WO2011016611A2 - 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 만성 ｂ형 간염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 만성 ｂ형 간염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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전종수
강희근
변영석
김명화
문영일
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제일약품주식회사
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Definitions

  • the present invention relates to adefovir difficile having a new crystalline form, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition for preventing or treating chronic hepatitis B containing the same as an active ingredient.
  • Adefovir dipivoxil is 9- [2-[[ ⁇ bis (pivaloyloxy) -methoxy ⁇ phosphinyl] methoxy] ethyl] adenine (9- [2-[[ ⁇ bis (pivaloyloxy) -methoxy ⁇ phosphinyl] methoxy] ethyl] adenine) and is known for treating chronic hepatitis B by having antiviral activity in animals and humans.
  • Yield of the coupling reaction through this method is very low as 32%, because the compound of formula 1 performs side reactions such as monoclonal AD, dimer AD, hydroxymethyl AD, etc. during the coupling reaction.
  • Crystalline compound can be obtained by the additional crystallization to further reduce the residual solvent in the final drug, and also shows a high stability in the manufacture of the drug, there is an advantage that it is easy to handle in the manufacturing plant.
  • Such crystalline compounds can generally exhibit their properties by X-ray diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC) thermograms, and the like.
  • XRD X-ray diffraction
  • DSC differential scanning calorimetry
  • a commonly used method for specifying the crystalline form is XRD.
  • the XRD is a very useful means to reveal the internal microstructure of a material. Crystals in which atoms are arranged regularly scatter strongly in a specific direction by diffraction of X-rays by atoms, and the crystal structure can be detected by measuring the same.
  • the XRD peak is detected at the 2 ⁇ value, and when a sharp XRD peak is detected at any 2 ⁇ value, it means that the peak is at 2 ⁇ value ⁇ 0.1, and when the wide XRD peak is detected at any 2 ⁇ value, the peak is 2 ⁇ . It means the value ⁇ 0.3.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • IR ultraviolet absorption spectroscopy
  • DSC measures the heat transition temperature at which a crystal absorbs or releases heat when its crystal structure changes or melts, and, in other crystal forms, their transition temperature profile is different.
  • IR measures the absorption of ultraviolet light caused by a unique chemical bond that links molecular functional groups with tremor (vibration) in response to light.
  • WO 1999/04774 discloses a crystalline adefovir difficile compound.
  • the crystalline adefovir difficile disclosed in WO 1999/04774 has X-ray diffraction (XRD) spectra with 2 ⁇ of about 6.9, about 11.8, about 12.7, about 20.7, about 21.5, about 22.5 and about 23.3 in Cu-K ⁇ radiation.
  • Crystalline form 1 anhydrous crystalline form; see FIG.
  • Form 3 methanol solvate
  • Form 4 having an X-ray diffraction spectrum with 2 ⁇ of about 9.8, about 15.2, about 15.7, about 18.1, about 18.3, about 21.0, about 26.3, and about 31.7.
  • Adefovir difficile, dual crystalline form 1 has been used as a source of "hepsera", a chronic hepatitis B treatment approved by the US Food and Drug Administration (FDA).
  • WO 2004/043972 discloses a new crystalline form of adefovir difficile, a composition comprising the new crystalline form, and a method of preparing the crystalline.
  • the new crystalline X-ray diffraction pattern is represented by 2 ⁇ . And, at about 3.60, about 7.28, about 15.08, about 17.24, about 17.96, about 20.12, and about 22.24.
  • the new crystalline form of the adefovir difficile was prepared by dissolving the raw adefovir difficile in ethanol followed by spray drying.
  • Chinese Patent Publication No. 1470517 discloses a crystalline adefovir difficile having an X-ray diffraction spectrum with 2 ⁇ of about 7.1, about 15.8, about 17.36, about 17.5 and about 20.9.
  • Chinese Patent Publication No. 1498890 discloses a crystalline form having an X-ray diffraction spectrum having a 2 ⁇ of about 7.3, about 7.8, about 10.1, about 12.3, about 15.1, about 16.3, about 17.2, about 18.0, about 20.1, about 21.3, and about 22.2.
  • Adefovir difficiles are disclosed.
  • Republic of Korea Patent No. 700087 discloses a method for producing crystalline Form 1 (anhydrous crystalline form) of the crystalline adefovir difficile disclosed in WO 1999/04774.
