CN102690234A - 具有取代基的苯基链烷烃酸的新颖结晶和制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种具有取代基的苯基链烷烃酸的新颖结晶和制造方法，并提供在使用3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸、3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯或3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯作为药物时更优选的方式和经改善的方法。本发明提供3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸、3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯或3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯中任意化合物的结晶及其制造方法。

Description

具有取代基的苯基链烷烃酸的新颖结晶和制造方法
本申请是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/JP2007/063896，国际申请日是2007年7月12日，中国国家申请号为200780027080.8，进入中国的日期为2009年1月16日，发明名称为“具有取代基的苯基链烷烃酸的新颖结晶和制造方法”。
技术领域
本发明涉及新颖的结晶。进一步详细地说，本发明涉及3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸、3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯或3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯中任意化合物的新颖结晶或该结晶的制造方法。
背景技术
有报告称，3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸具有前列腺素产生抑制作用和白三烯产生抑制作用，因此公开了这些化合物在由脂质介质引起的各种炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和疼痛的预防和/或治疗方面是有用的，以及这些化合物的制造方法。
专利文献1：WO第03/70686号公报
发明内容
本发明的目的在于提供一种在使用本案化合物作为药物时更优选的方式和经改善的方法。
根据上述的公知制造方法，本案化合物1的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸(以下有时称为“本案化合物1”)如下获得：在3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯的甲醇溶液中添加2N氢氧化钠水溶液，于60℃搅拌16小时，减压下浓缩反应混合液后，在冰冷却下用5%盐酸水溶液调成酸性后，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗其有机层，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，从而得到本案化合物1。该公知制造方法中，本案化合物以无色～褐色的油状物质的形式获得。本发明人认为，将本案化合物1作为药物进行给药时，需要一种使操作更加简便的新改进，于是进行了各种研究，确认到本案化合物1成为结晶，从而完成了本发明。
本发明提供本案化合物1的结晶，因此使制剂化工序中的操作变得容易，并且容易地使每个制剂中的本案化合物的含量均匀，这方面是极其优越的。另外，对于本案化合物的结晶来说，与油状物的情况相比，其在溶剂等的去除方面更容易，能够完全地进行溶剂等的去除，还适于工业规模的制造，这方面也是极其优越的。
另外，本发明人对上述结晶进行了深入的研究，结果发现，本案化合物1中存在显示出后述性质的新颖的A型结晶和B型结晶，它们分别具有优异的性质，本发明人还确立了选择性地获得这些结晶的方法，从而完成了本发明。
并且，根据上述的公知制造方法，3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯(以下有时称为“本案化合物2”)如下获得：在3-(3-溴-4-羟基-5-硝基苯基)丙酸甲酯以及1-甲基-1H-吲唑-5-硼酸的乙醇溶液中添加2M碳酸钠水溶液、甲苯和四三苯基膦钯(0)，于80℃搅拌16小时后，在反应混合液中添加乙酸乙酯，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗，干燥有机层后，减压下蒸馏除去溶剂，进而对残渣用快速柱色谱进行精制，从而得到本案化合物2。该公知制造方法中丝毫未提到本案化合物的形态。该公知制造方法中，不能说制造时的处理操作一定容易。并且，本发明人确认到，将本案化合物2制成药物时，在使含量均匀的方面和溶剂等的去除的容易性等方面也存在问题。进而，本发明人确认到能够制成新颖的结晶而获得本案化合物2，从而完成了本发明。
另外，根据上述的公知制造方法，3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯(以下有时称为“本案化合物3”，并且有时将“本案化合物1”、“本案化合物2”和“本案化合物3”合称为“本案化合物”)如下获得：在上述的本案化合物2的乙酸乙酯/甲醇混合溶液中添加阮内2800镍(阮内镍：Raneynickel)，在氢气氛下于室温搅拌6小时后，过滤反应混合液，减压下蒸馏除去该滤液的溶剂，然后用柱色谱对残渣进行精制，从而得到本案化合物3。该公知制造方法中丝毫未提到本案化合物3的形态，不能说制造时的处理操作一定容易。并且，本发明人确认到，将本案化合物3制成药物时，在使含量均匀的方面和溶剂等的去除的容易性等方面也存在问题。进而，本发明人确认到能够形成新颖的结晶而获得本案化合物3，从而完成了本发明。
即，本发明是如下的技术方案。
(1)一种结晶，其为3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸、3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯、或3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯中的任意化合物的结晶。
(2)一种结晶，其为3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的结晶。
(3)一种结晶，其为3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯的结晶。
(4)一种结晶，其为3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯的结晶。
(5)如上述(1)或(2)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸构成，并且该结晶是A型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，该A型结晶至少在2θ为6.9±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、25.0±0.2°或27.5±0.2°处具有1个以上的特征峰。
需要说明的是，粉末X射线衍射光谱中的2θ角有时由于各种因素会出现可容许的若干测定误差，该实测值会出现通常为±0.3°、代表性地为±0.2°、更优选的测定中为±0.1°的程度变动。因此，本说明书中，基于对特定样品的实测值的2θ角应理解为包含这些可容许的误差的含义。
(5-1)如上述(1)、(2)或(5)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸构成，并且该结晶是A型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，该A型结晶在2θ为6.9±0.2°、14.4±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、25.0±0.2°和27.5±0.2°处具有特征峰。
(6)如上述(1)、(2)、(5)或(5-1)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸构成，并且该结晶是A型结晶，该A型结晶在示差扫描热量分析(升温速度为10℃/分钟)中具有约182℃的吸热峰。
需要说明的是，示差扫描热量分析中的吸热峰是本案化合物的结晶原本就具有的固有的物性，但在实际的测定中，除了测定误差外，有时会由于混入可容许的量的杂质等原因导致熔点发生变动，这种可能性也是不能否定的。因此，本领域技术人员能够充分理解本发明中的吸热峰温度的实测值可以以何种程度发生变动，举例来说，可以设想的误差是，某些情况下为±5℃左右，代表性地为±3℃左右，在优选的测定中为±2℃左右。
(7)如上述(1)、(2)、(5)、(5-1)或(6)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸构成，并且该结晶是A型结晶，在红外吸收光谱中，该A型结晶于波数3361cm-1、2938cm-1、1712cm-1、1204cm-1、1011cm-1和746cm-1附近具有明显的红外吸收带。
附注一下，在红外吸收光谱波数中容许若干的测定误差，在本发明中也认为可以包含这种误差。本领域技术人员能够充分理解所述误差的的程度，例如，参考欧洲药典(ヨーロッパ薬局方)第4版，该药典指出了这样的误差程度，即，在利用红外吸收光谱进行的确认试验中与参照光谱相比较，在波数标度值(波数スケ一ル)的±0.5%以内一致。本发明中对此没有特别限定，可以参考通常被认为的它们的误差，例如，作为一个尺度可以举出，相对于波数标度值的实测值为±0.8%左右、优选为±0.5%左右、特别优选为±0.2%左右的变化。
(7-1)如上述(5)～(7)的任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的A型结晶，其中，所述结晶的结晶纯度至少为90重量%以上。
需要说明的是，上述章节中虽写着是(5)～(7)，但其是按照编排的顺序也包括分枝编号的发明的含义，具体地说，(5)～(7)是指(5)、(5-1)、(6)、(7)。在下文中也相同。
(8)如上述(1)或(2)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸构成，并且该结晶是B型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，该B型结晶至少在2θ为15.9±0.2°、17.3±0.2°、22.2±0.2°或22.9±0.2°处具有1个以上的特征峰。
(8-1)如上述(1)、(2)或(8)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸构成，并且该结晶是B型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，该B型结晶在2θ为14.4±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、22.2±0.2°和22.9±0.2°处具有特征峰。
(9)如上述(1)、(2)、(8)或(8-1)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸构成，并且该结晶是B型结晶，该B型结晶在示差扫描热量分析(升温速度为10℃/分钟)中具有约203℃的吸热峰。
(10)如上述(1)、(2)、(8)、(8-1)或(9)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸构成，并且该结晶是B型结晶，在红外吸收光谱中，该B型结晶于波数2939cm-1、1720cm-1、1224cm-1、1016cm-1和751cm-1附近具有明显的红外吸收带。
(10-1)如上述(8)～(10)任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的B型结晶，其中，所述结晶的结晶纯度至少为90重量%以上。
