ES2229029T3 - Procedimiento de preparacion de adefovir dipivoxil. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de adefovir dipivoxil.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar adefovir dipivoxil que comprende poner en contacto 9-[2-(fosfonometoxi)eti adenina con pivalato de clorometilo en 1-metil-2-pirrolidinona y una trialquilamina y recuperar el adefovir dipivoxil. La AD cristalina, en particular una forma cristalina anhidra (denominada en lo que sigue ¿Forma 1¿), una forma hidratada, C20H32N5O8P1u2H2O (denominada en lo que sigue ¿Forma 2¿), una forma solvato de metanol, C20H32N5O8P1u CH3OH (denominada en lo que sigue ¿Forma 3¿), una forma sal de ácido fumárico o complejo, C20H32N5O8P1uC4H4O4 (denominada en lo que sigue ¿Forma 4¿), una forma hemisulfato o complejo, una sal bromhidrato o complejo, una sal clorhidrato o complejo, una sal nitrato o complejo, una sal mesilato (CH3SO3H) o complejo, una sal etil sulfonato (C2H5SO3H) o complejo, una sal del ácido -naftileno sulfónico o complejo, una sal del ácido -naftileno sulfónico o complejo, una sal del ácido (S)-alcanfor sulfónico o complejo, una sal del ácido succínico o complejo, una sal del ácido maléico o complejo, una sal del ácido ascórbico o complejo y una sal del ácido nicotínico o complejo son la materia objeto.
Description
Procedimiento de preparación de adefovir
dipivoxil.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
preparar
9-[2-[[bis-[(pivaloiloxi)metoxi]fosfinil]-metoxi]etil]adenina
("adefovir dipivoxil" o "AD").
La AD es el éster
bis-pivaloiloximetilo del compuesto progenitor
9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina ("PMEA"), que
tiene actividad antivírica en animales y en humanos. La AD y la PMEA
han sido descritas, p. ej., en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.724.233
y 4.808.716, la Patente Europea EP 481.214, por Benzaria y otros, en
Nucleosides and Nucleotides, vol. 14, (Nos.
3-5), págs. 563-565, (1995), Holy y
otros, en Collect. Czech. Chem. Commun., vol. 54, págs.
2190-2201, (1989), Holy y otros, en Collect.
Czech. Chem. Commun., vol. 52, págs. 2801-2809,
(1987), Rosenberg y otros, en Collect. Czech. Chem. Commun.,
vol. 53, págs. 2753-2777, (1988), Starrett y otros,
en Antiviral Res., vol. 19, págs. 267-273,
(1992), Starret y otros, en J. Med. Chem., vol. 37, págs.
1857-1864, (1994). Hasta ahora, la AD ha sido
suministrada únicamente como una forma no cristalina o amorfa. No se
ha informado de que haya sido preparada en forma de un material
cristalino.
Los procedimientos para la cristalización de
compuestos orgánicos per se están descritos por J.A.
Landgrebe, en Theory and Practice in the Organic Laboratory,
2nd Edition, (1977), D.C. Heath and Co., Lexinton, MA., págs
43-51; y por A.S. Myerson, en Handbook of
Industrial Crystallization, (1993),
Butterworth-Heinemann, Stoneham, MA., págs.
1-101.
La invención proporciona uno o más procedimientos
que cumplen uno o más de los siguientes objetos.
Es un objeto de la invención proporcionar una
síntesis de AD.
Es otro objeto eliminar o minimizar los
subproductos obtenidos durante la síntesis de AD.
La invención cumple sus objetivos fundamentales
mediante el suministro de un procedimiento para preparar adefovir
dipivoxil que comprende poner en contacto
9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina con pivalato de
clorometilo en
1-metil-2-pirrolidinona
y una trialquilamina y recuperar el adefovir dipivoxil.
La AD cristalina, en particular una forma
cristalina anhidra (denominada en lo que sigue "Forma 1"), una
forma hidratada,
C_{20}H_{32}N_{5}O_{8}P_{1}\cdot2H_{2}O (denominada en
lo que sigue "Forma 2"), una forma solvato de metanol,
C_{20}H_{32}N_{5}O_{8}P_{1}\cdot
CH_{3}OH (denominada en lo que sigue "Forma 3"), una forma sal de ácido fumárico o complejo, C_{20}H_{32}N_{5}O_{8}P_{1}\cdotC_{4}H_{4}O_{4} (denominada en lo que sigue "Forma 4"), una forma hemisulfato o complejo, una sal bromhidrato o complejo, una sal clorhidrato o complejo, una sal nitrato o complejo, una sal mesilato (CH_{3}SO_{3}H) o complejo, una sal etil sulfonato (C_{2}H_{5}SO_{3}H) o complejo, una sal del ácido \beta-naftileno sulfónico o complejo, una sal del ácido \alpha-naftileno sulfónico o complejo, una sal del ácido (S)-alcanfor sulfónico o complejo, una sal del ácido succínico o complejo, una sal del ácido maléico o complejo, una sal del ácido ascórbico o complejo y una sal del ácido nicotínico o complejo son la materia objeto de la Patente Europea EP 996430.
CH_{3}OH (denominada en lo que sigue "Forma 3"), una forma sal de ácido fumárico o complejo, C_{20}H_{32}N_{5}O_{8}P_{1}\cdotC_{4}H_{4}O_{4} (denominada en lo que sigue "Forma 4"), una forma hemisulfato o complejo, una sal bromhidrato o complejo, una sal clorhidrato o complejo, una sal nitrato o complejo, una sal mesilato (CH_{3}SO_{3}H) o complejo, una sal etil sulfonato (C_{2}H_{5}SO_{3}H) o complejo, una sal del ácido \beta-naftileno sulfónico o complejo, una sal del ácido \alpha-naftileno sulfónico o complejo, una sal del ácido (S)-alcanfor sulfónico o complejo, una sal del ácido succínico o complejo, una sal del ácido maléico o complejo, una sal del ácido ascórbico o complejo y una sal del ácido nicotínico o complejo son la materia objeto de la Patente Europea EP 996430.
Las realizaciones incluyen (1) la Forma 1
cristalina de AD que tiene esencialmente un espectro de difracción
de rayos X ("XRD") usando la radiación
Cu-K\alpha, expresado en grados 2\Theta en una o
más (en combinación) de cualquiera de aproximadamente 6,9,
aproximadamente 11,8, aproximadamente 12,7, aproximadamente 15,7,
aproximadamente 17,2, aproximadamente 20,7, aproximadamente 21,5,
aproximadamente 22,5, y aproximadamente 23,3; (2) la Forma 2
cristalina de AD que tiene esencialmente un espectro XRD usando la
radiación Cu-K\alpha, expresado en grados
2\Theta en una o más (en combinación) de cualquiera de
aproximadamente 8,7-8,9, aproximadamente 9,6,
aproximadamente 16,3, aproximadamente 18,3, aproximadamente 18,9,
aproximadamente 19,7, aproximadamente 21,0, aproximadamente 21,4,
aproximadamente 22,0, aproximadamente 24,3, aproximadamente 27,9,
aproximadamente 30,8, y aproximadamente 32,8; (3) la Forma 3
cristalina de AD que tiene esencialmente un espectro XRD usando la
radiación Cu-K\alpha, expresado en grados
2\Theta en una o más (en combinación) de cualquiera de
aproximadamente 8,1, aproximadamente 8,7, aproximadamente 14,1,
aproximadamente 16,5, aproximadamente 17,0, aproximadamente 19,4,
aproximadamente 21,1, aproximadamente 22,6, aproximadamente 23,4,
aproximadamente 24,2, aproximadamente 25,4, y aproximadamente 30,8;
y (4) la Forma 4 cristalina de AD que tiene esencialmente un
espectro XRD usando la radiación Cu-K\alpha,
expresado en grados 2\Theta en una o más (en combinación) de
cualquiera de aproximadamente 9,8, aproximadamente 15,2,
aproximadamente 15,7, aproximadamente 18,1, aproximadamente 18,3,
aproximadamente 21,0, aproximadamente 26,3, y aproximadamente
31,7.
Las realizaciones de la invención incluyen
cristales de AD que tienen las morfologías cristalinas mostradas en
una o más de cualquiera de las Figuras 4-10.
Otras realizaciones incluyen procedimientos para
producir cristales de AD al permitir formarse cristales a partir de
una solución de cristalización que comprende aproximadamente
6-45% de AD y aproximadamente 55-94%
de disolvente de cristalización, en la que el disolvente de
cristalización está seleccionado entre el grupo formado por (1) una
mezcla de entre aproximadamente 1:10 v/v hasta aproximadamente 1:3
v/v de acetona:éter di-n-butílico,
(2) una mezcla de entre aproximadamente 1:10 v/v hasta
aproximadamente 1:3 v/v de acetato de etilo:éter
di-n-propílico, (3) una mezcla de
entre aproximadamente 1:10 v/v hasta aproximadamente 10:1 v/v de
t-butanol:éter
di-n-butílico, (4) una mezcla de
entre aproximadamente 1:10 v/v hasta aproximadamente 1:3 v/v de
cloruro de metileno:éter
di-n-butílico, (5) una mezcla de
entre aproximadamente 1:10 v/v hasta aproximadamente 10:1 v/v de
éter dietílico:éter di-n-propílico,
(6) una mezcla de entre aproximadamente 1:10 v/v hasta
aproximadamente 1:3 v/v de tetrahidrofurano:éter
di-n-butílico, (7) una mezcla de
entre aproximadamente 1:10 v/v hasta aproximadamente 1:3 v/v de
acetato de etilo:éter di-n-butílico,
(8) una mezcla de entre aproximadamente 1:10 v/v hasta
aproximadamente 1:3 v/v de tetrahidropirano:éter
di-n-butílico, (9) una mezcla de
entre aproximadamente 1:10 v/v hasta aproximadamente 1:3 v/v de
acetato de etilo:éter dietílico, (10) éter t-butil
metílico, (11) éter dietílico, (12) éter
di-n-butílico, (13)
t-butanol, (14) tolueno, (15) acetato de isopropilo,
(16) acetato de etilo, (17) una mezcla formada esencialmente por (A)
un primer disolvente de cristalización consistente en un primer éter
de dialquilo de la fórmula
R^{1}-O-R^{2} en la que R^{1}
es un grupo alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono,
R^{2} es un grupo alquilo que tiene 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de
carbono o ambos R^{1} y R^{2} están unidos conjuntamente para
formar un anillo de 5-, 6-, 7- o 8-miembros, con la
condición de que el éter dialquilo no sea éter metil etílico, y (B)
un segundo disolvente de cristalización seleccionado entre el grupo
formado por (a) un segundo éter de dialquilo de la fórmula
R^{1}-O-R^{2} en la que el
segundo éter de dialquilo es diferente del primer éter de dialquilo,
pero no es éter metil etílico, (b) tolueno, (c) tetrahidrofurano,
(d) t-butanol, (e) acetato de etilo, (f) cloruro de
metileno, (g) acetato de propilo y (h) isopropanol.
Las realizaciones de la invención incluyen AD
cristalina purificada (p. ej., en la Forma 1 y/o la Forma 2).
Igualmente, las realizaciones de la invención incluyen composiciones
que comprenden AD cristalina (p. ej., en la Forma 1 y/o la Forma 2)
y uno o más compuestos, tales como excipientes farmacéuticos o
compuestos presentes en las mezclas de reacción que contienen la AD
cristalina.
Un procedimiento para producir cristales de AD
comprende disolver AD en metanol y permitir que se formen
cristales.
Un procedimiento para producir la forma 2
cristalina de AD comprende formar cristales de AD en presencia de
agua.
La Figura 1 muestra la gráfica de XDR del cristal
de Forma 1. La Figura 2 muestra un termograma obtenido mediante
calorimetría de escaneado diferencial de cristales de la Forma 1. La
Figura 3 muestra un espectro de adsorción de infrarrojo transformado
por Fourier de cristales de la Forma 1. Las Figuras
4-10 son imágenes de fotografías que muestran
realizaciones de cristales de la Forma 1 con una ampliación de 100X.
Las Figuras 4-10 son copias de las fotografías
realizadas al 128% de ampliación. La Figura 11 muestra la gráfica de
XDR del cristal de Forma 2. La Figura 12 muestra un termograma
obtenido mediante calorimetría de escaneado diferencial de cristales
de la Forma 2. La Figura 13 muestra un espectro de adsorción de
infrarrojo transformado por Fourier de cristales de la Forma 2. La
Figura 14 muestra la gráfica de XDR del cristal de Forma 3. La
Figura 15 muestra un termograma obtenido mediante calorimetría de
escaneado diferencial de cristales de la Forma 3. La Figura 16
muestra la gráfica de XDR del cristal de Forma 4. La Figura 17
muestra un termograma obtenido mediante calorimetría de escaneado
diferencial de cristales de la Forma 4. La Figura 18 muestra la
gráfica de XDR de una sal hemisulfato de cristal AD. La Figura 19
muestra la gráfica de XDR de una sal bromhidrato de cristal AD. La
Figura 20 muestra la gráfica de XDR de una sal nitrato de cristal
AD. La Figura 21 muestra la gráfica de XDR de una sal mesilato de
cristal AD. La Figura 22 muestra la gráfica de XDR de una sal
sulfonato de cristal AD. La Figura 23 muestra la gráfica de XDR de
una sal \beta-naftileno sulfonato de cristal AD.
La Figura 24 muestra la gráfica de XDR de una sal
\alpha-naftileno sulfonato de cristal AD. La
Figura 25 muestra la gráfica de XDR de una sal
(S)-alcanfor sulfonato de cristal AD. La Figura 26
muestra la gráfica de XDR de una sal de ácido succínico de cristal
AD.
Salvo que se indique lo contrario, las
temperaturas están en grados Celsius (ºC). Por temperatura ambiente
se entiende aproximadamente 18-23ºC.
Tal como aquí se usa, por alquilo se entiende
hidrocarburos saturados lineales, ramificados y cíclicos. Salvo que
se indique lo contrario, "alquilo" o "parte alquilo" tal
como se usa aquí, es un hidrocarburo que contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11 ó 12 estructuras normales, secundarias, terciarias o
cíclicas. El término alquilo de C_{1-10} significa
grupos alquilo que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de
carbono. Los ejemplos son -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-C(CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{2}CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}C(CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})(CH_{2}CH_{3})_{2},
-CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3},
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo,
ciclobutilmetilo,
1-ciclopropil-1-etilo,
2-ciclopropil-1-etilo,
ciclohexilo, ciclopenilmetilo,
1-ciclobutil-1-etilo,
2-ciclobutil-1-etilo,
1-ciclopropil-1-propilo,
2-ciclopropil-1-propilo,
3-ciclopropil-1-propilo,
2-ciclopropil-2-propilo,
y
1-ciclopropil-2-propilo.
Salvo que se indique lo contrario,
"alcóxido" tal como se usa aquí, es un hidrocarburo que
contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, tal como se define
aquí para alquilo, ligados a un átomo de oxígeno. Los ejemplos son
-OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2},
-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-OCH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-OCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-OC
\hbox{(CH _{3} ) _{3} ,}
-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{2}CH_{3})_{2},
-OC(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
-OCH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-OCH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-OCH_{2}C(CH_{3})_{3},
-OCH(CH_{3})(CH_{2})_{3}CH_{3},
-OC(CH_{3})_{2} (CH_{2})_{2}CH_{3},
-OCH(C_{2}H_{5})(CH_{2})_{2}CH_{3},
-O(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})_{2},
-O(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{3},
-OCH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}CH_{3}, y
-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
Por "trialquilamina" se entiende un átomo de
nitrógeno substituido con tres partes alquilo de
C_{1-6}, las cuales están elegidas
independientemente. Los ejemplos son nitrógeno substituido con 1, 2,
o 3 partes -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-C(CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{2}CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}C(CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})(CH_{2}CH_{3})_{2},
-CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{2}CH(CH_{3})_{2}, o
-CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3}.
Tal como se usa aquí, la AD que es un "material
cristalino", "cristalino" o "cristal" significa una AD
sólida que tiene una disposición ordenada de substancialmente
toda(s) la(s) molécula(s) constituyentes en una
red o esquema espacial tridimensional definido. La AD cristalina o
cristal puede comprender un tipo o más de composición, p. ej.,
AD\cdotácido fumárico o AD\cdotH_{2}O. Un material cristalino
o cristal puede presentarse en una o más formas cristalinas, p. ej.,
comprimidos, varillas, placas o agujas.
Salvo que se especifique explícitamente lo
contrario o por el contexto, los porcentajes de las cantidades se
expresan como % en peso (p/p). Así, una solución que contiene al
menos aproximadamente 40% de AD es una solución que contiene al
menos aproximadamente 40% p/p de AD. La AD sólida que contiene 0,1%
de agua significa que 0,1% p/p de agua está asociada con el
sólido.
La AD cristalina substancialmente libre de AD no
cristalina significa una composición sólida en la cual más de
aproximadamente el 60% de la AD está presente en la composición como
material cristalino. Típicamente, dichas composiciones contienen al
menos aproximadamente el 80%, usualmente al menos aproximadamente el
90%, de una o más formas de AD cristal, estando presente la AD
restante como AD no cristalina.
