JP2009263389A - ヌクレオチドアナログ化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】粗製物のジn−ブチルエーテルによる結晶化により、上記課題を達成する結晶性アデフォビルジピボキシル。
【選択図】なし
Description
(発明の属する技術分野)
本発明は、ヌクレオチドアナログ9−[2−[[ビス[(ピバロイルオキシ)−メトキシ]ホスフィニル]メトキシ]エチル]アデニン(「アデフォビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)」すなわち「AD」)、およびその使用に関する。本発明はまた、ADの合成法に関する。
ADは、親化合物9−[2−(ホスホノメトキシ)エチル]アデニン(「PMEA」)のビス−ピバロイルオキシメチルエステルであり、これは動物において、およびヒトにおいて抗ウイルス活性を有する。ADおよびPMEAは、例えば以下において記載されてきている:米国特許第4,724,233号、および同第4,808,716号、欧州特許第481,214号、Benzariaら、Nucleosides and Nucleotides (1995)14(3〜5):563〜565、Holyら、Collect.Czech.Chem.Commun.(1989)54:2190〜2201、Holyら、Collect.Czech.Chem.Commun.(1987)52:2801〜2809、Rosenbergら、Collect.Czech.Chem.Commun.(1988)53:2753〜2777、Starrettら、Antiviral Res.(1992)19:267〜273;Starrettら、J.Med.Chem.(1994)37:1857〜1864。これまで、ADは非晶質または無定形形態としてのみ提供されてきた。結晶性材料として調製されたことは報告されてこなかった。
本発明は、結晶性アデフォビルジピボキシルを含む組成物を包含する。
1つの実施態様において、上記水和型、C20H32N5O8P・2H2Oのアデフォビルジピボキシルが、(1)無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルの結晶を水和する工程、および/または(2)アデフォビルジピボキシルを水の存在下で結晶化する工程により生成される方法を提供する。
(発明の実施の形態)
ADは記載されるように(Starrettら、J.Med.Chem.(1994)19:1857〜1864)調製されそして回収され、そしてメタノール(約4%)と塩化メチレン(約96%)の溶液中のシリカゲルカラムから、減圧下約35℃でのロータリーエバポレーションにより回収されることで、非晶質または無定形固体として沈澱する。ここで、本発明者らはADが結晶形態で調製され得ることを発見した。
Inc.、Rockville、MD;Stoutら、X−ray Structure Determination;A Practical Guide、MacMillan Co.、New York、N.Y.1968を参照のこと)。結晶性化合物から得られる回折パターンは、しばしば所定の結晶形態のための診断材料であるが、弱いまたはごく弱い回折のピークは、結晶の連続したバッチから得られる複製された回折パターンにおいて常に現れるとは限らない。このことは、特に他の結晶形態がサンプル中に認めうる量で存在する、例えば形態1の結晶が一部水和して形態2の結晶になってしまった時の事例である。特に低角X−線入射角(低2θ)におけるバンドの相対的強度は、例えば、結晶晶癖、粒子の大きさ、および測定の他の条件における違いから生じる好適な配向効果によって変化し得る。従って、回折ピークの相対的強度は、問題の結晶形態の決定的な診断材料ではない。代わりに、AD結晶が本明細書中で記載される形態の中の1つであるかどうかを決定するためにピークの強度よりもそれらの相対的な位置を調べるべきである。異なるサンプルにおける個別のXRDピークは一般に、幅広いピークについて約0.3〜1度の角2θの範囲内に位置する。