CN1303089C - 阿德福韦酯结晶形态及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学技术领域，本发明提供新的无水结晶形态的阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，简称AD)，化学名为 9-[2-[双(新戊酰氧甲氧基)磷酸甲氧基乙基]腺嘌呤和制备该结晶的方法。新结晶形态的阿德福韦酯具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存。本发明提供一种慢性乙型肝炎的治疗方法，该方法是对患者给与药理学上有效量的新结晶形态的阿德福韦酯。本发明还提供一种治疗组合物，该组合物含有药理学上有效量的新结晶形态的阿德福韦酯。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，特别是涉及一种药品无水结晶形态的阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，简称AD，化学名为9-[2-[双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤)和制备该结晶的方法。
背景技术
在目前公知的阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，简称AD)是新一代核苷酸类似物，其化学名为9-[2-[双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，是阿德福韦(Adefovir，简称PMEA)，化学名为9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤的双新戊酰氧基甲酯。
本品口服后在体内迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。其抗病毒谱很广，包括乙型肝炎病毒(HBV)，人体免疫缺陷病毒(HIV)和疱疹病毒，并具有长效、强效的抗病毒复制和独特的抗耐药性。在抗HBV方面，本品与其他抗病毒药相比，其特点是对临床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐药病毒，目前还没有发现对阿德福韦耐药的变异株。面对各种抗HBV药物日益增加的耐药性，这一特点具有很大的临床价值。
AD和PMEA在下述文献中有报道：美国专利No.4724233和4808716，EP481214，Benzaria等Nucleosides and Nucleotide(1995)
14(3-5)：563-565，Holy等，Collect.Czech.Chem.Commun.(1989)
54：2190-2201和
52：2801-2809，Rosenberg等，Collect.Czech.Chem.Commun.(1988)
53：2753-2777，Starrett等，AntiviralRes.(1992)19：267-273和J.Med.Chem.(1994)37：1857-1864。但上述文献报道的AD仅以非结晶(亦即无定型)的形式提供。
WO9904774(CN1251592A)申请保护结晶形态的AD和制备这些结晶的方法。其制备结晶工艺保护了无水结晶形(形态1)、水合形(C20H32N5O8P·2H2O，形态2)、甲醇溶剂化形(C20H32N5O8P·CH3OH，形态3)、富马酸盐或复合物(C20H32N5O8P·C4H4O4，形态4)，半硫酸盐或复合物，氢溴酸盐或复合物，硝酸盐或复合物，甲磺酸盐或复合物，乙磺酸盐或复合物，β-萘磺酸盐或复合物，α-萘磺酸盐或复合物，(S)-樟脑磺酸盐或复合物，琥珀酸盐或复合物，马来酸盐或复合物，抗坏血酸盐或复合物，烟酸盐或复合物。
发明内容
本发明的目的是提供的无水结晶形态的阿德福韦酯和制备该结晶的方法。
使阿德福韦酯结晶化的方法
一种从含6-45％阿德福韦酯和约55-94％结晶化溶剂的溶液中结晶出阿德福韦酯的方法，其中，所述结晶化溶剂为以下(A)和(B)组成的混合液：(A)第一结晶化溶剂，选自，(1)丙酮(2)乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯(3)乙醇、异丙醇、叔丁醇(4)二氯甲烷、三氯甲烷(5)四氢呋喃(6)甲苯；(B)第二结晶化溶剂为异丙醚。向按WO9904774(CN1251592A)和EP481214实施例8制得的含6-45％(一般为30-42％)的AD油中加入第一结晶化溶剂，得到完全透明的溶液，加热至35±3℃，分次加入异丙醚，搅拌冷却析出固体。过滤用少量第一结晶化溶剂∶异丙醚＝1∶9(V/V)的混合液洗，干燥得AD结晶。可将按以上方法制得的AD结晶按以下方法精制。将AD结晶室温重新溶于丙酮中，过滤除去不溶物，加热至35-40℃，加入异丙醚，搅拌冷却至室温，析出白色固体，过滤，60℃真空干燥至恒重。经检测，为WO9904774，CN1251592A报道的形态1的结晶。为WO9904774，CN1251592A为WO9904774，CN1251592A