Las composiciones de la invención comprenden,
opcionalmente, sales de los compuestos de ellas, incluyendo sales
aceptables farmacéuticamente que comprenden, por ejemplo, una parte
no cargada o un anión monovalente.
\hbox{La(s)}
sal(es) incluyen las derivadas procedentes de la combinación
de aniones apropiados tales como ácidos orgánicos o inorgánicos. Los
ácidos adecuados incluyen los que tienen una acidez suficiente como
para formar una sal estable, preferiblementes ácidos de baja
toxicidad. Por ejemplo, se pueden formar sales de la invención a
partir de la adición ácida de ciertos ácidos orgánicos e
inorgánicos, p. ej., HF, HCl, HBr, HI, H_{2}SO_{4},
H_{3}PO_{4}, o a partir de ácidos sulfónicos orgánicos o ácidos
carboxílicos orgánicos a centros básicos, típicamente aminas. Los
ejemplos de ácidos sulfónicos orgánicos incluyen ácidos arilo de
C_{1-16} sulfónicos, ácidos heteroarilo de
C_{6-16} sulfónicos y ácidos alquilo de
C_{1-16} sulfónicos tales como ácidos fenil,
\alpha-naftil, \beta-naftil,
(S)-alcanfor, metil, etil, n-propil,
i-propil, n-butil,
s-butil, i-butil, pentil y hexil
sulfónicos. Los ejemplos de ácidos carboxílicos orgánicos incluyen
ácidos alquilo de C_{1-16} y arilo de
C_{6-16} carboxílicos y ácidos heteroarilo de
C_{4-16} carboxílicos tales como acético,
glicólico, láctico, pirúvico, malónico, glutárico, tartárico,
cítrico, fumárico, succínico, málico, maléico, hidroximaléico,
benzóico, hidroxibenzóico, fenilacético, cinnámico, salicílico y
2-fenoxibenzóico. Las sales incluyen igualmente
sales de compuestos de la invención con uno o más aminoácidos.
Muchos aminoácidos se encuentran disponibles, especialmente los
aminoácidos que se producen de manera natural que se encuentran como
componentes de proteínas, aunque el aminoácido típico es uno que
porta una cadena lateral con un grupo básico o ácido, p. ej.,
lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutro tal como
glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina.
Usualmente, las sales son compatibles biológicamente o
farmacéuticamente aceptables o no tóxicas, particularmente para las
células de los mamíferos. Las sales que son tóxicas biológicamente
se usan, generalmente, con compuestos intermedios sintéticos de
compuestos de la invención. Las sales de AD son típicamente
cristalinas, tal como la Forma 4 aquí descrita.
Las realizaciones incluyen composiciones que
temporalmente se producen cuando se realiza un etapa u operación del
procedimiento. Por ejemplo, cuando se pone en contacto un alcóxido
sódico con una solución de
9-(2-hidroxietil)adenina, la composición al
inicio del mezclado contiene cantidades despreciables del alcóxido
sódico. Generalmente, esta solución está presente en forma de una
mezcla no homogénea antes de aplicar la agitación suficiente para
mezclar la solución. Usualmente, una composición de este tipo
contiene productos de reacción despreciables y contiene la mayoría
de los reactantes. De manera similar, conforme se desarrolla la
reacción, las proporciones de reactantes, productos y subproductos
cambian unos con relación a los otros. Estas composiciones
temporales son compuestos intermedios que surgen cuando se realiza
una etapa del procedimiento y están expresamente incluidos como
realizaciones de la invención.
Las realizaciones incluyen composiciones que
comprenden mezclas de dos o más tipos o formas diferentes de
cristales, p. ej., cristales de Forma 1 y Forma 2, cristales de
Forma 1, Forma 2 y Forma 4, o cristales de Forma 2 y Forma 4. Las
mezclas de cristales de AD de Forma 1 y Forma 2 pueden estar
presentes en las formulaciones farmacéuticas o su fabricación y,
típicamente, dichas mezclas comprenden al menos aproximadamente 70%
de la Forma 1, usualmente al menos aproximadamente 90%, pero, en
ciertos casos, hasta aproximadamente el 70% de una mezcla de este
tipo puede contener AD de la Forma 2 y/o amorfa.
La AD preparada y recuperada tal como se ha
descrito (Starrett y otros, J. Med. Chem., vol. 19, págs.
1857-1864, (1994)) y tal como se recupera a partir
de una columna de gel de sílice en una solución de mentanol
(aproximadamente 4%) y cloruro de metileno (aproximadamente 96%)
mediante evaporación rotatoria bajo presión reducida aproximadamente
a 35ºC, precipita en forma de un sólido no cristalino o amorfo. Los
presentes autores han descubierto que puede prepararse AD en forma
cristalina.
Los presentes autores han identificado diversas
formas cristalinas de AD. Los presentes autores las han
caracterizado mediante diversos procedimientos, usualmente mediante
XRD y termograma de DSC. Los investigadores normalmente usan XRD
para caracterizar o identificar composiciones de cristales (véanse,
p. ej., U.S. Pharmacopoeia, vol. 23, págs.
1843-1845, Procedimiento 941, (1995), U.S.P.
Pharmacopoeial Convention, Rockville, MD Inc.; Stout y otros,
X-Ray Structure Determination; A Practical
Guide, MacMillan Co., New York, N.Y., (1968)). La gráfica de
difracción obtenida a partir de un compuesto cristalino es
frecuentemente un diagnóstico para una forma de cristal dada, aunque
no siempre pueden aparecer picos de difracción débiles o muy débiles
en gráficas de difracción duplicadas obtenidas a partir de lotes
sucesivos de cristales. Este es particularmente el caso cuando se
encuentran presentes otras formas de cristales en la muestra en
cantidades apreciables, p. ej., cuando los cristales de la Forma 1
han sido parcialmente hidratados a cristales de la Forma 2. Las
intensidades relativas de las bandas, particularmente a valores de
incidencia de los rayos X de bajo ángulo (2\Theta bajo), puede
variar debido a efectos de orientación preferidos que surgen de las
diferencias en, p. ej., la forma del cristal, tamaño de partícula y
otras condiciones de la medición. Así, las intensidades relativas de
los picos de difracción no son un diagnóstico concluyente de la
forma del cristal en cuestión. En lugar de ello, se suele observar
el posicionamiento relativo de los picos más que su amplitud para
determinar si un cristal de AD es una de las formas aquí descritas.
Los picos de XRD individuales en muestras diferentes están
localizados generalmente dentro de aproximadamente
0,3-1 grados 2\Theta para picos anchos. Los picos
de XRD anchos pueden estar formados por dos o más picos individuales
localizados uno junto al otro muy próximamente. Para picos agudos
aislados, el pico se encuentra usualmente dentro de aproximadamente
0,1 grados 2\Theta sobre análisis sucesivos de XRD. Supuesto el
uso del mismo instrumento para medir un espectro de XRD del
compuesto sobre análisis sucesivos de XRD, las diferencias en las
localizaciones de los picos de XRD son debidas fundamentalmente a
diferencias en la preparación de la muestra o en la pureza de la
propia muestra. Cuando los autores han identificado un pico de XRD
agudo aislado en una posición dada tal como el localizado, p. ej.,
aproximadamente a 6,9, esto significa que el pico está a
6,9\pm0,1. Cuando los autores han identificado un pico de XRD
ancho en una posición dada tal como el localizado aproximadamente a
un valor dado 2\Theta, esto significa que el pico está a dicho
valor 2\Theta \pm0,3.
Es de señalar que no es necesario fiarse de todas
las bandas que se observen en las presentes muestras de referencia
de AD altamente purificadas; incluso una banda sencilla puede ser el
diagnóstico de una forma de cristal dada de AD, p. ej., 6,9 para la
Forma 1. La identificación suele dirigirse hacia la posición de la
banda y gráfica general, particularmente la selección de bandas
únicas de las diversas formas de cristales.
Las técnicas de diagnóstico adicionales que
pueden opcionalmente usarse para identificar AD cristalina incluyen
la calorimetría de escaneado diferencial (DSC), mediciones del punto
de fusión y espectroscopía de absorción infrarroja (IR). La DSC mide
las temperaturas de transición térmicas a las cuales un cristal
absorbe o libera calor cuando su estructura cristalina cambia o
funde. Las temperaturas de transición térmicas y los puntos de
fusión están comprendidas típicamente dentro de aproximadamente 2ºC
sobre análisis sucesivos, usualmente dentro de aproximadamente 1
grado. Cuando los presentes autores establecen que un compuesto
tiene un pico de DSC o un punto de fusión a un valor dado, significa
que el pico de DSC o un punto de fusión está dentro de \pm2ºC. La
DSC proporciona un medio alternativo para distinguir entre formas de
cristal de AD diferentes. Las formas de cristal diferentes pueden
identificarse, al menos en parte, en base a sus perfiles de
temperatura de transición diferentes. La IR mide la absorción de la
luz infrarroja causada por la presencia de enlaces químicos
particulares asociados con grupos en una molécula que vibra en
respuesta a la luz. De acuerdo con ello, la DSC y/o la IR pueden
proporcionar información fisicoquímica que puede usarse para
describir cristales de AD.
Forma
1
La cristalografía de rayos X de cristal único se
usó para caracterizar la Forma 1 de AD. Las constantes de la célula
y una matriz de orientación obtenida a partir del ajuste de mínimos
cuadrados usando las posiciones medidas de 3242 reflexiones con
I>10\sigma dentro del intervalo de 3,00<2\Theta<45,00º
corresponden a una célula monoclínica centrada en C especificada tal
como sigue: a = 12,85 \ring{A}, b = 24,50 \ring{A}, c = 8,28
\ring{A}, \beta = 100,2º, Z = 4, grupo espacial Cc.
Usualmente, la gráfica de XRD de la Forma 1
muestra un pico(s) a aproximadamente 6,9, típicamente a
aproximadamente 6,9 y aproximadamente 20,7, o más típicamente a
aproximadamente 6,9, aproximadamente 15,7 y aproximadamente 20,7, y
ordinariamente al menos a aproximadamente 6,9, aproximadamente 11,8,
aproximadamente 15,7 y aproximadamente 20,7. Típicamente, el pico de
DRX a aproximadamente 6,9, o usualmente o bien (1) este pico más uno
o dos picos adicionales, o bien (2) el pico a aproximadamente 6,9
más uno u otros dos picos emparejados con los datos de calorimetría
por escaneado diferencial o los datos de puntos de fusión, es
suficiente para distinguir los cristales de la Forma 1 de las otras
formas o para identificar la propia Forma 1. Comúnmente, el espectro
de la Forma 1 tiene picos a aproximadamente 6,9, aproximadamente
11,8, aproximadamente 12,7, aproximadamente 15,7, aproximadamente
17,2, aproximadamente 20,7, aproximadamente 21,5, aproximadamente
22,5 y aproximadamente 23,3. Usualmente, la gráfica de XRD de la
Forma 1 muestra un pico(s) en uno cualquiera (o una
combinación) a aproximadamente 6,9 y/o 11,8 y/o 15,7 y/o 17,2 y/o
20,7 y/o 23,3. La Figura 1 muestra una gráfica de difracción de
rayos X de cristal de la Forma 1. Sin embargo, se entiende que las
Figuras 1-26 son únicamente ejemplos y que, a partir
de estas representaciones, pueden salir representaciones diagnóstico
de otras preparaciones de AD cristalinas.
La Forma 1 de AD es anhidra, conteniendo poco o
nada de agua detectable. En general, los cristales de la Forma 1
contienen ordinariamente menos de aproximadamente 1%, típicamente
menos de aproximadamente 0,5%, y usualmente menos de aproximadamente
0,2% de agua. Más aún, los cristales de la Forma 1 contienen,
ordinariamente, menos de aproximadamente 20%, típicamente contienen
menos de aproximadamente 10%, frecuentemente menos de
aproximadamente 1%, y usualmente menos de aproximadamente 0,1% AD no
cristalina. Frecuentemente, los cristales de la Forma 1 no contienen
AD no cristalina que sea detectable mediante DSC, XRD o microscopía
de luz polarizada a una ampliación de 100X. Típicamente, la Forma 1
de AD está libre de disolvente de cristalización, es decir,
típicamente menos de aproximadamente 1%, usualmente menos de
aproximadamente 0,6%, se recupera de manera adecuada a partir del
baño de cristalización, y no contiene moléculas de disolvente
atrapadas en la red cristalina.
Genéricamente, los cristales de la Forma 1 tienen
un tamaño medio mediante difusión de la luz de aproximadamente
25-150 \mum, usualmente aproximadamente
30-80 \mum. Usualmente, las preparaciones
individuales de la Forma 1 contienen cristales que tienen un
intervalo de longitud de aproximadamente 1-200
\mum y tienen una dimensión máxima típica para los cristales
individuales en una preparación de aproximadamente
60-200 \mum. En algunas preparaciones de la Forma
1, aproximadamente 1-10% de los cristales en una
preparación tienen una dimensión máxima superior a 250 \mum. Los
cristales de la Forma 1 mostrados en las Figuras
4-10 tienen, típicamente, formas de comprimido,
placa, aguja y/o irregular. Igualmente, se producen agregados de
cristales de la Forma 1 con un intervalo de diámetros típico de
aproximadamente 25-150 \mum.
Los cristales de la Forma 1 muestran una
transición endotérmica mediante DSC de aproximadamente 102ºC (véase
Figura 2) y un espectro IR esencialmente tal como se representa en
la Figura 3. Las diferentes preparaciones de cristales de la Forma 1
tienen una densidad volumétrica de aproximadamente
0,15-0,60 g/ml, usualmente aproximadamente
0,25-0,50 g/ml, con un área superficial de
aproximadamente 0,10-2,20 m^{2}/g, usualmente
aproximadamente 0,20-0,60 m^{2}/g. De acuerdo con
ello, la Forma 1 de la AD se caracteriza por un pico del espectro de
XRD usando radiación Cu-K\alpha, expresada en
grados 2\Theta, en uno cualquiera (o una combinación) de
aproximadamente 6,9 y/o 11,8 y/o 15,7 y/o 20,7 y una transición
endotérmica medida mediante calorimetría de escaneado diferencial de
aproximadamente 102º. Como alternativa, la Forma 1 de la AD se
caracteriza por un pico del espectro de XRD evidente usando
radiación Cu-K\alpha, expresada en grados
2\Theta a 6,9\pm0,1, 11,8\pm0,1, 15,7\pm0,1, 20,7\pm0,1 y
un pico de transición endotérmica medida mediante calorimetría de
escaneado diferencial a 102,0\pm2º y/o un inicio endotérmico a
99,8\pm2º.
Forma
2
La gráfica de XRD de la Forma 2, un ejemplo de la
cual se representa en la Figura 11, muestra usualmente un
pico(s) a aproximadamente 22,0, típicamente a aproximadamente
18,3 y aproximadamente 22,0, o más típicamente a aproximadamente
9,6, aproximadamente 18,3 y aproximadamente 22,0, y ordinariamente
al menos a aproximadamente 9,6, aproximadamente 18,3,
aproximadamente 22,0 y aproximadamente 32,8. Típicamente, uno
cualquiera de tres o cuatro de estos cuatro picos de XRD
característicos, o usualmente o bien (1) cuatro picos o bien (2) dos
o tres de estos picos emparejados con los datos de calorimetría de
escaneado diferencial o los datos de puntos de fusión, es suficiente
para distinguir los cristales de la Forma 2 de las otras formas o
para identificar la propia Forma 2. Usualmente, la gráfica de XRD de
la Forma 2 muestra un pico(s) en uno cualquiera (o una
combinación) a aproximadamente 8,7-8,9,
aproximadamente 9,6, aproximadamente 16,3, aproximadamente 18,3,
aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,7, aproximadamente
21,0-21,3, aproximadamente 21,4, aproximadamente
22,0, aproximadamente 24,3, aproximadamente 27,9, aproximadamente
30,8 y aproximadamente 32,8.
Los cristales de la Forma 2 de AD son dihidratos,
y usualmente no contienen esencialmente disolvente de cristalización
detectable, distinto del agua. Los cristales de la Forma 2 contienen
ordinariamente menos de aproximadamente 30%, típicamente menos de
aproximadamente 10%, frecuentemente menos de aproximadamente 1%,
usualmente menos de aproximadamente 0,1% de AD no cristalina.
Generalmente, los cristales no contienen AD no cristalina que sea
detectable mediante DSC, XRD o microscopía de luz polarizada a una
ampliación de 100X. Típicamente, los cristales de la Forma 2 tienen
un tamaño medio de aproximadamente 15-85 \mum
mediante difusión de luz, ordinariamente aproximadamente
25-80 \mum. Usualmente, las preparaciones
individuales de la Forma 2 contienen cristales que tienen un
intervalo de longitud de aproximadamente 1-300
\mum. Los cristales de la Forma 2 tienen una transición
endotérmica mediante DSC de aproximadamente 73ºC (véase Figura 12) y
un espectro IR substancialmente tal como se representa en la Figura
13. De acuerdo con ello, la Forma 2 de la AD se caracteriza por un
pico del espectro de XRD usando radiación
Cu-K\alpha, expresada en grados 2\Theta, en uno
cualquiera (o una combinación) a aproximadamente 9,6 y/o 11,8 y/o
aproximadamente 18,3 y/o aproximadamente 22,0 y/o aproximadamente
32,8 y una transición endotérmica medida mediante calorimetría de
escaneado diferencial a aproximadamente 73ºC. Como alternativa, la
Forma 2 de la AD se caracteriza por un pico del espectro de XRD
evidente usando radiación Cu-K\alpha, expresada en
grados 2\Theta a 9,6\pm0,1, 18,3\pm0,1, 22,0\pm0,1,
24,3\pm0,1 y 32,8\pm0,1 y un pico de transición endotérmica
medida mediante calorimetría de escaneado diferencial a 72,0\pm2ºC
y/o un inicio endotérmico a 69,5\pm2ºC.