(10-2)如上述(1)或(3)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯构成，在粉末X射线衍射光谱中，该结晶至少在2θ为7.6°±0.2°、15.3°±0.2°、18.0°±0.2°、21.3°±0.2°和26.9°±0.2°处具有1个以上的特征峰。
(10-3)如上述(1)、(3)或(10-2)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯构成，在粉末X射线衍射光谱中，该结晶在2θ为7.6±0.2°、15.3±0.2°、18.0±0.2°、21.3±0.2°和26.9±0.2°处具有特征峰。
(10-4)如上述(1)或(4)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯构成，在粉末X射线衍射光谱中，该结晶至少在2θ为8.6±0.2°、12.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.9±0.2°和21.0±0.2°处具有1个以上的特征峰。
(10-5)如上述(1)、(4)或(10-4)所述的结晶，其特征在于，该结晶由3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯构成，在粉末X射线衍射光谱中，该结晶在2θ为8.6±0.2°、12.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.9±0.2°和21.0±0.2°处具有特征峰。
(11)一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有上述(1)～(10-5)任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的结晶或其A型结晶或B型结晶、或3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯的结晶、或3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯的结晶中的任一种结晶作为有效成分，该药物组合物还含有可药用的载体。
(12)如上述(11)所述的药物组合物，其特征在于，所述可药用的载体为干燥物，所述药物组合物为干燥制剂。
(13)一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有结晶纯度至少为90重量%以上的A型结晶作为有效成分，该A型结晶为上述(5)～(7)任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的A型结晶，该药物组合物还含有可药用的载体。
(14)一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有结晶纯度至少为90重量%以上的B型结晶作为有效成分，该B型结晶为上述(8)～(10)任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的B型结晶，该药物组合物还含有可药用的载体。
(15)上述(5)～(7-1)任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的A型结晶的制造方法，其特征在于，通过向3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]丙酸的在碱性条件下的溶液中加酸，生成由该3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]丙酸形成的结晶，然后获得该结晶。
(16)如上述(15)所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的A型结晶的制造方法，其特征在于，该3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]丙酸的在碱性条件下的溶液为3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯的碱性水解物。
(16-1)如上述(5)～(7-1)任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的A型结晶的制造方法，其特征在于，对3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯进行碱性水解反应后，在反应液中加酸，由此生成由该3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]丙酸形成的结晶，然后获得该结晶。
(17)如上述(8)～(10-1)任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的B型结晶的制造方法，其特征在于，将3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸溶解在选自由丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、甲醇/乙酸混合液以及乙腈组成的组中的任意一种或两种以上的溶剂中，从溶解而成的溶液中使该3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸结晶化。
(18)如上述(8)～(10-1)任一项所述的结晶的制造方法，其特征在于，向3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]丙酸的在碱性条件下的溶液中加酸，在即将生成由该3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]丙酸形成的结晶之前，添加该化合物的B型结晶作为晶种，由此获得该化合物的B型结晶。
(18-1)如上述(18)所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的B型结晶的制造方法，其特征在于，该3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]丙酸的在碱性条件下的溶液为3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯的碱性水解物。
(18-2)上述(8)～(10-1)任一项所述的结晶的制造方法，其特征在于，对3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯进行碱性水解反应后，在反应液中加酸，在即将生成由该3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]丙酸构成的结晶之前，在反应液中添加该化合物的B型结晶作为晶种，由此获得该化合物的B型结晶。
(19)3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯的结晶的制造方法，其特征在于，用选自由甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二甲氧基乙烷、甲醇组成的组中的任意一种或两种以上的溶剂溶解3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯，在溶解而成的溶液中添加选自由庚烷、二异丙醚、异丙醇、叔丁基甲醚、水组成的组中的任意一种或两种以上的溶剂，生成结晶。
(19-1)如上述(19)所述的制造方法，其特征在于，在粉末X射线衍射光谱中，该结晶具有2θ为7.6±0.2°、15.3±0.2°、18.0±0.2°、21.3±0.2°和26.9±0.2°之中的至少1个以上的特征峰，有代表性的是该结晶具有所有这些峰。
(20)3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯的结晶的制造方法，其特征在于，用选自由甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮组成的组中的任意一种或两种以上的溶剂溶解3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯，在溶解而成的溶液中添加选自由庚烷、异丙醇、甲醇、水组成的组中的任意一种或两种以上的溶剂，生成结晶。
(20-1)如上述(20)所述的制造方法，其特征在于，在粉末X射线衍射光谱中，该结晶具有2θ为8.6±0.2°、12.7±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.9±0.2°和21.0±0.2°之中的至少1个以上的特征峰，有代表性的是该结晶具有所有这些峰。
本案化合物1的结晶在制剂化工序中的优点较大，例如易于使每个制剂中的本案化合物的含量均匀，等等，并且，与油状物的情况相比，该结晶在容易除去溶剂等的方面也是有利的，还适于工业规模的制造。
作为在本发明的特定方式中使用的本案化合物1的结晶，可以举出A型结晶作为优选例。本案化合物1的A型结晶是如下各种特性中的任意一个或两个以上的组合所规定的结晶，所述各种特性是上述的技术方案(5)～(7-1)的各种特性或本申请说明书的实施例、试验例等中所确认的各种特性。经确认，除了上述本案化合物1的结晶所具有的优点外，由于该A型结晶还表现出一定的性状，因而与未经控制的普通的结晶相比，其不仅在作为制剂或是发挥药效方面而且在制造过程等中表现出优异的性质。需要说明的是，已确认到上述的A型结晶例如与后述的B型结晶相比，在水系溶剂中具有更高的溶解性，从这个方面考虑，A型结晶也是优选的。
为了最大程度地发挥A型结晶所具有的优异效果，优选使用实质上为A型结晶的A型结晶，作为这样的A型结晶，可以举出A型结晶的结晶纯度(百分数)通常为90重量%左右以上、优选为95重量%以上、更优选为97重量%以上、进一步优选为99重量%以上，特别优选约为100重量%。并且，在某些情况下，优选为93重量%以上，进一步优选为98重量%以上，特别优选为99.5重量%以上。并且，在用作本案的药物时，通常为80重量%以上即可。并且，作为A型结晶的优选方式，还可以举出实质上不含有除A型以外的结晶型的结晶。“实质上不含有”是指如下含义：A型结晶以外的结晶型含量优选为10重量%以下、更优选为5重量%以下、进一步优选为3重量%以下、特别优选为1重量%以下、最优选完全不含有A型结晶以外的结晶型。
并且，作为在本发明的另一个方式中使用的结晶，还可以举出B型结晶作为优选例。本案化合物1的B型结晶是如下各种特性中的任意一个或两个以上的组合所规定的结晶，所述各种特性是上述的技术方案(8)～(10-1)的各种特性或本申请说明书的实施例、试验例等中所确认的各种特性。除了上述本案化合物1的结晶所具有的优点外，该B型结晶还表现出一定的性状，从而与未经控制的普通(単なる)的结晶相比，其在作为制剂或是发挥药效方面、以及在制造过程等中表现出优异的性质。并且，与A型结晶相比该B型结晶过滤性更高，另外流动特性也得到进一步改善，从而可以期待在大量制造B型结晶时，能够缩短例如过滤工序和/或脱水工序等中所需的时间。并且，在制造干燥制剂、固体制剂时也更加优选B型结晶。还已确认到过滤脱水后的B型结晶比过滤脱水后的A型结晶的含水率更低，特别是在大量制造时，B型结晶在缩短干燥所需的时间和降低热能方面值得期待，而可以认为B型结晶是优选的。另外，还认为该B型结晶与A型结晶相比具有实质上良好的形态稳定性。为了最大程度地发挥B型结晶所具有的优越效果，优选使用实质上为B型结晶的B型结晶，作为这样的B型结晶，可以举出B型结晶的结晶纯度(百分数)通常为90重量%左右以上、优选为95重量%以上、更优选为97重量%以上、进一步优选为99重量%以上，特别优选约为100重量%。并且，在某些情况下，优选为93重量%以上、进一步优选为98重量%以上，特别优选为99.5重量%以上。并且，在用作本案的药物时，通常为80重量%以上即可。并且，作为B型结晶的优选方式，也可以举出实质上不含有B型以外的结晶型的结晶。“实质上不含有”是指如下含义：B型结晶以外的结晶型含量优选为10重量%以下、更优选为5重量%以下、进一步优选为3重量%以下、特别优选为1重量%以下、最优选完全不含有。