幅広いXRDピークは、互いに密接に位置する2個以上の個別のピークからなり得る。鋭い孤立したピークについては、そのピークは通常連続したXRD分析において約0.1度の角2θの範囲内に見いだされる。連続したXRD分析で化合物のXRDスペクトルを測定するために同じ装置を使用すると仮定するならば、XRDピークの配置における差異は、主にサンプル調製またはサンプル自身の純度における差異によるものである。配置されるとおりの所定の位置で、例えば約6.9で、鋭い孤立したXRDピークを同定する場合、これはそのピークが6.9±0.1にあることを意味する。配置されるとおりの所定の位置で、所定の2θの値について幅広いXRDピークを同定する場合、これはそのピークがその2θ値±0.3にあることを意味する。
単結晶X−線結晶学が、形態1のADを特徴づけるために使用された。3.00<2θ<45.00°の範囲中I>10σで測定された3242個の反射点を使用して最小二乗最適化から得られた格子定数および配向マトリックス(orientation matrix)は、以下のように明記されるC−中心単斜格子に一致した:a=12.85Å、b=24.50Å、c=8.28Å、β=100.2°、Z=4、空間群Cc。
形態2のXRDパターン(その例は図11に描画される)は通常、約22.0に、代表的には約18.3および約22.0に、またはより代表的には約9.6、約18.3および約22.0に、そして普通は少なくとも約9.6、約18.3、約22.0、および約32.8にピーク(単数または複数)を示す。代表的にはこれらの4個の特徴的なXRDピークのうちの任意の3個もしくは4個、あるいは通常(1)4個のピーク、または(2)これらのピークのうちの異なる走査熱量測定データまたは融点データと相まった2個もしくは3個のいずれかは、形態2の結晶を他の形態から区別するために、または形態2自身を同定するために十分である。形態2のXRDパターンは通常、約8.7〜8.9、約9.6、約16.3、約18.3、約18.9、約19.7、約21.0〜21.3、約21.4、約22.0、約24.3、約27.9、約30.8、および約32.8の任意の1つ(または組合せ)にピーク(単数または複数)を示す。
図14において示されるもののような形態3のXRDパターンは通常、約8.1に、代表的には約8.1および約25.4に、またはより代表的には約8.1、約19.4、および約25.4にピークを示す。代表的には、これらの3個の特徴的なXRDピークのうち任意の1個または2個、あるいは通常は(1)これらのピークのうち3個もしくは4個、または(2)これらのピークのうち異なる走査熱量測定データまたは融点データと相まった2個もしくは3個のいずれかは、形態3の結晶を他の形態から区別するために、または形態3自身を同定するために十分である。形態3のADは、示差走査熱量測定により測定されるように約85℃で吸熱転移を有する(図15)。形態3のスペクトルは普通、約8.1、約8.7、約14.1、約16.5、約17.0、約19.4、約21.1、約22.6、約23.4、約24.2、約25.4、および約30.9の任意の1つ(または組合せ)にピークを有する。
図16において示されるもののような形態4のXRDパターンは通常、約26.3に、代表的には約26.3および約31.7に、または代表的には約26.3、約31.7、および約15.2に、または通常約26.3、約31.7、約15.2、および約21.0にピークを示す。代表的には、これらの4個の特徴的なXRDピーク、あるいは通常(1)これらのピークのうち3個、または(2)これらのピークのうち異なる示差走査熱量測定データまたは融点データと相まった2個もしくは3個のいずれかは、形態4の結晶を他の形態から区別するために、または形態4自身を同定するために十分である。形態4のADは、示差走査熱量測定により測定されるように約121℃および約148℃で吸熱転移を有する(図17)。形態4のスペクトルは普通、約9.8、約15.2、約15.7、約18.1、約18.3、約21.0、約26.3、約31.7の任意の1つ(または組合せ)にピークを有する。