Forma
3
Una gráfica de XRD de la Forma 3, tal como se
representa en la Figura 14, muestra usualmente un pico(s) a
aproximadamente 8,1, típicamente a aproximadamente 8,1 y
aproximadamente 25,4, o más típicamente a aproximadamente 8,1,
aproximadamente 19,4 y aproximadamente 25,4. Típicamente, uno
cualquiera de dos o más de estos tres picos de XRD característicos,
o usualmente o bien (1) tres o cuatro de estos picos o bien (2) dos
o tres de estos picos emparejados con los datos de calorimetría de
escaneado diferencial o los datos de puntos de fusión, es suficiente
para distinguir los cristales de la Forma 3 de las otras formas o
para identificar la propia Forma 3. La Forma 3 de AD tiene una
transición endotérmica a aproximadamente 85ºC medida mediante
calorimetría de escaneado diferencial (Figura 15). Comúnmente, el
espectro de la Forma 3 tiene picos en uno cualquiera (o una
combinación) a aproximadamente 8,1, aproximadamente 8,7,
aproximadamente 14,1, aproximadamente 16,5, aproximadamente 17,0,
aproximadamente 19,4, aproximadamente 21,1, aproximadamente 22,6,
aproximadamente 23,4, aproximadamente 24,2, aproximadamente 25,4 y
aproximadamente 30,9.
A diferencia de las Formas 1 y 2, los cristales
de la Forma 3 contienen aproximadamente un equivalente de metanol en
la red cristalina. Típicamente, el metanol está donado por el
disolvente de cristalización. No obstante, la Forma 3 no contiene
esencialmente otro disolvente o agua detectable. Ordinariamente, los
cristales de la Forma 3 contienen menos de aproximadamente 20%,
típicamente menos de aproximadamente 10%, frecuentemente menos de
aproximadamente 1%, usualmente menos de aproximadamente 0,1% de AD
no cristalina. Los cristales no contienen AD no cristalina que sea
detectable mediante DSC, XRD o microscopía de luz polarizada a una
ampliación de 100X. Típicamente, los cristales de la Forma 3 tienen
un tamaño medio de aproximadamente 20-150 \mum
mediante difusión de luz, ordinariamente aproximadamente
30-120 \mum. Usualmente, las preparaciones
individuales de la Forma 3 contienen cristales que tienen un
intervalo de longitud de aproximadamente 1-300
\mum.
Forma
4
Una gráfica de XRD de la Forma 4, tal como se
representa en la Figura 16, muestra usualmente un pico(s) a
aproximadamente 26,3, típicamente a aproximadamente 26,3 y
aproximadamente 31,7, o típicamente a aproximadamente 26,3,
aproximadamente 31,7 y aproximadamente 15,2, o usualmente a
aproximadamente 26,3, aproximadamente 31,7, aproximadamente 15,2 y
aproximadamente 21,0. Típicamente, estos cuatro picos de XRD
característicos, o usualmente o bien (1) tres de estos picos o bien
(2) dos o tres de estos picos emparejados con los datos de
calorimetría de escaneado diferencial o los datos de puntos de
fusión, es suficiente para distinguir los cristales de la Forma 4 de
las otras formas o para identificar la propia Forma 4. La Forma 4 de
AD tiene transiciones endotérmicas a aproximadamente 121ºC y
aproximadamente 148ºC medidas mediante calorimetría de escaneado
diferencial (Figura 17). Comúnmente, el espectro de la Forma 4 tiene
picos en uno cualquiera (o una combinación) a aproximadamente 9,8,
aproximadamente 15,2, aproximadamente 15,7, aproximadamente 18,1,
aproximadamente 18,3, aproximadamente 21,0, aproximadamente 26,3 y
aproximadamente 31,7. De acuerdo con ello, la Forma 4 de la AD se
caracteriza por un pico del espectro de XRD usando radiación
Cu-K\alpha, expresada en grados 2\Theta, en uno
cualquiera (o una combinación) a aproximadamente 15,2 y/o
aproximadamente 21,0 y/o aproximadamente 26,3 y/o aproximadamente
31,7 y una transición endotérmica medida mediante calorimetría de
escaneado diferencial a aproximadamente 121,3ºC y aproximadamente
148,4ºC. Como alternativa, la Forma 4 de la AD se caracteriza por un
pico del espectro de XRD evidente usando radiación
Cu-K\alpha, expresada en grados 2\Theta a
9,8\pm0,1, 18,1\pm0,1, 21,0\pm0,1, 26,3\pm0,1 y 31,7\pm0,1
y unos picos de transición endotérmica medida mediante calorimetría
de escaneado diferencial a 121,3\pm2ºC y
148,4\pm2ºC.
148,4\pm2ºC.
Las Figuras 18-26 muestran los
espectros de XRD obtenidos a partir de sales cristalinas o, como
alternativa, complejos de AD y ácidos orgánicos e inorgánicos. Estas
sales son una sal hemisulfato o complejo (Fig. 18), una sal
bromhidrato o complejo (Fig. 19), una sal nitrato o complejo (Fig.
20), una sal mesilato (CH_{3}SO_{3}H) o complejo (Fig. 21), una
sal etil sulfonato (C_{2}H_{5}SO_{3}H) o complejo (Fig. 22),
una sal de ácido \beta-naftileno sulfónico o
complejo (Fig. 23), una sal de ácido
\alpha-naftileno sulfónico o complejo (Fig. 24),
una sal de ácido (S)-alcanfor sulfónico o complejo
(Fig. 25) y una sal de ácido succínico o complejo (Fig. 26). Estos
espectros de XRD muestran un cierto número de picos que caracterizan
los compuestos y permiten identificar cada compuesto de las otras
formas
cristalinas.
cristalinas.
La Figura 18 muestra que la sal hemisulfato o
complejo tiene picos de XRD característicos en grados 2\Theta en
uno cualquiera (o una combinación) a aproximadamente 8,0,
aproximadamente 9,5, aproximadamente 12,2, aproximadamente 14,6,
aproximadamente 16,4, aproximadamente 17,0, aproximadamente
17,5-17,7, aproximadamente 18,3, aproximadamente
19,0, aproximadamente 20,2, aproximadamente 22,7, aproximadamente
24,1 y aproximadamente 28,2. La sal o complejo tiene un punto de
fusión a aproximadamente 131-134ºC. De acuerdo con
ello, se caracteriza por tener cuatro de estos picos de XRD
característicos a aproximadamente 12,0, aproximadamente 14,6,
aproximadamente 16,4 y aproximadamente 17,5-17,7.
Adicionalmente, se puede caracterizar el compuesto por tener tres o
cuatro de estos picos de XRD y por tener un punto de fusión de
aproximadamente 131-134ºC. Como alternativa, el
hemisulfato de AD se caracteriza mediante un pico del espectro de
XRD evidente usando radiación Cu-K\alpha,
expresada en grados 2\Theta, a 8,0\pm0,1, 12,0\pm0,1,
14,6\pm0,1, 16,4\pm0,1 y 17,5-17,7\pm0,3 y un
punto de fusión a
131-134\pm2ºC.
131-134\pm2ºC.
La Figura 19 muestra que la sal bromhidrato o
complejo tiene picos de XRD característicos en grados 2\Theta en
uno cualquiera (o una combinación) a aproximadamente 13,2,
aproximadamente 14,3, aproximadamente 15,9, aproximadamente 17,8,
aproximadamente 20,7, aproximadamente 21,8, aproximadamente 27,2 y
aproximadamente 28,1. La sal o complejo se descompone al calentarla
aproximadamente a 196-199ºC. De acuerdo con ello, se
caracteriza por tener cuatro picos de XRD característicos a
aproximadamente 13,2, aproximadamente 14,3, aproximadamente 17,8 y
aproximadamente 28,1. Adicionalmente, se puede caracterizar el
compuesto por tener tres o cuatro de estos picos de XRD y por
descomponerse al calentarlo aproximadamente a
196-199ºC. Como alternativa, el bromhidrato de AD se
caracteriza mediante un pico del espectro de XRD evidente usando
radiación Cu-K\alpha, expresada en grados
2\Theta, a 13,2\pm0,1, 14,3\pm0,1, 17,8\pm0,1, 20,7\pm0,1
y 27,2\pm0,1 y un punto de descomposición a
196-199\pm2,0ºC.
La Figura 20 muestra que la sal nitrato o
complejo tiene picos de XRD característicos en grados 2\Theta en
uno cualquiera (o una combinación) a aproximadamente 8,0,
aproximadamente 9,7, aproximadamente 14,1, aproximadamente 15,2,
aproximadamente 16,7, aproximadamente 17,1, aproximadamente 18,3,
aproximadamente 18,9, aproximadamente 19,4, aproximadamente 20,0,
aproximadamente 21,2, aproximadamente 22,3, aproximadamente 23,2,
aproximadamente 24,9, aproximadamente 27,6, aproximadamente 28,2,
aproximadamente 29,4 y aproximadamente 32,6. La sal o complejo se
descompone al calentarla aproximadamente a
135-136ºC. De acuerdo con ello, se caracteriza por
tener cuatro picos de XRD característicos a aproximadamente 14,1,
aproximadamente 23,2, aproximadamente 29,4 y aproximadamente 32,6.
Adicionalmente, se puede caracterizar el compuesto por tener tres o
cuatro de estos picos de XRD y por tener un punto de fusión a
aproximadamente 131-134ºC. Como alternativa, el
nitrato de AD se caracteriza mediante un pico del espectro de XRD
evidente usando radiación Cu-K\alpha, expresada en
grados 2\Theta, a 8,0\pm0,1, 14,1\pm0,1, 23,2\pm0,1,
29,4\pm0,1 y 32,6\pm0,1 y un punto de descomposición a
135-136\pm2ºC.
La Figura 21 muestra que la sal mesilato o
complejo tiene picos de XRD característicos en grados 2\Theta en
uno cualquiera (o una combinación) a aproximadamente 4,8,
aproximadamente 15,5, aproximadamente 16,2, aproximadamente 17,5,
aproximadamente 18,5, aproximadamente 20,2, aproximadamente 24,8,
aproximadamente 25,4 y aproximadamente 29,5. La sal o complejo tiene
un punto de fusión a aproximadamente 138-139ºC. De
acuerdo con ello, se caracteriza por tener cuatro picos de XRD
característicos a aproximadamente 4,8, aproximadamente 15,5,
aproximadamente 20,2 y aproximadamente 24,8. Adicionalmente, se
puede caracterizar el compuesto por tener tres o cuatro de estos
picos de XRD y por tener un punto de fusión a aproximadamente
138-139ºC. Como alternativa, el mesilato de AD se
caracteriza mediante un pico del espectro de XRD evidente usando
radiación Cu-K\alpha, expresada en grados
2\Theta, a 4,8\pm0,1, 15,5\pm0,1, 16,2\pm0,1, 20,2\pm0,1 y
24,8\pm0,1 y un punto de fusión a
138-139\pm2ºC.
La Figura 22 muestra que la sal etil sulfonato o
complejo tiene picos de XRD característicos en grados 2\Theta en
uno cualquiera (o una combinación) a aproximadamente 4,4,
aproximadamente 8,8, aproximadamente 18,8, aproximadamente
23,0-23,3 y aproximadamente 27,3. La sal o complejo
tiene un punto de fusión a aproximadamente
132-133ºC. De acuerdo con ello, se caracteriza por
tener cuatro picos de XRD característicos a aproximadamente 4,4,
aproximadamente 8,8, aproximadamente 18,8 y aproximadamente 27,3.
Adicionalmente, se puede caracterizar el compuesto por tener tres o
cuatro de estos picos de XRD y por tener un punto de fusión a
aproximadamente 132-133ºC. Como alternativa, el etil
sulfonato de AD se caracteriza mediante un pico del espectro de XRD
evidente usando radiación Cu-K\alpha, expresada en
grados 2\Theta, a 4,4\pm0,1, 8,8\pm0,1, 18,8\pm0,1,
23,0-23,3\pm0,3 y 27,3\pm0,1 y un punto de
fusión a 132-133\pm2ºC.
La Figura 23 muestra que la sal de ácido
\beta-naftileno sulfónico o complejo tiene picos
de XRD característicos en grados 2\Theta en uno cualquiera (o una
combinación) a aproximadamente 9,8, aproximadamente 13,1,
aproximadamente 16,3, aproximadamente 17,4, aproximadamente 19,6,
aproximadamente 21,6-22,3, aproximadamente 23,4,
aproximadamente 24,1-24,5 y aproximadamente 26,6. La
sal o complejo tiene un punto de fusión a aproximadamente
156-157ºC. De acuerdo con ello, se caracteriza por
tener cuatro picos de XRD característicos a aproximadamente 13,1,
aproximadamente 17,4, aproximadamente 23,4 y aproximadamente 26,2.
Adicionalmente, se puede caracterizar el compuesto por tener tres o
cuatro de estos picos de XRD y por tener un punto de fusión a
aproximadamente 156-157ºC. Como alternativa, el
\beta-naftileno sulfonato de AD se caracteriza
mediante un pico del espectro de XRD evidente usando radiación
Cu-K\alpha, expresada en grados 2\Theta, a
9,8\pm0,1, 13,1\pm0,1, 17,4\pm0,1, 23,4\pm0,3 y 26,2\pm0,1
y un punto de fusión a 156-157\pm2ºC.
La Figura 24 muestra que la sal de ácido
\alpha-naftileno sulfónico o complejo tiene picos
de XRD característicos en grados 2\Theta en uno cualquiera (o una
combinación) a aproximadamente 8,3, aproximadamente 9,8,
aproximadamente 11,5, aproximadamente 15,6, aproximadamente 16,3,
aproximadamente 16,7-17,4, aproximadamente 19,6,
aproximadamente 21,0, aproximadamente 22,9, aproximadamente 23,7,
aproximadamente 25,0 y aproximadamente 26,1. La sal o complejo tiene
un punto de fusión a aproximadamente 122-128ºC. De
acuerdo con ello, se caracteriza por tener cuatro picos de XRD
característicos a aproximadamente 9,8, aproximadamente 15,6,
aproximadamente 19,6 y aproximadamente 26,1. Adicionalmente, se
puede caracterizar el compuesto por tener tres o cuatro de estos
picos de XRD y por tener un punto de fusión a aproximadamente
122-128ºC. Como alternativa, el
\alpha-naftileno sulfonato de AD se caracteriza
mediante un pico del espectro de XRD evidente usando radiación
Cu-K\alpha, expresada en grados 2\Theta, a
9,8\pm0,1, 15,6\pm0,1, 19,6\pm0,1, 21,0\pm0,1 y 26,1\pm0,1
y un punto de fusión a 122-128\pm2ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 25 muestra que la sal de ácido
(S)-alcanfor sulfónico o complejo tiene picos de XRD
característicos en grados 2\Theta en uno cualquiera (o una
combinación) a aproximadamente 5,4, aproximadamente 6,5,
aproximadamente 13,7, aproximadamente 15,5, aproximadamente
16,8-17,2, aproximadamente 19,6, aproximadamente
20,4-20,7, aproximadamente 21,2, aproximadamente
23,1, aproximadamente 26,1, aproximadamente 27,5, aproximadamente
28,4, aproximadamente 31,3 y aproximadamente 32,2. La sal o complejo
tiene un punto de fusión a aproximadamente
160-161ºC. De acuerdo con ello, se caracteriza por
tener cuatro picos de XRD característicos a aproximadamente 5,4,
aproximadamente 6,5, aproximadamente 13,7 y aproximadamente
16,8-17,2. Adicionalmente, se puede caracterizar el
compuesto por tener tres o cuatro de estos picos de XRD y por tener
un punto de fusión a aproximadamente 160-161ºC. Como
alternativa, el (S)-alcanfor sulfonato de AD se
caracteriza mediante un pico del espectro de XRD evidente usando
radiación Cu-K\alpha, expresada en grados
2\Theta, a 5,4\pm0,1, 6,5\pm0,1, 13,7\pm0,1,
16,8-17,2\pm0,3 y 19,6\pm0,1 y un punto de
fusión a 160-161\pm2ºC.