需要说明的是，作为A型结晶的结晶纯度(百分数)，只要将A型结晶的结晶存在重量除以本案化合物1的存在重量再乘以100即可。此处，作为A型结晶的结晶存在重量和本案化合物1的存在重量的测定方法，可以使用下述的任意方法，还可以使用对这些方法进一步进行了适当改变的测定方法。
附带说一下，利用某些测定方法可能会出现不必要的测定误差，此时还优选使用已知量的标准品来确认误差的大小并进行校正。例如，本发明中，特别优选通过用结晶的测定值除以本案化合物1的测定值再乘以100倍而求出的值来表示结晶纯度，所述结晶的测定值是基于示差扫描热量分析的测定方法(特别是，可以举出本申请说明书所记载的具体的测定条件作为特别优选的实例)计算出的，所述本案化合物1的测定值是通过基于HPLC的测定(特别是，可以举出本申请说明书所记载的具体的测定条件作为特别优选的实例)计算出的。并且，B型结晶的结晶纯度(百分数)也与上述的说明相同，可以对其测定方法进行适当变更，特别优选通过用结晶的测定值除以本案化合物1的测定值再乘以100倍而求出的值来表示结晶纯度，所述结晶的测定值是基于示差扫描热量分析的测定方法(特别地，可以举出本申请说明书所记载的具体的测定条件作为特别优选的实例)计算出的，本案化合物1的测定值是基于HPLC的测定(特别地，可以举出本申请说明书所记载的具体的测定条件作为特别优选的实例)计算出的。
总而言之，每个结晶的存在量可以通过示差扫描热量分析或测定粉末X射线衍射光谱、红外吸收光谱、固体13C-NMR光谱、拉曼光谱等中的特征峰的强度来求出，尤其是如上述那样，测定本案化合物1的A型结晶和B型结晶的存在率时，可以举出利用示差扫描热量分析进行测定的方法作为优选例。以本案化合物1的A型结晶为例进行具体的说明，在利用适当的升温速度的示差扫描热量分析(作为适当的升温速度，例如可以举出50℃/分钟)中，关于结晶，使用纯粹的A型结晶作为标准品，将该标准品的重量(mg)与由A型结晶的熔解产生的约185℃附近的吸热峰的面积(mJ)进行作图，制成标准曲线，将待测试样在约185℃附近的吸热峰的面积(mJ)代入上述标准曲线，从而能够求出A型结晶的存在量。并且，对于本案化合物1的B型结晶也可以同样地求出存在量。即，关于结晶，使用纯粹的B型结晶作为标准品，测定例如通常约为205℃附近的吸热峰作为B型结晶的示差扫描热量分析的吸热峰即可。
在示差扫描热量分析以外的测定方法中，即在粉末X射线衍射光谱、红外吸收光谱、固体13C-NMR光谱、拉曼光谱等测定方法中，也可以与示差扫描热量分析同样地通过使用标准品制作标准曲线来求出目标结晶型的存在量。
特别是在利用示差扫描热量分析以外的测定方法，即利用粉末X射线衍射光谱、红外吸收光谱、固体13C-NMR光谱、拉曼光谱等测定方法计算目标结晶型的存在量的情况下，可以适当选择各结晶型的特征峰来制作标准曲线，从而求出目标结晶型的存在量。
需要说明的是，作为使用粉末X射线衍射光谱测定的光学系统，可以举出一般的聚焦法光学系统或平行光束法光学系统。对所使用的光学系统没有特别限定，在欲确保分解能和强度的情况下优选使用聚焦法光学系统进行测定。并且，在欲抑制取向(即由于结晶的形状(针状、片状等)而朝向一定方向的现象)的情况下，优选使用平行光束法光学系统进行测定。作为聚焦法光学系统的测定装置，可以举出XRD-6000(岛津制作所制造)或MultiFlex(理学公司制造)等。并且，作为平行光束法光学系统的测定装置，可以举出XRD-7700(岛津制作所制造)或R1NT2200Ultima＋/PC(理学公司制造)等。
并且，当需要测定制剂中本案化合物1的存在量时，通常使用HPLC比较简便而优选。即，例如对于本案化合物1，可以使用化学纯度已知的本案化合物1的标准品利用HPLC法进行测定，制成本案化合物1的标准曲线，根据该标准曲线对试样中本案化合物1的存在量进行定量。
有关上述本案化合物1的基于HPLC的定量方法和结晶的测定方法也同样适用于后述的本案化合物2或本案化合物3。例如，作为HPLC条件可以在与上述相同的条件下进行，基于示差扫描热量分析的测定方法也可以使用各自的特征吸热峰来进行测定。并且，各自的结晶纯度也可以与上述相同地进行测定来求出。在上述的测定中用作标准品的纯粹的本案化合物1的A型结晶和B型结晶、以及后述的结晶的制造方法中用作晶种的纯粹的本案化合物1的A型结晶和B型结晶可以分别如下获得：优选分别按照本申请实施例3、4或5中的各个方法获得后，从中特别选择形状优异的结晶，然后通过示差扫描热量分析，选出显示各特征性的单一吸热峰的结晶，从而获得各结晶。还可以使用按照实施例6～7的各种方法获得的B型结晶作为标准品。而且，还可以使用按照实施例6～7的各种方法获得的B型结晶作为用于获得纯粹的B型结晶的晶种。另外，在A型结晶中混入B型结晶的情况下，利用示差扫描热量分析得到的该A型结晶的定量值可能会被测定得低于通常的标准品A型结晶的定量值。降低的程度随B型结晶在A型结晶中的混入率而变化，例如，当B型结晶的混入率为10%以内时，A型结晶的定量值可能存在通常的10%左右的误差。并且，当B型结晶的混入率接近50%时，可能会存在最大达20%左右的误差。反过来，在B型结晶中混入A型结晶的情况下，其定量值可能会高于标准品B型结晶，高出的程度随A型结晶在B型结晶中的混入率而变化，同样地，例如，A型结晶的混入率为10%以内时，B型结晶的定量值可能存在通常的10%左右的误差，并且，当A型结晶的混入率接近50%时，可能会存在最大达20%左右的误差。在相互的混入率不特别高的通常的状态下，A型结晶或B型结晶的结晶纯度包含约10%左右的误差。进行定量时，有利用予想的混合率的标准品制成标准曲线来进行定量的方法。并且，为了进一步清楚地判断混入率，可以适当地制备A型结晶标准品和B型结晶标准品的已知混合率的混合物，根据对象结晶的混合率(百分数)和该结晶的熔解产生的吸热峰的面积(mJ)相对于全体峰面积的百分数来制作标准曲线，通过该标准曲线来获知待测物中该结晶的混合比率。
并且，在示差扫描热量分析以外的测定方法中，即在粉末X射线衍射光谱、红外吸收光谱、固体13C-NMR光谱、拉曼光谱等测定方法中，也可以使用混合率已知的标准品混合物制成标准曲线，根据该标准曲线来清楚地判断混合比率。
附图说明
图1是本案化合物2结晶的粉末X射线衍射光谱。图中，纵轴表示强度(CPS)，横轴表示2θ(°)。
图2是本案化合物3结晶的粉末X射线衍射光谱。图中，纵轴表示强度(CPS)，横轴表示2θ(°)。
图3是本案化合物1的A型结晶的粉末X射线衍射光谱。图中，纵轴表示强度(CPS)，横轴表示2θ(°)。
图4是本案化合物1的A型结晶的示差扫描热量分析。图中，纵轴表示mW，横轴表示温度(℃)。
图5是本案化合物1的A型结晶的红外吸收光谱。图中，纵轴表示透过率(%)，横轴表示cm-1。
图6是本案化合物1的B型结晶的粉末X射线衍射光谱。图中，纵轴表示强度(CPS)，横轴表示2θ(°)。
图7是本案化合物1的B型结晶的示差扫描热量分析。图中，纵轴表示mW，横轴表示温度(℃)。
图8是本案化合物1的B型结晶的红外吸收光谱。图中，纵轴表示透过率(%)，横轴表示cm-1。
图9表示本案化合物1的A型结晶的示差扫描热量分析中的标准曲线。图中，纵轴表示面积(mJ)，横轴表示重量(mg)。
图10表示本案化合物1的B型结晶的示差扫描热量分析中的标准曲线。图中，纵轴表示面积(mJ)，横轴表示重量(mg)。
图11是显示本案化合物1的A型结晶的结晶形状的用作附图的照片，并且图11是扫描型电子显微镜(SEM)照片。
图12是显示本案化合物1的B型结晶的结晶形状的用作附图的照片，并且图12是扫描型电子显微镜(SEM)照片。
具体实施方式
[本案化合物1的A型结晶的制造方法]
作为本案化合物1的A型结晶的制造方法，可以举出如下方法：在本案化合物1的碱性条件下的溶液中加酸，生成由本案化合物1构成的结晶，然后获得该结晶。
即，对用于本发明的本案化合物1的碱性条件下的溶液没有特别限定，只要是该化合物在碱性条件下溶解而成的溶液即可，此处，应当被溶解的该化合物可以是油状、固体状(包括各种结晶型、非晶型)或者它们的混合物中的任意一种。需要说明的是，本案化合物1可以依照国际公开WO第03/70686号公报的方法进行制备。
作为用于制备上述碱性条件下的溶液的碱，优选无机碱。即，可以举出例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、叔丁醇钾等碱金属碱等，优选氢氧化钠、氢氧化钾等，作为特别优选的实例可以举出氢氧化钠。也可以使用预先将这些碱制成水或甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类等溶液状态的碱溶液，在预先制备含有一定浓度的碱的水溶液来使用的情况下，由于易于规定添加量等而特别优选这样操作。并且，使用浓缩的碱性溶液的情况下，由于还考虑到在之后添加酸时会产生较高的中和热，因此作为非常优选的实例可以举出使用0.5～2N的碱的水溶液的情况。
对于所加的碱的量，相对于1当量该化合物，下限通常为0.8当量以上、优选为0.9当量以上、更优选为1.0当量以上。相对于1当量该化合物，上限通常为3.0当量以下、优选为2.0当量以下。
作为用于使化合物与碱一起溶解的溶剂，优选举出极性溶剂，具体地可以举出甲醇、乙醇等醇类；四氢呋喃、二氧六环等醚类；丙酮等，根据需要，这些也可以混合使用。这些之中，优选水、甲醇、乙醇、四氢呋喃等，特别优选水、甲醇、乙醇等。并且，非常优选将水和甲醇混合使用的情况，对于制成含有碱的溶液后的水∶甲醇的混合比例，可以举出1∶20～10∶1，优选为1∶10～1∶1的比例。
上述碱性条件下的溶液中，可以在溶剂的沸点以下的温度下加热，并且，存在不溶物的情况下，优选通过过滤等操作除去不溶物。
作为在上述溶液中添加的酸，只要不会进入到通过添加酸而生成的结晶的沉淀物中，则可以是液体状、固体状和气体状中的任意状态，优选为溶液状或气体，作为特别优选的实例可以举出溶液状的酸。
并且，关于酸的种类可以举出各种有机酸和无机酸，但所用的酸为了中和碱，其酸性度必须要高于本案化合物的酸性度，优选盐酸、硫酸、磷酸等无机酸，特别优选盐酸。这些酸也可以使用预先制成水或甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类等溶液状的液体，在预先制备含有恒定浓度的酸的水溶液来使用的情况下，由于易于规定添加量等而优选这样操作。并且，使用浓缩的酸性溶液的情况下，由于考虑到会产生较高的中和热，作为特别优选的实例可以举出使用0.5～2N的酸性水溶液的情况。
对所添加的酸的量没有特别限制，只要添加到结晶充分生成的程度即可，相对于1当量碱，可以举出通常添加量为0.8当量以上，优选添加0.9当量以上。并且，特别优选添加约1当量。并且，对上限没有特别限制，相对于1当量碱，可以举出通常添加量为1.5当量以下，作为优选例可以举出1.2当量以下。
作为添加酸的方法，可以举出：(1)一次性添加、(2)分数次添加、(3)以滴加等方法连续地长时间地添加，等等，优选以滴加等方法连续地长时间地添加的方法。添加酸时优选进行搅拌。添加速度根据所使用的化合物的量、碱性条件下的溶液中的碱浓度、所使用的酸的种类、酸性溶液的浓度的不同而不同，使用0.5～2N的盐酸的情况下，可以举出用1小时～6小时的时间添加总量的方法。
对于添加酸时的温度，上限优选为60℃以下，更优选为50℃以下，进一步优选为45℃以下，下限优选为0℃以上，更优选为10℃以上，进一步优选为25℃以上。
当要获得所生成的结晶时，可以举出通常在添加酸后的24小时以内、优选20小时以内、特别优选10小时以内进行。并且，虽然也可以在添加酸后立即获取结晶，但优选在添加后的1小时以后、特别优选在添加后的3小时以后获取结晶。
作为采集析出的结晶的方法，可以利用过滤、倾滗等公知的方法来获得结晶，通常优选过滤。并且，通过过滤采集到结晶后，可以利用极性溶剂(例如水、甲醇、乙醇或它们的混合液)来清洗结晶，这作为去除杂质的操作是有效的。作为清洗方法，优选用极性溶剂漂洗过滤器上的结晶的方法。并且，也优选如下方法：将结晶投入极性溶剂(例如水、甲醇、乙醇或它们的混合液)中制成悬浮液，充分搅拌该悬浮液后再次通过过滤获得结晶。进而，特别优选进行上述这2种清洗方法。获得的结晶可以利用通常进行的干燥方法(例如减压干燥、减压加热干燥、常压加热干燥、风干等)来干燥。
添加酸后的最终的化合物的析出浓度也根据所使用的溶剂的种类、混合溶剂的情况下的溶剂的比例而不同，该析出浓度的下限一般为1w/v%以上、优选为5w/v%以上。上限优选为30w/v%以下、优选为20w/v%以下。