従って、形態4のADは、Cu−Kα照射を使用して、角2θにおいて約15.2および/または約21.0および/または約26.3および/または約31.7の任意の1つ(または組合せ)に現れるXRDスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約121.3℃および約148.4℃で測定されるような吸熱転移により特徴づけられる。あるいは、形態4のADは、Cu−Kα照射を使用して、角2θにおいて9.8±0.1、18.1±0.1、21.0±0.1、26.3±0.1および31.7±0.1に現れる明らかなXRDスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約121.3±2℃および148.4±2℃で測定されるような吸熱転移ピークにより特徴づけられる。
図18〜26は、ADと有機および無機酸との結晶性塩、またはあるいは複合体から得られたXRDスペクトルを示す。これらの塩は、ヘミ硫酸塩または複合体(図18)、臭化水素酸塩または複合体(図19)、硝酸塩または複合体(図20)、メシレート(CH3SO3H)塩または複合体(図21)、スルホン酸エチル塩(C2H5SO3H)または複合体(図22)、β−ナフチレンスルホン酸塩または複合体(図23)、α−ナフチレンスルホン酸塩または複合体(図24)、(S)−カンファースルホン酸塩または複合体(図25)、およびコハク酸塩または複合体(図26)である。これらのXRDスペクトルは、化合物を特徴付け、そして各化合物を他の結晶性形態から識別させる多数のピークを示す。
下の図解Aは、ADおよび形態1のAD結晶を作るための代表的なプロセスの作業工程図を示す。
実施態様において、図解A、工程1に示されるp−トルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチルの合成が以下のように記載される。不活性雰囲気(例えば、窒素)を有する反応容器中、トルエン(2.69kg)中の、亜リン酸ジエチル(0.8kg)、パ
ラホルムアルデヒド(0.22kg)、およびトリエチルアミン(0.06kg)の混合物を、撹拌しながら87℃(84〜110℃)まで2時間加熱し、次いで還流するまで加熱し、そして反応が完了するまで1時間還流したままにする。反応の完了は、TLCによりモニターされ(検出し得る亜リン酸ジエチルがごく微量であるか全くない)、そして1H NMRがδ8.4〜8.6 ppmに1%にすぎない亜リン酸ジエチルのピークを示すことにより確認する。溶液を約1℃(−2〜4℃)まで冷却し、そしてp−トルエンスルホニルクロリド(1.0kg)を加え、次いで10℃にすぎない温度でトリエチルアミン(0.82kg)をゆっくりと加える(発熱反応で、約3〜6時間にわたる)。生成する混合物を22℃(19〜25℃)まで加温し、そして反応が完了するまで少なくとも5時間(代表的には、約16〜24時間)撹拌する。反応の完了は、TLCによりモニターされ(検出し得るp−トルエンスルホニルクロリドがごく微量であるか全くない)、そして1H NMRにより確認する(δ7.9 ppmのp−トルエンスルホニルクロリドの二重線がもはや検出されない)。固体を濾過により除去し、そしてトルエン(0.34kg)で洗う。合わせた洗液および濾液を、水で2回(各1.15kg)、または必要に応じて、水(1.15kg)、5%の炭酸ナトリウム水溶液(3.38kg)、および水で2回(各1.15kg)の順でのいずれかで洗う。乳濁液が生じる場合、ブラインを最初の有機/水混合物に加えてもよい。50℃にすぎない有機相を、減圧蒸留し(LODに対して10%にすぎず、および水含有量は、KF(Karl Fischer)滴定により0.5%にすぎない)、表題化合物を、トルエンを除いて約85〜95%の純度の油状物として得る。油状物は冷却すると粘性になり得る。