制备阿德福韦酯结晶的方法
一种制备阿德福韦酯结晶的方法，它包括从含6-45％阿德福韦酯和55-94％结晶化溶剂的溶液中结晶出阿德福韦酯，再将其重新溶解于有机溶剂中，得无色透明溶液，于30-60℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至30℃，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥8小时，得结晶形态的阿德福韦酯。即将结晶化溶剂中结晶出的阿德福韦酯(形态1)重新溶解于有机溶剂中，再减压蒸干溶剂。所述有机溶剂可以为丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯或以上所述有机溶剂的两种或多种混合液。
将形态1的阿德福韦酯溶解于2-10倍量的以上所述有机溶剂中，得到无色透明溶液，于20-80℃真空蒸干溶剂，透明油状物于20-60℃逐渐固化为白色固体，真空干燥，得到结晶形态的阿德福韦酯。
本发明制备的无水结晶形态的阿德福韦酯，具有如下特征：
仪器：日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪
靶：Cu-Ka辐射(λ＝1.5405)，2θ＝2-40℃
阶跃角：0.04℃
计算时间：0.5秒
管压：40KV
管流：100mA
扫描速度：8℃/min
滤片：石墨单色器
| 2θ | 晶面间距(d值) | I/I0 |
| 3.687.367.8410.1212.3614.8015.1616.3617.2818.0420.1620.4421.2822.2826.08 | 23.9912.0011.278.737.165.985.845.415.134.914.404.344.173.993.41 | 1002549811920143125149112710 |
2.差示扫描量热法(DSC)：
仪器：METTLER TOLEDO型差示扫描量热仪
范围：30.0-160.0℃
升温速度：10℃/分钟
结晶形态的阿德福韦酯在吸热转变在约95℃。
3.热重-差热分析(TG-DTA)：
仪器：日本理学标准型TG-DTA分析仪
TG量程：5mg
DTA量程：±250uV
参比物：Al2O3
温度范围：室温-400℃
升温速度：10℃/min
结果表明结晶形态的阿德福韦酯不含水及结晶溶剂。
4.红外光谱(IR)：
仪器：Nicolet公司Magna-560 FTIR型红外光谱仪
结晶形态阿德福韦酯(溴化钾压片)的红外光谱波数为(cm-1)为：
595，653，715，768，799，816，834，852，901，959，1001，1032，1054，1130，1153，1204，1241，1258，1280，1304，1326，1416，1482，1572，1593，1652，1754，2877，2936，2976，3159，33215。
5.熔点：
仪器：YTR-3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)
结晶形态阿德福韦酯的熔点为93-94℃。
WO9904774(CN1251592A)报道的形态1的熔点为99.1-100.7℃。
本发明中公开的结晶形态的阿德福韦酯和WO9904774(CN1251592A)报道的形态1按以上条件测得的热重(TG)是相同的，表明两者都不含水及结晶溶剂，而X-射线粉末衍射、DSC、差热分析(DTA)、红外光谱、熔点是不同的，因此其结晶形态完全不同于现有技术。
理化性质比较
由于阿德福韦酯为前体药物，口服吸收后即水解为其活性代谢物PMEA，因此，阿德福韦酯结晶形态的理化性质直接与生物活性相关。我们将结晶形态的阿德福韦酯与专利报道形态1的理化性质进行了比较研究，包括两种晶型的溶解度、酯水分配系数、固体状态下的稳定性、体温(37℃)下不同pH溶液中的稳定性：
溶解性 见表1
表1 阿德福韦酯溶解性
| 溶剂 | 形态1(1g用量) | 新形态(1g用量) | 溶解度 |
| 甲醇 | 0.9ml | 0.95ml | 极易溶 |
| 二氯甲烷 | 2.9ml | 3.3ml | 易溶 |
| 0.1M HCL | 25.0ml | 30.0ml | 溶解 |
| 水 | 10000ml不溶 | 10000ml不溶 | 几乎不溶 |
新结晶形态的阿德福韦酯与专利报道形态1的溶解性一致，均为极易溶于甲醇、易溶于二氯甲烷、溶于0.1mol/L的盐酸、几乎不溶于水。
