ES2229030T3 - Procedimiento de preparacion de 9-(2-(dietilfosfonometoxi)etil)-adenina. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de 9-(2-(dietilfosfonometoxi)etil)-adenina.Info
- Publication number
- ES2229030T3 ES2229030T3 ES02016429T ES02016429T ES2229030T3 ES 2229030 T3 ES2229030 T3 ES 2229030T3 ES 02016429 T ES02016429 T ES 02016429T ES 02016429 T ES02016429 T ES 02016429T ES 2229030 T3 ES2229030 T3 ES 2229030T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- adenine
- approximately
- hydroxyethyl
- sodium
- sodium alkoxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Abstract
Un procedimiento para preparar 9-[2-(dietilfosfonometoxi)etil]-adenina que comprende la etapa de poner en contacto alcóxido sódico y 9-(2-hidroxietil)-adenina. El éster bispivaloiloximetílico del compuesto 9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina (¿PMEA¿) es el análogo nucleotídico 9-[2[[bis [(pivaloiloxi)-metoxi]fosfinil]metoxietil]adenina (¿adefovir dipivoxilo¿ o ¿AD¿). La invención proporciona un procedimiento para preparar 9-[2-(dietilfosfonometoxi)etil]adenina que comprende la etapa de poner en contacto alcóxido sódico y 9-(2-hidroxietil)-adenina. Preferiblemente, se usan 1, 2-2, 2 equivalentes molares de alcóxido sódico por equivalente molar de 9-(2-hidroxietil) adenina. Preferiblemente, el alcóxido sódico y la 9-(2-hidroxietil)-adenina se ponen en contacto en dimetilformamida como disolvente. Preferiblemente, el alcóxido sódico y 9-(2-hidroxietil)-adenina se ponen en contacto a una temperatura de 20 a 30ºC. Preferiblemente, el alcóxido sódico se selecciona del t-butóxido sódico y el i-propóxido sódico. En una realización típica, el procedimiento comprende además la etapa de hacer reaccionar el producto obtenido con el p-toluenosulfoniloximetil-fosfonato de dietilo.
Description
Procedimiento de preparación de
9-(2-(dietilfosfonometoxi)etil)-adenina.
La invención se refiere a un procedimiento para
preparar 9-[2-(dietilfosfonometoxi)etil] adenina. El éster
bis-pivaloiloximetílico del compuesto
9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina ("PMEA") es el
análogo nucleotídico
9-[2[[bis
[(pivaloiloxi)-metoxi]fosfinil]metoxietil]adenina ("adefovir dipivoxilo" o "AD").
[(pivaloiloxi)-metoxi]fosfinil]metoxietil]adenina ("adefovir dipivoxilo" o "AD").
AD tiene actividad antivírica en animales y en
humanos. AD y PMEA se han descrito, por ejemplo, en las Patentes de
los Estados Unidos nº 4.724.233 y 4.808.716, el documento EP 481
214, Benzaria et al., Nucleosides y Nucleotides (1995)
14(3-5):563-565. Holy et
al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1989)
54:2190-2201, Holy et al., Collect Czech.
Chem. Commun. (1987) 52:2801-2809, Rosenberg et
al., Collect. Czech. Chem. Commun. (1988)
53:2753-2777, Starrett et al., Antiviral Res.
(1992) 19:267-273; Starrett et al., J. Med.
Chem. (1994) 37:1857-1864.
El documento US-A 5.514.798
describe un procedimiento para preparar
9-[2-(dietilfosfono-metoxi)etil]adenina
haciendo reaccionar
9-(2-hidroxietil)-adenina con
hidruro sódico en DMF anhidro y añadiendo a ellos una disolución de
toluenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo.
La invención proporciona un procedimiento para
preparar 9-[2-(dietilfosfonometoxi)etil]adenina que
comprende la etapa de poner en contacto alcóxido sódico y
9-(2-hidroxietil)-adenina.
Preferiblemente, se usan 1,2-2,2
equivalentes molares de alcóxido sódico por equivalente molar de
9-(2-hidroxietil)adenina.
Preferiblemente, el alcóxido sódico y la
9-(2-hidroxietil)-adenina se ponen
en contacto en dimetilformamida como disolvente.
Preferiblemente, el alcóxido sódico y
9-(2-hidroxietil)-adenina se ponen
en contacto a una temperatura de 20 a 30ºC.
Preferiblemente, el alcóxido sódico se selecciona
del t-butóxido sódico y el
i-propóxido sódico.
En una realización típica, el procedimiento
comprende además la etapa de hacer reaccionar el producto obtenido
con el p-toluenosulfoniloximetil-fosfonato de
dietilo.