  • step 5 9- [2-phosphonomethoxy) ethyl] adenine (PMEA) was used as a solvent, 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), and trialkylamine was used as a base.
  • Adefovir difficile was prepared by reacting with chloromethyl pivalate, to which mono (POM) PMEA was precipitated by adding strong acetone in step 6, which was then removed by filtration or centrifugation. Crystallization by addition of -n-butyl ether affords adefovir difficile of Form 1.
  • Drug compounds of different crystal forms are known to have different melting points, solubilities and densities.
  • the flowability and elastic deformation of such a compound crystal and the dissolution rate, stability and effectiveness of the crystal in a pharmaceutical formulation may also be different.
  • other crystals of the same drug need to select a crystalline form with adequate stability during manufacture and storage.
  • a production method having reproducibility and in situ is important.
  • the present inventors are studying to prepare adefovir difficile in a new crystalline form, and instead of 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) as a solvent, it is a stable and economical 1,3-dimethyl-2-imide. Reduce the formation of by-products and increase the yield up to the crystallization step with zolidinone (DMI), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or sulfolane, and high purity using ethyl formate or pyridine as crystallization solvent
  • DMI zolidinone
  • DMPU N, N'-dimethylpropyleneurea
  • Adefovir difficile acid of a new crystalline form which has high stability and good fluidity, is convenient for the manufacturing process, and thus, the present invention has been completed.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for treating chronic hepatitis B containing adefovir difficile having a new crystal form as an active ingredient.
  • the present invention provides an adefovir difficile having a new crystal form including the characteristic peak appearing at 3.3 ⁇ 0.1 as the main characteristic peak represented by 2 ⁇ in the X-ray diffraction pattern of Cu target radiation.
  • the present invention also provides a method for preparing adefovir difficile having the new crystalline form.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating chronic hepatitis B, which contains adefovir difficile having the new crystal form as an active ingredient.
  • Adefovir difficile having a new crystalline form according to the present invention uses a manufacturing method with high stability, reproducibility and in situ, high yield of up to 90%, high purity of 99% can produce a high purity adefovir difficile It can be useful for the prevention or treatment of chronic hepatitis B.
  • 1 is an XRD graph of crystalline adefovir difficile according to the prior art (hepsera).
  • FIG. 2 is an XRD graph of adefovir difficile having a new crystalline form according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a DSC graph of adefovir difficile having a new crystalline form according to an embodiment of the present invention.
  • IR infrared absorption spectrum
  • FIG. 5 is an XRD graph of adefovir difficile having a new crystal form according to another embodiment of the present invention.
  • the present invention provides a new crystalline compound of adefovir difficile represented by the following formula (1).
  • a crystal is a solid material with an arrangement in which all of its constituent atoms, molecules, or ions are aligned in three dimensions. Crystals of the organic drug compound belong to the molecular lattice, but different crystals are produced when the process conditions are different. Furthermore, different crystals of the same drug can lead to different appearance, solubility, melting point, density, dissolution and bioactivity, etc., affecting its stability and bioactivity. In this regard, the study of drug crystalline forms in the development and review of new drugs, the manufacture and quality control of drugs, and the design of new drug final formulations has become an essential and important aspect.
  • the adefovir difficile according to the present invention was found to be anhydrous crystalline form different from the crystalline forms already present by X-ray diffraction (XRD), melting point and differential scanning calorimetry (DSC) measurements.
  • XRD X-ray diffraction
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the adefovir difficile compound of Formula 1 includes a characteristic peak appearing at 3.3 ⁇ 0.1 as the main characteristic peak represented by 2 ⁇ in the X-ray diffraction pattern of Cu target radiation.
  • the adefovir difficile of the present invention comprises characteristic peaks appearing at 3.3 ⁇ 0.1 and 6.6 ⁇ 0.1 as the main characteristic peaks indicated by 2 ⁇ in the X-ray diffraction pattern of Cu target radiation.
  • the adefovir difficile of the present invention comprises characteristic peaks appearing at 3.3 ⁇ 0.1, 6.6 ⁇ 0.1 and 8.7 ⁇ 0.3 as the main characteristic peaks indicated by 2 ⁇ in the X-ray diffraction pattern of Cu target radiation.