酯水分配系数
测定方法：以摇瓶法测定。取辛醇10ml于50ml三角瓶，分别加入等体积的pH2、4、5、8的磷酸盐缓冲液(0.1mol/L)，分别取新结晶形态的阿德福韦酯与专利报道形态12.5mg，放入三角瓶，20℃下振摇30分钟，放置分层，于UV分光计分别测定辛醇层和水层的吸收度，计算分配系数。结果见表2
表2 阿德福韦酯酯水分配系数测定结果
| pH | 分配系数 | |
| 形态1 | 新形态 | |
| 2458 | 1.4727.657.522.5 | 1.4126.655.721.9 |
新结晶形态的阿德福韦酯与专利报道形态1的酯水分配系数一致，均为在pH2时水相中分配最多，在pH5时水相分配最少。
稳定性
3.1固体状态下的稳定性
取新结晶形态的阿德福韦酯与专利报道形态1于称量瓶中，分别于60℃、4000Lx光照，和75％相对湿度下放置，于5天、10天取样，HPLC法测定有关物质，结果
如表3
表3 阿德福韦酯影响因素测定结果
| 放置条件 | 形态1 | 新形态 | |
| 60℃60℃光照光照75％湿度75％湿度 | 时间0天5天10天5天10天5天10天 | 杂质总量％0.360.390.480.340.340.390.40 | 杂质总量％0.840.940.980.851.020.860.95 |
新结晶形态的阿德福韦酯与专利报道形态1在60℃、4000Lx光照和75％相对湿度下放置10天，有关物质均未见明显增加。
3.2溶液中的稳定性
取新结晶形态的阿德福韦酯与专利报道形态1加乙睛4ml溶解，分别加入pH4、7、8的磷酸盐缓冲液(0.1mol/L)至10ml，放置于37℃，于2h、5h、8h取样，测定有关物质，结果如表4。
表4 阿德福韦酯在溶液中稳定性
| pH4 | pH7 | pH8 | |
| 放置时间 | 总杂质量％ | 总杂质量％ | 总杂质量％ |
| 形态1 新形态 | 形态1 新形态 | 形态1 新形态 | |
| 0hr | 0.41 1.20 | ||
| 2hr | 0.56 1.39 | 10.4 5.02 | 20.9 16.3 |
| 5hr | 1.78 1.60 | 9.19 6.96 | 31.5 28.2 |
| 8hr | 2.12 1.90 | 10.8 10.5 | 39.5 40.0 |
新结晶形态的阿德福韦酯与专利报道形态1在37℃、pH4下放置8小时有关物质均有少量增加，而在37℃、pH8下放置8小时，分解达40％。
研究结果表明两种晶型没有明显差别。
体内的生物活性比较
我们对比研究了两种晶型在体内的生物活性，包括小鼠口服急性毒性试验和大鼠口服生物利用度试验。
1.小鼠口服急性毒性试验
小鼠口服新结晶形态的阿德福韦酯的LD50为2.98g/kg，相当于临床给药量(10mg/人/天)的298倍，95％可信限为2.71～3.29g/kg。小鼠口服专利报道形态1阿德福韦酯的LD50为3.05g/kg，95％可信限为2.54～3.65g/kg。试验结果表明两种晶型LD50相似。
2.大鼠口服生物利用度试验
不同晶型的血浓时间曲线的比较：
Wister大鼠灌胃给予新结晶形态的阿德福韦酯与专利报道形态1各40mg/kg后，测定的血药浓度数据和曲线见表5和图1，结果表明，新结晶形态的阿德福韦酯与专利报道形态1样品的血浓时间曲线非常吻合，曲线下面积一致。
表5大鼠灌胃不同晶型的阿德福韦酯后的阿德福韦经时血药浓度-时间曲线。
| 时间 | 给药后的平均经时血药浓度(ng/ml) | |||||||||
| (min) | 10 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| 新形态 | 1255.1±494.0 | 1726.3±346.4 | 1749.9±413.9 | 1442.0±463.4 | 1003.6±363.3 | 713.9±268.8 | 563.1±179.3 | 496.5±184.6 | 292.7±92.4 | 242.4±67.1 |
| 形态1 | 800.4±200.6 | 1806.3±677.0 | 1780.8±690.4 | 1582.0±648.3 | 966.5±413.9 | 611.3±208.4 | 598.8±254.6 | 442.1±146.0 | 402.8±308.1 | 247.4±98.6 |
表6大鼠灌胃不同晶型阿德福韦酯后阿德福韦的药代参数
| 药物 | Cmax(ng/ml) | AUC(0-Tn)(ng·hr/ml) | Tpeak(min) |
| 新形态 | 1783.8±359.4 | 4863.2±1332.3 | 45±9.5 |
| 形态1 | 1904.0±683.4 | 4955.0±1533.3 | 60±59.2 |
注：表中数据为平均数±标准差(n＝6).