実施態様において、図解A、工程2に示される9−(2−ヒドロキシエチル)アデニンの合成が以下のように記載される。不活性雰囲気(例えば、窒素)を有する反応容器中、水酸化ナトリウム(6g)を、DMF(2.5kg)中のアデニン(1.0kg)および溶融した炭酸エチレン(0.72kg、融点37〜39℃)のスラリーに加え、そして混合物を、反応が完了するまで撹拌しながら125℃(95℃〜還流)まで加熱する(混合物の温度が110℃〜還流の場合約3〜9時間、または95〜110℃の場合約15〜48時間)。反応の完了は、HPLCによりモニターされる(0.5%にすぎないアデニンが残存する)。混合物を50℃以下まで冷却し、そしてトルエン(3.2kg)で希釈する。生成するスラリーを3℃(0〜6℃)まで冷却し、そして少なくとも2時間撹拌する。スラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを冷(0〜5℃)トルエンで2回(各0.6kg)洗う。フィルターケーキを減圧下35〜70℃で乾燥し(1H NMRまたはLODにより、2%にすぎないトルエン)、そして必要に応じて粉砕して、表題化合物を白色〜白っぽい色の粉末性固体として得る。
この化合物を、ナトリウムアルコキシド(C1〜6アルキル)、および9−(2−ヒドロキシエチル)アデニンを含む組成物を使用して調製する。ナトリウムアルコキシド、代表的にはナトリウムt−ブトキシドまたはナトリウムi−プロポキシドを、DMFのような溶媒中、約20〜30℃の温度で、約1〜4時間にわたり、9−(2−ヒドロキシエチル)アデニンと接触させる。合成は、代表的には、1モル当量の9−(2−ヒドロキシエチル)アデニンと、約1.2〜2.2モル当量のナトリウムアルコキシドとで良好な結果を与える。
却し、そして激しく撹拌しかつ内容物温度を25℃(20〜30℃)に維持しながら、ナトリウムtert−ブトキシド(0.939kg)を約1〜3時間かけて小分けして加える。すべてのナトリウムtert−ブトキシドを加えてしまった後、約15〜45分間撹拌と温度を維持する。次いで、反応容器の内容物を約−10℃(−13〜0℃)まで冷却し、そしてp−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホン酸ジエチル(純度を基準にして2.25kg)のDMF(1.22kg)溶液を約5〜10時間かけて加える。混合物を、反応が完了するまで(代表的には、p−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホン酸ジエチルの最後の部分を加えてしまった後約0.5〜2時間)約−5℃(−10〜0℃)に保つ。反応の完了は、HPLCによりモニターされる(3%にすぎない9−(2−ヒドロキシエチル)アデニンが残存する)。氷酢酸(0.67kg)を、容器温度を20℃にすぎない温度に制御しながら加える。約22℃(15〜25℃)の混合物を約15〜45分間撹拌する。クエンチされた混合物を、蒸留が止むまで減圧下濃縮し、次いで内容物を40℃以下まで冷却する。塩化メチレン(16.0kg)を加え、そして20℃(15〜25℃)で内容物を少なくとも1時間撹拌する。DMF含有量対固体総量(NaOTs(ナトリウムトシレート)、NaOAc、Et2PMEA)が20%よりも大きい(1H
NMRにより)場合、混合物を、蒸留が止むまで減圧下濃縮し、内容物を40℃以下まで冷却し、塩化メチレン(16kg)を加え、そして約20℃(15〜25℃)で反応容器内容物を少なくとも1時間撹拌する。珪藻土(0.5kg)を加え、そして内容物(これは約20℃(15〜25℃)にある)を少なくとも1時間撹拌する。濾過により固体を除去し、そしてCH2Cl2で3回(それぞれ約1kg)洗う。80℃にすぎない濾液および洗液を、蒸留が止むまで減圧下濃縮し、反応容器の内容物を40℃以下まで冷却し、塩化メチレン(5.0kg)を残渣に加え、そして約25℃(20〜40℃)で内容物を撹拌して固体を溶解する。80℃にすぎない生成する溶液を、蒸留が止むまで減圧下濃縮する。塩化メチレン(7.0kg)を加え、そして約25℃(20〜40℃)で内容物を撹拌して固体を溶解する。