El Diagrama A que figura a continuación muestra
un diagrama de flujo de un procedimiento representativo para la
obtención de AD y cristales de AD de la Forma 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Diagrama pasa a página
siguiente)
\newpage
Diagrama
A
Si se desea, se puede incrementar o disminuir la
escala de las etapas del procedimiento mostrado en el Diagrama A y
descrito más adelante.
En una realización, se describe como sigue la
síntesis de p-toluenosulfoniloximetilfosfonato de
dietilo, mostrada en el Diagrama A, Etapa 1. En un reactor con
atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, una mezcla de fosfito de
dietilo (0,8 kg), paraformaldehído (0,22 kg) y trietilamina (0,06
kg) en tolueno (2,69 kg), se calentó a 87ºC (84 a 110ºC) durante 2
horas con agitación y, a continuación, se calentó a reflujo y se
mantuvo a reflujo durante 1 hora, hasta que se completó la reacción.
La terminación de la reacción se monitorizó mediante TLC (fosfito de
dietilo en trazas o indetectable) y se confirmó mediante
^{1}H-RMN que no mostraba más del 1% del valor
máximo de fosfito de dietilo a \delta 8,4-8,6 ppm.
La solución se enfrió hasta aproximadamente 1ºC (-2 a 4ºC) y se
agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (1,0 kg) y, a
continuación, se agregó trietilamina (0,82 kg) lentamente (a lo
largo de aproximadamente 3-6 horas en una reacción
exotérmica) a no más de 10ºC. La mezcla resultante se calentó a 22ºC
(19-25ºC) y se agitó durante al menos 5 horas
(típicamente aproximadamente 16-24 horas), hasta que
se completó la reacción. La terminación de la reacción se monitorizó
mediante TLC (cloruro de p-toluenosulfonilo en trazas o
indetectable) y se confirmó mediante 1H-RMN (hasta
que no se detectó doblete de cloruro de p-toluenosulfonilo a
\delta 7,9 ppm). Los sólidos se eliminaron por filtración y se
lavaron con tolueno (0,34 kg). Los lavados combinados se pesaron y
el filtrado se lavaron o bien dos veces con agua (1,15 kg cada vez),
o bien opcionalmente con una secuencia de agua (1,15 kg), carbonato
sódico acuoso al 5% (3,38 kg) y dos veces con agua (1,15 kg cada
vez). En el caso de producirse una emulsión, se puede añadir
salmuera a la primera mezcla orgánica/agua. La fase orgánica, que no
estaba a más de 50ºC, se destiló en vacío (hasta un LOD no superior
al 10% y un contenido en agua, determinado mediante valoración por
KF (Karl Fischer), no superior al 0,5%), proporcionado el compuesto
del título en forma de un aceite de una pureza de aproximadamente
85-95%, exclusiva de tolueno. El aceite puede
volverse viscoso al enfriar.
En una realización, se describe como sigue la
síntesis de 9-(2-hidroxiletil)adenina,
mostrada en el Diagrama A, Etapa 2. En un reactor con atmósfera
inerte, por ejemplo, nitrógeno, se añadió hidróxido sódico (6 g) a
una masa pastosa de adenina (1,0 kg) y carbonato de etileno fundido
(0,72 kg, p.f. 37-39ºC), en DMF (2,5 kg) y la mezcla
se calentó a 125ºC (95ºC a reflujo) con agitación hasta que se
completó la reacción (aproximadamente 3-9 horas si
la temperatura de la mezcla está a 110ºC hasta reflujo o
aproximadamente 15-48 horas si está a 95ºC hasta
110ºC). La terminación de la reacción se monitorizó mediante HPLC
(remanente de adenina no superior al 0,5%). La mezcla se enfrió
hasta por debajo de 50ºC y se diluyó con tolueno (3,2 kg). La masa
pastosa resultante se enfrió a 3ºC (0-6ºC) y se
agitó durante al menos 2 horas. La masa pastosa se filtró y la torta
del filtro se lavó dos veces con tolueno (0,6 kg
cada vez) frío (0-5ºC). La torta del filtro se secó en vacío a 35ºC a 70ºC (no más del 2% de tolueno, mediante ^{1}H-RMN o LOD) y, opcionalmente, se molió, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido pulverulento de color blanco a blanquecino.
cada vez) frío (0-5ºC). La torta del filtro se secó en vacío a 35ºC a 70ºC (no más del 2% de tolueno, mediante ^{1}H-RMN o LOD) y, opcionalmente, se molió, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido pulverulento de color blanco a blanquecino.