图9大鼠灌胃不同晶型的阿德福韦酯后阿德福韦的经时血药浓度-时间曲线(见附图)研究结果表明：小鼠口服急性毒性试验两种晶型LD50相似，大鼠口服生物利用度试验两种晶型生物等效。
本发明提供的新结晶形态的阿德福韦酯可用于治疗慢性乙型肝炎，治疗慢性乙型肝炎是对患者给与药理学上有效量的新结晶形态的阿德福韦酯。
本发明提供的新结晶形态的阿德福韦酯和WO9904774(CN1251592A)报道的形态1的理化性质及体内生物活性相似，可有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)，人体免疫缺陷病毒(HIV)和疱疹病毒。
本发明还提供一种治疗组合物，该组合物含有药理学上有效量的新结晶形态的阿德福韦酯和药理学上可接受的载体。
一般的，本发明提供的组合物经口给药，但也可以其他形式如直肠、鼻、局部(包括眼睛、口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉内、皮内、鞘内和硬脑膜外)给药。
虽然新结晶形态的阿德福韦酯可以纯化合物的形式给药，但以药学制剂的形式为佳。适合口服的形式可为：片剂或胶囊；粉剂或颗粒剂；在水性溶液或非水性液体中的溶液或混悬液；水包油或油包水型液体乳液；也可为大丸剂或糊剂。
药理学上可接受的载体包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。组合物可含5-250mg(通常为5-150mg)的新结晶形态的阿德福韦酯。
本组合物经口给药的最佳形式为片剂，片剂一般每片含5-250mg(通常为5-150mg)的新结晶形态的阿德福韦酯。最佳为每片含10mg的新结晶形态的阿德福韦酯。片剂中新结晶形态的阿德福韦酯使用X-射线粉末衍射测得的含量至少70％。
处方筛选
处方筛选表
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | |
| 阿德福韦酯 | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg |
| 微晶纤维素 | 28mg | 28mg | 28mg | |
| 乳糖 | 44.67mg | 16mg | 30.6mg | 28.15mg |
| 预交化淀粉 | 3.33mg | |||
| 淀粉 | 15.15mg | |||
| 微粉硅胶 | 0.35mg | 0.2mg | 0.35mg | |
| 羟丙基纤维素 | 2.5mg | 2.8mg | ||
| 碳酸钙 | ||||
| 滑石粉 | 4mg | 0.5mg | ||
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4mg | |||
| 硬脂酸镁 | 0.67mg | 0.7mg | 0.7mg | 0.7mg |
处方的评价及相关工艺的考察
处方1：该处方为WO9904774(CN1251592A)报道的处方，以水制粒，颗粒较粗，压制成片后片硬度较小，约为2kg/cm2。进行有关物质检查，2.33分钟单酯(POM)峰由0.14％增加至0.826％；用无水乙醇制粒，单酯(POM)峰仍增加较大。改用干粉直接压片，单酯(POM)峰略有增加，指示该片剂工艺应采用干粉直接压片工艺。
处方2、3：选用适宜干粉直接压片的以微晶纤维素为主的辅料组成配方，进行崩解试验：处方2：进入水中立即全部崩解；处方3：1分钟1片崩开、2分钟5片崩开、4分钟6片崩开、27分钟全部崩解。指示淀粉使溶出过快，滑石粉使溶出减慢。根据处方2、3去掉淀粉、滑石粉组成处方4。
处方4：按《中国药典》2000版二部附录XC第二法，以0.1mol/L HCl 500ml为介质、37℃、浆转速50转/min，进行溶出度检查。
处方4溶出度考察数据
| 项目 | 5′ | 10′ | 20′ | 30′ | 45′ | 60′ |
| 溶出率(％) | 19.2 | 29.3 | 56.5 | 83.6 | 94.8 | 98.2 |
片硬度(kg)均在5～6kg。
溶出度检查结果显示，该处方可得较好的溶出曲线。