需要说明的是，可以认为在生成结晶时添加少量的A结晶作为晶种的方式也是优选的方式。
作为上述制造方法之中优选的实例，可以举出以下的实例。以下的3种制造方法的示例中，所使用的碱的量、添加酸之前的搅拌温度、添加的酸的量以及添加酸之后的搅拌时间可以采用上述的优选例。
将3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸溶解于含有相对于其为0.8～3.0当量的氢氧化钠或氢氧化钾的水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者它们的混合溶剂中得到溶液，在搅拌下于10～50℃的温度，以滴加等方法，在所得到的溶液中连续地长时间地添加相对于1当量碱为0.8～1.5当量的盐酸、硫酸或磷酸的水溶液，进一步搅拌1～24小时，获得结晶的方法。
将上述化合物溶解于含有相对于1当量上述化合物为0.9～2.0当量的氢氧化钠的水、甲醇、乙醇或它们的混合溶剂中而得到溶液，搅拌下于25～45℃的温度，用1小时～6小时的时间，在所得到的溶液中添加相对于1当量碱为0.9～1.2当量的0.5～2N的盐酸水溶液，进一步搅拌3～24小时，获得结晶的方法。
将上述化合物溶解于含有相对于1当量上述化合物为0.9～2.0当量的0.5～2N氢氧化钠水溶液和甲醇中得到溶液，搅拌下于25～45℃的温度，用1小时～6小时的时间，添加相对于1当量碱为0.9～1.2当量的0.5～2N的盐酸水溶液，进一步搅拌3～24小时，获得结晶的方法。
并且，上述的本案化合物1的碱性条件下的溶液可以是3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯的碱性水解物。即，作为A型结晶的另外的制造方法，可以举出如下方法。
将3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯在溶剂中碱性水解后，在该碱性条件下的溶液中加酸，从而获得结晶的方法。
作为上述“低级烷基酯”，可以举出碳原子数为1～4的烷基的羧酸酯，作为碳原子数为1～4的烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基中的任意一个。其中特别优选甲基和乙基。
3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯可以依照国际公开WO第03/70686号公报的方法来制备。
作为制备上述化合物的碱性水解物时使用的碱，可以使用上述用于使溶液处于碱性条件下的碱。
碱的用量相对于1当量化合物通常为1当量以上。上限相对于1当量该化合物通常为10当量以下、优选为3当量以下、特别优选为2当量以下。
溶剂通常是不妨碍反应进行的惰性介质，优选在极性溶剂中进行反应。虽也可以参考上述条件，作为极性溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环等，根据需要可以将这些溶剂混合使用。这些之中优选水、甲醇、乙醇、四氢呋喃等，特别优选水、甲醇、乙醇等。并且非常优选将水和甲醇混合使用的情况，作为添加了碱之后的反应溶液，水∶甲醇的混合比例例如为1∶20～10∶1，优选为1∶10～1∶1的比例。
需要说明的是，该碱性水解的反应温度可以选择例如室温至溶剂的回流温度的适当温度，作为特别优选的实例，可以举出50～70℃的条件。反应时间通常为0.5～72小时，优选为1～24小时，更具体地说，上限优选为24小时以内，更优选为20小时以内，进一步优选为10小时以内，下限优选为0.5小时以上，更优选为1小时以上，进一步优选为3小时以上，由于可以利用薄层层析法(TLC)、高速液相色谱法(HPLC)等来追踪反应过程，因此通常在3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的产率达到最大时适当终止反应即可。
有关碱性水解反应后在该碱性条件下的溶液中添加的酸、结晶的生成条件和采集方法等内容如上所述。
作为上述制造方法中优选的实例，可以举例如下。以下3种制造方法的示例中，在碱性水解中使用的碱的量、水解反应的反应温度、水解反应的反应时间、添加酸之前的搅拌温度、添加的酸的量以及添加酸之后的搅拌时间可以采用上述的优选例。
在相对于1当量3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯为1～3当量的氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或它们的混合溶剂中，于50～70℃使该低级烷基酯反应1～24小时，然后，于10～50℃的温度，搅拌下以滴加等方法连续地长时间地添加相对于1当量碱为0.8～1.5当量的盐酸、硫酸或磷酸的水溶液，进一步搅拌1～24小时，获得结晶的方法。
并且，在相对于1当量3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的甲基酯或乙基酯为1～2当量的氢氧化钠的存在下，在水、甲醇、乙醇或它们的混合溶剂中，于50～70℃使该甲基酯或乙基酯反应1～24小时，然后，于25～45℃的温度，搅拌下用1小时～6小时添加相对于碱为0.9～1.2当量的0.5～2N盐酸水溶液，进一步搅拌3～24小时，获得结晶的方法。
另外，在3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的甲基酯或乙基酯中添加相对于1当量该甲基酯或乙基酯为1～2当量的0.5～2N氢氧化钠水溶液和甲醇，于50～70℃反应1～24小时后，于25～45℃的温度，搅拌下用1小时～6小时添加相对于1当量碱为0.9～1.2当量的0.5～2N盐酸水溶液，进一步搅拌3～24小时，获得结晶的方法。
[本案化合物1的B型结晶的制造方法]
作为本案化合物1的B型结晶的制造方法，可以举出如下方法：将本案化合物1溶解在选自由丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、甲醇/乙酸混合液以及乙腈组成的组中的任意一种或两种以上的溶剂中，由溶解而成的溶液中使本案化合物1结晶。
如上所述，本案化合物1可以依照国际公开WO第03/70686号公报的方法等进行制备。
并且，作为上述使用的溶剂，可以举出丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二异丙醚、硝基苯、2,2,2-三氟乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，并且也可以混合这些溶剂使用。进而可以举出四氢呋喃/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、N,N-二甲基乙酰胺/水、四氢呋喃/甲醇、二异丙醚/乙酸、甲醇/乙酸等。这些之中优选丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、甲醇/乙酸等，特别优选丙酮、二氯甲烷等。
将化合物溶解到溶剂中时，从所得到的结晶的产率的方面等考虑，优选在溶剂的沸点以下的温度下加热，并且，存在不溶物的情况下，优选通过过滤等操作除去不溶物。
所添加的溶剂的量还根据所使用的溶剂的种类、混合溶剂的情况下的溶剂的比例的不同而不同，所添加的溶剂的量优选为于所使用的溶剂的沸点以下的温度化合物溶解的量，进而，从所得到的结晶的产率的方面等考虑，所添加的溶剂特别优选使用在溶剂的沸点附近化合物溶解并达到饱和浓度的量。具体地说，例如使用丙酮作为溶剂的情况下，相对于1g化合物优选15～25ml，更优选15ml左右。并且，使用二氯甲烷的情况下，相对于1g化合物优选30～50ml的量，进一步优选30ml左右。
作为将加热制备而成的化合物的溶液冷却的方法，可以举出急速冷却、阶段性地冷却、自然冷却等方法，优选阶段性地冷却的方法或自然冷却的方法。
冷却温度既根据所用的溶剂的量、所用的溶剂的种类、混合溶剂的情况下的溶剂的比例的不同而不同，也根据溶解化合物时的温度的不同而不同，优选冷却到化合物达到饱和浓度以上时的温度。
冷却操作可以在搅拌下进行，也可以在静置状态下进行，从加快结晶的析出、缩短操作时间的方面考虑，优选在搅拌下进行冷却操作。
需要说明的是，利用上述方法生成结晶时，添加少量的B结晶作为晶种也是优选的方式。
通常通过过滤来采集析出的结晶。并且，通过过滤采集结晶之后，可以利用用于溶解化合物的溶剂或不明显溶解结晶的溶剂、或它们的混合液来清洗结晶，这作为去除杂质的操作是有效的。
获得的结晶可以利用通常进行的干燥方法(例如减压干燥、减压加热干燥、常压加热干燥、风干等)来干燥。
作为上述制造方法之中优选的实例，可以举出以下的实例。
在1g本案化合物1中添加15～25ml的丙酮或30～50ml的二氯甲烷，加热至沸点附近，溶解该化合物，必要时过滤不溶物，然后在室温下搅拌，数小时～数日后获得所生成的结晶的方法。
并且，作为关于本案化合物1的B型结晶的其他的制造方法，还可以举出如下方法：将酸添加到本案化合物1的碱性条件下的溶液中，在此过程中，在本案化合物1即将开始结晶之前，添加本案化合物1的B型结晶作为晶种，生成本案化合物1的B型结晶，然后获得该结晶。
用于本发明的本案化合物1、其形状、获得方法与在上述的“本案化合物1的A型结晶的制造方法”一项中的说明相同。并且，本案化合物1的碱性条件下的溶液的制备方法等也与上述相同。另外，上述碱性条件下的溶液可以是3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯的碱性水解物，这一点也与上述相同。
上述的用于制备碱性条件下的溶液的碱的种类和添加量等、用于使化合物与碱一起溶解的溶剂的种类和添加量等、以及所添加的酸的种类和添加量、添加方法、添加速度、添加时的温度等也可以依照上述说明。作为添加B型结晶的晶种的方法，优选在添加晶种的阶段在混合液中不存在结晶的状态，并且优选添加后的晶种以不溶解的方式存在的状态。添加该化合物的当量以上的碱进行溶解后添加酸，在这种情况下，从避免晶种的溶解的方面考虑，优选在当量以上的碱被所加的酸中和后的阶段添加B型结晶的晶种。并且，此时，使用基于pH计等机器来确认当量以上的碱的中和状况也是优选的方法。即，在使用相对于该化合物为1.5当量的碱来溶解该化合物的情况下，作为优选例可以举出如下方法：添加相当于0.5当量的酸，在体系内的pH显示7～9左右的弱碱性的阶段中添加晶种。并且，优选在通过添加酸生成结晶之前添加晶种。用1小时～6小时添加2N的盐酸的情况下，当上述的该化合物的当量以上的碱的中和结束以后，在通过添加0.1～0.2当量的酸使体系内的pH显示弱酸性的阶段中很可能开始生成结晶，因此优选在早于此的阶段添加B型的晶种。
对所添加的B型结晶的量没有特别限制，只要B型结晶的添加量是添加后的结晶不溶解的量即可，可以举出相对于该化合物通常添加0.01%以上、优选0.05%以上、特别优选添加约0.1%。并且对上限没有特别限制，可以举出相对于该化合物通常添加2%以下、优选1.5%以下、进一步优选1.0%以下、特别优选0.3%以下。关于析出的结晶的采集方法、采集到的结晶的干燥方法、添加酸之后的最终的化合物的析出浓度等，可以采用与上述的“本案化合物1的A型结晶的制造方法”一项相同的条件。
作为上述制造方法之中优选的实例，可以举出以下的实例。以下的3种制造方法的示例中，所使用的碱的量、添加酸之前的搅拌温度、添加的酸的量、添加的B型的晶种的量以及添加酸之后的搅拌时间可以采用上述的优选例。
在相对于1当量本案化合物1含有0.8～3.0当量的氢氧化钠或氢氧化钾的水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或它们的混合溶剂中溶解本案化合物1得到溶液，于10～50℃的温度，搅拌下以滴加等方法连续地长时间地在所得到的溶液中添加相对于1当量碱为0.8～1.5当量的盐酸、硫酸或磷酸的水溶液，在此过程中在体系内的pH显示出7～9的弱碱性的阶段添加相对于该化合物为0.01%～2%的B型晶种后，进一步搅拌1～24小时，获得结晶的方法。
另外，在相对于1当量本案化合物1含有0.9～2.0当量的氢氧化钠的水、甲醇、乙醇或它们的混合溶剂中溶解本案化合物1得到溶液，于25～45℃的温度，搅拌下用1小时～6小时在所得到的溶液中添加相对于1当量碱为0.9～1.2当量的0.5～2N盐酸水溶液，在此过程中在体系内的pH显示出7～9的弱碱性的阶段添加相对于该化合物为0.05%～1.5%的B型晶种后，进一步搅拌1～5小时，获得结晶的方法。