Este compuesto se prepara usando una composición
que comprende alcóxido (alquilo de C_{1-6}) sódico
y 9-(2-hidroxietil)adenina. El alcóxido
sódico, típicamente t-butóxido sódico o
i-propóxido sódico, se pone en contacto con
9-(2-hidroxietil)adenina en un disolvente tal
como DMF, a una temperatura de aproximadamente
20-30ºC a lo largo de aproximadamente
1-4 horas. Típicamente, la reacción da buenos
resultados con 1 equivalente molar de
9-(2-hidroxietil)adenina y aproximadamente
1,2-2,2 equivalentes molares de alcóxido sódico.
En una realización, se describe como sigue la
síntesis de 9-[2-(dietilfosfonometoxi)etil]adenina,
mostrada en el Diagrama A, Etapa 3. En un reactor con atmósfera
inerte, por ejemplo, nitrógeno, se calentó una masa pastosa de
9-(2-hidroxietil)-adenina (1,0 kg) y
DMF (4,79 kg) hasta aproximadamente 130ºC
(125-130ºC) durante 30-60 minutos.
Los contenidos del reactor se enfriaron rápidamente con agitación
vigorosa hasta aproximadamente 25ºC (20-30ºC) y se
agregó terc-butóxido sódico (0,939 kg) en porciones a lo
largo de aproximadamente 1-3 horas mientras se
mantenía la agitación vigorosa durante aproximadamente
15-45 minutos, después de lo cual se había agregado
todo el terc-butóxido sódico. A continuación, los contenidos
del reactor se enfriaron hasta aproximadamente -10ºC (-13 a 0ºC) y
se agregó una solución de
p-toluenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo (2,25
kg sobre una base pura) en DMF (1,22 kg) a lo largo de
aproximadamente 4-10 horas. La mezcla se mantuvo a
aproximadamente -5ºC (-10 a 0ºC) hasta que se completó la reacción,
lo cual se produjo típicamente aproximadamente 0,5-2
horas después de haber agregado la porción final de
p-toluenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo. La
terminación de la reacción se monitorizó mediante HPLC (no quedó más
del 3% de 9-(2-hidroxietil)adenina). Se
añadió ácido acético glacial (0,67 kg), controlándose que la
temperatura del recipiente no fuera superior a 20ºC. La mezcla se
agitó a aproximadamente 22ºC (15-25ºC) durante
aproximadamente 15-45 minutos. La mezcla
neutralizada se concentró en vacío hasta la interrupción de la
destilación y, a continuación, los contenidos se enfriaron por
debajo de 40ºC. Se agregó diclorometano (16,0 kg) y los contenidos a
20ºC (15-25ºC) se agitaron durante al menos 1 hora.
Cuando el contenido de DMF frente a los sólidos totales (NaOTs
(tosilato sódico), NaOAc, Et_{2}PMEA) fue superior al 20%
(determinado mediante ^{1}H-RMN), la mezcla se
concentró en vacío hasta la interrupción de la destilación, los
contenidos se enfriaron por debajo de 40ºC, se agregó diclorometano
(16 kg) y los contenidos del reactor a aproximadamente 20ºC
(15-25ºC) se agitaron durante aproximadamente 1
hora. Se agregó tierra de diatomeas (0,5 kg) y los contenidos, los
cuales estaban a aproximadamente 20ºC (15-25ºC), se
agitaron durante al menos 1 hora. Los sólidos se eliminaron mediante
filtración y se lavaron 3 veces con CH_{2}Cl_{2}
(aproximadamente 1 kg cada vez), El filtrado y los lavados, a no más
de 80ºC, se concentraron en vacío hasta la interrupción de la
destilación, los contenidos del reactor se enfriaron por debajo de
40ºC, se agregó diclorometano (5,0 kg) al residuo y los contenidos
se agitaron a aproximadamente 25ºC (20-40ºC) para
disolver los sólidos. La solución resultante se concentró en vacío a
no más de 80ºC hasta que se interrumpió la destilación. Se añadió
diclorometano (7,0 kg) y los contenidos a aproximadamente 25ºC
(20-40ºC) se agitaron para disolver los sólidos.