为确定本晶型压片粉末的流动性，测定了三批样品粉末的休止角。用20g粉末，装入三角形漏斗中，使粉末自然下落，形成一圆锥形堆，用游标卡尺测量其底部直径，用高度游标卡尺测量堆高，计算其休止角，结果见下表：
| 项目 | 020225批 | 020226批 | 020227批 | |||
| 高(cm) | 3.31 | 3.75 | 3.15 | 2.98 | 3.51 | 3.46 |
| 直径(cm) | 8.65 | 8.75 | 8.24 | 8.26 | 8.53 | 8.34 |
| 休止角 | 37.43 | 40.60 | 37.22 | 35.819 | 39.45 | 39.68 |
| 平均θ(度) | 39.02 | 36.52 | 39.57 | |||
| 38.37＜45 | ||||||
由表中结果可见本品片剂粉末休止角小于45度，流动性良好。
本发明提供的无水新结晶形态的阿德福韦酯具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存。
附图说明
图1a、b是现有形态1结晶的X-射线粉末衍射图。
图2a、b是新结晶形态的X-射线粉末衍射图。
图3是现有形态1结晶进行差示扫描量热测定而得到的差示热分析图。
图4是新结晶形态进行差示扫描量热测定而得到的差示热分析图。
图5是现有形态1结晶的热重-差热分析(TG-DTA)图。
图6是新结晶形态的热重-差热分析(TG-DTA)图。
图7是现有形态1结晶的红外光谱图。
图8是新结晶形态的红外光谱图。
图9大鼠灌胃不同晶型的阿德福韦酯后阿德福韦的经时血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步的举例说明而不是限定。
实施例1：形态1结晶的制备
参考WO9904774(CN1251592A)和EP481214实施例8
(一)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(C-1)
在5000ml三口瓶中加入500g(3.6mol)亚磷酸二乙酯，137.5g(4.5mol)多聚甲醛，76g三乙胺和2100ml甲苯，加热至85℃(85-105℃)，搅拌2h，然后回流2h。温度降至0℃加入625g对甲苯磺酰氯，0℃滴加474g三乙胺。加毕，室温搅拌10h。过滤，滤饼用100ml×3甲苯洗。合并有机相，依次用700ml水，2000ml 5％Na2CO3水溶液，2000ml水洗。分出有机层，真空蒸除溶剂，得淡黄色油状物775g，收率66.5％。
(二)9-(2-羟乙基)腺嘌呤的制备(Z-I)
在一个充满N2的5000ml三口瓶中，加入1000g(7.4mol)腺嘌呤，2500mlDMF，730g(8.3mol)碳酸亚乙酯和6.0gNaOH，125℃反应4h，冷却至50℃以下，加入3.2Kg甲苯稀释，搅拌冷却至3℃(0-6℃)2小时，过滤，滤饼用冷甲苯(0-5℃)0.6Kg×2洗两次，滤饼于35-70℃真空干燥，研磨，得淡黄色粉末状固体1171g，收率88.4％。
(三)9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备(Z-II)
在充满N2的10L反应瓶内，加入9-(2-羟乙基)腺嘌呤(Z-I)1.0Kg和DMF4.79Kg，搅拌加热至130℃(125-135℃)并持续60分钟，然后在猛烈搅拌下迅速冷却到25℃(20-30℃)，将叔丁醇钾1.1Kg于3小时内加入，同时猛烈搅拌，并维持温度25℃(20-30℃)。当所有醇钾加入后，再搅拌45分钟。反应液冷却至-10℃(-13-0℃)，将对甲苯磺酰甲基膦酸二乙酯(C-1)2.25Kg在1.22Kg DMF中的溶液于5小时内加入，该混合物保持-5℃(-10-0℃)反应2小时，于20℃以下，加入冰乙酸0.67Kg，混合物于22℃(15-25℃)再搅拌45分钟。减压浓缩(80℃以下)一直到无蒸馏物滴出时止。冷却至40℃以下，加入16.0Kg二氯甲烷，于20℃下(15-25℃)搅拌一小时，加入0.5Kg硅藻土，于20℃下再搅拌一小时，过滤，滤饼用1Kg×3二氯甲烷洗，合并滤液，于80℃以下蒸除溶剂，冷却后再加7.0Kg二氯甲烷，搅拌溶解，加入0.8Kg H2O，搅拌45分钟，静止分层2小时，有机层于80℃下减压蒸馏至干。