另外，在1当量本案化合物1中添加0.9～2.0当量的0.5～2N氢氧化钠水溶液和甲醇，溶解成溶液，于25～45℃的温度，搅拌下用1小时～6小时在上述溶液中添加相对于1当量碱为0.9～1.2当量的0.5～2N盐酸水溶液，在此过程中在体系内的pH显示出7～9的弱碱性的阶段添加相对于该化合物为0.1%的B型晶种后，进一步搅拌1～5小时，获得结晶的方法。
并且，作为制造方法的优选例，还可以举出以下的方式。以下3种制造方法的示例中，在碱性水解中使用的碱的量、水解反应的反应温度、水解反应的反应时间、添加酸之前的搅拌温度、添加的酸的量、添加的B型晶种的量以及添加酸之后的搅拌时间可以采用上述的优选例。
在相对于1当量3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的低级烷基酯为1～3当量的氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或它们的混合溶剂中，于50～70℃使该低级烷基酯反应1～24小时，然后，于10～50℃的温度，搅拌下以滴加等方法连续地长时间地添加相对于1当量碱为0.8～1.5当量的盐酸、硫酸或磷酸的水溶液，在此过程中在体系内的pH显示出7～9的弱碱性的阶段添加相对于该化合物为0.01%～2%的B型晶种后，进一步搅拌1～24小时，获得结晶的方法。
并且，在相对于1当量3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的甲基酯或乙基酯为1～2当量的氢氧化钠的存在下，在水、甲醇、乙醇或它们的混合溶剂中，于50～70℃使该甲基酯或乙基酯反应1～24小时，然后，于25～45℃的温度，搅拌下用1小时～6小时添加相对于碱为0.9～1.2当量的0.5～2N盐酸水溶液，在此过程中在体系内的pH显示出7～9的弱碱性的阶段添加相对于该化合物为0.05%～1.5%的B型晶种后，进一步搅拌3～24小时，获得结晶的方法。
另外，在3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的甲基酯或乙基酯中添加相对于1当量该甲基酯或乙基酯为1～2当量的0.5～2N氢氧化钠水溶液和甲醇，于50～70℃反应1～24小时后，于25～45℃的温度，搅拌下用1小时～6小时添加相对于1当量碱为0.9～1.2当量的0.5～2N盐酸水溶液，在此过程中在体系内的pH表现出7～9的弱碱性的阶段添加相对于该化合物为0.1%的B型晶种后，进一步搅拌3～24小时，获得结晶的方法。
[本案化合物2的结晶的制造方法]
另外，关于本发明的本案化合物2的结晶，在制剂化工序中的优点较大，例如易于使每个制剂中的本案化合物的含量均匀，等等，并且，与油状物的情况相比，该结晶在容易除去溶剂等的方面也是有利的，另外，由于发现了该结晶的制造方法，其具有无需进行上述公知制造方法中用柱色谱实施的精制而能够获得纯度优异的本案化合物的优点，还适于工业规模的制造，是非常优选的。
作为本案化合物2的结晶的制造方法，可以举出如下方法：将本案化合物2溶解在易于溶解的良溶剂中而制备出溶液，在所制备出的溶液中添加难以溶解该化合物的不良溶剂，生成由该化合物构成的结晶，然后获得该结晶。需要说明的是，本案化合物2可以依照国际公开WO第03/70686号公报的方法进行制备。
作为用于溶解该化合物的良溶剂，可以举出甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二甲氧基乙烷、甲醇等，优选丙酮、甲苯、四氢呋喃等，特别优选丙酮。并且，作为用于生成该化合物的结晶而添加的不良溶剂，可以举出庚烷、二异丙醚、异丙醇、叔丁基甲醚、水等，使用丙酮作为良溶剂的情况下优选使用水，使用甲苯或四氢呋喃作为良溶剂的情况下优选使用庚烷。作为特别优选的实例，可以举出使用丙酮作良溶剂、使用水作不良溶剂的组合。
作为利用良溶剂制备的溶液的浓度，上限优选为20w/v%以下，更优选为10w/v%以下，下限优选为5w/v%以上。作为所添加的不良溶剂的量，相对于良溶剂，上限优选为2.0倍量以下、更优选为1.5倍量以下、进一步优选为1.1倍量以下，下限优选为0.8倍量以上、更优选为0.9倍量以上。特别优选添加1.0倍量。也有特别优选添加1.05倍量的其他方式。作为不良溶剂的添加法，优选以滴加等方法连续地长时间地添加的方法。添加不良溶剂时优选进行搅拌。添加速度根据所使用的化合物的量、溶液中化合物的浓度、所使用的良溶剂、不良溶剂的种类的不同而不同，在化合物的丙酮溶液中添加水作为不良溶剂的情况下，可以举出用1小时～3小时的时间添加水的方法。
对于添加不良溶剂时的温度，上限优选为50℃以下，更优选为40℃以下，进一步优选为30℃以下，下限优选为0℃以上，更优选为10℃以上，进一步优选为20℃以上。
获得所生成的结晶时，可以举出通常在添加不良溶剂后的1小时～24小时、优选为1小时～5小时来进行结晶的获取。
作为采集析出的结晶的方法，可以利用过滤、倾滗等公知的方法来获得结晶，通常优选过滤。并且，通过过滤采集到结晶后，可以利用极性溶剂(例如水、丙酮或它们的混合液)来清洗结晶，其作为去除杂质的操作是有效的。
获得的结晶可以利用通常进行的干燥方法(例如减压干燥、减压加热干燥、常压加热干燥、风干等)来干燥。
[本案化合物3的结晶的制造方法]
另外，关于本发明的本案化合物3的结晶，在制剂化工序中的优点较大，例如易于使每个制剂中的本案化合物的含量均匀，等等，并且，与油状物的情况相比，该结晶在容易除去溶剂等的方面也是有利的，另外，由于发现了该结晶的制造方法，其具有无需进行上述公知制造方法中用柱色谱实施的精制而能够获得纯度优异的本案化合物的优点，还适于工业规模的制造，是非常优选的。
作为本案化合物3的结晶的制造方法，可以举出如下方法：将本案化合物3溶解在易于溶解的良溶剂中而制备出溶液，在所制备出的溶液中添加难以溶解该化合物的不良溶剂，生成由该化合物构成的结晶，然后获得该结晶。
需要说明的是，本案化合物3可以依照国际公开WO第03/70686号公报的方法进行制备。并且，也可以利用使3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸在例如甲醇溶剂中、酸性条件下进行甲基酯化等通常的甲基酯化反应来进行制备。
作为用于溶解该化合物的良溶剂，可以举出甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮等，优选丙酮、四氢呋喃等，特别优选四氢呋喃。并且，作为不良溶剂，可以举出庚烷、异丙醇、甲醇、水等，使用丙酮作为良溶剂的情况下优选使用水或庚烷，使用四氢呋喃作为良溶剂的情况下优选使用庚烷、异丙醇、水。作为特别优选的实例，可以举出使用四氢呋喃作为良溶剂、使用水作为不良溶剂的组合。
作为利用良溶剂制备的溶液的浓度，上限优选为20w/v%以下，更优选为10w/v%以下，下限优选为5w/v%以上。作为所添加的不良溶剂的量，相对于良溶剂，上限优选为2.0倍量以下、更优选为1.5倍量以下、进一步优选为1.1倍量以下，下限优选为0.8倍量以上、更优选为0.9倍量以上。特别优选添加1.0倍量。也有特别优选添加1.05倍量的其他方式。作为不良溶剂的添加法，优选以滴加等方法连续地长时间地添加的方法。添加不良溶剂时优选进行搅拌。添加速度根据所使用的化合物的量、溶液中化合物的浓度、所使用的良溶剂、不良溶剂的种类的不同而不同，在化合物的四氢呋喃溶液中添加水作为不良溶剂的情况下，可以举出用1小时～3小时的时间添加的方法。
关于添加不良溶剂时的温度，上限优选为50℃以下，更优选为40℃以下，进一步优选为35℃以下，下限优选为0℃以上，更优选为10℃以上，进一步优选为25℃以上。
获得所生成的结晶时，可以举出通常在添加不良溶剂后于冰冷却下经过1小时～24小时、优选1小时～5小时来进行结晶的获取。
作为采集析出的结晶的方法，可以利用过滤、倾滗等公知的方法来获得结晶，通常优选过滤。并且，通过过滤采集到结晶后，可以利用极性溶剂(例如水、丙酮或它们的混合液)来清洗结晶，其作为去除杂质的操作是有效的。
获得的结晶可以利用通常进行的干燥方法(例如减压干燥、减压加热干燥、常压加热干燥、风干等)来干燥。
本案化合物以0.1～500mg/kg的口服给药能够抑制小鼠的炎症性浮肿、过敏性浮肿、醋酸扭体反应和大鼠佐剂性关节炎，另外即使以500mg/kg/天对小鼠口服给药3天也未见死亡例，因此作为用于哺乳动物(优选人、狗和猫等宠物或陪伴动物或者家畜)的药物是安全的化合物，作为药物的活性成分是有用的物质。作为用于哺乳动物(优选人、狗和猫等宠物或陪伴动物或者家畜)的药物，可以举出针对由于前列腺素和/或白三烯的产生所致的各种急性或慢性的炎症反应得到确认的状态、各种疾病或者病态(即炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病、疼痛)的预防和/或治疗药中的任意一种作为优选例。
将本案化合物用作上述的药物时，直接使用有效量的本案化合物或者与可药用的载体混合制成药物组合物即可，作为该载体，也可以使用例如羧甲基纤维素等悬浮剂或其他公知的载体。举一个例子，可以举出将本发明化合物悬浮于含有0.5%羧甲基纤维素的纯净水中来使用的方法。
作为用于上述药物组合物的制剂化的剂形，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、糖浆、悬浮剂、胶囊剂、注射剂等，考虑到本案化合物的结晶的性质，特别优选药物组合物为干燥制剂。为了进行该制造，可以使用对应这些制剂的各种载体。例如，作为口服剂的载体，可以举出赋形剂、粘合剂、润滑剂、流动性促进剂、着色剂。
将本发明化合物制成注射剂等非口服剂的情况下，作为稀释剂，一般使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、丙二醇、聚乙二醇等。进而，也可以根据需要加入杀菌剂、防腐剂、稳定剂、等渗剂、无痛化剂等。
将本发明化合物对哺乳类(例如人)进行给药时，可以以片剂、散剂、颗粒剂、悬浮剂、胶囊剂的形式经口给药，另外，也可以以注射剂(包括点滴)以及栓剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或喷雾剂的形式非经口给药。其给药量根据适用症、给药方式、患者的年龄、体重、症状的程度等的不同而不同，例如一般成人每天1～1000mg，分1～3次给药。给药期间一般为数日～2个月的连日给药，但也可以根据患者的症状，增减每天的给药量和给药期间。
并且，作为本案化合物的类似化合物，可以举出如下的化合物，这些化合物也可以依照国际公开WO第03/70686号公报的方法或根据本说明书所述的制造方法进行制造。
3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)苯基]丙酸；
3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(N-甲基氨基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)-3-(N-甲基氨基)苯基]丙酸；