Cuando el contenido de DMF comparado con el de PMEA de dietilo fue
superior al 12%, la mezcla se concentró en vacío a no más de 80ºC,
los contenidos se enfriaron por debajo de 40ºC, se añadió
diclorometano (7,0 kg) y los contenidos del reactor a
aproximadamente 25ºC (20-40ºC) se agitaron para
disolver los sólidos. La mezcla se lavó con agua (0,8 kg) a
aproximadamente 25ºC (22-30ºC) mediante agitación
durante aproximadamente 15-45 minutos. Las fases se
dejaron separar durante 4 horas y, a continuación se separaron. La
fase acuosa se volvió a extraer dos veces con diclorometano (1,5 kg
por lavado) mediante agitación durante aproximadamente
15-45 minutos con la solución mantenida a
aproximadamente 25ºC (22-30ºC) y luego se dejaron
separar las fases durante al menos 2 horas. Después, los compuestos
orgánicos combinados a no más de 80ºC se concentraron en vacío hasta
la interrupción de la destilación. Se agregó tolueno (3,0 kg) y la
mezcla se calentó a aproximadamente 80ºC (75-85ºC),
se agitó durante aproximadamente 15-45 minutos, se
enfrió por debajo de 30ºC a lo largo de aproximadamente
60-90 minutos y, a continuación, se enfrió a
aproximadamente 0ºC (-3 a 6ºC). Después de al menos 12 horas a
aproximadamente 0ºC con agitación lenta, la masa pastosa resultante
se filtró y la torta del filtro se lavó tres veces con tolueno
(aproximadamente 0,2 kg por lavado) frío (aproximadamente
0-6ºC). La torta húmeda se secó en vacío a
aproximadamente 50ºC (35 a 65ºC) y el producto seco se molió. El
secado del producto se monitorizó mediante la eliminación del agua
(no se detectaron más del 0,3% de agua mediante valoración por KF).
A lo largo de la Etapa 3 se mantuvo la atmósfera inerte.
En una realización, se describe como sigue la
síntesis de PMEA, mostrada en el Diagrama A, Etapa 4. En un reactor
con atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, una mezcla de PMEA de
dietilo (1,00 kg), acetonitrilo (2,00 kg) y bromotrimetilsilano
(1,63 kg) se calentó y se mantuvo a reflujo durante aproximadamente
1-3 horas con agitación, hasta que se completó la
reacción. La terminación de la reacción se monitorizó mediante
^{31}P-RMN o HPLC (hasta que no se detectó PMEA de
dietilo y no más del 2% de PMEA de monoetilo), La solución a
\leq80ºC se destiló en vacío hasta un semisólido, el cual se
recogió en agua (2,00 kg) y se calentó hasta aproximadamente 55ºC
(52-58ºC) durante aproximadamente
30-60 minutos con agitación para disolver todos los
sólidos. La mezcla resultante se enfrió a aproximadamente 22ºC
(19-25ºC), el pH se ajustó a 3,2 con hidróxido
sódico acuoso, los contenidos se calentaron a aproximadamente 75ºC
(72-78ºC) hasta ligera consistencia (aproximadamente
15-120 minutos), se enfriaron hasta aproximadamente
3ºC (0-6ºC) y se agitaron durante al menos 3 horas
(3-6 horas). La masa pastosa se filtró y la torta
del filtro se lavó con agua (1,00 kg). La torta húmeda se suspendió
en agua (3,75 kg) y la suspensión se calentó a aproximadamente 75ºC
(72-78ºC) con agitación vigorosa. Después de
agitación durante aproximadamente 2 horas, la masa pastosa se enfrió
a aproximadamente 3ºC (0-6ºC) y se agitó durante al
menos otras 2 horas. La masa pastosa se filtró y la torta del filtro
se lavó de forma secuencial con dos porciones de agua (0,50 kg por
lavado) y dos porciones de acetona (1,00 kg por lavado). El sólido
aislado se secó en vacío a no más de aproximadamente 90ºC hasta un
bajo contenido en agua (no más del 0,5% de agua detectada mediante
valoración por KF), para proporcionar PMEA en forma de cristales de
color blanco. El producto se molió hasta un tamaño de partícula
fina.
Un ejemplo de procedimiento para la preparación
de AD comprende la suspensión de 1 equivalente molar de PMEA en un
volumen de aproximadamente 5,68-56,8 equivalentes de
NMP/equivalente de PMEA y, después de la suspensión de la PMEA, la
adición de aproximadamente 2-5 equivalentes molares,
frecuentemente aproximadamente 2,5-3,5, usualmente
aproximadamente 3 equivalentes molares de trietilamina ("TEA")
a la solución, usando una agitación de suave a moderada. A
continuación, se agregan aproximadamente 3-6
equivalentes molares, frecuentemente aproximadamente
4,5-5,5 equivalentes molares, usualmente
aproximadamente 5 equivalentes, de pivalato de clorometilo para
obtener una mezcla de reacción. Habitualmente se prepara la mezcla
de reacción a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de
reacción para mantener la temperatura por debajo de 66ºC,
típicamente aproximadamente 28-65ºC, usualmente
entre aproximadamente 55-65ºC, durante
aproximadamente 2-4 horas para conducir la reacción.