  • the adefovir difficile of the present invention is characterized by 3.3 ⁇ 0.1, 6.6 ⁇ 0.1, 8.2 ⁇ 0.3, 8.7 ⁇ 0.3, 13.7 ⁇ 0.3, 15.4 ⁇ 0.3 in the X-ray diffraction pattern of Cu target radiation, with the main characteristic peaks indicated by 2 ⁇ . , Characteristic peaks appearing at 15.8 ⁇ 0.3, 19.7 ⁇ 0.3 and 21.7 ⁇ 0.3.
  • the X-ray diffraction pattern of the crystalline adefovir difficile of the present invention has characteristic peaks represented by 2 ⁇ of 3.3 ⁇ 0.1, 6.6 ⁇ 0.1, 8.2 ⁇ 0.3, 8.7 ⁇ 0.3, 10.7 ⁇ 0.3, 12.9 ⁇ 0.3, 13.7 ⁇ 0.3, Appears at 14.6 ⁇ 0.3, 15.4 ⁇ 0.3, 15.8 ⁇ 0.3, 16.2 ⁇ 0.3, 18.5 ⁇ 0.3, 19.7 ⁇ 0.3, 20.2 ⁇ 0.3, 20.6 ⁇ 0.3, 21.7 ⁇ 0.3, 27.4 ⁇ 0.3 and 30.2 ⁇ 0.3 ( Fig. 2 and Fig. 5 ).
  • the XRD peak means that when a sharp XRD peak is detected at any 2 ⁇ value, it means that the peak is at 2 ⁇ value ⁇ 0.1, and when the wide XRD peak is detected at any 2 ⁇ value, it means that the peak is at 2 ⁇ value ⁇ 0.3. it means.
  • the crystalline adefovir difficile according to the present invention has two endothermic peaks and one exothermic peak in a differential scanning calorimeter (DSC) graph. More specifically, the two endothermic peaks and one exothermic peak are characterized in that the endothermic peak appears at 82.42 ° C. and the exothermic peak appears at 84.6 ° C. and the endothermic peak appears at 94.10 ° C. again (see FIG. 3 ).
  • the crystalline adefovir difficile according to the present invention has a characteristic peak of the infrared absorption spectrum of 3285 cm -1 , 3173 cm -1 , 3119 cm -1 , 2976 cm -1 , 1753 cm -1 , 1658 cm -1 , 1574 cm -1 , 1483 cm -1 , 1417 cm -1 , 1363 cm -1 , 1280 cm -1 , 1255 cm -1 , 1149 cm -1 , 1057 cm -1 , 960 cm -1 , 896 cm -1 , 852 cm It is characterized by -1 , 827 cm -1 (see Figure 4 ).
  • the present invention also provides a method for producing adefovir difficile having the new crystalline form. This will be described in detail below.
  • step 1 Adding adefovir difficile to ethyl formate, a crystallization solvent, stirring and heating to dissolve the reactants (step 1); And
  • step 2 It can be prepared by a manufacturing method comprising the step (step 2) of preparing a crystalline adefovir difficile by stirring while cooling the reactant dissolved in step 1.
  • step 1 is a step in which adefovir difficile is added to ethyl formate, a crystallization solvent, stirred, and heated to dissolve the reactants.
  • the adefovir difficile of step 1 may be an amorphous or conventional crystalline adefovir difficile compound or prepared according to the present invention.
  • the amorphous or conventional crystalline adefovir difficile compound may be prepared by the methods of the prior art or commercially available. As an example, J. Med. Chem. (1994) 19: 1857-1864, which may be prepared and recovered.
  • DMI 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • DMPU N, N'-dimethylpropyleneurea
  • PMEA 9- [2-phosphonomethoxy) ethyl] adenine
  • It provides a method for preparing adefovir difficile comprising sulfolane, and reacting with chloromethyl pivalate of formula (3) in the presence of triethylamine as a base to prepare adefovir difficile of formula (1).
  • reaction mixture Specifically, after addition of 5.68 to 56.8 moles of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), N, N'-dimethylpropylene urea (DMPU) or sulfolane to 1 mole of equivalent PMEA, 2-5 molar equivalents of triethylamine (TEA) are added to the solution and 3-6 molar equivalents of chloromethyl pivalate are added while stirring to obtain a reaction mixture.