3-[5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(N-甲基氨基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-4-(4-氟-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5-氟-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二氟-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-4-(1-羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(4-羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5-羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-4-(4-甲氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5-甲氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二甲氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-4-(4-苄氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(4-苄氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二苄氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-4-(4-氟-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5-氟-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二氟-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-4-(1-羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(4-羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5-羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-5-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-甲氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-5-(1H-吲唑-5-基)-4-(5-甲氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二甲氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-4-(4-苄氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(4-苄氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二苄氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-4-(4-氟-1,2-二氢化茚-2-基氧基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-4-(5-氟-1,2-二氢化茚-2-基氧基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二氟-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-4-(1-羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-4-(4-羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-4-(5-羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二羟基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-4-(4-甲氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-4-(5-甲氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二甲氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸；
3-[3-氨基-4-(4-苄氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(4-苄氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸及其异构体；
3-[3-氨基-4-(5,6-二苄氧基-1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸。
实施例
下面给出实施例、试验例，进一步详细地说明本发明，但本发明并不限于这些。
(实施例1)
3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯(本案化合物2)的结晶的制备例1
在3-[3-溴-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯(14.00g、按照国际公开WO第03/70686号公报的方法制备)、1-甲基-1H-吲唑-5-硼酸(7.62g、按照国际公开WO第03/70686号公报的方法制备)、乙酸钯(75mg、和光纯药社制造)、三苯基膦(0.17g、和光纯药社制造)中加入THF(40ml)，搅拌后，添加在水(27ml)中溶解有磷酸三钾(16.97g、和光纯药社制造)的溶液，对体系内进行氮气置换。然后，于60℃搅拌该混合液4小时进行反应。确认到反应结束后，进行分液，得到上层，将上层冷却至室温后，添加乙酸乙酯(40ml)和活性炭(2.8g、日本环境化学社制造)，于室温搅拌1小时。过滤悬浮液得到滤液，进而以乙酸乙酯(20ml)清洗过滤器上的残渣，得到洗液，将滤液和洗液合并，进行减压浓缩，得到浓缩液(44g)。然后在浓缩液中添加丙酮(140ml)，进行搅拌后，于室温中搅拌下用1小时添加水(140ml)，进一步于室温搅拌1小时。然后，过滤该混合液，进而用水(70ml)清洗过滤器上的固体物质，得到湿固体物质。于50℃对该湿固体物质进行减压干燥，从而得到标题化合物(15.7g)的结晶。
(实施例1-A、B)
本案化合物2的结晶的制备例2
对于实施例1中获得浓缩液以后的操作，使用甲苯代替丙酮，使用庚烷代替水，从而能够得到该化合物的结晶。
并且，通过使用四氢呋喃代替实施例1的丙酮、使用庚烷代替水，能够得到本案化合物2的结晶。
(实施例2)
3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯(本案化合物3)的制备例1
在依照实施例1制备的本案化合物2(13.0g)中添加THF(138ml)、稳定化镍((安定化ニツケル)4.42g、日挥化学社制造)、水(4ml)，搅拌后，对体系内进行氢气置换，在氢气氛下于50℃搅拌7小时进行反应。确认反应结束后，对该反应液进行氮气置换，过滤后得到滤液，进而用THF(34ml)清洗过滤器上的残渣，得到洗液。合并滤液和洗液，向合并后的溶液中添加活性炭(2.6g、日本环境化学社制造)，于室温搅拌1小时。过滤悬浮液得到滤液，再用THF(34ml)清洗过滤器上的残渣，得到洗液。在此将得到的滤液与洗液合并，于室温在合并后的溶液中用1小时添加水(207ml)，进而在冰冷却下搅拌1小时。然后，过滤该混合液，进而用水(68ml)清洗过滤器上的固体物质，得到湿固体物质。于50℃对该湿固体物质进行减压干燥，从而得到标题化合物(10.3g)的结晶。
(实施例2-A、B)
本案化合物3的制备例2
使用庚烷来替代在实施例2中添加在滤液与洗液的混合液中的水，从而能够得到本案化合物3的结晶。
并且，通过使用异丙醇作为该溶剂，能够得到本案化合物3的结晶。
(实施例3)
本案化合物1的A型结晶的制备例1
在实施例2中得到的本案化合物3(10.0g)中添加甲醇(45ml)，搅拌后添加2N氢氧化钠水溶液(17.0ml)，搅拌下于60℃进行3小时碱性水解。反应后，将反应液冷却到35℃，用2小时添加2N盐酸水溶液(17.0ml)，进而于35℃搅拌16小时。然后，过滤该混合液，进而用水(27ml)与甲醇(13ml)的混合液清洗过滤器上的固体物质，得到湿固体物质。于50℃对该湿固体物质进行减压干燥，得到9.2g的结晶。
(实施例4)
本案化合物1的B型结晶的制备例1
向依照实施例3制备的本案化合物1的A型结晶(1.0g)中添加丙酮(17ml)，在60℃的水浴中加热使其溶解。然后在室温下彻夜搅拌溶液。过滤生成的沉淀物，在过滤器上得到固体。然后在50℃进行减压干燥，从而得到0.55g的结晶。
(实施例5)
本案化合物1的B型结晶的制备例2
在依照实施例3制备的本案化合物1的A型结晶(1.0g)中添加二氯甲烷(31ml)，在40℃的水浴中加热使其溶解。然后在室温下彻夜搅拌溶液。过滤生成的沉淀物，在过滤器上得到固体。然后在50℃进行减压干燥，从而得到0.81g的结晶。
该结晶通过后述的试验例4的示差扫描热量分析显示出与图7实质上相同的光谱，确认到该结晶是本案化合物1的B型结晶。
(实施例6)
本案化合物1的B型结晶的制备例3
在依照实施例3制备的本案化合物1的A型结晶(10.0g)中添加甲醇(45ml)，搅拌后添加2N氢氧化钠水溶液(17.0ml)，于60℃搅拌1小时。将该混合液冷却到35℃，用30分钟添加2N盐酸水溶液(7.0ml)，确认到混合液的pH为7～9后，迅速添加依照实施例4制备的本案化合物1的B型结晶的晶种(0.1g)，搅拌10分钟。然后用1小时向该混合液中添加2N盐酸水溶液(10.0ml)，进而于35℃搅拌2小时。然后过滤该混合液，进而用水(27ml)与甲醇(13ml)的混合液清洗过滤器上的固体物质，得到湿固体物质。于50℃对该湿固体物质进行减压干燥，从而得到9.7g的白色结晶。
该结晶通过后述的试验例3的粉末X射线衍射测定显示出与图6实质上相同的光谱，确认到该结晶是本案化合物1的B型结晶。并且，该结晶通过后述的试验例4的示差扫描热量分析显示出与图7实质上相同的光谱，确认到其是B型结晶。
(实施例7)
本案化合物1的B型结晶的制备例4
在利用基于实施例2的方法得到的本案化合物3(80.0g)中添加甲醇(360.0ml)，搅拌后添加水(36.2ml)和2N氢氧化钠水溶液(99.7ml)，搅拌下于60℃进行3小时碱性水解。反应后，过滤出反应液中的粉尘等不溶物，加水(180.2ml)后，调整至35℃。用8分钟向混合液添加2N盐酸水溶液(10.7ml)，确认到混合液的pH为7.9后，迅速添加依照实施例4制备的本案化合物1的B型结晶的晶种(0.08g)，搅拌4分钟。然后用111分钟在该混合液中添加2N盐酸水溶液(89.0ml)，进而于35℃搅拌14.3小时。然后过滤该混合液，用水(213.4ml)和甲醇(106.7ml)的混合液清洗过滤器上的固体物质，得到湿固体物质。在该湿固体物质中添加水(213.4ml)和甲醇(106.7ml)，再次制成混合液，于18～20℃搅拌37分钟。然后，过滤该混合液，进而用水(21.3ml)和甲醇(10.7ml)的混合液清洗过滤器上的固体物质，得到湿固体物质。于50℃对该湿固体物质进行减压干燥，从而得到76.28g的白色结晶。
该结晶通过后述的试验例4的示差扫描热量分析显示出与图7实质上相同的光谱，确认到该结晶是本案化合物1的B型结晶。
(实施例8)
本案化合物1的混合结晶的制备例1
使用研钵和研棒将0.9g依照实施例3制备的本案化合物1的A型结晶与0.1g依照实施例4制备的B型结晶混合，得到A型结晶90%与B型结晶10%的混合物。
(实施例9)
本案化合物1的混合结晶的制备例2
使用研钵和研棒将0.1g依照实施例3制备的本案化合物1的A型结晶与0.9g依照实施例4制备的B型结晶混合，得到A型结晶10%与B型结晶90%的混合物。
(实施例10)
本案化合物1的A型结晶的制备例2
将依照实施例2的方法得到的本案化合物3(3.92kg)投入到反应装置A(型号：BD-1、30L升降式反应装置、Asahi Techno Glass株式会社制造)中，在其中添加甲醇(14.08kg)，进行搅拌。添加2N氢氧化钠水溶液(6.76kg)后，用27分钟加热到60.6℃。于约60℃搅拌4小时9分钟后，用19分钟冷却到35℃，用膜过滤器过滤反应液，制备反应液1。进而，将依照实施例2得到的本案化合物3(3.92kg)投入到反应装置A中，在其中添加甲醇(14.25kg)，进行搅拌。添加2N氢氧化钠水溶液(6.70kg)后，用30分钟加热到60.0℃。于约60℃搅拌4小时30分钟后，用17分钟冷却到34.6℃，用膜过滤器过滤反应液，在反应装置B(型号：BD-2、100L升降式反应装置、AsahiTechno Glass株式会社制造)中与反应液1合并，制备成反应液2。将该反应液2保持在30～35℃，搅拌下用5小时48分钟滴加2N盐酸水溶液(13.30kg)，析出结晶，制备成晶析液。进而，将该晶析液保持在约35℃，同时搅拌10小时5分钟，然后投入过滤器(型号：F-9、φ600mm真空吸滤器、ASAHI ENGINEERING株式会社制造)中，通过抽吸进行过滤，得到湿结晶。将水(20.00kg)和甲醇(7.88kg)的混合液洒在该过滤器上的湿结晶上，进行抽吸，以对湿结晶进行清洗。再持续进行抽吸，进行充分脱水，得到本案化合物1的A型结晶的湿结晶(15.571kg)。此时，由晶析液通过过滤得到湿结晶所需的时间为1小时5分钟，用水和甲醇的混合液对过滤器上的湿结晶进行清洗所需的时间为1小时44分钟，脱水所需的时间为50分钟。将该湿结晶铺在盘上，放入干燥机(型号：BM-6、板层式真空干燥机、VAC-300PR、Espec株式会社制造)中，于50℃进行3天(耗时65小时52分钟)的减压干燥，得到本案化合物1的A型结晶(7.402kg)。