El tiempo necesario para calentar la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 28-65ºC no es crítico y puede
variar, dependiendo del volumen de la mezcla de reacción y de la
capacidad del aparato usado para calentar la mezcla. La agitación
suave o moderada mantiene los sólidos en suspensión durante la
reacción y esto minimiza el salpicado generalizado de los reactantes
en el recipiente de reacción. Este procedimiento da como resultado
un producto que comprende AD producido mediante el procedimiento de
reacción de los reactantes enumerados, típicamente bajo las
condiciones dadas.
En una realización, se describe como sigue la
conversión de PMEA a AD, mostrada en el Diagrama A, Etapa 5. En un
reactor con atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, una mezcla de
1-metil-2-pirrolidinona
(3,15 kg), PMEA (1,00 kg), trietilamina (1,11 kg) y pivalato de
clorometilo (2,76 kg) se calentó hasta aproximadamente 60 \pm 3ºC
(no más de 66ºC) y se agitó usando agitación moderada durante
\leq4 horas (1-4 horas) hasta que se completó la
reacción tal como se indicó mediante ^{31}P-RMN o
HPLC (no más del 15% de mono(POM) PMEA). La mezcla se diluyó
con acetato de isopropilo (12,00 kg), se enfrió a 25 \pm 3ºC y se
agitó durante aproximadamente 30 minutos. Los sólidos se eliminaron
mediante filtración y se lavaron con acetato de isopropilo (5,0 kg).
Los compuestos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua
(3,70 kg por lavado) mediante agitación moderada de la mezcla a una
temperatura de la mezcla de 25 \pm 3ºC durante aproximadamente
15-45 minutos. Los lavados acuosos
combina-dos se volvieron a extraer dos veces con
acetato de isopropilo (4,00 kg por extracción) a una temperatura de
la mezcla de 25 \pm 3ºC mediante agitación durante
15-45 minutos. Los compuestos orgánicos combinados a
25 \pm 3ºC se lavaron con agua (1,80 kg) mediante agitación
durante 15-45 minutos y, a continuación, los
compuestos orgánicos a aproximadamente 35 \pm 5ºC (no más de 40ºC)
se concentraron en vacío hasta aproximadamente el 40% del volumen
original. Después de una filtración de afinado (filtro de 1 mm) y un
nuevo lavado con 1,5 kg de acetato de isopropilo, se reanudó la
concentración de los compuestos orgánicos en vacío hasta que los
compuestos orgánicos quedaron en forma de un aceite pálido a
aproximadamente 35 \pm 5ºC (no más de 50ºC). Típicamente, el
aceite está formado por aproximadamente 6-45% de AD,
usual-mente aproximadamente
30-42%.
Claims (6)
1. Un procedimiento para preparar
9-[2-(dietilfosfonometoxi)etil]-adenina que
comprende la etapa de poner en contacto alcóxido sódico y
9-(2-hidroxietil)-adenina.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que se usan 1,2-2,2 equivalentes molares de alcóxido
sódico por equivalente molar de
9-(2-hidroxietil)-adenina.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2,
en el que el alcóxido sódico y la
9-(2-hidroxietil)-adenina se ponen
en contacto en dimetilformamida como disolvente.
4. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que el alcóxido sódico y la
9-(2-hidroxietil)-adenina se ponen
en contacto a la temperatura de 20ºC a 30ºC.
5. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que el alcóxido sódico se
selecciona del t-butóxido sódico y el
i-propóxido sódico.
6. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que comprende además la etapa de hacer
reaccionar el producto obtenido con el
toluenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5377197P | 1997-07-25 | 1997-07-25 | |
| US90074597A | 1997-07-25 | 1997-07-25 | |
| US900745 | 1997-07-25 | ||
| US53771P | 1997-07-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2229030T3 true ES2229030T3 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=26732226
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02016428T Expired - Lifetime ES2229029T3 (es) | 1997-07-25 | 1998-07-23 | Procedimiento de preparacion de adefovir dipivoxil. |
| ES02016429T Expired - Lifetime ES2229030T3 (es) | 1997-07-25 | 1998-07-23 | Procedimiento de preparacion de 9-(2-(dietilfosfonometoxi)etil)-adenina. |
| ES98937988T Expired - Lifetime ES2187991T3 (es) | 1997-07-25 | 1998-07-23 | Composiciones de analogo de nucleotido. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02016428T Expired - Lifetime ES2229029T3 (es) | 1997-07-25 | 1998-07-23 | Procedimiento de preparacion de adefovir dipivoxil. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98937988T Expired - Lifetime ES2187991T3 (es) | 1997-07-25 | 1998-07-23 | Composiciones de analogo de nucleotido. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0996430B1 (es) |
| JP (4) | JP3573713B2 (es) |
| KR (3) | KR100700087B1 (es) |
| CN (2) | CN1274700C (es) |
| AR (1) | AR016548A1 (es) |
| AT (3) | ATE228357T1 (es) |
| AU (1) | AU747163B2 (es) |
| BR (1) | BR9811552A (es) |
| CA (3) | CA2596320C (es) |
| CO (1) | CO4980869A1 (es) |
| DE (3) | DE69826735T2 (es) |
| DK (1) | DK0996430T3 (es) |
| ES (3) | ES2229029T3 (es) |
| HK (5) | HK1046357B (es) |
| ID (1) | ID28006A (es) |
| IL (1) | IL133461A (es) |
| IN (1) | IN190037B (es) |
| MY (1) | MY129451A (es) |
| NZ (1) | NZ501659A (es) |
| PT (3) | PT1256584E (es) |
| SI (2) | SI1256584T1 (es) |
| TR (3) | TR200200117T2 (es) |
| TW (1) | TW584635B (es) |
| WO (1) | WO1999004774A2 (es) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2596320C (en) * | 1997-07-25 | 2008-12-23 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog compositions |
| TWI230618B (en) * | 1998-12-15 | 2005-04-11 | Gilead Sciences Inc | Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same |
| US6635278B1 (en) * | 1998-12-15 | 2003-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations |
| HRP20160074B1 (hr) | 2000-07-21 | 2021-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Prolijekovi koji su fosfonatni analozi nukleotida i metode njihovog odabira te njihova priprava |
| NZ536328A (en) | 2002-05-13 | 2007-11-30 | Metabasis Therapeutics Inc | Novel phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues |
| EP1504014B1 (en) | 2002-05-13 | 2015-12-02 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa |
| US7417036B2 (en) | 2002-11-12 | 2008-08-26 | Tianjin Kinsly Pharmaceutical Co. Ltd. | Crystal form of adefovir dipivoxil and its preparation |
| CN100383149C (zh) * | 2002-11-12 | 2008-04-23 | 天津帝士力投资控股集团有限公司 | 一种新的晶状埃地双酯及其组合物 |
| CN1303089C (zh) * | 2002-11-19 | 2007-03-07 | 天津药物研究院 | 阿德福韦酯结晶形态及其制备方法 |
| CN100415756C (zh) * | 2003-10-14 | 2008-09-03 | 沈阳药科大学 | 草酸阿地福韦酯及其晶型和制备方法及用途 |
| CN100358907C (zh) * | 2004-03-31 | 2008-01-02 | 河北医科大学生物医学工程中心 | 一种非晶状阿德福韦酯的制备方法 |
| CN100374118C (zh) * | 2004-05-20 | 2008-03-12 | 江苏吴中中药研发有限公司 | 含有阿德福韦酯的滴丸剂及其制备方法 |
| RU2006138907A (ru) | 2004-06-08 | 2008-07-20 | Метабазис Терапеутикс | Синтез сложных циклических эфиров с применением кислоты льюиса |
| CN102228463B (zh) * | 2005-06-13 | 2012-12-19 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 泰诺福韦的晶体 |
| CN100395248C (zh) * | 2006-05-26 | 2008-06-18 | 华东理工大学 | 一种9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉的制备方法 |
| ITMI20071594A1 (it) * | 2007-08-02 | 2009-02-03 | Solmag Spa | Forma cristallina monoidrata di adefovir dipivoxil |
| CN101343290B (zh) * | 2008-05-24 | 2011-02-02 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种阿德福韦酯无水结晶物的制备方法、所得的阿德福韦酯无水结晶物及其应用 |
| WO2010005195A2 (ko) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | (주)아모레퍼시픽 | 아데포버 디피복실의 결정형 ｌ의 제조방법 |
| KR20100031045A (ko) | 2008-09-11 | 2010-03-19 | 씨제이제일제당 (주) | 아데포비어 디피복실의 정제방법 |
| US20110201575A1 (en) * | 2008-09-17 | 2011-08-18 | Cj Cheiljedang Corporation | Stabilized solid dispersion of adefovir dipivoxil and preparation method thereof |
| KR20100032803A (ko) * | 2008-09-18 | 2010-03-26 | 씨제이제일제당 (주) | 아데포비어디피복실의 개선된 제조방법 |