  • DMI 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • DMPU N, N'-dimethylpropylene urea
  • TEA triethylamine
  • the PMEA of Formula 2 may be prepared by the method of the prior art or commercially available. For example, it may be manufactured and recovered according to the method disclosed in Korean Patent No. 700087.
  • ammonium bromide may be further added as a catalyst during the reaction, and it is preferable to add 0.01 to 0.05 molar equivalent of ammonium bromide per mole of PMEA.
  • a method for producing adefovir difficile according to the present invention is a stable and economical 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), N, N instead of 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) as a solvent '-Dimethyl propylene urea (DMPU) or sulfolane can be used to reduce the formation of by-products, thereby increasing yield, reproducibility and field, mass production and economical.
  • DMI 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • NMP 1-methyl-2-pyrrolidinone
  • DMPU solvent '-Dimethyl propylene urea
  • sulfolane can be used to reduce the formation of by-products, thereby increasing yield, reproducibility and field, mass production and economical.
  • the adefovir difficile prepared by the above-described method is dissolved in ethyl formate, a crystallization solvent, and then stirred and heated to 30 to 60 ° C. to dissolve the reactant difficile. have.
  • step 2 is a step of preparing a crystalline adefovir difficile by stirring while cooling the reactant dissolved in step 1.
  • step 1 when the reactant dissolved in step 1 is cooled to -70 ⁇ 25 °C while stirring, adefovir difficile of a new crystalline form of a white solid is formed in the solution during the cooling. Thereafter, the step of filtering and washing and drying the product may be further carried out.
  • Adefovir difficile was added to pyridine, a crystallization solvent, at a rate of 2 mL per 1 g of adefovir difficile, and stirred at room temperature to dissolve the reaction, and then 5-30 mL, preferably 18-22, to 1 ml of the crystallization solvent. It can be prepared by a manufacturing method comprising the step of preparing a crystalline adefovir difficile by dispersing in water corresponding to mL.
  • the yield of the crystalline adefovir difficile prepared by the preparation method was found to be up to 90%, the purity was also 99%.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating chronic hepatitis B containing the crystalline adefovir difficile as an active ingredient.
  • composition according to the present invention may be prepared by additionally containing one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the above-described active ingredients for administration.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is an organic or inorganic carrier which can be administered with an active ingredient, for solid pharmaceutical preparations such as excipients, lubricants, binders and disintegrants, and pharmaceutically acceptable additives, eg For example, a coloring agent, a sweetener, etc. are contained.
  • preferred excipients are lactose, sugar, D-mannitol, D-sorbitol, starch, ⁇ -starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, gum arabic, amylopectin, Hard silicic anhydrides, synthetic aluminum silicates, aluminum-magnesium silicates and the like.
  • preferred lubricants are magnesium stearate, calcium stearate, talcum powder, silica gel and the like.
  • preferred binders include ⁇ -starch, sucrose, glutin, gum arabic, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, sugar, D-mannitol, trehalose, dextrin, Amylopectin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, pyrrolidone and the like.
  • preferred disintegrating agents include lactose, sugar, starch, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hard anhydrous silica acid, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
  • preferred colorants include utility red No. 2, edible yellow No. 4, edible blue No. 1 and No. 2, water insoluble dyes, beta-carotene, chlorophyll, iron red and the like.
  • preferred sweetening agents include saccharin sodium, potassium glycyrrhetinate dibasic, aspartame, stevioside and the like.
  • composition according to the present invention can conveniently use any route suitable for administration, for example, oral administration, topical administration, parenteral administration, inhalation administration, and the like, preferably orally.
  • Suitable formulations of the composition are tablets or capsules, and the drug can be compressed into solid unit dosage forms such as pills, tablets, or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and then processed into capsules.
  • Formulations for the treatment of chronic hepatitis B of the composition comprise crystalline adefovir difficile according to the invention in an amount of 1 to 80 mg / unit, preferably 5 to 20 mg / unit. Dosage varies depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, method of administration, rate of excretion and severity of disease.
  • the organic layer which was the filtrate was washed with 737 g of water, and the aqueous layer was back extracted three times with 499 g of ethyl acetate, and combined with the organic layer.
  • the combined organic layers were washed twice with 737 g of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 737 g of 20% aqueous sodium chloride solution.