La Figura 26 muestra que la sal de ácido
succínico o complejo tiene picos de XRD característicos en grados
2\Theta en uno cualquiera (o una combinación) a aproximadamente
4,7, aproximadamente 9,5, aproximadamente 10,6, aproximadamente
14,9, aproximadamente 16,3, aproximadamente 17,4, aproximadamente
17,9, aproximadamente 19,9, aproximadamente 20,8, aproximadamente
22,1, aproximadamente 23,9-24,2, aproximadamente
26,5, aproximadamente 27,6 y aproximadamente 28,2. La sal o complejo
tiene un punto de fusión a aproximadamente
122-124ºC. De acuerdo con ello, se caracteriza por
tener cuatro picos de XRD característicos a aproximadamente 4,7,
aproximadamente 9,5, aproximadamente 14,9 y aproximadamente 17,4.
Adicionalmente, se puede caracterizar el compuesto por tener tres o
cuatro de estos picos de XRD y por tener un punto de fusión a
aproximadamente 122-124ºC. Como alternativa, el
succinato de AD se caracteriza mediante un pico del espectro de XRD
evidente usando radiación Cu-K\alpha, expresada en
grados 2\Theta, a 9,5\pm0,1, 14,9\pm0,1, 16,3\pm0,1,
17,4\pm0,1 y 23,9-24,2\pm0,3 y un punto de
fusión a
122-124\pm2ºC.
122-124\pm2ºC.
Las realizaciones de la invención incluyen
composiciones que comprenden una sal cristalina, p. ej., una sal tal
como las caracterizadas anteriormente, de adefovir dipivoxil y un
excipiente(s) aceptable farmacéuticamente. Otras
realizaciones incluyen un procedimiento para la preparación de una
composición aceptable farmacéuticamente mediante la puesta en
contacto de una sal cristalina, p. ej., una sal tal como las
caracterizadas anteriormente, de adefovir dipivoxil y un
excipiente(s) aceptable farmacéuticamente. Otras
realizaciones incluyen el producto producido mediante el
procedimiento de puesta en contacto de una sal cristalina, p. ej.,
una sal tal como las caracterizadas anteriormente, de adefovir
dipivoxil y un excipiente(s) aceptable farmacéuticamente.
El Diagrama A que figura a continuación muestra
un diagrama de flujo de un procedimiento representativo para la
obtención de AD y cristales de AD de la Forma 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Diagrama pasa a página
siguiente)
\newpage
Diagrama
A
Si se desea, se puede incrementar o disminuir la
escala de las etapas del procedimiento mostrado en el Diagrama A y
descrito más adelante.
En una realización, se describe como sigue la
síntesis de p-toluenosulfoniloximetilfosfonato de
dietilo, mostrada en el Diagrama A, Etapa 1. En un reactor con
atmósfera inerte, p. ej., nitrógeno, una mezcla de fosfito de
dietilo (0,8 kg), paraformaldehído (0,22 kg) y trietilamina (0,06
kg) en tolueno (2,69 kg), se calentó a 87ºC (84 a 110ºC) durante 2
horas con agitación y, a continuación, se calentó a reflujo y se
mantuvo a reflujo durante 1 hora, hasta que se completó la reacción.
La terminación de la reacción se monitorizó mediante TLC (hasta que
no se detectó fosfito de dietilo o únicamente trazas) y se confirmó
mediante H^{1}-NMR que no mostraba más del 1% del
pico de fosfito de dietilo a \delta 8,4-8,6 ppm.
La solución se enfrió hasta aproximadamente 1ºC (-2 a 4ºC) y se
agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (1,0 kg) y, a
continuación, se agregó lentamente (a lo largo de aproximadamente
3-6 horas en una reacción exotérmica) trietilamina
(0,82 kg) a no más de 10ºC. La mezcla resultante se calentó a 22ºC
(19-25ºC) y se agitó durante al menos 5 horas
(típicamente aproximadamente 16-24 horas), hasta que
se completó la reacción. La terminación de la reacción se monitorizó
mediante TLC (hasta que no se detectó cloruro de
p-toluenosulfonilo o únicamente trazas) y se
confirmó mediante H^{1}-NMR (hasta que no se
detectó doblete de cloruro de p-toluenosulfonilo a
\delta 7,9 ppm). Los sólidos se eliminaron por filtración y se
lavaron con tolueno (0,34 kg). Los lavados combinados se pesaron y
el filtrado se lavaron o bien dos veces con agua (1,15 kg cada vez),
o bien opcionalmente con una secuencia de agua (1,15 kg), carbonato
sódico acuoso al 5% (3,38 kg) y dos veces con agua (1,15 kg cada
vez). En el caso de producirse una emulsión, puede agregarse
salmuera a la primera mezcla orgánica/agua. La fase orgánica, que no
estaba a más de 50ºC, se destiló en vacío (hasta un LOD no superior
al 10% y un contenido en agua, determinado mediante valoración por
KF (Karl Fischer), no superior al 0,5%), proporcionado el compuesto
del epígrafe en forma de un aceite de una pureza de aproximadamente
85-95%, exclusiva de tolueno. El aceite puede
volverse viscoso al enfriar.
En una realización, se describe como sigue la
síntesis de 9-(2-hidroxiletil)adenina,
mostrada en el Diagrama A, Etapa 2. En un reactor con atmósfera
inerte, p. ej., nitrógeno, se agregó hidróxido sódico (6 g) a una
masa pastosa de adenina (1,0 kg) y carbonato de etileno fundido
(0,72 kg, p.fus. 37-39ºC), en DMF (2,5 kg) y la
mezcla se calentó a 125ºC (95ºC a reflujo) con agitación hasta que
se completó la reacción (aproximadamente 3-9 horas
si la temperatura de la mezcla está a 110ºC hasta reflujo o
aproximadamente 15-48 horas si está a 95ºC hasta
110ºC). La terminación de la reacción se monitorizó mediante HPLC
(remanente de adenina no superior al 0,5%). La mezcla se enfrió
hasta por debajo de 50ºC y se diluyó con tolueno (3,2 kg). La masa
pastosa resultante se enfrió a 3ºC (0-6ºC) y se
agitó durante al menos 2 horas. La masa pastosa se filtró y la torta
del filtro se lavó dos veces con tolueno (0,6 kg cada vez) frío
(0-5ºC). La torta del filtro se secó en vacío a 35ºC
a 70ºC (no más del 2% de tolueno, mediante
^{1}H-NMR o LOD) y, opcionalmente, se molió,
proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
pulverulento de color blanco a blanquecino.
Este compuesto se prepara usando una composición
que comprende alcóxido (alquilo de C_{1-6}) sódico
y 9-(2-hidroxietil)adenina. El alcóxido
sódico, típicamente t-butóxido sódico o
i-propóxido sódico, se pone en contacto con
9-(2-hidroxietil)adenina en un disolvente tal
como DMF, a una temperatura de aproximadamente
20-30ºC a lo largo de aproximadamente
1-4 horas. Típicamente, la reacción da buenos
resultados con 1 equivalente molar de
9-(2-hidroxietil)adenina y aproximadamente
1,2-2,2 equivalentes molares de alcóxido sódico.
En una realización, se describe como sigue la
síntesis de 9-[2-(dietilfosfonometoxi)etil]adenina,
mostrada en el Diagrama A, Etapa 3. En un reactor con atmósfera
inerte, p. ej., nitrógeno, se calentó una masa pastosa de
9-(2-hidroxietil)-adenina (1,0 kg) y
DMF (4,79 kg) hasta aproximadamente 130ºC
(125-130ºC) durante 30-60 minutos.
Los contenidos del reactor se enfriaron rápidamente con agitación
vigorosa hasta aproximadamente 25ºC (20-30ºC) y se
agregó terc-butóxido sódico (0,939 kg) en porciones
a lo largo de aproximadamente 1-3 horas mientras se
mantenía la agitación vigorosa durante aproximadamente
15-45 minutos, después de lo cual se había agregado
todo el terc-butóxido sódico. A continuación, los
contenidos del reactor se enfriaron hasta aproximadamente -10ºC (-13
a 0ºC) y se agregó una solución de
p-toluenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo (2,25
kg sobre una base pura) en DMF (1,22 kg) a lo largo de
aproximadamente 4-10 horas. La mezcla se mantuvo a
aproximadamente -5ºC (-10 a 0ºC) hasta que se completó la reacción,
lo cual se produjo típicamente aproximadamente 0,5-2
horas después de haber agregado la porción final de
p-toluenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo. La
terminación de la reacción se monitorizó mediante HPLC (no quedó más
del 3% de 9-(2-hidroxietil)adenina). Se
agregó ácido acético glacial (0,67 kg), controlándose que la
temperatura del calderín no fuera superior a 20ºC. La mezcla a
aproximadamente 22ºC (15-25ºC) se agitó durante
aproximadamente 15-45 minutos. La mezcla
interrumpida se concentró en vacío hasta la interrupción de la
destilación y, a continuación, los contenidos se enfriaron por
debajo de 40ºC. Se agregó diclorometano (16,0 kg) y los contenidos a
20ºC (15-25ºC) se agitaron durante al menos 1 hora.
Cuando el contenido de DMF frente a los sólidos totales (NaOTs
(tosilato sódico), NaOAc, Et_{2}PMEA) fue superior al 20%
(determinado mediante H^{1}-NMR), la mezcla se
concentró en vacío hasta la interrupción de la destilación, los
contenidos se enfriaron por debajo de 40ºC, se agregó diclorometano
(16 kg) y los contenidos del reactor a aproximadamente 20ºC
(15-25ºC) se agitaron durante aproximadamente 1
hora. Se agregó tierra de diatomeas (0,5 kg) y los contenidos, los
cuales estaban a aproximadamente 20ºC (15-25ºC), se
agitaron durante al menos 1 hora. Los sólidos se eliminaron mediante
filtración y se lavaron 3 veces con CH_{2}Cl_{2}
(aproximadamente 1 kg cada vez), El filtrado y los lavados a no más
de 80ºC se concentraron en vacío hasta la interrupción de la
destilación, los contenidos del reactor se enfriaron por debajo de
40ºC, se agregó diclorometano (5,0 kg) al residuo y los contenidos a
aproximadamente 25ºC (20-40ºC) se agitaron para
disolver los sólidos. La solución resultante a no más de 80ºC se
concentró en vacío hasta que se interrumpió la destilación. Se
agregó diclorometano (7,0 kg) y los contenidos a aproximadamente
25ºC (20-40ºC) se agitaron para disolver los
sólidos. Cuando el contenido de DMF comparado con el de PMEA de
dietilo fue superior al 12%, la mezcla a no más de 80ºC se concentró
en vacío, los contenidos se enfriaron por debajo de 40ºC, se agregó
diclorometano (7,0 kg) y los contenidos del reactor a
aproximadamente 25ºC (20-40ºC) se agitaron para
disolver los sólidos. La mezcla se lavó con agua (0,8 kg) a
aproximadamente 25ºC (22-30ºC) mediante agitación
durante aproximadamente 15-45 minutos. Las fases se
dejaron separar durante 4 horas y, a continuación, se separaron. La
fase acuosa se volvió a extraer dos veces con diclorometano (1,5 kg
por lavado) mediante agitación durante aproximadamente
15-45 minutos con la solución mantenida a
aproximadamente 25ºC (22-30ºC) y, a continuación, se
dejaron separar las fases durante al menos 2 horas. A continuación,
los compuestos orgánicos combinados a no más de 80ºC se concentraron
en vacío hasta la interrupción de la destilación. Se agregó tolueno
(3,0 kg) y la mezcla se calentó a aproximadamente 80ºC
(75-85ºC), se agitó durante aproximadamente
15-45 minutos, se enfrió por debajo de 30ºC a lo
largo de aproximadamente 60-90 minutos y, a
continuación, se enfrió a aproximadamente 0ºC (-3 a 6ºC). Después de
al menos 12 horas a aproximadamente 0ºC con agitación lenta, la masa
pastosa resultante se filtró y la torta del filtro se lavó tres
veces con tolueno (aproximadamente 0,2 kg por lavado) frío
(aproximadamente 0-6ºC). La torta húmeda se secó en
vacío a aproximadamente 50ºC (35 a 60ºC) y el producto seco se
molió. El secado del producto se monitorizó mediante la eliminación
del agua (no se detectaron más del 0,3% de agua mediante valoración
por KF). A lo largo de la Etapa 3 se mantuvo la atmósfera
inerte.
En una realización, se describe como sigue la
síntesis de PMEA, mostrada en el Diagrama A, Etapa 4. En un reactor
con atmósfera inerte, p. ej., nitrógeno, una mezcla de PMEA de
dietilo (1,00 kg), acetonitrilo (2,00 kg) y bromotrimetilsilano
(1,63 kg) se calentó y se mantuvo a reflujo durante aproximadamente
1-3 horas con agitación, hasta que se completó la
reacción. La terminación de la reacción se monitorizó mediante
^{31}P-NMR o HPLC (hasta que no se detectó PMEA de
dietilo y no más del 2% de PMEA de monoetilo), La solución a
\leq80ºC se destiló en vacío hasta un semi-sólido,
el cual se recogió en agua (2,00 kg) y se calentó hasta
aproximadamente 55ºC (52-58ºC) durante
aproximadamente 30-60 minutos con agitación para
disolver todos los sólidos. La mezcla resultante se enfrió a
aproximadamente 22ºC (19-25ºC), el pH se ajustó a
3,2 con hidróxido sódico acuoso, los contenidos se calentaron a
aproximadamente 75ºC (72-78ºC) hasta ligera
consistencia (aproximadamente 15-120 minutos), se
enfriaron hasta aproximadamente 3ºC (0-6ºC) y se
agitaron durante al menos 3 horas (3-6 horas). La
masa pastosa se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (1,00
kg). La torta húmeda se suspendió en agua (3,75 kg) y la suspensión
se calentó a aproximadamente 75ºC (72-78ºC) con
agitación vigorosa. Después de agitación durante aproximadamente 2
horas, la masa pastosa se enfrió a aproximadamente 3ºC
(0-6ºC) y se agitó durante al menos otras 2 horas.
La masa pastosa se filtró y la torta del filtro se lavó
secuencialmente con dos porciones de agua (0,50 kg por lavado) y dos
porciones de acetona (1,00 kg por lavado). El sólido aislado se secó
en vacío a no más de aproximadamente 90ºC hasta un bajo contenido en
agua (no más del 0,5% de agua detectada mediante valoración por KF),
para proporcionar PMEA en forma de cristales de color blanco. El
producto se molió hasta un tamaño de partícula fina.
Un ejemplo de procedimiento para la preparación
de AD comprende la suspensión de 1 equivalente molar de PMEA en un
volumen de aproximadamente 5,68-56,8 equivalentes de
NMP/equivalente de PMEA y, después de la suspensión de la PMEA, la
adición de aproximadamente 2-5 equivalentes molares,
frecuentemente aproximadamente 2,5-3,5, usualmente
aproximadamente 3 equivalentes molares de trietilamina ("TEA")
a la solución, usando una agitación de suave a moderada. A
continuación, se agregan aproximadamente 3-6
equivalentes molares, frecuentemente aproximadamente
4,5-5,5 equivalentes molares, usualmente
aproximadamente 5 equivalentes, de pivalato de clorometilo para
obtener una mezcla de reacción. Usualmente, se prepara la mezcla de
reacción a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción
para mantener la temperatura por debajo de 66ºC, típicamente
aproximadamente 28-65ºC, usualmente entre
aproximadamente 55-65ºC, durante aproximadamente
2-4 horas para conducir la reacción. El tiempo
necesario para calentar la mezcla de reacción hasta aproximadamente
28-65ºC no es crítico y puede variar, dependiendo
del volumen de la mezcla de reacción y de la capacidad del aparato
usado para calentar la mezcla. La agitación suave o moderada
mantiene los sólidos en suspensión durante la reacción y esto
minimiza el salpicado generalizado de los reactantes en el
recipiente de reacción. Este procedimiento da como resultado un
producto que comprende AD producido mediante el procedimiento de
reacción de los reactantes enumerados, típicamente bajo las
condiciones dadas.
En una realización, se describe como sigue la
conversión de PMEA a AD, mostrada en el Diagrama A, Etapa 5. En un
reactor con atmósfera inerte, p. ej., nitrógeno, una mezcla de
1-metil-2-pirrolidinona
(3,15 kg), PMEA (1,00 kg), trietilamina (1,11 kg) y pivalato de
clorometilo (2,76 kg) se calentó hasta aproximadamente 60\pm3ºC
(no más de 66ºC) y se agitó usando agitación moderada durante
\leq4 horas (1-4 horas) hasta que se completó la
reacción tal como se indicó mediante ^{31}P-NMR o
HPLC (no más del 15% de mono(POM) PMEA). La mezcla se diluyó
con acetato de isopropilo (12,00 kg), se enfrió a 25\pm3ºC y se
agitó durante aproximadamente 30 minutos. Los sólidos se eliminaron
mediante filtración y se lavaron con acetato de isopropilo (5,0 kg).