该结晶通过后述的试验例3的粉末X射线衍射测定显示出与图3实质上相同的光谱，确认到该结晶是本案化合物1的A型结晶。并且，该结晶通过后述的试验例4的示差扫描热量分析显示出与图4实质上相同的光谱，确认到该结晶是本案化合物1的A型结晶。
(实施例11)
本案化合物1的B型结晶的制备例5
将利用基于实施例2的方法得到的本案化合物3(3.90kg)投入到反应装置A(型号：BD-1、30L升降式反应装置、Asahi Techno Glass株式会社制造)中，在其中添加甲醇(13.75kg)，进行搅拌。添加2N氢氧化钠水溶液(5.20kg)和水(1.75kg)后，用42分钟加热到60℃。于约60℃搅拌2小时29分钟后，用13分钟冷却到35.0℃，用膜过滤器过滤反应液，制备反应液1。进而，将依照实施例2得到的本案化合物3(3.90kg)投入到反应装置A中，在其中添加甲醇(13.97kg)，进行搅拌。添加2N氢氧化钠水溶液(5.20kg)和水(1.75kg)后，用40分钟加热到60℃。于约60℃搅拌2小时34分钟后，用19分钟冷却到35.0℃，用膜过滤器过滤反应液，在反应装置B(型号：BD-2、100L升降式反应装置、Asahi Techno Glass株式会社制造)中与反应液1合并，制备成反应液2。在反应液2中添加水(17.36kg)后，将该溶液保持在30～35℃，搅拌下用38分钟滴加2N盐酸水溶液(0.92kg)，在pH达到7.90的时刻中断滴加。然后，添加本案化合物1的B型结晶(7.795g)后，用3小时50分钟滴加2N盐酸水溶液(9.08kg)，析出结晶，制备成晶析液。进而，将该晶析液保持在约35℃，搅拌8小时42分钟搅拌后投入过滤器(型号：F-9、φ600mm真空吸滤器、ASAHI ENGINEERING株式会社制造)中，与实施例10同样地通过抽吸进行过滤，得到湿结晶。将水(20.78kg)和甲醇(8.10kg)的混合液洒在在该过滤器上获得的湿结晶上，进行抽吸，以对湿结晶进行清洗。进而持续进行抽吸，进行充分脱水，得到本案化合物1的B型结晶的湿结晶。此时，由晶析液通过过滤得到湿结晶所需的时间为8分钟，用水和甲醇的混合液对过滤器上的湿结晶进行清洗所需的时间为10分钟，脱水所需的时间为37分钟。为了提高该湿结晶的纯度，将其投入水(21.00kg)和甲醇(8.18kg)的混合液中制成悬浮液，搅拌34分钟对结晶进行清洗后，将其投入过滤器(型号：F-9、φ600mm真空吸滤器、ASAHI ENGINEERING株式会社制造)中。然后，向过滤器中投入水(2.10kg)和甲醇(0.80kg)的混合液，通过抽吸进行过滤，得到湿结晶，进而持续进行抽吸，进行充分脱水，得到本案化合物1的B型结晶的湿结晶(12.211kg)。此时，通过过滤由悬浮液得到湿结晶所需的时间为4分钟，脱水所需的时间为16分钟。将该湿结晶铺在盘上，放入干燥机(型号：BM-6、板层式真空干燥机、VAC-300PR、Espec株式会社制造)中，于50℃进行3天(耗时71小时3分钟)减压干燥，得到本案化合物1的B型结晶(7.412kg)。
该结晶通过后述的试验例3的粉末X射线衍射测定显示出与图6实质上相同的光谱，确认到该结晶是本案化合物1的B型结晶。并且，该结晶通过后述的试验例4的示差扫描热量分析显示出与图7实质上相同的光谱，确认到该结晶是本案化合物1的B型结晶。
(试验例1)
过滤速度的测定1
在依照实施例3制备的本案化合物1的A型结晶(5.0g)中添加甲醇和水的混合液(混合比例1∶2)(50ml)，于25℃搅拌30分钟后，使用桐山漏斗(桐山ロート)(内径40mm、桐山漏斗用滤纸No.3)和抽吸装置进行过滤。此时，获得10ml的滤液需要2分钟37秒，获得20ml的滤液需要7分钟45秒，获得30ml的滤液需要15分钟14秒，最终需要25分钟24秒获得40ml的滤液。并且，通过于50℃对漏斗上的湿固体物质进行减压干燥，得到4.9g的结晶。
并且，在依照实施例4制备的本案化合物1的B型结晶(5.0g)中添加甲醇∶水(1∶2)混合液(50ml)，于25℃搅拌30分钟后，使用桐山漏斗(内径40mm、桐山漏斗用滤纸No.3)和抽吸装置进行过滤。获得10ml的滤液需要8秒，获得20ml的滤液需要17秒，获得30ml的滤液需要28秒，最终需要2分钟获得42ml的滤液。并且，于50℃对漏斗上的湿固体物质进行减压干燥，得到4.7g的结晶。
如上述例所示，有时获得B型结晶所需的时间与获得大致等量的A型结晶所需的时间相比为等量的A型结晶的10分之1以下，从而能够确认到本发明的B型结晶优异的过滤性。
(试验例1-2)
过滤速度的测定2
对实施例10中的本案化合物1的A型结晶的过滤性与实施例11中的本案化合物1的B型结晶的过滤性进行了比较。对于各结晶，对以下3个阶段所需的时间进行比较，即(1)将晶析液投入过滤器中进行抽吸，分离成湿结晶和母液所需的时间；(2)然后将水和甲醇的混合液投入装有湿结晶的过滤器中，进行抽吸，清洗湿结晶的时间；(3)最后，持续抽吸，直至充分降低清洗后的湿结晶的含水率的时间，结果A型结晶为：(1)1小时5分钟、(2)1小时44分钟、(3)50分钟，与此相对，B型结晶为：(1)8分钟、(2)10分钟、(3)37分钟，能够确认到本发明的B型结晶优异的过滤性。
(试验例1-3)
过滤后的含水率的测定
根据湿结晶的重量和干燥后结晶的重量来计算实施例10与实施例11中获得的各结晶的含水率，结果A型结晶为52.5%、B型结晶为39.3%，能够确认到本发明的B型结晶的干燥性也优异。结果列于表1。虽然实施例10和实施例11均干燥了3天，但可以容易地推测出，对于实际上干燥所需的时间和能量来说，含水率低的B型结晶的较低。
【表1】
表1：含水率测定结果
Figure BDA00001716778200341
(试验例2)
溶解度试验
将10mg依照实施例3制备的本案化合物1的A型结晶和10mg依照实施例4制备的本案化合物1的B型结晶分别量取至10mL离心管中，各自添加3mL日本药典崩解试验液第1液(pH1.2)，于37℃振荡24小时，振荡后过滤溶液，精确量取1mL滤液，精确添加1mL乙腈，制成试样溶液。
对于试样溶液，根据以下的HPLC条件，利用浓度已知的标准溶液测定试样溶液的浓度，求出溶解度。
对于日本药典崩解试验液第2液(pH6.8)也同样地进行试验，求出溶解度。
其结果列于表3。
【表2】
条件
注射量：10μL
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：235nm)
流动相：50mmol/L磷酸二氢钠/乙腈混合液(55∶45)
柱：YMC-Pack Pro C18内径为4.6mm，长度为15cm(YMC制造)
柱温：40℃
流量：1.0mL/分钟
【表3】
表3：溶解度试验结果
Figure BDA00001716778200342
如表3所示，在日本药典崩解试验液第1液(pH1.2)和日本药典崩解试验液第2液(pH6.8)中A型结晶的溶解度是B型结晶的3倍，能够确认到本发明的A型结晶的高溶解性。
(试验例3)
粉末X射线衍射
对于本申请说明书的各实施例中得到的结晶进行粉末X射线衍射。
【表4】
测定条件
X射线衍射装置：岛津制作所制造的XRD-6000
X射线源：CuKα(40kV30mA)
扫描模式：连续
扫描速度：2°/分钟
扫描间隔：0.02°
扫描驱动轴：θ-2θ
扫描范围：5°-40°
散射狭缝：1°
受光狭缝：0.30mm
该测定的结果如下。
对依照实施例1得到的本案化合物2的结晶进行测定，结果得到图1所示的光谱。在本案化合物2的结晶的粉末X射线衍射光谱中确认到在2θ为7.6°、15.3°、18.0°、21.3°和26.9°处的特征峰。并且，还在16.3°、20.4°、23.0°或30.5°中的任意一处或全部确认到峰，这些2θ之中的任意一处的峰也可以认为至少是特征峰。进而，还在11.5°、19.1°、25.1°或25.8°中的任意一处或全部确认到峰，这些2θ之中的任意一处的峰至少也可以被认为是特征峰。该结晶还通过利用肉眼进行的形状观察被判断为结晶，通过上述分析数据也能确认其确实是结晶。
并且，对依照实施例2得到的本案化合物3的结晶进行测定，结果得到图2所示的光谱。在本案化合物3的结晶的粉末X射线衍射光谱中，在2θ为8.6°、12.7°、17.2°、17.6°、18.9°和21.0°处确认到特征峰。并且，还在14.7°、18.4°、19.4°或22.1°中的任意一处或全部确认到峰，这些2θ之中的任意一处的峰也可以认为至少是特征峰。进而，还在11.9°、14.2°、23.0°、24.7°、26.1°、26.8°或32.6°中的任意一处或全部确认到峰，这些2θ之中的任意一处的峰也可以认为至少是特征峰。该结晶还通过利用肉眼进行的形状观察被判断为结晶，通过上述分析数据也能确认其确实是结晶。
并且，对依照实施例3得到的本案化合物1的A型结晶进行测定，结果得到图3所示的光谱。在本案化合物1的A型结晶的粉末X射线衍射光谱中，在2θ为6.9°、14.4°、16.4°、18.2°、25.0°和27.5°处确认到特征峰。并且，还在20.0°、20.7°、22.9°或25.4°中的任意一处或全部确认到峰，这些2θ之中的任意一处的峰也可以认为至少是特征峰。进而，还在10.2°、12.7°、15.0°或23.8°中的任意一处或全部确认到峰，这些2θ之中的任意一处的峰也可以认为至少是特征峰。
并且，对依照实施例6得到的本案化合物1的B型结晶进行测定，结果得到图6所示的光谱。在本案化合物1的B型结晶的粉末X射线衍射光谱中，在2θ为14.4°、15.9°、17.3°、22.2°和22.9°处确认到特征峰。并且，还在8.6°、9.8°、21.2°、23.6°或28.4°中的任意一处或全部确认到峰，这些2θ之中的任意一处的峰也可以认为至少是特征峰。进而，还在12.6°、18.0°、18.3°、18.8°、19.2°、19.8°、20.4°、25.3°、26.6°或31.8°中的任意一处或全部确认到峰，这些2θ之中的任意一处的峰也可以认为至少是特征峰。
(试验例3-2)
结晶纯度的测定方法
对混有本案化合物1的不同结晶型的情况下的混入率进行计算时，例如使用平行光束法光学系统，以如下条件进行测定，所述平行光束法光学系统使用粉末X射线衍射光谱测定的旋转试样台。以在B型结晶中混有A型结晶的情况为例，进行具体说明，作为结晶，使用纯粹的A型结晶作为标准品，从A型结晶的特征峰中选择适当的峰(作为适当的峰，可以举出例如6.9±0.2°的峰)，对于该峰，比较标准品的峰强度和待测试样的峰强度，即，通过用待测试样的峰强度除以标准品的峰强度，可以求出试样中的A型结晶的混入率。
【表5】
测定条件
X射线衍射装置：理学株式会社制造的RINT2200Ultima+/PC
测定法：平行光束法，使用旋转试样台
X射线源：CuKα(40kV50mA)
扫描模式：连续
扫描速度：2°/分钟
扫描间隔：0.02°
扫描驱动轴：θ-2θ
扫描范围：3°-40°
散射狭缝：开放
受光狭缝：开放
试样台转速：120rpm
(试验例4)
示差扫描热量分析
将本申请说明书的实施例3和4中得到的结晶1～3mg置于开放铝盘，使用PerkinElmer制造的PYRIS Diamond DSC示差扫描热量测定装置，在干燥氮气气氛下，以10℃/分钟的升温速度由50℃至220℃进行测定。或者，使用Bruker AXS制造的DSC3200DSC示差扫描热量测定装置，以10℃/分钟的升温速度由50℃至220℃进行测定。
其结果如下。
对依照实施例3得到的本案化合物1的A型结晶进行测定，结果得到图4所示的图。本案化合物1的A型结晶的示差扫描热量分析中，在约182℃确认到吸热峰。需要说明的是，没有特别观察到显示为水合物或溶剂合物的峰。
并且，对依照实施例4得到的本案化合物1的B型结晶进行测定，结果得到图7所示的图。本案化合物1的B型结晶的示差扫描热量分析中，在约203℃确认到吸热峰。需要说明的是，没有特别观察到显示出水合物或溶剂合物的峰。