ジエチルPMEAに対するDMF含有量が12%よりも大きい場合、80℃にすぎない混合物を減圧下濃縮し、内容物を40℃以下まで冷却し、塩化メチレン(7.0kg)を加え、そして約25℃(20〜40℃)で内容物を撹拌して固体を溶解する。混合物を、約25℃(22〜30℃)で、約15〜45分間撹拌することにより水(0.8kg)で洗う。4時間で相を分離させ、次いで相を分離する。水相を、溶液を約25℃(22〜30℃)に維持しながら、塩化メチレン(1回の洗浄あたり1.5kg)で約15〜45分間撹拌することにより2回逆抽出し、続いて少なくとも2時間で相を分離させる。次いで、80℃にすぎない合わせた有機相を蒸留が止むまで減圧下濃縮する。トルエン(3.0kg)を加え、約25℃(22〜30℃)で約15〜45分間撹拌し、そして80℃にすぎない生成する混合物を減圧下共沸させる。トルエン(3.0kg)を加え、そして混合物を約80℃(75〜85℃)まで加熱し、約15〜45分間撹拌し、約60〜90分かけて30℃以下まで冷却し、次いで約0℃(−3〜6℃)まで冷却する。約0℃でゆっくりと撹拌しながら少なくとも12時間後、生成するスラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを冷(約0〜6℃)トルエンで3回(1回の洗浄あたり0.2kg)洗う。湿ったケーキを減圧下約50℃(35〜65℃)で乾燥し、そして乾燥した生成物を粉砕する。生成物の乾燥を、水の除去についてモニターする(KF滴定により0.3%にすぎない水が検出される)。不活性雰囲気を、工程3の間中維持する。
1つの実施態様において、図解A、工程4に示されるPMEAの合成が以下のように記載される。不活性雰囲気(例えば、窒素)を有する反応容器中、ジエチルPMEA(1.00kg)、アセトニトリル(2.00kg)、およびブロモトリメチルシラン(1.63kg)の混合物を、撹拌しながら還流するまで加熱し、そして反応が完了するまで約1〜3時間還流を維持する。反応の完了を、31P NMRまたはHPLCによりモニターする(ジエチルPMEAが検出されず、そして2%以下のモノエチルPMEAが検出される)。80℃以下の溶液を減圧下蒸留して半固体にし、これを水(2.00kg)中にと
り、そして撹拌しながら約30〜60分間約55℃(52〜58℃)に加温して全ての固体を溶解する。得られる混合物を約22℃(19〜25℃)に冷却し、水性水酸化ナトリウムでpH3.2に調整し、内容物を、粘稠度が薄くなるまで(約15〜120分間)約75℃(72〜78℃)に加熱し、約3℃(0〜6℃)に冷却し、そして少なくとも3時間(3〜6時間)撹拌する。スラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを水(1.00kg)で洗う。湿ったケーキを水(3.75kg)中に懸濁させ、そして懸濁液を激しく撹拌しながら約75℃(72〜78℃)に加熱する。約2時間撹拌後、スラリーを約3℃(0〜6℃)に冷却し、そして少なくともさらに2時間撹拌する。スラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを、2部の水(1回の洗浄あたり0.50kg)および2部のアセトン(1回の洗浄あたり1.00kg)で連続して洗う。単離した固体を約90℃以下で真空中で乾燥して低水分含有量(KF滴定により0.5%以下の水が検出される)にし、白色結晶としてPMEAを提供する。生成物を粉砕して微粒子の大きさにする。
例示的なADの調製法は、1モル当量のPMEAを約5.68〜56.8当量のNMPの量/当量PMEA中に懸濁する工程、およびPMEAを懸濁した後、約2〜5モル当量、しばしば約2.5〜3.5、通常は約3モル当量のトリエチルアミン(「TEA」)を、穏やかにまたは中程度に撹拌しながら溶液に加える工程を含む。次いで、約3〜6モル当量、しばしば約4.5〜5.5モル当量、通常は約5当量のクロロメチルピバレートを加え、反応混合物を得る。本発明者は、通常反応混合物を室温で調製する。反応混合物を加熱し、66℃未満の、代表的には約28〜65℃、通常は約55〜65℃の間の温度に約2〜4時間維持して反応を進行させる。反応混合物を約28〜65℃に加熱するために必要とする時間は重要ではなく、そして反応混合物の体積および混合物を加熱するために使用される装置の能力に依存して変化し得る。穏やかなまたは中程度の撹拌が反応の間にわたって固体を懸濁状態に維持し、そしてこの事が反応容器中の反応物質の大量の飛びはねを最小限にする。この方法は、代表的には所定の条件下、列挙された反応物質の反応プロセスにより生成されるADを含む生成物をもたらす。