Los compuestos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua
(3,70 kg por lavado) mediante agitación moderada de la mezcla a una
temperatura de la mezcla de 25\pm3ºC durante aproximadamente
15-45 minutos. Los lavados acuosos combinados se
volvieron a extraer dos veces con acetato de isopropilo (4,00 kg por
extracción) a una temperatura de la mezcla de 25\pm3ºC mediante
agitación durante 15-45 minutos. Los compuestos
orgánicos combinados a 25\pm3ºC se lavaron con agua (1,80 kg)
mediante agitación durante 15-45 minutos y, a
continuación, los compuestos orgánicos a aproximadamente 35\pm5ºC
(no más de 40ºC) se concentraron en vacío hasta aproximadamente el
40% del volumen original. Después de una filtración de afinado
(filtro de 1 \mum) y un nuevo lavado con 1,5 kg de acetato de
isopropilo, se reanudó la concentración de los compuestos orgánicos
en vacío hasta que los compuestos orgánicos quedaron en forma de un
aceite pálido a aproximadamente 35\pm5ºC (no más de 50ºC).
Típicamente, el aceite está formado por aproximadamente
6-45% de AD, usualmente aproximadamente
30-42%.
La cristalización de AD a partir del aceite de
compuestos orgánicos se lleva a cabo usualmente mediante (1) el uso
de un volumen relativamente bajo de NMP en la reacción de síntesis
de AD en comparación con la cantidad de PMEA presente como
reactante, es decir, menos de aproximadamente 10 ml de NMP por gramo
de PMEA, y/o (2) minimizando la cantidad de acetato de isopropilo
que permanece retenido en el aceite orgánico después de destilación
en vacío al dejar el tiempo suficiente para la destilación en vacío,
es decir, usualmente al menos aproximadamente 4-6
horas. El agregado de materiales de partida de la reacción, p. ej.,
NMP o PMEA, en el aceite puede representar aproximadamente el
2-20% de la solución de cristalización, pero
generalmente es menos de aproximadamente 1-2%.
Cuando se preparan cristales a partir de aceite orgánico,
aproximadamente 20-45%, frecuentemente
aproximadamente 30-42%, y usualmente aproximadamente
35-42% de AD está presente en el aceite antes de
agregar los disolventes de cristalización.
Opcionalmente la AD cristaliza opcionalmente a
partir de una solución supersaturada. La nucleación se produce en
dichas soluciones supersaturadas, conduciendo, fácilmente, a la
formación de cristales. Típicamente, las velocidades de nucleación
se incrementan al incrementarse el grado de supersaturación y la
temperatura. Típicamente, las soluciones supersaturadas se preparan
cambiando la temperatura (usualmente disminuyéndola), la evaporación
del disolvente o alterando la composición del disolvente, p. ej.,
agregando un no disolvente o un disolvente pobre miscible.
Igualmente, las combinaciones de estos procedimientos generan
soluciones de AD supersaturadas, p. ej., usando la evaporación bajo
presión reducida para enfriar la solución a la vez que se mantiene
la concentración del soluto.
La AD cristalina se prepara permitiendo la
formación del cristal en una composición de AD, usualmente a partir
de una solución de AD en una mezcla de cristalización que contiene
al menos aproximadamente 6%, típicamente al menos aproximadamente
30%, usualmente al menos aproximadamente 35%, de AD. Ordinariamente,
las cristalizaciones se llevan a cabo mediante la preparación de una
solución de AD que comprende aproximadamente 6-45%
de AD y aproximadamente 55-94% de disolvente de
cristalización. El límite superior de solubilidad de la AD es de
aproximadamente 10-41% para la mayoría de los
disolventes a temperatura ambiente. La AD no es soluble sin
restricciones en algunos disolventes de cristalización, p. ej., la
solubilidad en éter di-n-butílico es
menor de aproximadamente 0,3 mg/ml, y la adición de estos
disolventes a una solución de AD incrementa el grado de saturación o
de supersaturación de la solución. Usualmente, se usan soluciones
orgánicas que contienen la cantidad de AD que está próxima al límite
de solubilidad superior en el disolvente(s) de
cristalización. La cantidad más baja, aproximadamente 6%, es la
cantidad mínima de AD necesaria en una solución para proporcionar
cristales de manera segura. Ciertos disolventes, p. ej., metanol o
CH_{2}Cl_{2}, pueden contener más de aproximadamente 50% de
AD.
La temperatura a la cual se lleva a cabo la
cristalización no es crítica, y puede variar, ya que el
procedimiento de cristalización se desarrolla usualmente
espontáneamente dentro de un intervalo de temperaturas. La
cristalización a las temperaturas anteriores a aproximadamente 35ºC,
especialmente aproximadamente 45-50ºC, pueden dar
como resultado un rendimiento reducido y/o un incremento en las
impurezas asociadas con los cristales. Generalmente, las
cristalizaciones se lleva a cabo a temperaturas dentro de intervalos
de aproximadamente -5ºC hasta aproximadamente 50ºC, frecuentemente
aproximadamente 0-35ºC, usualmente aproximadamente
4-23ºC. Opcionalmente, se pueden usar temperaturas
de cristaliación por debajo de aproximadamente -5ºC con el fin de
incrementar el rendimiento de cristales o para potenciar la
velocidad de formación de cristales, pero a una baja temperatura el
procedimiento puede dar lugar a un incremento de subproductos. De
acuerdo con ello, generalmente es más conveniente y económico usar
disolventes o bien a temperaturas aproximadamente ambientes
(aproximadamente 15-23ºC) o bien a las temperaturas
de enfriamiento típicas que la mayoría de los aparatos o
procedimientos de enfriamiento pueden fácilmente alcanzar
(aproximadamente0-4ºC). Cuando una solución contiene
concentraciones relativamente bajas de AD, es decir, aproximadamente
10-20%, la cristalización a una temperatura
relativamente baja, es decir, aproximadamente
0-15ºC, frecuentemente potencia los rendimientos de
cristales.
El calentamiento de la solución que contiene AD y
disolvente(s) de cristalización hasta un punto por encima de
la temperatura ambiente, preferiblemente hasta aproximadamente 35ºC,
parece facilitar la cristalización, presumiblemente mediante el
incremento de la velocidad de nucleación. El tiempo para calentar la
mezcla de cristalización hasta aproximadamente 35ºC no es crítico y
puede variar de acuerdo con la capacidad del aparato usado,
generalmente a lo largo de un período de aproximadamente
20-45 minutos. A continuación, se interrumpe el
calentamiento y la temperatura se reduce mediante enfriamiento o
dejando que la temperatura descienda durante aproximadamente
10-120 minutos. Durante este tiempo, los cristales
se forman y continúan formándose a lo largo de un período de al
menos aproximadamente 4-36 horas. Usualmente, la
cristalización comienza inmediatamente o casi inmediatamente después
de que la mezcla de cristalización ha alcanzado los 35ºC.
Usualmente, los presentes autores llevan a cabo las cristalizaciones
dejando que la temperatura descienda hasta aproximadamente
0-23ºC después de que la solución alcanza 35ºC. Las
cristalizaciones llevadas a cabo con o sin una agitación moderada o
suave, típicamente una agitación suave, proporcionan habitualmente
buenos resultados.
Usualmente, se produce una cristalización
apreciable a lo largo de un período de aproximadamente 5 minutos
hasta aproximadamente 72 horas y habitualmente 10-16
horas dan buenos resultados independientemente de los disolventes
usados. El tiempo de cristalización no es crítico y puede variar,
aunque unos tiempos de cristalización relativamente cortos
(aproximadamente 30-90 minutos) pueden dar como
resultado una recuperación de AD reducida. Cuando se agregan
disolventes de cristalización a mezclas de reacción que contienen
otros disolventes orgánicos, p. ej., NMP, la cristalización
comienza, usualmente, inmediatamente una vez que la temperatura ha
alcanzado aproximadamente 35ºC o menos y la solución se vuelve
opalescente.
Las cristalizaciones se llevan a cabo en aparatos
de laboratorio o plantas de fabricación comunes, p. ej., matraces de
fondo redondo, matraces Erlenmeyer, reactores de acero inoxidable o
reactores vitrificados. Usualmente, las cristalizaciones se llevan a
cabo usando aparatos de fabricación a escala de laboratorio o a
escala comercial estándar para la agitación mecánica y el control de
temperatura.
Cuando se usan sistemas de cristalización que
contienen dos disolventes diferentes, generalmente se agrega a la AD
primeramente el disolvente más polar, seguido de la adición del
disolvente menos polar. Opcionalmente, se eliminan los componentes
sin disolver, si es que existe alguno, de la solución después de que
se ha agregado el primer disolvente de cristalización, p. ej., por
filtración o centrifugación. Por ejemplo, cuando se usa acetona y
éter di-n-butílico para preparar
cristales de la Forma 1 a partir de una solución orgánica que
contiene AD y componentes procedentes de la reacción de síntesis de
AD, usualmente se agrega primeramente la acetona. De manera similar,
se suele agregar n-butanol antes de agregar éter
di-n-butílico o se suele agregar
acetato de etilo antes de éter
di-n-propílico. Una solución que
contiene el primer disolvente polar puede transformarse en
opalescente debido a la precipitación de la mono(POM) PMEA
que pueda estar presente. A continuación, la mono(POM) PMEA
puede eliminarse de la solución mediante procedimientos físicos
estándar, p. ej., filtración o centrifugación, seguido de la adición
del segundo disolvente, p. ej., éter
di-n-butílico.
Los disolventes de cristalización usados por los
presentes autores para preparar cristales de la Forma 1 contienen,
generalmente, menos de aproximadamente 0,2% de agua. Cuando se
encuentra presente una cantidad significativa de agua en el
disolvente de cristalización, es decir, aproximadamente
1-2%, el procedimiento de cristalización proporciona
cantidades variables de cristales de la Forma 2, los cuales se
recuperan igualmente conjuntamente con los cristales de la Forma 1.
Opcionalmente, la cantidad de agua que está presente en una reacción
de cristalización, se reduce por medios convencionales, los cuales
incluyen el uso de reactivos anhidros o mediante disolventes de
secado usando tamices moleculares u otros agentes de secado
conocidos. Opcionalmente, se reduce la cantidad de agua que podría
estar presente en soluciones orgánicas que contienen AD, p. ej.,
procedente de reacciones de síntesis de AD que contienen
subproductos y disolventes tales como el aceite orgánico descrito
anteriormente, mediante el uso de un co-disolvente
de azeotropización tal como acetato de isopropilo con el fin de
reducir el agua antes de agregar los disolventes de
cristalización.
En una realización, se describe como sigue la
cristalización de la Forma 1 de AD, mostrada en el Diagrama A, Etapa
6. El aceite de color pálido conteniendo la AD descrita
anteriormente se disolvió en acetona (1,0 kg), se calentó a
35\pm3ºC y se diluyó con éter
di-n-butílico (5,00 kg) en
aproximadamente 4 porciones mientras se mantenía una temperatura de
aproximadamente 32-38ºC y una agitación moderada. La
solución transparente se enfrió a aproximadamente
25-30ºC a lo largo de aproximadamente
30-60 minutos (no más de 90 minutos), se sembró con
una pequeña cantidad de cristales de AD de la Forma 1
(aproximadamente 5 g) y, a continuación, los contenidos se enfriaron
a 22\pm3ºC durante aproximadamente 30-60 minutos
(no más de 90 minutos) mientras se mantenía una agitación moderada.
La agitación moderada de la mezcla se continuó a 22\pm3ºC durante
un mínimo de aproximadamente 15 horas. La masa pastosa resultante se
filtró y la torta del filtro se lavó con una solución previamente
mezclada de acetona (0,27 kg) en éter
di-n-butílico (2,4 kg) (1:9, v/v).
Opcionalmente, los sólidos húmedos se purificaron adicionalmente
mediante la adición de acetona previamente mezclada (0,57 kg) y éter
di-n-butílico (4,92 kg), manteniendo
la temperatura de los contenidos a 22\pm3ºC durante
aproximadamente 15-24 horas con agitación. A
continuación, los sólidos se filtraron y la torta del filtro se lavó
con acetona previamente mezclada (0,27 kg) y éter
di-n-butílico (2,4 kg). La torta del
filtro se mantuvo a \leq35ºC (aproximadamente
25-35ºC), se secó en vacío durante aproximadamente
1-3 días (LOD no mayor al 0,5%), proporcionando la
Forma 1 de AD como un sólido pulverulento de color blanco a
blanquecino. El producto se molió.
La invención incluye procedimientos para preparar
cristales de la Forma 2. Los cristales de la Forma 2 se preparan de
manera conveniente mediante la hidratación de cristales de la Forma
1, aunque el hidrato puede obtenerse mediante la cristalización de
AD a partir de disolventes de cristalización que contienen una
cantidad de agua que no interfiere con la cristalización, pero que
proporciona el agua de hidratación requerida. El agua puede estar
presente en forma de hielo, de agua líquida o de vapor de agua.
Típicamente, en sitios en contacto íntimo con cristales de la Forma
1 bajo condiciones para la formación de cristales de la Forma 2.
Opcionalmente, los cristales de la Forma 1 se ponen en contacto con
vapor de agua en un gas tal como aire, dióxido de carbono o
nitrógeno, a una humedad relativa de al menos aproximadamente 75%
con el fin de obtener la completa conversión de cristales de la
Forma 1 en la Forma 2. Usualmente, los cristales de la Forma 1 se
ponen en contacto con aire con una humedad relativa de al menos
aproximadamente 75% durante aproximadamente 1-10
días a aproximadamente 18-30ºC o típicamente a
temperatura ambiente, con el fin de obtener la completa conversión a
la Forma 2. Sin embargo, los cristales de la Forma 1 son
esencialmente no higroscópicos a una humedad relativa del 54% en
aire a temperatura ambiente, sin incremento del contenido en agua
después de 13 días de exposición.
El procedimiento de hidratación de cristales de
la Forma 1 a la Forma 2 genera composiciones que comprenden una
mezcla de cristales de AD de la Forma 1 y la Forma 2, en la que la
proporción de cristales de la Forma 1 varía desde aproximadamente
100% hasta 0%, siendo el resto de AD de la Forma 2. De acuerdo co
ello, la proporción de cristales de la Forma 2 se incrementa desde
0% hasta 100% durante el procedimiento de conversión. Estas
composiciones pueden comprender formulaciones tales como
comprimidos.
Tal como se ha indicado anteriormente, los
cristales de la Forma 2 pueden prepararse igualmente llevando a cabo
la cristalización de AD en presencia de agua, p. ej., cuando
aproximadamente el 2-5% de agua está presente en el
disolvente(s) de cristalización usados por otra parte para
obtener la Forma de AD. La cristalización se produce esencialmente
tal como se ha descrito anteriormente para cristales de la Forma 1,
p. ej., durante aproximadamente 4-36 horas a
aproximadamente 0-23ºC. Dichas preparaciones pueden
contener algunos cristales de la Forma 1, pero ningún cristal
residual de la Forma 1 se convierte opcionalmente en cristales de la
Forma 2 mediante exposición a vapor de agua tal como se ha descrito
anteriormente, o mediante la adición de agua adicional suficiente
para la cristalización del disolvente.
Usualmente, los cristales de la Forma 3 se
preparan dejando crecer los cristales en una solución en metanol
anhidro de AD. La AD en metanol se obtiene mezclando suficiente AD
cristalina y no cristalina en metanol durante aproximadamente
10-15 minutos a temperatura ambiente o la necesaria
para disolver la AD sólida, con el fin de obtener una solución que
tiene al menos aproximadamente 100-150 mg de AD/ml
de metanol. La solubilidad de AD en metanol a temperatura ambiente
es mayor de 600 mg/ml. A continuación, la cristalización se
desarrolla durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 48 horas
a una temperatura de aproximadamente -5ºC hasta aproximadamente
25ºC, usualmente a aproximadamente 0-23ºC.
Los cristales obtenidos usando acetato de
isopropilo como el único disolvente de cristalización son,
típicamente, fundamentalmente varillas que pueden ser relativamente
largas, es decir, de una media de longitud de aproximadamente 500
\mum, con unas pocas agujas igualmente presentes. La Figura 8
muestra cristales en forma de varilla de aproximadamente
20-500 \mum de longitud obtenidos mediante
cristalización en acetato de isopropilo a temperaturas por encima de
aproximadamente 15ºC.
La cristalización a partir de soluciones de AD
supersaturadas y a partir de soluciones saturadas y algo saturadas
se facilita o potencia, opcionalmente, mediante la adición de
cristales de siembra de AD a la solución, pero los cristales de
siembra no son obligatorios. Por ejemplo, la Forma 1 de AD se
obtiene mediante la adición de una pequeña cantidad de Forma 1
cristalina de AD a una solución orgánica tal como se ha descrito
anteriormente, p. ej., aceite orgánico al cual se ha agregado
disolvente de cristalización, pero sin calentamiento a 35ºC. Los
cristales sembrados facilitan la formación de cristales de la Forma
1 y, de manera similar, pueden obtenerse cristales de la Forma 2 y
la Forma 3 mediante la siembra de las soluciones adecuadas
conteniendo acetato de etilo y aproximadamente 2% de agua para
cristales de la Forma 2 o una solución saturada de AD en metanol
anhidro para cristales de la Forma 3. La cantidad de cristales
usados para el sembrado se varía opcionalmente con el fin de obtener
resultados óptimos. Generalmente, es suficiente aproximadamente
0,1-1,0 g de cristales por litro de solución de
recristalización.
Opcionalmente, se puede recristalizar AD
cristalina según se desee, p. e., para incrementar la pureza de los
cristales.