另外，实施例10制备的结晶的图也与图4实质上相同，说明其同样是A型结晶。并且，实施例5～7以及11制备的各结晶的图也与图7实质上相同，说明其同样是B型结晶。
本发明中，虽不能说本案化合物变成水合物或溶剂合物就特别有问题，但优选是非水合物(無水和物)，或更优选是非溶剂合物(無溶媒和物)。
(试验例5)
红外吸收光谱分析
对于依照本申请说明书的实施例3和6得到的结晶，利用溴化钾压片法进行测定。
其结果如下。
对依照实施例3得到的本案化合物1的A型结晶进行测定，结果得到图5所示的光谱。其结果，在本案化合物1的A型结晶的红外吸收光谱中，于波数3361cm-1、2938cm-1、1712cm-1、1204cm-1、1011cm-1和746cm-1处确认到明显的红外吸收带。并且，还在3443cm-1、3349cm-1、1620cm-1、1515cm-1、1480cm-1或1278cm-1中的任意一处或全部确认到红外吸收带，这些波数之中的任意一处的峰也可以认为至少是特征峰。进而，还在3473cm-1、1585cm-1、1432cm-1、1343cm-1、1159cm-1、781cm-1或615cm-1中的任意一处或全部确认到红外吸收带，这些波数之中的任意一处的峰也可以认为至少是特征峰。
并且，对依照实施例6得到的本案化合物1的B型结晶进行测定，结果得到图8所示的光谱。在该B型结晶的红外吸收光谱中，于波数2939cm-1、1720cm-1、1224cm-1、1016cm-1和751cm-1处确认到明显的红外吸收带。并且，还在3407cm-1、3358cm-1、1513cm-1、1476cm-1或852cm-1中的任意一处或全部确认到红外吸收带，这些波数之中的任意一处的峰也可以认为至少是特征峰。进而，还在3447cm-1、3325cm-1、1615cm-1、1339cm-1、1157cm-1、945cm-1、783cm-1和617cm-1中的任意一处或全部确认到红外吸收带，这些波数之中的任意一处的峰也可以认为至少是特征峰。
(试验例6)
结晶的定量测定
将0.4mg、0.8mg、1.2mg、1.6mg、2.0mg、2.4mg、2.8mg、3.2mg本案化合物1的A型结晶标准品置于开放铝盘，使用PerkinElmer制造的PYRIS Diamond DSC示差扫描热量测定装置，在干燥氮气气氛下，以50℃/分钟的升温速度由50℃至220℃进行测定，求出约185℃附近的吸热峰的面积(mJ)，制成A型结晶的定量用标准曲线。
并且，将0.4mg、0.8mg、1.2mg、1.6mg、2.0mg、2.4mg、2.8mg、3.2mg本案化合物1的B型结晶标准品置于开放铝盘，使用PerkinElmer制造的PYRIS Diamond DSC示差扫描热量测定装置，在干燥氮气气氛下，以50℃/分钟的升温速度由50℃至220℃进行测定，求出约205℃附近的吸热峰的面积(mJ)，制成B型结晶的定量用标准曲线。
A型结晶的标准曲线见图9。
并且，B型结晶的标准曲线见图10。
对A型结晶和B型结晶都能够进行定量这一点进行了确认。
需要说明的是，作为A型结晶标准品，使用了依照本申请实施例3的方法获得的结晶，该结晶的形状特别优选，且通过示差扫描热量分析显示出特征性的单一的吸热峰。并且，作为B型结晶标准品，使用了依照本申请实施例4的方法获得的结晶，该结晶的形状特别优选，且通过示差扫描热量分析显示出特征性的单一的吸热峰。
(试验例7)
本案化合物的定量
利用如下的HPLC条件，进行本案化合物的检测和定量。
【表6】
条件
试样浓度：0.2mg/mL(本案化合物1和3：以水/乙腈混合液(1∶1)溶解
本案化合物2：以乙腈溶解)
注射量：10μL
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：235nm)
柱：YMC-Pack Pro C18内径为4.6mm，长度为15cm(YMC制造)
柱温：40℃
流动相A：50mmol/L磷酸二氢钠
流动相B：乙腈
送液程序：如表7那样改变流动相A和流动相B的混合比，控制浓度梯度
流量：1.0mL/分钟
【表7】
表7：送液程序
  注入后的时间(分钟)   流动相A(%)   流动相B(%)
  0～45   65→20   35→80
  45～60   65   35
其结果，作为保持时间，本案化合物1在约15分钟确认到峰，本案化合物2在约30分钟确认到峰，本案化合物3在约25分钟确认到峰。
使用已知量的本案化合物各自的标准品，得到标准曲线。标准曲线呈线性。
利用该HPLC确认到是能够对本案化合物进行定量测定的。
(试验例8)
对IL-1β刺激MG-63细胞时PGE2的产生的抑制作用
按照国际公开WO第03/70686号公报的方法考察本案化合物对由炎症性刺激物质白介素(IL)-1β导致的PGE2产生所起到的抑制作用。
其结果，通过实施例1～9所述的方法得到的任一个化合物都以0.1μM的浓度抑制了50%以上的由IL-1β导致的PGE2的产生。另外，对于该浓度，每个待测化合物都没有表现出细胞毒性作用。因此，本案化合物作为对炎症性的前列腺素产生有抑制作用的药物是有用的。
(试验例9)
对大鼠佐剂性关节炎的预防和治疗效果
按照国际公开WO第03/70686号公报的方法考察本案化合物对大鼠佐剂性关节炎中的足浮肿的抑制效果，大鼠佐剂性关节炎是作为自身免疫性疾病之一且为慢性炎症疾病的慢性类风湿性关节炎的病理模型。需要说明的是，将待测化合物悬浮在含有0.5%甲基纤维素的纯净水中，按0.1～50mg/0.2ml/kg的量对试验动物经口给药。
结果表明，与阳性对照组相比，实施例3和实施例6得到的任一种化合物均对佐剂性关节炎中的足浮肿有抑制作用。
并且，本试验中未见试验动物的死亡例。因此，本案化合物作为慢性类风湿性关节炎以及自身免疫性疾病的预防和/或治疗药是有用的。
(试验例10)
扫描型电子显微镜(SEM)观察
对本申请说明书的实施例3和4得到的结晶进行SEM观察。
对实施例3的本案化合物1的A型结晶进行测定，结果得到图11所示的SEM照片。
对实施例4的本案化合物1的B型结晶进行测定，结果得到图12所示的SEM照片。
但是，给出的这些只是出于参考的目的，本发明任意的结晶的特性并不限于该电子显微镜图像，不必受这些的限定。

Claims (15)

1.一种结晶，其中，该结晶由3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸构成，并且该结晶是B型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，该B型结晶在2θ为14.4±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、22.2±0.2°和22.9±0.2°处具有特征峰，并且，进一步在2θ为8.6°±0.2°、9.8°±0.2°、21.2°±0.2°、23.6°±0.2°及28.4°±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的结晶，其中，进一步在2θ为12.6°±0.2°、18.0°±0.2°、18.3°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°、19.8°±0.2°、20.4°±0.2°、25.3°±0.2°、26.6°±0.2°及31.8°±0.2°处具有特征峰。
3.如权利要求1或2所述的结晶，其中，其具有实质上与图6相同的粉末X射线衍射光谱图案。
4.如权利要求1或2所述的结晶，其特征在于，该B型结晶在升温速度为10℃/分钟的差示扫描热量分析中具有约203℃的吸热峰。
5.如权利要求1或2所述的结晶，其特征在于，在红外吸收光谱中，该结晶于波数2939cm-1、1720cm-1、1224cm-1、1016cm-1和751cm-1附近具有红外吸收带。
6.一种结晶，其为3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯的结晶。
7.一种结晶，其为3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯的结晶。
8.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有权利要求1～7任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的B型结晶、3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯的结晶、或3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯的结晶作为有效成分，该药物组合物还含有可药用的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述可药用的载体为干燥物，所述药物组合物为干燥制剂。
10.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有结晶纯度至少为90重量%以上的B型结晶作为有效成分，该B型结晶为权利要求1～5任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的B型结晶，该药物组合物还含有可药用的载体。
11.权利要求1～5任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的B型结晶的制造方法，其特征在于，将3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸溶解在选自由丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、甲醇/乙酸混合液以及乙腈组成的组中的任意一种或两种以上的溶剂中，从溶解而成的溶液中使该3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸结晶化。
12.权利要求1～5任一项所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的B型结晶的制造方法，其特征在于，在碱性条件下的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]丙酸溶液中加酸，在即将生成由该3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]丙酸构成的结晶之前，添加该化合物的B型结晶作为晶种，由此获得该化合物的B型结晶。
13.如权利要求10所述的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的B型结晶的制造方法，其特征在于，所述碱性条件下的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯基]丙酸溶液为3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸的碳原子数为1～4的烷基酯的碱性水解物。
14.3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯的结晶的制造方法，其特征在于，用选自由甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二甲氧基乙烷、甲醇组成的组中的任意一种或两种以上的溶剂溶解3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯，在溶解而成的溶液中添加选自由庚烷、二异丙醚、异丙醇、叔丁基甲醚、水组成的组中的任意一种或两种以上的溶剂，生成结晶。
15.3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯的结晶的制造方法，其特征在于，用选自由甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮组成的组中的任意一种或两种以上的溶剂溶解3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯，在溶解而成的溶液中添加选自由庚烷、异丙醇、甲醇、水组成的组中的任意一种或两种以上的溶剂，生成结晶。
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