加入3.0Kg甲苯，于25℃下搅拌45分钟，于80℃下减压蒸馏至干，然后再加入3.0Kg甲苯，加热至80℃(75-85℃)再搅拌45分钟，冷却至30℃以下90分钟，再冷却至0℃(-3-6℃)，慢慢搅拌12小时，过滤，滤饼用冷甲苯(0-6℃)洗3次(0.2Kg×3)，湿滤饼于50℃(35-65℃)真空干燥，得白色固体290g，收率37.5％。
(四)9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA)的制备(Z-III)
3L三口瓶内，加入548.8g(1.57mol)9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤(Z-II)，637.5ml乙腈，于室温搅拌使其溶解。氮气流下，于2-5分钟内慢慢加入803.8g(5.25mol)Me3SiBr，反应物加热回流(65℃)两小时，于80℃下20mmHg减压蒸馏除溶剂后，向反应瓶内加入1200ml水，用25％(w/v)NaOH调pH＝3.2。于75℃加热两个小时，然后于20分钟内将反应液降至3-4℃，并维持3小时。过滤，用3-4℃冰水150ml洗。固体转移至3L三口瓶内，加水2025ml，75℃加热2小时，再冷却至3-4℃，并保持3小时，过滤，3-4℃水150ml洗，再用1050ml丙酮洗，于60-70℃下，真空(20mmHg)干燥，得PMEA：389.8g，收率85.4％，纯度99％(HPLC归一法或外标法)。
(五)9-[2-[双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(AD)
在一个1000ml三口瓶中，加入55.0g(0.2mol)9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA)，600mlDMF，117.2g(0.4mol)N，N′-二环己基-4-吗啉脒(DCM)和150.6g(1.0mol)新戊酸氯甲酯，室温搅拌24h。过滤除去不溶物，真空蒸除溶剂，剩余物加入2000ml乙酸异丙酯和水的混合液，室温搅拌20min，静置分层，分出有机层，真空蒸除溶剂，剩余黄色油状物80g。该油状物含6-45％(一般为30-42％)的AD。向该油中加入60mL丙酮，加热至35±3℃，分4次加入300mL异丙醚，保持温度在32-38℃，透明的溶液于30-60分钟(不超过90分钟)冷却至25-30℃，再于30-60分钟(不超过90分钟)冷却至23±3℃，在此温度下搅拌12-16小时，析出白色固体，过滤，干燥，得到形态1的阿德福韦酯粗品35g，含量大于98％(HPLC归一化法)。
(六)阿德福韦酯粗品的精制
向150g阿德福韦酯粗品中加入600mL丙酮，20-35℃下溶解，过滤除去不溶物(不溶物为单酯，但实际操作中通常不出现不溶物)，然后将溶液温热至35-40℃，加入3L异丙醚，自然冷却至室温，于22±3℃搅拌4-4.5小时，析出白色固体，过滤，滤饼用丙酮∶异丙醚＝1∶9(V/V)的混合液洗，得白色固体，于60℃下真空干燥(20-30mmHg)6小时，得到阿德福韦酯120g，HPLC＞99％(归一化法)。
实施例2：新结晶形态的阿德福韦酯的制备
形态1阿德福韦酯50g加入300mL丙酮中溶解，得无色通明溶液，于30-40℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至室温，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥8小时，得白色粉末状固体49g，为新结晶形态的阿德福韦酯。
实施例3：新结晶形态的阿德福韦酯的制备
形态1阿德福韦酯50g加入500mL异丙醇中溶解，得无色通明溶液，于30-60℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至30℃，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥8小时，得白色粉末状固体50g，为新结晶形态的阿德福韦酯。