Por ejemplo, la Forma 1 de AD se recristaliza
esencialmente mediante los mismos procedimientos usados para
preparar cristales de la Forma 1 anteriormente descritos. Por
ejemplo, la recristalización usando acetona y éter
di-n-butílico se lleva a cabo
disolviendo AD cristalina en acetona, aproximadamente
0,2-0,4 g/ml, a aproximadamente
20-35ºC, seguido opcionalmente por la eliminación de
los componentes sin disolver, p. ej., mediante filtración o
centrifugación de la solución, la cual, usualmente es opalescente.
Típicamente, un componente sin disolver es mono(POM) PMEA. A
continuación, se calienta la solución hasta aproximadamente
35-40ºC y se agrega aproximadamente
5,2-6,2 ml (usualmente aproximadamente 5,7 ml) de
éter di-n-butílico caliente
(aproximadamente 35-40ºC) por cada
0,2-0,4 g de cristales inicialmente usados en la
recristalización. A continuación, la mezcla de recristalización se
deja enfriar a temperatura ambiente durante aproximadamente
4-4,5 horas. La mezcla de recristalización se enfría
a temperatura ambiente más rápidamente si se usan volúmenes
relativamente pequeños, p. ej., aproximadamente 1-3
litros. El tiempo para enfriar la mezcla no es crítico y puede
variar.
Genéricamente, la recristalización comienza poco
después de terminar la adición y mezcla del éter
di-n-butílico y, a continuación, se
deja que la recristalización se desarrolle durante aproximadamente
4-36 horas, usualmente 6-24 horas.
Usualmente, se obtiene un rendimiento adicional de cristales a
partir de la recristalización a temperatura ambiente durante
aproximadamente 4-36 horas, mediante el enfriamiento
de la mezcla de recristalización a aproximadamente
4-10ºC y dejando reposar la mezcla aproximadamente
1-6 horas a una temperatura reducida. Usualmente, la
cantidad de AD que se usa en una recristalización es la suficiente
para formar una solución saturada o casi saturada, es decir,
aproximadamente 0,4 g/ml usando acetona. La disolución de AD en
acetona es completa en aproximadamente 2-8 minutos
usando una agitación moderada. El material que permanece sin
disolver después de este período de mezclado inicial se separa y
descarta, seguido de la adición del segundo disolvente menos polar
del par disolvente a la mezcla que contiene el primer disolvente de
cristalización.
Opcionalmente, los cristales de la Forma 1 se
recristalizan usando un único disolvente tal como acetona. En esta
realización, se disuelven suficientes cristales en el disolvente a
temperatura ambiente, para formar una solución saturada o casi
saturada seguido de la eliminación de los componentes sin disolver.
A continuación, se calienta la mezcla a 35ºC y se deja enfriar tal
como se ha descrito para la recristalización usando el par
disolvente acetona y éter
di-n-butílico.
La recristalización de cristales de la Forma 2 se
lleva a cabo tal como se ha descrito para la recristalización de
cristales de la Forma 1, pero se usan cristales de la Forma 2
disueltos en los disolventes de recristalización. Los cristales de
la Forma 1 que se han obtenido de la recristalización se convierten,
opcionalmente, en cristales de la Forma 2 tal como se ha descrito
aquí para la conversión de cristales de la Forma 1 en la Forma 2.
Igualmente, puede llevarse a cabo la recristalización de cristales
de la Forma 1 en la Forma 2. En este caso, pueden usarse
opcionalmente tamices moleculares u otros medios de secado de
disolventes para limitar la cantidad de agua presente después de que
los cristales de la Forma 2 se han disuelto en el primer disolvente
y durante el procedimiento de recristalización. Igualmente, se
pueden recristalizar cristales de la Forma 2 usando disolventes que
contienen aproximadamente 1-2% de agua para obtener
directamente cristales de la Forma 2.
La recristalización en metanol de la Forma 3 se
lleva a cabo de la misma manera que la aquí descrita para la
preparación de cristales de la Forma 3. Para preparar los cristales
se usa una solución de metanol saturada o casi saturada, es decir,
al menos aproximadamente 0,6 g/ml de AD.
Opcionalmente, se preparan sales a partir de la
adición ácida de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos con el
centro básico en adenosina de AD. Generalmente, se preparan sales
ácidas mediante procedimientos estándar, incluyendo la disolución de
la base libre de AD en una solución acuosa,
acuosa-alcohol o acuosa-orgánica que
contiene el ácido seleccionado o el contraión del ácido,
permitiendo, opcionalmente, la cristalización y acompañada,
opcionalmente, de la evaporación, agitación y enfriamiento de la
solución. Usualmente, se hace reaccionar la base libre en una
solución orgánica que contiene el ácido o el contraión, en cuyo
caso, usualmente, la sal se separa directamente o puede sembrarse la
solución con cristales o concentrar la solución para facilitar la
precipitación de la sal. Las realizaciones incluyen soluciones que
comprenden AD, un disolvente, usualmente un disolvente de
cristalización, y un ácido sulfónico tal como un ácido arilo de
C_{6-16} sulfónico, un ácido heteroarilo de
C_{4-16} sulfónico o un ácido alquilo de
C_{1-16} sulfónico. Igualmente, las realizaciones
incluyen soluciones que comprenden AD, un disolvente, usualmente un
disolvente de cristalización, y un ácido carboxílico, tal como un
ácido tricarboxílico, un ácido dicarboxílico o un ácido
monocarboxílico, comprendiendo cualquiera de dichos ácidos
carboxílicos aproximadamente 1-12 átomos de
carbono.
La AD puede administrarse en forma de un
compuesto puro o de una formulación farmacéutica. Es útil para
tratar afecciones víricas para las que es sabido que la PMEA es
activa, tales como una infección retroviral (HIV, SIV, FIV) o virus
de la hepatitis B u otras infecciones por hepadnovirus, o
infecciones por virus de ADN (citomegalovirus o herpesvirus humanos,
por ejemplo HSV1 o HSV2) en humanos o animales.
Todas las referencias aquí citadas se incorporan
expresamente como referencia específica.
Los ejemplos siguientes ejemplifican
adicionalmente la invención pero sin limitarla.
A un matraz de 500 ml de fondo redondo con una
sola boca, equipado con una barra de agitación magnética, se agregó
PMEA (27,3 g, 100 mmoles). A esto, se agregó, bajo nitrógeno,
N-metilpirrolidinona (10,9,3 ml) y trietilamina
(50,6 g, 69,8 ml, 500 mmoles), y la suspensión resultante se agitó
vigorosamente. Se agregó pivalato de clorometilo (75,3 g, 72,0 ml,
500 mmoles) y la suspensión en agitación se introdujo en un baño de
aceite a 45ºC durante 18,5 horas. La suspensión resultante de color
amarillo claro, espesa, se diluyó con acetato de isopropilo (1,0
litros) y se agitó durante 1 hora. El sólido se separó mediante
filtración (un embudo de vidrio Kimax con un vidrio sinterizado
"C") y se lavó con más acetato de isopropilo (250 ml). El
lavado se combinó con el filtrado y esta fase orgánica se extrajo
con agua (200 ml x 2). Los extractos acuosos se combinaron y se
volvieron a extraer con acetato de isopropilo (250 ml x 2). Todas
las fases orgánicas se combinaron y midieron 1.975 ml. Se agregó
acetato de isopropilo para llevar el volumen total de la fase
orgánica hasta 2,0 litros. Con el fin de llevar un control interno
sobre este experimento, la fase orgánica se dividió en dos porciones
iguales de 1,0 litros. Una porción se trató usando una lavado con
salmuera y tratamiento con sulfato sódico, mientras que la otra
porción se procesó sin estas etapas (véase más adelante).
La muestra de fase orgánica de 1,0 litros para
este nuevo procedimiento, se concentró hasta un aceite directamente
usando un evaporador rotatorio estándar (Büchi) usando una
temperatura de baño de 45ºC y un vacío de 50-70 mm
durante el procedimiento. El peso del aceite fue de 32,4 g,
mostrándose perfectamente claro, sin presencia de sales visibles. El
aceite se diluyó con acetona (25 ml) y, nuevamente, se formó una
solución clara sin presencia de sales visibles precipitadas. Después
de dejarlo reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 3
horas, la solución permanecía aún perfectamente clara. Esta solución
se introdujo en un equipo de baño de aceite a 45ºC y se agregó
lentamente éter di-n-butílico (140
ml), manteniéndose la temperatura interna cerca de los 40ºC. A
continuación, se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente
durante aproximadamente 16 horas, dando como resultado la
precipitación de AD en la Forma 1. El producto sólido se recogió
mediante filtración (un embudo de vidrio Kimax con un vidrio
sinterizado "M"). El sólido se lavó con una solución de 10% de
acetona en 90% de éter di-n-butílico
(v(v) (40 ml) y se secó en una estufa de vacío durante 12
horas (temperatura ambiente, inyección de nitrógeno, 711 mm de
vacío). Esto proporcionó 12,2 g (rendimiento teórico del 48,8%, en
base a una escala de reacción de 50 mmoles) de un sólido de color
blanco, identificado (mediante HPLC) como AD del 99,8% de pureza
frente a un patrón externo.
El 1,0 litros restante de fase orgánica se usó
como control para los resultados anteriores, y se manipuló tal como
se indica a continuación. Esta fase orgánica se lavó con salmuera
(25 ml), se secó sobre sulfato sódico (25 g, 12 horas de tiempo de
secado) y se concentró tal como se ha descrito anteriormente. Esto
proporcionó 27,4 g de un aceite, el cual se cristalizó tal como se
ha descrito anteriormente a partir de acetona (25 ml) y éter
butílico (135 ml). El sólido se recogió mediante filtración y se
secó tal como se ha descrito anteriormente, proporcionando 12,3 g
(48,9% de rendimiento teórico) de un sólido de color blanco,
identificado (mediante HPLC) como AD del 98,7% de pureza frente a un
patrón externo.
Se agregaron 9,7 kg de NMP a temperatura ambiente
a 3 kg de PMEA en un recipiente reactor de acero vitrificado de
113,55 litros (Pfaudler, Rochester, NY, modelo No.
P20-30-150-115) y la
mezcla se agitó moderadamente después de agregar el NMP. La
agitación moderada usada fue suficiente para mantener la PMEA sólida
en suspensión y prevenir las salpicaduras de los contenidos del
reactor sobre las paredes. A continuación, se agregaron 5,6 kg de
TEA, seguido de la adición de 8,3 kg de pivalato de clorometilo. A
continuación, se agregó una cantidad adicional de 2,7 kg de NMP a
los materiales residuales de lavado procedentes de las líneas de
transferencia usadas para alimentar al reactor. La temperatura se
ajustó a aproximadamente 48ºC y la temperatura se mantuvo entre
38-48ºC durante 18 horas con agitación moderada. Una
vez completada la reacción, se agregaron al reactor 48 kg de acetato
de isopropilo a temperatura ambiente y la mezcla resultante, bajo
agitación moderada, se mantuvo durante 1 hora a
43-48ºC antes de separar los sólidos (filtro
Tyvek^{R}, 39,37 cm de diámetro, Kavon Filter Products, Wall, NJ,
modelo No. 1058-D). El recipiente de 113,55 litros
se lavó en sentido de la corriente a través del filtro con 12 kg de
acetato de isopropilo adicional. El filtrado se transfirió a un
recipiente reactor vitrificado de 189,25 litros (Pfaudler, modelo
No. P24-50-150-105)
mientras se mantenía la temperatura a 43-48ºC. La
temperatura se dejó bajar a la ambiente durante las etapas
subsiguientes.
A continuación, la mezcla se lavó con 22 kg de
agua mediante agitación vigorosa durante aproximadamente
1,5-2 minutos. La agitación se interrumpió y las
fases se dejaron separar completamente (aproximadamente 10 minutos).
La fase acuosa inferior (aproximadamente 26 litros) se transfirió al
recipiente reactor de acero vitrificado de 113,55 litros. A la fase
orgánica dejada en el reactor de 189,25 litros se agregaron otros 22
kg de agua y las fases se agitaron vigorosamente durante
aproximadamente 1,5-2 minutos. La agitación se
interrumpió y las fases se dejaron separar completamente
(aproximadamente 1 hora y 40 minutos). La fase acuosa inferior se
transfirió al recipiente reactor de acero vitrificado de 113,55
litros, el cual contenía ahora ambos lavados acuosos. A los lavados
acuosos en el reactor de 113,55 litros se agregaron 24 kg de acetato
de isopropilo y las fases se agitaron vigorosamente durante
aproximadamente 1,5-2 minutos, seguido de una
interrupción de la agitación durante un tiempo suficiente como para
obtener la separación completa de fase (aproximadamente 10 minutos).
La fase acuosa superior se retuvo y se mezcló con la fase orgánica
previamente retenida en el reactor de 189,25 litros. A los lavados
acuosos en el reactor de 113,55 litros se agregaron 24 kg de acetato
de isopropilo y las fases se agitaron vigorosamente durante
aproximadamente 1,5-2 minutos, seguido de una
interrupción de la agitación durante un tiempo suficiente como para
obtener la separación completa de fase (aproximadamente 20 minutos).
La fase acuosa superior se retuvo y se mezcló con la fase orgánica
previamente retenida en el reactor de 189,25 litros. A continuación,
las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de
salmuera (7 kg de agua, 3,9 kg de NaCl) mediante agitación vigorosa
con el fin de permitir que las fases se separaran completamente
(aproximadamente 5 minutos). La fase de salmuera se descartó. Al
reactor se agregaron 18 kg de sulfato sódico y la mezcla se agitó
vigorosamente durante aproximadamente 1,5-2 minutos
y, a continuación, se dejó reposar durante 1 hora. En este punto, la
fase orgánica pesó 98,5 kg.
A continuación, los contenidos del reactor se
agitaron suavemente y se filtraron a través de un filtro de bolsa
(American Felt and Filter Co., modelo No. RM C S/S 122). La solución
orgánica que contenía la AD se transfirió a un reactor de 189,25
litros limpio y los volátiles se eliminaron mediante destilación al
vacío a 33-41ºC a un vacío de
660-762 mm Hg, hasta que se recogieron
50-55 litros de condensado. La fase orgánica se
transfirió desde el reactor de 189,25 litros a un reactor de 113,55
litros limpio mediante filtración por vacío a través de un filtro de
cartucho (Memtec America, Corp., modelo No. 910044) que contenía un
cartucho arrollado de algodón y se lavó en sentido de la corriente
con 8,6 kg de acetato de isopropilo. La solución se mantuvo durante
una noche a 5ºC y, a continuación, se concentró bajo vacío a
21-41ºC durante 3 horas, obteniéndose
aproximadamente 7-9 litros de aceite. Al aceite se
agregaron 5,4 kg de acetona, el cual proporcionó una solución clara.
A continuación, esta solución se agitó y se calentó a 43ºC y se
agregaron 27 kg de éter
di-n-butílico a temperatura ambiente
durante un período de aproximadamente 4 minutos, seguido de
calentamiento para devolver la temperatura a 43ºC. Se agregó una
cantidad adicional de 15 kg de éter
di-n-butílico durante
aproximadamente 4 minutos y la temperatura se devolvió a
43-44ºC, en cuyo momento, la temperatura se dejó
descender hasta los 20ºC durante aproximadamente 7 horas y 15
minutos. Durante este tiempo, se formaron cristales de AD en el
reactor. Los cristales se recuperaron por filtración (filtro Nutche)
y se secaron. Se obtuvieron 2,40 kg de AD (45,1%).
Se cargó un matraz de 12 litros de fondo redondo
con tres bocas, con 546,3 g de PMEA (2 moles), seguido de 2,18
litros de NMP a temperatura ambiente. Se inició una agitación
mecánica lenta (suficiente como para mantener la PMEA sólida
suspendida pero sin salpicaduras de los contenidos del matraz) con
el fin de suspender la PMEA y, a continuación, se cargaron 1,39
litros de TEA en el matraz, seguido de la adición de 1,44 litros de
cloruro de pivaloiloximetilo. A continuación, el matraz se purgó con
nitrógeno y la reacción se calentó a 60ºC durante
30-45 minutos. La agitación suave se mantuvo durante
2-2,5 horas con la reacción a 60ºC. La terminación
de la reacción se determinó mediante HPLC. La reacción se terminó
cargando el matraz con 7,48 litros de acetato de isopropilo frío
(0-3ºC) cuando el rendimiento de AD alcanzó el
65-68% determinado mediante el área de
normalización. La agitación se incrementó hasta una agitación
moderada (batido moderado pero sin salpicaduras de los contenidos) y
la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo
agitación moderada, mientras los sólidos (p. ej., TEA\cdotHCl,
mono(POM) PMEA) precipitaron de la solución.
A continuación, la mezcla de reacción se filtró
usando un embudo de vidrio sinterizado (40-60
\mum) y la torta del filtro se lavó con 2,51 litros de acetato de
isopropilo a temperatura ambiente.