  • 74 g of magnesium sulfate was added to the organic layer, dehydrated, filtered, and washed with 415 g of ethyl acetate.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, and then ethyl acetate was removed by adding 145 g of acetone to obtain adefovir difficile.
  • the adefovir difficile was used to prepare crystalline adefovir difficile without purification (theoretical value: 338.2 g, yield: 40%).
  • the target compound was obtained by the same method as the method of Example 1 except for using N, N'-dimethylpropyleneuria instead of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (yield: 32%) .
  • the organic layer which was the filtrate was washed with 737 g of water, and the aqueous layer was back extracted three times with 499 g of ethyl acetate, and combined with the organic layer.
  • the combined organic layers were washed twice with 737 g of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 737 g of 20% aqueous sodium chloride solution.
  • 74 g of magnesium sulfate was added to the organic layer, dehydrated, filtered, and washed with 415 g of ethyl acetate.
  • the ethyl acetate which was an organic layer was concentrated under reduced pressure, and 145 g of pyridine was added to remove ethyl acetate.
  • the organic layer which was the filtrate was washed with 737 g of water, and the aqueous layer was back extracted three times with 499 g of ethyl acetate, and combined with the organic layer.
  • the combined organic layers were washed twice with 737 g of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 737 g of 20% aqueous sodium chloride solution.
  • 74 g of magnesium sulfate was added to the organic layer, dehydrated, filtered, and washed with 415 g of ethyl acetate.
  • the ethyl acetate which was an organic layer was concentrated under reduced pressure, and 145 g of acetone were added to remove ethyl acetate.
  • the adefovir difficile prepared according to the present invention includes the main characteristic peaks having 2 ⁇ values of 3.3600 and 3.4000, respectively, as measured by XRD.
  • Includes characteristic peaks appearing at ⁇ 0.1 and 6.6 ⁇ 0.1 specifically includes characteristic peaks appearing at 3.3 ⁇ 0.1, 6.6 ⁇ 0.1 and 8.7 ⁇ 0.3, more preferably 3.3 ⁇ 0.1, 6.6 ⁇ 0.1, 8.2 ⁇
  • the characteristic peaks appear at 0.3, 8.7 ⁇ 0.3, 13.7 ⁇ 0.3, 15.4 ⁇ 0.3, 15.8 ⁇ 0.3, 19.7 ⁇ 0.3, and 21.7 ⁇ 0.3.
  • the adefovir difficile prepared according to the present invention is a new crystalline adefovir difficile which is distinct from the conventional crystalline adefovir difficile ( FIG. 1 ).
  • an IR analyzer (model name: FT / IR-5300, JASCO, Japan) was used to obtain a spectrum as shown in FIG. 4 .
  • the crystalline adefovir difficile according to the present invention is very different from the known crystalline form of adefovir difficile by combining X-ray diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC) measurement and IR measurement results. .
  • XRD X-ray diffraction
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Example 4 the adefovir difficile prepared in Example 4 was tested in accordance with the standard and test method for 6 months under conditions of 25 ⁇ 2 °C, 60% RH ⁇ 5% in the accelerated test, 5 in the long-term preservation test The test was run for 6 months under conditions of ⁇ 3 ° C.
  • adefovir difficile having a new crystalline form prepared according to the present invention is stable and can be usefully used as a pharmaceutical preparation.
  • adefovir difficile having a new crystal form according to the present invention can be formulated in various forms according to the purpose.
  • the following are some examples of formulation methods containing the adefovir difficile having the new crystal form as an active ingredient according to the present invention, but the present invention is not limited thereto.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.

Abstract

본 발명은 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 만성 Ｂ형 간염의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil, AD)은 하기 화학식 1의 9-[2-[[{비스(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌(9-[2-[[{bis(pivaloyloxy)-methoxy}phosphinyl]methoxy]ethyl]adenine)이고, 동물 및 사람에서 항바이러스 활성을 가짐으로써 만성 B형 간염 치료제로 잘 알려져 있다.
화학식 1
Figure PCTKR2010002348-appb-C000001
상기 아데포비어 디피복실에 대한 종래기술로는 미국등록특허 제4,724,233호, 제4,808,716호, 유럽등록특허 제481214호 등에 아데포비어 디피복실이 개시되어 있으며, 이의 제조방법은 문헌[Starrett at al., J. Med. Chem. (1994), 19:1857-1864]에 개시되어 있다.