| KR20100061401A (ko) * | 2008-11-28 | 2010-06-07 | (주)아모레퍼시픽 | 아데포버 디피복실의 결정형, 그 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| US9169257B2 (en) | 2009-03-26 | 2015-10-27 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal forms of adefovir dipivoxil and processes for preparing the same |
| KR20100113302A (ko) * | 2009-04-13 | 2010-10-21 | 한미홀딩스 주식회사 | 결정형 아데포비어 디피복실의 제조방법 및 이에 사용되는 아데포비어 디피복실 부탄올레이트 |
| KR101528754B1 (ko) * | 2009-04-14 | 2015-06-17 | 중앙대학교 산학협력단 | 신규한 복합결정형의 화합물, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR100971486B1 (ko) * | 2009-06-11 | 2010-07-21 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 아데포비어 다이피복실 말론산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR101089620B1 (ko) * | 2009-07-20 | 2011-12-06 | 경희대학교 산학협력단 | 무수결정형 아데포비어 디피복실 및 이온성 액체를 사용한 이의 제조 방법 |
| WO2011016611A2 (ko) * | 2009-08-03 | 2011-02-10 | 제일약품주식회사 | 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 만성 ｂ형 간염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101129575B1 (ko) * | 2009-09-02 | 2012-03-28 | 경희대학교 산학협력단 | 반수화물 아데포비어 디피복실 및 이온성 액체를 사용한 이의 제조 방법 |
| KR101048024B1 (ko) * | 2009-10-09 | 2011-07-13 | 주식회사 삼오제약 | 9-(2-포스포닐메톡시에틸)아데닌, 아데포비아 디피복실 및 무정형 아데포비아 디피복실의 제조방법 |
| EP2343056A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-13 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Producing stable adefovir dipivoxil solid dispersions |
| WO2012032541A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-15 | Matrix Laboratories Ltd | "adefovir dipivoxil pseudopolymorph" |
| WO2012062835A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd | Novel pharmaceutical compositions |
| CN102250146A (zh) * | 2011-05-27 | 2011-11-23 | 扬州三友合成化工有限公司 | 抗乙肝药物阿德福韦的一种合成方法 |
| KR101357687B1 (ko) * | 2011-11-25 | 2014-02-05 | 숭실대학교산학협력단 | 고분자 첨가제를 이용한 아데포비어 디피복실 복합체의 결정입자 제어방법 및 이의 응용 |
| KR101258678B1 (ko) | 2012-02-29 | 2013-04-26 | 제일약품주식회사 | 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 만성 β형 간염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
| CN102816184B (zh) * | 2012-09-07 | 2015-11-18 | 山东大学 | (2-(2-氧基-4-硫代嘧啶)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物及其制备与应用 |
| CN103709198A (zh) * | 2012-09-28 | 2014-04-09 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种阿德福韦酯的结晶方法 |
| CN103333208B (zh) * | 2013-06-04 | 2016-05-11 | 广州晶莱医药科技有限公司 | 阿德福韦酯马来酸盐及其制备方法和组合物 |
| JP2017512183A (ja) | 2014-02-13 | 2017-05-18 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロドラッグ化合物およびそれらの使用 |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| EP3372227A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia | Tablet formulation of adefovir dipivoxil |
| US11970482B2 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-30 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE167679T1 (de) * | 1990-09-14 | 1998-07-15 | Acad Of Science Czech Republic | Wirkstoffvorläufer von phosphonaten |
| CA2126601A1 (en) * | 1993-06-29 | 1994-12-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Phosphonate-nucleotide ester derivatives |
| JP4033494B2 (ja) * | 1996-07-26 | 2008-01-16 | ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ヌクレオチドアナログ |
| CA2596320C (en) * | 1997-07-25 | 2008-12-23 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog compositions |
-
1998
- 1998-07-23 CA CA002596320A patent/CA2596320C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 WO PCT/US1998/015304 patent/WO1999004774A2/en active IP Right Grant
- 1998-07-23 DK DK98937988T patent/DK0996430T3/da active
- 1998-07-23 NZ NZ501659A patent/NZ501659A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 JP JP2000503833A patent/JP3573713B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 TR TR2002/00117T patent/TR200200117T2/xx unknown
- 1998-07-23 DE DE69826735T patent/DE69826735T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 EP EP98937988A patent/EP0996430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 ES ES02016428T patent/ES2229029T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 BR BR9811552-9A patent/BR9811552A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-23 KR KR1020057020624A patent/KR100700087B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 AT AT98937988T patent/ATE228357T1/de active
- 1998-07-23 CA CA002298057A patent/CA2298057C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 ID IDW20000153A patent/ID28006A/id unknown
- 1998-07-23 AT AT02016429T patent/ATE277937T1/de active
- 1998-07-23 DE DE69809749T patent/DE69809749T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 IL IL13346198A patent/IL133461A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 CN CNB001370596A patent/CN1274700C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 CN CN988037440A patent/CN1216062C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 TR TR2002/00137T patent/TR200200137T2/xx unknown