实施例4：新结晶形态的阿德福韦酯的制备
形态1阿德福韦酯50g加入500mL无水乙醇∶二氯甲烷(10∶1)的混合液中溶解，得无色通明溶液，于20-60℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至40℃，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥8小时，得白色粉末状固体50g，为新结晶形态的阿德福韦酯。
实施例5：新结晶形态的阿德福韦酯的制备
形态1阿德福韦酯50g加入500mL乙酸乙酯∶二氯甲烷(10∶1)的混合液中溶解，得无色通明溶液，于20-60℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至室温，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥8小时，得白色粉末状固体49g，为新结晶形态的阿德福韦酯。
实施例6：新结晶形态的阿德福韦酯的制剂：10mg片剂处方
阿德福韦酯 10g
微晶纤维素 28g
乳糖 28.15g
羟丙基纤维素 2.8g
微粉硅胶 0.35g
硬酯酸镁 0.7g
制成 1000片
Claims (8)
1、一种阿德福韦酯结晶，其特征在于使用Cu-Kα辐射，λ＝1.5405，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱特征如下：
2θ I/I0
3.68 100
7.36 25
7.84 49
10.12 8
12.36 11
14.80 9
15.16 20
16.36 14
17.28 31
18.04 25
20.16 14
20.44 9
21.28 11
22.28 27
26.08 10
红外吸收图谱在595cm-1、653cm-1、715cm-1、768cm-1、799cm-1、816cm-1、834cm-1、852cm-1、901cm-1、959cm-1、1001cm-1、1032cm-1、1054cm-1、1130cm-1、1153cm-1、1204cm-1、1241cm-1、1258cm-1、1280cm-1、1304cm-1、1326cm-1、1416cm-1、1482cm-1、1572cm-1、1593cm-1、1652cm-1、1754cm-1、2877cm-1、2936cm-1、2976cm-1、3159cm-1、3321cm-1处有吸收峰；
其DSC吸热转变在95℃。
2、如权利要求1所述的结晶，其中，所述的X射线粉末衍射2θ位置3.68处衍射峰强度为100％。
3、一种制备权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的方法，包括，将无水阿德福韦酯溶解于有机溶剂中，得无色透明溶液，于20-60℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至30℃，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥。
4、如权利要求3所述的制备方法，其中，所述的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯及两种或两种以上混合液。
5、一种药物组合物，该组合物含有药理学上有效量的权利要求1所述阿德福韦酯结晶及其药理学上可接受的载体。
6、如权利要求5所述的组合物，其特征在于该组合物为干粉直接压片制得的片剂。
7、如权利要求6所述的组合物，包括权利要求1的阿德福韦酯结晶、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬酯酸镁。
8、如权利要求7所述的组合物，其中，包括权利要求1的阿德福韦酯晶体10mg、微晶纤维素28mg、乳糖28.15mg、羟丙基纤维素2.8mg、微粉硅胶0.35mg、硬脂酸镁0.7mg。
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