有機油状物からのADの結晶化は、通常以下によりなし遂げられる:(1)AD合成反応中、反応物質として存在するPMEAの量と比較して相対的に少ない体積のNMP、す
なわちPMEA1グラムあたり約10mL未満のNMPを使用すること、および/または(2)減圧蒸留のために十分な時間、すなわち通常は少なくとも約4〜6時間を許可することにより減圧蒸留後の有機油状物中に混入した(entrained)ままである酢酸イソプロピルの量を最小限にすることにより。反応開始材料、例えばNMPまたはPMEAの、油中の凝集体は、結晶化溶媒の約2〜20%と説明され得るが、しかし一般に約1〜2%である。有機油状物から結晶が調製される場合、約20〜45%、しばしば約30〜42%、そして通常は約35〜42%のADが結晶化溶媒を加える前に油状物中に存在している。
には穏やかな撹拌を伴う結晶化は、慣用的に良好な結果を与える。
に存在し得る水の量が、結晶化溶媒を加える前に、水を減らすために酢酸イソプロピルのような共溶媒との共沸を使用することにより減少される。
n−ブチルエーテル(2.4kg)で洗う。35℃以下(約25〜35℃)に保持されたフィルターケーキを、約1〜3日間減圧で乾燥し(0.5%以下のLOD)、形態1のADを白色〜オフホワイトの粉末状固体として得る。乾燥した生成物を粉砕する。
、得られ得る。シード結晶として使用される結晶の量は、必要に応じて、最適な結果を得るために変更される。一般に、1LのAD再結晶化溶液あたり約0.1〜01.0gの結晶が十分である。
、AD遊離塩基を、選択された酸または酸の対イオンを含む水性、水性−アルコール、または水性−有機溶液に溶解する工程、必要に応じて結晶化させる工程、および必要に応じて溶液をエバポレート、撹拌、または冷却する工程を伴うことを含む。通常、遊離塩基は酸または対イオンを含む有機溶液中で反応させられ、その場合、塩は通常直接分離するか、または溶液に結晶をシード添加する、もしくは溶液を濃縮することで塩の析出を容易にし得る。実施態様は、AD、溶媒(通常は結晶化溶媒)、およびスルホン酸(例えば、C6〜16アリールスルホン酸、C4〜16ヘテロアリールスルホン酸、またはC1〜16アルキルスルホン酸など)を含む溶液を含む。実施態様はまた、AD、溶媒(通常は結晶化溶媒)、およびカルボン酸(例えば、トリカルボン酸、ジカルボン酸、またはモノカルボン酸など、任意のそれらのカルボン酸は約1〜12個の炭素原子を含む)を含む溶液を含む。
代表的には形態1の結晶性AD(本明細書中以下で活性成分として示す)を含む、本発明の組成物は、処置されるべき状況に適した任意の経路により投与され、適した経路は、経口、直腸、経鼻、局所(眼球、頬、および舌下を含む)、膣、および非経口(皮下、筋内、静脈内、皮内、髄膜下、および硬膜外を含む)を含む。一般に、本発明の組成物は経口で投与されるが、しかし結晶性ADを含む組成物は、上記で注記される任意の他の経路により投与され得る。
を含む。
of Pharmaceutical Excipients、第2版、American Pharmaceutical Association、1994、491〜493頁;「クロスカルメロースナトリウム」についての研究論文、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第2版、American