A continuación, el filtrado se extrajo dos veces
con 2,0 litros de agua potable a temperatura ambiente. Las fases
acuosas combinadas se volvieron a extraer dos veces con 2,51 litros
de acetato de isopropilo (temperatura ambiente). Todas las fases
orgánicas se combinaron y se extrajeron una vez con 985 ml de agua
potable. La fase orgánica se aisló y se concentró en vacío durante
aproximadamente 1-2 horas a una temperatura de
35-39ºC a un vacío de aproximadamente 30 mm Hg,
obteniéndose 1,24 kg de aceite de color amarillo.
El aceite se transfirió a un matraz de 12 litros,
de 3 bocas, y se enfrió a temperatura ambiente durante
aproximadamente 30 minutos. El matraz se cargó con 628 ml de acetona
a temperatura ambiente y, a continuación, con 3,14 litros de éter
di-n-butílico. Se inició una
agitación lenta y la solución se calentó a 35ºC durante
aproximadamente 5-20 minutos. Cuando la temperatura
alcanzó los 35ºC, se interrumpió el calentamiento, no produciéndose
un incremento de temperatura posterior. La solución se enfrió por
debajo de 30ºC (20-29ºC) durante aproximadamente 30
minutos. Durante el período de enfriamiento se formaron cristales de
la Forma 1 en la mezcla de cristalización mientras se mantuvo una
agitación lenta, seguido de una agitación lenta continuada durante
14-20 horas a temperatura ambiente. A continuación,
los cristales se filtraron (filtro Tyvek^{R}) y la torta del
filtro se lavó con 2 litros de solución de 10% de acetona y 90% de
éter di-n-butílico (v/v). La torta
se secó a temperatura ambiente en una estufa de secado con una
inyección de nitrógeno hasta que se logró un peso constante
(aproximadamente 2 días).
El rendimiento de AD de la Forma 1 fue del
50-54% del rendimiento teórico a partir de PMEA y la
pureza fue del 97-98,5% determinada mediante HPLC
por el área de normalización.
Se cargó un matraz de 3 litros de fondo redondo
con tres bocas, con 273,14 g de PMEA (1 moles), seguido de 1,09
litros de NMP a temperatura ambiente. Se inició una agitación
mecánica lenta (suficiente como para mantener la PMEA sólida
suspendida pero sin salpicaduras de los contenidos del matraz) con
el fin de suspender la PMEA y, a continuación, se cargaron 0,418
litros de TEA en el matraz, seguido de la adición de 0,72 litros de
cloruro de pivaloiloximetilo. A continuación, el matraz se purgó con
nitrógeno y la reacción se calentó a 60ºC durante
30-45 minutos. La agitación suave se mantuvo durante
2-2,5 horas con la reacción a 60ºC. La terminación
de la reacción se determinó mediante HPLC. La reacción se terminó
cargando el matraz con 3,74 litros de acetato de isopropilo frío
(0-3ºC) cuando el rendimiento de AD alcanzó el
68-70% determinado mediante el área de
normalización. La agitación se incrementó hasta una agitación
moderada (batido moderado pero sin salpicaduras de los contenidos) y
la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos
bajo agitación moderada, mientras los sólidos (p. ej.,
TEA\cdotHCl, mono(POM) PMEA) precipitaron de la solución.
La mezcla de reacción se filtró usando un embudo de vidrio
sinterizado (40-60 \mum) y la torta del filtro se
lavó con 1,26 litros de acetato de isopropilo (temperatura
ambiente). A continuación, el filtrado se extrajo dos veces con 1,01
litros de agua potable a temperatura ambiente para cada extracción.
Las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer dos veces con
1,26 litros de acetato de isopropilo (temperatura ambiente). Todas
las fases orgánicas se combinaron y se extrajeron una vez con 492 ml
de agua potable. La fase orgánica se aisló y se concentró en vacío
durante aproximadamente 1-2 horas a una temperatura
de 35-39ºC a un vacío de aproximadamente 30 mm Hg,
obteniéndose 0,6 kg de aceite de color amarillo. El aceite se
transfirió a un matraz de 3 litros, de 3 bocas, y se enfrió a
temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. A
continuación, el matraz se cargó con 314 ml de acetona (temperatura
ambiente) y, a continuación, se cargó con 1,57 litros de éter
di-n-butílico. Se inició una
agitación lenta y la solución se calentó a 35ºC durante
aproximadamente 5-20 minutos. Cuando la temperatura
alcanzó los 35ºC, se interrumpió el calentamiento, no produciéndose
un incremento de temperatura posterior. La solución se enfrió por
debajo de 30ºC (20-29ºC) durante aproximadamente 30
minutos. Durante el período de enfriamiento se formaron cristales de
la Forma 1 en la mezcla de cristalización mientras se mantuvo una
agitación lenta. A la mezcla de cristalización se agregó un volumen
adicional de 1,15 litros de éter
di-n-butílico a temperatura ambiente
La agitación moderada se continuó durante aproximadamente 16 horas.
A continuación, los cristales se filtraron (filtro Tyvek^{R}) y la
torta del filtro se lavó con 1 litro de una solución de 10% de
acetona y 90% de éter di-n-butílico
(v/v). La torta se secó a temperatura ambiente en una estufa de
secado con una inyección de nitrógeno hasta que se logró un peso
constante (aproximadamente 2 días).
El rendimiento de AD de la Forma 1 fue del
55-58% del rendimiento teórico a partir de PMEA y la
pureza fue del 99-100% determinada mediante HPLC por
el área de normalización.
En un matraz de 500 ml de 3 bocas provisto de un
aparato de agitación, se agregaron 43,7 ml de NMP a temperatura
ambiente a PMEA (10,93 g), bajo nitrógeno. La mezcla se agitó para
suspender la PMEA. A continuación, se agregó TEA (27,9 ml) a
temperatura ambiente, seguido de la adición de cloruro de
pivaloiloximetilo (28,9 ml) a temperatura ambiente. La temperatura
se incrementó a 45ºC y la suspensión se agitó durante 12 horas a
45ºC. La suspensión resultante de color amarillo, espesa, se diluyó
con acetato de isopropilo (150 ml) a temperatura ambiente y se agitó
vigorosamente durante 75 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos
se separaron por filtración con un filtro de vidrio sinterizado
"C" y los sólidos se lavaron con 500 ml de acetato de
isopropilo a temperatura ambiente. Los filtrados se combinaron y se
lavaron dos veces con agua desionizada usando 40 ml por cada lavado.
Los lavados con agua combinados se volvieron a extraer dos veces con
40 ml de acetato de isopropilo por cada extracción. Todas las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con 20 ml de agua
desionizada y las fases acuosa y orgánica se dejaron separar y
permanecer en contacto durante 2 horas a 17ºC. Durante este tiempo,
se observó que se formaban cristales similares a varillas largas en
la intercara acuosa-orgánica. Los cristales se
recogieron mediante filtración usando un filtro de vidrio
sinterizado "M" y se secaron, proporcionando 512 mg de
cristales con forma de varillas largas.
La AD cristalina de la Forma 1 se analizó
mediante HPLC para confirmar la pureza, para aislar o identificar
subproductos y para ejemplificar el uso de subproductos como
patrones de referencia para AD. Los niveles de compuestos presentes
se analizaron mediante el procedimiento del área de normalización.
Los análisis mediante HPLC se realizaron dentro de las 12 horas de
la preparación del patrón o de la muestra.
Se usó un cromatógrafo líquido equipado con un
inyector de muestra de volumen fijo, detector de absorbancia a
longitud de onda variable y un integrador electrónico, con una
columna (Alltech Mixed Mode Anion Exchange^{R} C8, 7 \mum,
100\ring{A} de tamaño de poro, 250 mm x 4,6 mm (d.i.), Alltech,
Deerfield, IL) y columna de guarda (20 mm x 4,6 mm (d.i.),
empaquetada en seco con partículas Pellicular C8, Alltech,
Deerfield, IL). Se usó agua de calidad cromatográfica. Los productos
químicos usados fueron acetonitrilo grado cromatográfico (Burdick
& Jackson, Muskegon, MI), fosfato potásico monobásico grado
analítico anhidro (KH_{2}PO_{4}, Mallinckrodt, Paris, KY),
fosfato potásico dibásico grado analítico anhidro (K_{2}HPO_{4},
Mallinckrodt, Paris, KY) y ácido fosfórico grado reactivo A.C.S.
(Mallinckrodt, Paris, KY). Las soluciones de fosfato potásico acuoso
se filtraron (filtro de membrana Nylon 66 de 0,45 \mum, Rainin,
Woburn, MA) y se desgasificaron antes de su uso. Igualmente, pueden
usarse equivalentes de estos compuestos. Igualmente, pueden usarse
aparatos y/o reactivos equivalentes para obtener resultados
similares.
La fase móvil A, la cual estaba formada por
tampón de fosfato potásico, pH 6,0:acetonitrilo, 70:30 (v/v), se
preparó mezclando 1400 ml de tampón de fosfato potásico 200 mM, pH
6,0, con 600 ml de acetonitrilo. La fase móvil B, la cual estaba
formada por tampón de fosfato potásico, pH 6,0:acetonitrilo, 50:50
(v/v), se preparó mezclando 1000 ml de tampón de fosfato potásico
200 mM, pH 6,0, con 1000 ml de acetonitrilo.
Antes del análisis de la muestra, la columna de
HPLC se equilibró con la fase móvil A a 1,2 ml por minuto durante 1
hora a temperatura ambiente. Una muestra de 5 \mul de AD
(aproximadamente 1 mg/ml de solución) que contenía subproductos, se
analizó en un ensayo de 25 minutos a temperatura ambiente y una
velocidad de flujo de 1,2 ml por minuto usando 100% de fase móvil A
durante 1 minuto, seguido de un gradiente lineal de 19 minutos hasta
el 100% de fase móvil B. A continuación, la columna se mantuvo en
100% de fase móvil B durante 5 minutos.
La muestra que contenía la AD se preparó pesando
con exactitud aproximadamente 25 mg de una muestra o preparación de
AD y disolviendo la AD en un volumen final de 25,0 ml de disolvente
de la muestra. El disolvente de la muestra se preparó mezclando 200
ml de tampón de fosfato potásico (3,40 g de fosfato potásico
monobásico por 1 litro de agua, ajustado el pH a 3,0 con ácido
fosfórico) con 800 ml de acetonitrilo y equilibrando a temperatura
ambiente. Los compuestos se identificaron en base a sus tiempos de
elución y/o sus tiempos de retención. Usualmente, la AD eluye a
partir de un gradiente de este tipo aproximadamente a los 9,8
minutos, el mono(POM) PMEA eluye aproximadamente a los 7,6
minutos y la PMEA eluye aproximadamente a los 3,5 minutos.
Los cristales de la Forma 1 se analizaron
mediante XRD cargando aproximadamente 100 a 150 mg de cristales
dentro de un soporte de aluminio, el cual estaba montado dentro de
un difractómetro (GE modelo XRD-5 automatizado con
un paquete de automatización Nicolet). Los cristales de la Forma 1
se escanearon entre 4 y 35 grados 2\Theta a una velocidad de
escaneado de 0,05º por 1,5 segundos mediante exposición a un
generador de rayos X operado a 40 KV y a -20 mA usando un tubo de
rayos X de cobre de foco estándar (Varican CA-8) con
un monocromador de grafito (ES Industries) y un detector de
centelleo. El valor promedio pesado de longitudes de onda de rayos X
usadas para los cálculos fue de 1,541838\ring{A} CuK\alpha. Los
cristales de AD de la Forma 1 muestran picos XRD característicos
expresados en grados 2\Theta a aproximadamente 6,9, 11,8, 12,7,
15,7, 17,2, 20,7, 21,5, 22,5 y 23,3. En la Figura 1 se muestra un
ejemplo de gráfica XRD para la Forma 1.
Igualmente, los cristales de la Forma 1 se
analizaron mediante calorimetría de escaneado diferencial y
mostraron un termograma tal como se muestra en la Figura 2, con una
transición endotérmica característica a aproximadamente 102,0ºC, con
un inicio a aproximadamente 99,8ºC. El termograma se obtuvo usando
una velocidad de escaneado de 10ºC por minuto bajo una atmósfera de
nitrógeno. La muestra no se selló dentro de un contenedor en el
aparato de DSC y, en su lugar, se analizó a la presión ambiente en
el aparato de DSC. El escaneado por calorimetría se obtuvo usando un
calorímetro de escaneado diferencial (TA Instruments, modelo DSC
2910 con un controlador modelo 2200). Para obtener el termograma se
usaron aproximadamente 5 mg de AD. La calorimetría de escaneado
diferencial ha sido ya descrita (véase, p. ej., U.S.
Pharmacopoeia, vol. 23, (1995), Method 891, U.S.P.
Pharmacopoeia Convention, Inc., Rockville, MD).
El punto de fusión de los cristales de la Forma 1
se determinó mediante análisis convencional del punto de fusión. El
análisis se llevó a cabo usando un procesador central Mettler modelo
FP 90 equipado con una célula de medición modelo FP 81 de acuerdo
con las instrucciones del fabricante. La muestra se equilibró
durante 30 minutos a una temperatura inicial de 63ºC seguido de un
incremento de temperatura de 1,0ºC/minuto. Los cristales de la Forma
1 fundieron dentro de un intervalo de 99,1ºC a 100,7ºC.
El espectro de absorción infrarrojo (IR) de los
cristales de la Forma 1 se obtuvo usando un espectrómetro
Perkin-Elmer modelo 1650 FT-IR de
acuerdo con las instrucciones del fabricante. Un gránulo traslúcido
que contenía aproximadamente 10% en peso (5 mg) de cristales de la
Forma 1 y aproximadamente 90% en peso (50 mg) de bromuro potásico
seco (60ºC bajo vacío durante una noche) (Aldrich, grado IR), se
preparó mediante el molido conjunto de los dos polvos hasta obtener
un polvo fino. La espectroscopía IR ha sido ya descrita (véase, p.
ej., U.S. Pharmacopoeia, vol. 23, (1995), Method 197, U.S.P.
Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD; Morrinson, R.T. y
otros, Organic Chemistry, 3rd ed., Allyn and bacon, Inc.,
Boston, págs. 405-412, (1973)). La cámara de la
muestra del espectrofotómetro se purgó durante al menos 5 minutos
con gas nitrógeno de alta pureza a aproximadamente 0,42 atmósferas
con el fin de reducir la interferencia de la absorbancia del dióxido
de carbono a \leq3% en un escaneado de fondo antes del escaneado
con la muestra. Los cristales de la Forma 1 mostraron un espectro de
absorción infrarrojo en bromuro potásico con bandas características
expresadas en centímetros recíprocos a aproximadamente
3325-3275, 3050, 2800-1750, 1700,
1625, 1575-1525, 1200-1150, 1075 y
875. En la Figura 3 se muestra un ejemplo de espectro de absorción
infrarrojo para la Forma 1.
Usualmente, los cristales de la Forma 1 tiene el
aspecto de un polvo de color blanco o blanquecino opaco cuando están
secos. Los cristales obtenidos a partir de una preparación dada
están usualmente polidispersados y tienen un intervalo de formas
cristalinas que incluyen comprimidos, agujas, placas y agregados de
comprimidos, agujas y placas. Típicamente, los cristales de la Forma
1 tienen un intervalo de tamaños desde aproximadamente 1 \mum
hasta aproximadamente 300 \mum de longitud y están configurados en
comprimidos irregulares con bordes fracturados o angulares. Los
cristales de la Forma 1 obtenidos a una baja temperatura, usualmente
aproximadamente 2-4ºC, a partir de preparaciones que
usan acetona y éter di-n-butílico
como disolventes de cristalización son, típicamente, agregados que
comprenden fundamentalmente agujas y algunas placas. Las Figuras
4-7 son fotografías que muestran cristales de la
Forma 1 obtenidos a partir de cristalización en acetona y éter
di-n-butílico a temperaturas por
encima de 15ºC. Estas fotografías muestran cristales en comprimidos
o con forma de placas o forma de agujas que varían dentro de un
intervalo de tamaño desde aproximadamente 10 \mum hasta
aproximadamente 250 \mum de longitud. La Figura 9 muestra
cristales de la Forma 1 obtenidos a partir de cristalizaciones en
acetona y éter di-n-butílico a
temperaturas entre aproximadamente 2-4ºC. La
fotografía muestra agregados de cristales con forma de agujas o con
forma de placas que varían dentro de un intervalo de diámetros desde
aproximadamente 30 \mum hasta aproximadamente 120 \mum. Los
cristales individuales en los agregados tienen bordes angulares.
Se encontró que los cristales de la Forma 1
tienen un contenido de agua menor del 1% mediante valoración por
Karl Fischer. Los presentes autores han realizado los análisis de
contenido en agua esencialmente tal como se ha descrito (véase, p.
ej., U.S. Pharmacopoeia, págs. 1619-1621,
(1990), U.S. Pharmacopoeial Convention).
Los cristales de la Forma 1 se convirtieron en
cristales de la Forma 2 deshidratada mediante incubación en aire a
una humedad relativa del 94% durante 3 días a temperatura ambiente.
Durante la conversión de la Forma 1 a la Forma 2, se obtuvo una
mezcla de cristales de la Forma 1 y de la Forma 2, la cual se
incrementó con el tiempo a partir de la Forma 2 no detectable en la
preparación de la Forma 1 inicial. Al final de los tres días de
incubación, la preparación de la Forma 2 final no contenía cristales
de la Forma 1 detectables.