아데포비어 디피복실을 제조하는 방법에 대한 종래 기술을 살펴보면, 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 포스포닉 액시드화합물에 화학식 3의 클로로메틸 화합물과 결합시킴으로써 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 32%의 수율로 합성된다. 구체적으로 J. Med. Chem. (1994), 19:1857-1864, 미국 특허 제 5,663,159호 와 유럽 특허 제 481,214는 DMC 염기 존재 하에서 N,N-디메틸포름아마이드를 용매로 하여 결합반응을 수행하는 방법을 보여주고 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2010002348-appb-I000001
이 방법을 통한 결합반응의 수율은 32%로 매우 낮은데 이는 화학식 1의 화합물이 결합반응 중에 모노피복실 AD, 다이머 AD, 하이드록시메틸 AD 등과 같은 부반응을 수행하기 때문이다.
결정형 화합물은 결정화를 함으로써 추가적으로 정제 효과를 얻을 수 있어 최종 약제에 잔류 용매가 적게 함유되며, 또한 약제의 제조시 높은 안정성을 나타내며, 제조 공장에서 취급이 용이한 장점이 있다.
이러한 결정형 화합물은 일반적으로 X선 회절(X-Ray Diffraction, XRD), 시차주사열량법(DSC) 온도 기록도 등에 의해 이들의 특성을 나타낼 수 있다. 결정형을 특정하기 위해 일반적으로 이용하는 방법은 XRD이다. 상기 XRD는 물질의 내부 미세구조를 밝히는데 매우 유용한 수단으로, 원자가 규칙적으로 배열되어 있는 결정체는 원자에 의한 X선의 회절로 특정방향으로 강하게 산란하며, 이를 측정하여 결정구조를 감지할 수 있다. 이때, XRD 피크는 2θ 수치에서 감지되며, 날카로운 XRD 피크가 어떠한 2θ 수치에서 감지되었을 때 이는 피크가 2θ 수치± 0.1에 있는 것을 의미하고, 넓은 XRD 피크가 어떠한 2θ 수치에서 감지되었을 때 이는 피크가 2θ 수치± 0.3에 있는 것을 의미한다.
또한, 결정형 화합물을 특정하기 위한 부가적인 진단 기술로 시차주사열량법(DSC), 융점 측정 및 자외선흡수 분광학(IR)을 선택적으로 사용할 수 있다.
DSC는 그 결정 구조가 변화되거나 융해될 때 결정이 열을 흡수 또는 방출시키는 열 전이 온도를 측정하는 것으로, 다른 결정형인 경우 그들의 전이 온도 프로파일이 다른 것에 기초한다.
IR은 빛에 반응하여 떨림(진동)을 갖는 분자형 작용기를 연결하는 독특한 화학 결합에 의해 야기된 자외선 빛의 흡수를 측정한다.
아데포비어 디피복실을 결정형으로 제조하려는 연구가 진행되어 왔으며, WO 1999/04774호에서 결정형 아데포비어 디피복실 화합물이 개시되어 있다. 구체적으로 WO 1999/04774호에 개시된 상기 결정형 아데포비어 디피복실은 Cu-Kα 방사선에서 2θ가 약 6.9, 약 11.8, 약 12.7, 약 20.7, 약 21.5, 약 22.5 및 약 23.3인 X선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형 1(무수결정형; 도 1 참조); 2θ가 약 8.7-8.9, 약 9.6, 약 16.3, 약 18.3, 약 18.9, 약 19.7, 약 21.0, 약 21.4, 약 22.0, 약 24.3, 약 27.9, 약 30.8 및 약 32.8인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 2(수화형); 2θ가 약 8.1, 약 8.7, 약 14.1, 약 16.5, 약 17.0, 약 19.4, 약 21.1, 약 22.6, 약 23.4, 약 24.2, 약 25.4 및 약 30.9인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 3(메탄올 용매화합물형); 및 2θ가 약 9.8, 약 15.2, 약 15.7, 약 18.1, 약 18.3, 약 21.0, 약 26.3 및 약 31.7인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 4(푸마르산염형)를 포함한다. 이중 결정형 1의 아데포비어 디피복실은 미국식품의약청(FDA)에서 허가받은 만성 B형 간염 치료제인 "헵세라"의 원료로 사용되고 있다.