- 1998-07-23 KR KR1019997012410A patent/KR100618663B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 AU AU86609/98A patent/AU747163B2/en not_active Expired
- 1998-07-23 SI SI9830712T patent/SI1256584T1/xx unknown
- 1998-07-23 SI SI9830716T patent/SI1256585T1/xx unknown
- 1998-07-23 AT AT02016428T patent/ATE277936T1/de active
- 1998-07-23 KR KR1020057020625A patent/KR100700089B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 TR TR2000/00224T patent/TR200000224T2/xx unknown
- 1998-07-23 PT PT02016428T patent/PT1256584E/pt unknown
- 1998-07-23 ES ES02016429T patent/ES2229030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 CA CA002596497A patent/CA2596497C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 PT PT98937988T patent/PT996430E/pt unknown
- 1998-07-23 ES ES98937988T patent/ES2187991T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 DE DE69826734T patent/DE69826734T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 PT PT02016429T patent/PT1256585E/pt unknown
- 1998-07-24 IN IN2176DE1998 patent/IN190037B/en unknown
- 1998-07-24 TW TW087112169A patent/TW584635B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-24 CO CO98042226A patent/CO4980869A1/es unknown
- 1998-07-24 MY MYPI98003396A patent/MY129451A/en unknown
- 1998-07-27 AR ARP980103692A patent/AR016548A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-09-06 HK HK02106589.2A patent/HK1046357B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-02 HK HK03102359A patent/HK1051693A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 HK HK03102360A patent/HK1051694A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-05-26 JP JP2003148228A patent/JP4452034B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-18 JP JP2005145754A patent/JP2005306879A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-10-26 HK HK06111840.3A patent/HK1091212A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-10-26 HK HK06111839.6A patent/HK1091211A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-01 JP JP2009157357A patent/JP2009263389A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2229030T3 (es) | Procedimiento de preparacion de 9-(2-(dietilfosfonometoxi)etil)-adenina. | |
| US3716600A (en) | N-acyl derivatives of phosphoroamidothioates | |
| AU622930B2 (en) | Novel hydrogen phosphonodithioate compositions | |
| US5003097A (en) | Method for the sulfurization of phosphorous groups in compounds | |
| Tawfik et al. | 1, 8-Diazabicyclo [5.4. 0] undecene mediated transesterification of p-nitrophenyl phosphonates: a novel route to phosphono esters | |
| EP3390416B1 (en) | Phospholipidation of imidazoquinolines and oxoadenines | |
| AU2019202552B2 (en) | Chemical process for preparing pyrimidine derivatives and intermediates thereof | |
| Brill et al. | Synthesis of deoxydinucleoside phosphorodithioates | |
| US3134801A (en) | Process for the preparation of o,o-dialkyl-dithiophosphoryl-fatty acid compounds and pesticidal compositions containing the same | |
| JP2549495B2 (ja) | 燐酸化剤 | |
| KR20040015758A (ko) | 올리고뉴클레오티드 합성의 활성화제 | |
| US20030099981A1 (en) | Process for the preparation of phosphorothioate triesters | |
| EP1256585B1 (en) | Process for preparing 9-(2-(diethylphosphonomethoxy)ethyl)-adenine | |
| JPH0531560B2 (es) | ||
| US2977382A (en) | Method of preparing esters of phosphorodithioic acids | |
| US4839105A (en) | Process for the preparation of alkanephosphonous acids | |
| Harger | Preparation and characterisation of N-(diphenylphosphinoyl) hydroxylamine, and conversion into O-sulphonyl derivatives that undergo Lossen-like rearrangement | |
| Sund et al. | Intra-and intermolecular nucleophilic phosphorous-sulfur bond cleavage. The reaction of fluoride ion with O-aryl-O, S-dialkylphosphorothioates, & the degradation of phosphorothioate linkage in di-ribonucleotides by the vicinal 2′-hydroxyl group. | |
| JP2730928B2 (ja) | ハロリン化合物とフツ素とのハロゲン交換方法 | |
| Sawabe et al. | Use of 2-trimethylsilylethyl as a protecting group in phosphate monoester synthesis | |
| EP0144386B1 (en) | Novel preparation of nucleoside phosphoramidite intermediates | |
| Sekine et al. | Chemical synthesis of oligonucleotides by use of phenylthio group | |
| Nagai et al. | Reinvestigation of deoxyribonucleoside phosphorothioites: synthesis and properties of deoxyribonudeoside-3′ dimethyl phosphites | |
| Bollmark et al. | A new entry to nucleoside phosphorofluoridate and nucleoside phosphorofluoridothioate diesters | |
| US6284909B1 (en) | Preparations of thiophosphites and thiophosphonates |