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sealed)される。シリカゲル単独のパッケージングは、ADを含む錠剤の周囲温度での貯蔵に十分な乾燥剤である。ADは、1分子あたり2個のピバロイルオキシメチル部分を含む。従って、シリカゲルは、単一の乾燥剤として、1個以上のピバロイルオキシメチル部分を含む治療薬剤のような化合物に適している。容器の水透過特性は以下で記載されてきた;例えば、Containers−−Permeation、章、USP 23、United States Pharmacopeial Convention,Inc.、12601 Twinbrook Parkway、Rockville、MD 20852、1787頁(1995)。
当該分野で普通の他の薬剤を含み得、例えば経口投与に適したものは香味剤を含み得る。
白色固体(50mmolの反応規模を基準にして、理論収率48.8%)を与え、外部標準に対して99.8%純度のADとして同定された(HPLC)。
フィルター、直径15.5”、Kavon Filter Products、Wall、NJ、モデル番号1058−D)。30ガロンの容器をさらに12kgの酢酸イソプロピルでフィルターを通して先に洗った。濾液をガラスで内張された50ガロンの鋼の反応容器(Pfaudler、モデル番号P24−50−150−105)に移し、その間温度を43〜48℃に維持した。続く工程の間に温度を室温まで下げた。
33〜41℃で、減圧蒸留により除去した。有機相を、50ガロンの反応容器から汚れのない30ガロンの反応容器へ、紡績綿布カートリッジを含むカートリッジフィルター(Memtec America、Corp.、モデル番号910044)で減圧濾過を介して移し、そして8.6kgの酢酸イソプロピルで先に洗った。溶液を一晩5℃に保ち、次いで減圧下26℃〜41℃で3時間濃縮して、約7〜9Lの油状物を得た。5.4kgのアセトンを油状物に加え、透明な溶液を得た。次いで、溶液を撹拌し、そして43℃に加温して、27kgの室温のジ−n−ブチルエーテルを約4分かけて加え、続いて加温して温度を43℃に戻した。さらに15kgのジ−n−ブチルエーテルを約4分かけて加え、そして温度を43℃〜44℃に戻した。この時点から、温度を約7時間15分かけて20℃まで下げた。この間に、ADの結晶が反応容器中に形成した。結晶を濾過(ブフナー漏斗)により回収し、そして乾燥した。2.40kgのADを得た(45.1%)。
りとした撹拌(固体のPMEAが懸濁しているのを保つのに十分であるが、フラスコの内容物を跳ね上げない)を開始してPMEAを懸濁させ、次いで 0.418LのTEA(3当量)をフラスコに投入し、続いて0.72Lのピバロイルオキシメチルクロリド(5当量)を加えた。次いで、フラスコを窒素でパージし、そして反応系を30〜45分かけて60℃に加熱した。反応系は60℃で、穏やかな撹拌を2〜2.5時間維持した。反応の完了をHPLCにより確認した。フラスコに3.74Lの冷(0〜3℃)酢酸イソプロピルを投入することにより反応を停止させた。このときADの収率は範囲規格化(area normalization)により68〜70%に達した。撹拌を中程度の撹拌に上げ(中程度の渦流、しかし内容物の跳ね上げはない)、そして混合物を中程度に撹拌しながら室温で30分放置した。この間に固体(例えば、TEA・HCl、モノ(POM)PMEA)が溶液から析出した。反応混合物を焼結ガラス漏斗(40〜60μm)を使用して濾過し、そしてフィルターケーキを1.26Lの酢酸イソプロピルで洗った(室温)。次いで、濾液を室温で各抽出に対して1.01Lの飲用水で2回抽出した。合わせた水相を、1.26Lの酢酸イソプロピルで2回逆抽出した(室温)。全ての有機相を合わせ、そして492mLの飲用水で1回抽出した。有機相を単離し、そして約30mmHgの減圧で35〜39℃の温度で、約1〜2時間減圧濃縮し、0.6kgの黄色油状物を得た。油状物を、3Lの三口フラスコに移し、そして約30分かけて温度を下げることにより室温まで冷却した。次いで、フラスコに314mLのアセトン(室温)を投入し、次いで1.57Lのジ−n−ブチルエーテルを投入した。ゆっくりとした撹拌を開始し、そして溶液を約5〜20分かけて35℃に加熱した。温度が35℃に達した時点で、加熱をやめてそれ以上温度を上げなかった。溶液を約30分かけて30℃より下(20〜29℃)まで冷却した。冷却期間の間に、ゆっくりとした撹拌を続ける間に、形態1の結晶が結晶化混合物中に形成した。さらに1.15Lの量の室温のジ−n−ブチルエーテルを結晶化混合物へ加えた。中程度の撹拌を室温で約16時間続けた。次いで、結晶を濾過し(Tyvek(登録商標)フィルター)、そしてケーキを1Lの10%アセトン90%ジ−n−ブチルエーテル(v/v)溶液で洗い、次いでこの溶液を濾過により除去した。ケーキを、乾燥オーブン中、窒素を吹き出しながら室温で、一定重量が得られるまで(約2日)乾燥した。