Los cristales de la Forma 2 se analizaron
mediante XRD por el mismo procedimiento que el usado para la Forma
1. Los cristales de AD de la Forma 2 mostraron picos XRD
característicos expresados en grados 2\Theta a aproximadamente
8,7-8,9, 9,6, 16,3, 18,3, 18,9, 19,7, 21,0, 21,4,
22,0, 24,3, 27,9, 30,8 y 32,8. En la Figura 11 se muestra un ejemplo
de gráfica XRD para la Forma 2.
Igualmente, los cristales de la Forma 2 se
analizaron mediante calorimetría de escaneado diferencial mediante
el mismo procedimiento usado para analizar los cristales de la Forma
1 y mostraron un termograma tal como se muestra en la Figura 12, con
una transición endotérmica característica a aproximadamente 72,7ºC,
con un inicio a aproximadamente 69,5ºC.
El punto de fusión de los cristales de la Forma 2
se determinó mediante análisis convencional del punto de fusión. El
análisis se llevó a cabo usando el mismo procedimiento descrito para
la Forma 1. Los cristales de la Forma 2 fundieron dentro de un
intervalo de 70,9ºC a 71,8ºC.
El espectro IR de los cristales de la Forma 2 se
obtuvo usando el mismo procedimiento descrito para los cristales de
la Forma 1. El espectro IR se muestra en la Figura 13 y muestra las
bandas de absorción características siguientes, expresadas en
centímetros recíprocos, a aproximadamente 3300-3350,
3050, 2800-1750, 1700, 1625,
1575-1525, 1200-1150, 1075 y 875.
Estas bandas son similares a las asociadas con los cristales de la
Forma 1, pero la Forma 2 muestra una banda estrecha de unión
O-H adicional asociada con agua a aproximadamente
3500.
Se encontró que los cristales de la Forma 1
tienen un contenido de agua del 6,7% mediante valoración por Karl
Fischer. Los presentes autores han realizado los análisis de
contenido en agua esencialmente tal como se ha descrito (véase, p.
ej., U.S. Pharmacopoeia, págs. 1619-1621,
(1990), U.S. Pharmacopoeial Convention).
Se disolvieron suficientes cristales de la Forma
3 (aproximadamente 250 mg) en metanol anhidro (aproximadamente 2 ml)
a temperatura ambiente como para obtener una solución. La solución
se obtuvo mediante mezclado durante aproximadamente
10-15 minutos hasta que los cristales se
disolvieron. La solución se dejó reposar sin mezclado durante
10-48 horas y, a continuación, se recuperaron de la
solución los cristales de la Forma 3.
Los cristales de la Forma 2 se analizaron
mediante XRD por el mismo procedimiento que el usado para la Forma
1. Los cristales de AD de la Forma 3 se caracterizaron por tener
esencialmente picos XRD expresados en grados 2\Theta a
aproximadamente 8,1, 8,7, 14,1, 16,5, 17,0, 19,4, 21,1, 22,6, 23,4,
24,2, 25,4, y 30,9. En la Figura 14 se muestra un ejemplo de gráfica
XRD para la Forma 3.
La PMEA usada para la síntesis y cristalización
de la AD se purificó con el fin de incrementar el rendimiento y
pureza del producto. Un matraz de 12 litros de fondo redondo con 3
bocas conteniendo 548,8 g de dietil PMEA, se cargó con 637,5 ml de
acetonitrilo a temperatura ambiente. La dietil PMEA se disolvió
mediante agitación moderada (batido moderado con pequeñas o nulas
salpicaduras de los contenidos del matraz). El matraz se purgó con
nitrógeno y se agregaron lentamente (aproximadamente
2-5 minutos) 803,8 g de bromotrimetilsilano. Los
contenidos del matraz se calentaron a reflujo (65ºC) durante 2 horas
hasta que quedaron \leq1% de monoetil PMEA, tal como se determinó
mediante el análisis del área de normalización mediante HPLC. Los
volátiles se separaron por destilación a \leq80ºC y
aproximadamente 20 mm Hg. A continuación, el matraz se cargó con
1500 ml de agua a temperatura ambiente. A continuación, se ajustó el
pH de la solución en el matraz a 3,2 con NaOH al 25% p/v. A
continuación, los contenidos del matraz se calentaron a 75ºC durante
2 horas y, a continuación, los contenidos se enfriaron a
3-4ºC a lo largo de 15-20 minutos y
se mantuvieron a 3-4ºC durante 3-3,5
horas. A continuación, los contenidos del matraz se filtraron con un
filtro de vidrio sinterizado y la torta se lavó con 150 ml de agua
fría (3-4ºC). La torta lavada se transfirió a un
matraz de 12 litros de 3 bocas limpio y el matraz se cargó con 2025
ml de agua y el matraz se calentó a 75ºC y se mantuvo a dicha
temperatura durante 2 horas. El calentamiento se interrumpió y el
matraz se enfrió a 3-4ºC durante 3,3,5 horas. A
continuación, los contenidos del matraz se filtraron con un filtro
de vidrio sinterizado y la torta se lavó con 150 ml de agua fría
(3-4ºC) y, a continuación, se lavó con 1050 ml de
acetona a temperatura ambiente. La torta se secó hasta peso
constante mediante calentamiento a 65-70ºC a
aproximadamente 20 mm Hg. El rendimiento de PMEA fue del 85,4% con
una pureza del 99% o bien mediante el área de normalización o por
análisis mediante HPLC estándar externo.
Aproximadamente 200 mg de substancia de
medicamento de AD del lote 840-D-1
se disolvieron en 200 mg de acetona. La solución se calentó a
aproximadamente 60ºC. Se agregó lentamente, a temperatura ambiente,
éter di-n-butílico a la solución a
60ºC hasta la aparición de la primera traza de precipitado. A
continuación, la mezcla se agitó y se volvió a calentar hasta
aproximadamente 60ºC con el fin de formar una solución clara y
homogénea. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente
durante una noche y se mantuvo a temperatura ambiente durante
aproximadamente 2 días. Los cristales resultantes estaban altamente
polidispersos mostrando algunos largas dimensiones de hasta 1 mm. El
sobrenadante se decantó y los cristales remanentes se lavaron con un
total de aproximadamente 1 ml de éter
di-n-butílico a lo largo de cuatro
ciclos con el fin de eliminar el sobrenadante residual. Un cristal
que tenía dimensiones aproximadas de 150 x 200 x 320 \mum se
sometió a análisis usando difracción por rayos X de cristal
único.
único.
Todas las mediciones se realizaron sobre un
difractómetro SMART de Siemens (Siemens Industrial Automation, Inc.,
Madison, WI) con radiación Mo-K\alpha monocromada
(\lambda = 0,71069 \ring{A}). El cristal se montó sobre una
fibra de vidrio usando aceite de hidrocarburo Paratone N^{R}. La
toma de datos se llevó a cabo a -135\pm1ºC. Las imágenes para un
espacio recíproco se recogieron usando escaneados w de 0,3º por
imagen calculando 10 segundos por imagen.
Las 5.967 reflexiones integradas, medidas hasta
un 2\Theta máximo de 51,6º, se promediaron para proporcionar 3.205
reflexiones únicas Friedel (_{int} = 0,044). La estructura se
resolvió con los átomos de no hidrógeno ajustados anisotrópicamente.
Los átomos de hidrógeno se introdujeron en posiciones idealizadas.
El ciclo final de ajuste por mínimos cuadrados de la matriz
completa, en base a 2.438 reflexiones observadas que tenían una I
>3\sigma y 306 parámetros variables, convergió a R = 0,048
(R_{w} = 0,054).
Las constantes de la célula y una matriz de
orientación obtenida a partir del ajuste por mínimos cuadrados
usando las posiciones medidas de 3.242 reflexiones con una I
>10\sigma dentro del intervalo de 3,00<2\Theta<45,00º,
corresponden a una célula monoclínica centrada en C especificada
como sigue a continuación: a = 12,85 \ring{A}, b = 24,50
\ring{A}, c = 8,28 \ring{A}, \beta = 100,2º, Z = 4, grupo
espacial Cc.
Las tablas siguientes muestran los datos
obtenidos a partir del estudio. Los diagramas de AD se muestran en
las Figuras 27 y 28.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
- ^{a}
- Los números entre paréntesis indican la desviación estándar en las últimas cifras significativas.
- ^{a}
- Los números entre paréntesis indican la desviación estándar en las últimas cifras significativas.
- ^{a}
- Los números entre paréntesis indican la desviación estándar en las últimas cifras significativas.
La figura 29 muestra las gráficas de difracción
de rayos X para la Forma 1 de AD: (a) Observada y (b) Calculada.
La Forma 1 de AD (10,05 g) se disolvió en
isopropanol (50 ml) con calor (aproximadamente 35ºC) y, a
continuación, se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado
(sinterizado M, ASTM 10-15 \mum). El filtrado se
agregó a una solución agitada de isopropanol (49 ml) a
aproximadamente 35ºC que contenía ácido fumárico disuelto (2,33 g) y
la mezcla se dejó enfriar por sí misma a temperatura ambiente. Los
cristales de la Forma 4, AD\cdotácido fumárico (1:1), se formaron
espontáneamente en la mezcla poco después de haber agregado la
solución de AD a la solución de isopropanol. Los cristales se
dejaron formar durante 2 días a temperatura ambiente, se recuperaron
mediante filtración y se secaron en vacío bajo nitrógeno a
temperatura ambiente.
La Forma 1 de AD (1005,1 g) se disolvió en
isopropanol (3,0 litros) caliente (aproximadamente 45ºC). La
solución de AD caliente se agregó a lo largo de aproximadamente 20
minutos con agitación moderada a una solución agitada de isopropanol
(6,0 litros) a aproximadamente 45ºC en un matraz de 12 litros que
contenía ácido fumárico disuelto (233,0 g). La temperatura de la
mezcla se mantuvo a 40-45ºC durante 10 minutos,
interrumpiéndose el calentamiento cuando se formó un precipitado
espeso. Varios minutos después de haber agregado toda la solución de
AD, la mezcla se volvió opalescente y, a continuación, unos pocos
minutos después el precipitado se volvió espeso, en cuyo momento se
interrumpió la agitación (temperatura de la mezcla 42ºC). El
precipitado se dejó formar durante una hora. Se inició una agitación
suave y esta se continuó durante aproximadamente 2 horas, seguido de
inmersión del matraz de 12 litros en agua a temperatura ambiente con
agitación lenta continuada durante una noche con el fin de facilitar
el enfriamiento de la mezcla. El precipitado se recuperó mediante
una primera filtración (filtro Tyvek^{R}) y una segunda filtración
(vidrio sinterizado M) y se secó en vacío a temperatura ambiente
bajo nitrógeno.
La Forma 1 de AD (500 mg, 1,0 mmoles) se disolvió
en alcohol isopropílico (5 ml) con calor (<40ºC). A la solución
de AD se agregó ácido (1,0 mmoles) disuelto en 2 ml de alcohol
isopropílico, o un volumen mayor caso de ser necesario para disolver
el ácido. La solución se almacenó en un vial de centelleo cerrado
herméticamente a temperatura ambiente. En algunos casos, se
observaron sales precipitadas poco después de cerrar la solución
(aproximadamente 1 minuto). Para otras sales, el precipitado no
comenzó a formarse hasta varios meses después de cerrar la solución.
Los puntos de fusión para las 13 sales se muestran a continuación.
Igualmente, se muestran a continuación los datos de XRD (grados
2\Theta) para 9 sales. Los datos de XRD muestran la mayoría de los
picos de intensidad más altos para estas sales.
| Ácido | Punto de fusión (ºC) | Picos del espectro XRD |
| Hemisulfato | 131-134 | 8,0, 9,5, 12,0, 14,6, 16,4, 17,0, 17,5-17,7*, 18,3, |
| 19,0, 20,2, 22,7, 24,1, 28,2. | ||
| HBr | 196-199 (desc.) | 13,2, 14,3, 15,9, 17,8, 20,7, 21,8, 27,2, 28,1. |
| HCl | 204-205 (desc.) | ND*** |
| HNO_{3} | 135-136 (desc.) | 8,0, 9,7, 14,1, 15,2, 16,7, 17,1, 18,3, 18,9, 19,4, |
| 20,0, 21,2, 22,3, 23,2, 24,9, 27,6, 28,2, 29,4, 32,6. | ||
| CH_{3}SO_{3}H | 138-139 | 4,8, 15,5, 16,2, 17,5, 18,5, 20,2, 24,8, 25,4, 29,5. |
| C_{2}H_{5}SO_{3}H | 132-133 | 4,4, 8,8, 18,8, 23,0-23,3*, 27,3. |
| Ácido \beta-naftileno sulfónico | 156-157 | 9,8, 13,1, 16,3, 17,4, 19,6, 21,6-22,3*, 23,4, 24, |
| 1-24,5**, 26,6. | ||
| Ácido \alpha-naftileno sulfónico | 122-128 | 8,3, 9,8, 11,5, 16,6, 16,3, 16,7-17,4**, 19,6, 21,2, |
| 23,1, 22,9, 23,7, 25.0, 26,1. | ||
| Ácido (S)-alcanfor sulfónico | 160-161 | 5,4, 6,5, 13,7, 15,5, 16,8-17,2*, 19,6, 20,4-20,7*, |
| 21,2, 23,1, 26,1, 27,5, 28,4, 31,3, 32,2. | ||
| Ácido fumárico | 144-145 | ND |
| Ácido succínico | 122-124 | 4,7, 9,5, 10,6, 14,9, 16,3, 17,4, 17,9, 19,9, 20,8, |
| 22,1, 23,9-24,2*, 26,5, 27,4, 28,2. | ||
| Ácido maléico | 72-75 | ND |
| Ácido ascórbico | 210-212 | ND |
| Ácido nicotínico | 192-193 | ND |
| * Presente en forma de dos picos o como un pico con saliente. | ||
| ** 3-4 picos presentes en un pico ancho. | ||
| *** ND = análisis XRD no realizado. |
La Forma 1 de AD se formuló con diversos
excipientes en forma de comprimidos que contenían 30, 60 ó 120 mg
por comprimido tal como sigue a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ ^{1} A incorporar en la forma de dosificación en dos porciones
(intragranular y extragranular) durante el\cr \+ procedimiento de
fabricación.\cr \+ ^{2} La cantidad de agua agregada es
suficiente como para producir una granulación húmeda adecuada.\cr
\+ El agua se eliminó hasta un nivel no superior al 3% de pérdida
por secado
(LOD).\cr}
Los comprimidos que contenían la Forma 1 de AD se
obtuvieron mezclando croscarmelosa sódica, almidón pregelatinizado y
lactosa monohidrato en un granulador. Se agregó agua y los
contenidos se mezclaron en un granulador hasta que se formó una
granulación húmeda adecuada. La granulación húmeda se molió, se secó
en un secador hasta un contenido de humedad no superior al 3% de
pérdida por secado y los gránulos secos se pasaron a través de un
molino. Los gránulos molidos se combinaron con excipiente
extragranular, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica y talco, y
se mezclaron en un mezclador con el fin de obtener una mezcla en
polvo. Se agregó estearato magnésico, se mezcló en un mezclador y se
comprimió en forma de comprimidos. Los comprimidos se introdujeron
en botellas de vidrio o de polietileno de alta densidad
conjuntamente con material de envasado de fibra de poliéster y,
opcionalmente, con un desecante de gel de sílice.
La Forma 1 de AD se formuló con diversos
excipientes en forma de comprimidos con un peso cada uno de 100 mg y
que contenían o bien 25 o bien 50 mg de AD por comprimido tal como
se indica a continuación. Los comprimidos se prepararon mediante
granulación en húmedo de una manera similar a la descrita
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Contenido por unidad | ||
| Componente | % p/p | % p/p |
| Forma 1 de AD | 25,0 | 50,0 |
| Lactosa monohidrato, NF | 40,5 | 26,5 |
| Celulosa monocristalina, NF | 31,0 | 20,0 |
| Croscarmelosa sódica, NF | 2,0 | 2,0 |
| Dióxido de silicio, NF | 0,5 | 0,5 |
| Estearato magnésico, NF | 1,0 | 1,0 |
Claims (4)
1. Un procedimiento para preparar adefovir
dipivoxil que comprende poner en contacto
9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina con pivalato de
clorometilo en
1-metil-2-pirrolidinona
y una trialquilamina y recuperar el adefovir dipivoxil.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la trialquilamina es trietilamina.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, que
comprende poner en contacto 1 equivalente molar de
9-[2-(fosfono-
metoxi)etil]adenina y aproximadamente 5,6-56,8 equivalentes molares de 1-metil-2-pirrolidinona.
metoxi)etil]adenina y aproximadamente 5,6-56,8 equivalentes molares de 1-metil-2-pirrolidinona.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende poner en contacto 1 equivalente molar de
9-[2-(fosfono-
metoxi)etil]adenina y aproximadamente 2-5 equivalentes molares de trietilamina.
metoxi)etil]adenina y aproximadamente 2-5 equivalentes molares de trietilamina.
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