ルを、範囲規格化方法により分析した。HPLC分析を、標準またはサンプル調製の12時間以内に行った。
& Jackson、Muskegon、MI)、無水の分析グレードのリン酸二水素カリウム(potassium phosphate monobasic)(KH2PO4、Mallinckrodt、Paris、KY)、無水の分析グレードのリン酸水素二カリウム(potassium phosphate dibasic)(K2HPO4、Mallinckrodt、Paris、KY)、およびA.C.S.試薬グレードのリン酸(Mallinckrodt、Paris、KY)であった。リン酸カリウム水溶液は、使用前に濾過(0.45μmのナイロン66膜フィルター、Rainin、Woburn、MA)および脱気した。これらの成分および化合物の等価物もまた使用され得る。等価な装置および/または試薬もまた、同様な結果を得るために使用され得る。
あった。形態1のAD結晶は、角2θ中に、約6.9、11.8、12.7、15.7、17.2、20.7、21.5、22.5、および23.3に現れる特徴的なXRDピークを示す。形態1について例示的なXRDパターンを図1に示す。
81測定セルを備えたMettlerモデル FP 90 Central Processorを使用して、製造者の使用説明書に従って行った。サンプルを63℃の開始温度で30秒間平衡化し、続いて温度を1.0℃/分で上昇させた。形態1の結晶は99.1℃〜100.7℃の範囲にわたり融けた。
径において約30μm〜約120μmの範囲である板状および針状結晶凝集物を示す。凝集物中の個々の結晶は角張った縁を有する。
、以下のように明記されるC−中心単斜格子に一致した:a=12.85Å、b=24.50Å、c=8.28Å、β=100.2°、Z=4、空間群Cc。
イソプロパノール(3.0L)に溶解した。温AD溶液を、中程度に撹拌しながら約20分かけて、12Lのフラスコ中約45℃の溶解したフマル酸(233.0g)を含むイソプロパノール(6.0L)の撹拌した溶液へ加えた。混合物の温度を40〜45℃で10分間維持し、そしてたくさんの析出物が形成された時点で加温を止めた。全てのAD溶液を加えた数分後、混合物は濁った状態になり、次いで数分後析出物がたくさんになり、この時点で撹拌を止めた(混合物温度42℃)。数時間析出物を形成させた。ゆっくりとした撹拌を開始し、そして約2時間続け、続いて12Lのフラスコをゆっくりとした撹拌を続けながら一晩室温の水に浸けて、混合物の冷却を促進した。析出物を第一の濾過(Tyvek(登録商標)フィルター)および第二の濾過(Mガラスフリット)により回収し、そして窒素下室温で減圧乾燥した。
本発明により、大規模合成について、または治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する新規形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物;アデフォビルジピボキシルを含む組成物の製造および処方を容易にする良好な融点、および/または流動特性もしくはかさ密度特性を有するアデフォビルジピボキシル;貯蔵安定形態を有するアデフォビルジピボキシル;直ちに濾過され、そして容易に乾燥され得るアデフォビルジピボキシルが提供される。
ロロメチルピバレートと接触させる工程を含む方法。
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