또한, WO 2004/043972호에서는 아데포비어 디피복실의 새로운 결정 형태와 상기 새로운 결정형태를 포함한 조성물 및 상기 결정의 제조방법을 개시하고 있으며, 구체적으로 상기 신규한 결정형의 X선 회절 패턴은 2θ로 표시하였을 경우, 약 3.60, 약 7.28, 약 15.08, 약 17.24 약 17.96, 약 20.12 및 약 22.24에서 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 상기 아데포비어 디피복실의 새로운 결정 형태는 원료 아데포비어 디피복실을 에탄올에 용해시킨 후 스프레이 건조함으로써 제조하였다.
이외에도 아데포비어 디피복실의 새로운 결정 형태와 관련하여, 중국 특허공개 제1470517호에서는 2θ가 약 7.1, 약 15.8, 약 17.36, 약 17.5 및 약 20.9인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 아데포비어 디피복실을 개시하고 있으며, 중국 특허공개 제1498890호에서는 2θ가 약 7.3, 약 7.8, 약 10.1, 약 12.3, 약 15.1, 약 16.3, 약 17.2, 약 18.0, 약 20.1, 약 21.3 및 약 22.2인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 아데포비어 디피복실을 개시하고 있다.
한편, 대한민국 등록특허 제700087호에서는 상기 WO 1999/04774호에 개시된 결정형 아데포비어 디피복실의 결정형 1형(무수결정형)의 제조방법을 개시하고 있다.
구체적으로 상기 아데포비어 디피복실의 결정형 1형의 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같다.
[반응식 2]
[규칙 제26조에 의한 보정 22.06.2010]　
Figure WO-DOC-28
이때, 단계 5(step 5)에서는 9-[2-포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)을 용매로서 1-메틸-2-피롤리디논(NMP)을 사용하고 염기로써 트리알킬아민을 사용하여 클로로메틸 피발레이트와 반응시킴으로써 아데포비어 디피복실을 제조하며, 이를 단계 6(step 6)에서 극성이 강한 아세톤을 첨가하여 모노(POM) PMEA를 침전시킨 후, 여과 또는 원심 분리에 의해 제거시키고, 디-n-부틸 에테르를 첨가하여 결정화시켜 결정형 1의 아데포비어 디피복실을 제조한다.
그러나, 위 방법은 질소중에 반응을 진행해야하며 대량생산시 여과가 불량하고 부틸 에테르를 사용하여 결정형 1의 아데포비어 디피복실 생산시 화재의 문제가 있다.
상이한 결정형태의 약물 화합물은 서로 다른 융점, 용해도 및 밀도를 가지는 것으로 알려져 있다. 또한, 이러한 화합물 결정의 유동성 및 탄성변형성과 약학적 제제 내에서 상기 결정의 용해속도, 안정성 및 유효성 등도 상이할 수 있다. 따라서, 동일한 약물의 다른 결정은 제조 및 저장 중 적절한 안정성을 가지는 결정형을 선택할 필요가 있다. 또한, 새로운 결정형을 갖는 화합물의 제조에 있어서 재현성과 현장성이 있는 제조방법이 중요하다.
이에, 본 발명자들은 새로운 결정형태의 아데포비어 디피복실을 제조하기 위하여 연구하던 중, 용매로서 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 대신 안정성이 높고 경제적인 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N,N'-디메틸프로필렌유리아(DMPU) 또는 설포란을 사용하여 부생성물의 생성을 줄이고 결정화 단계까지 수율을 높이고, 에틸 포르메이트 또는 피리딘을 결정화 용매로 사용하여 순도가 높고 안정성이 크고 유동성이 좋아 제조공정시 편리한 새로운 결정형태의 아데포비어 디피복실을 제조하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 안정성이 높고 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 부생성물의 생성을 줄이고, 재현성과 현장성이 있고, 대량생산이 가능하며, 경제적이고 수율 및 순도가 높은, 상기 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서, 2θ로 표시된 주요 특성피크로 3.3±0.1에서 나타나는 특성피크를 포함하는 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실은 안정성이 높고, 재현성과 현장성이 있는 제조방법을 사용하며, 수율이 최고 90%로 높고, 순도 또한 99%로 고순도의 아데포비어 디피복실을 제조할 수 있어 만성 B형 간염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 종래기술(헵세라)에 따른 결정형 아데포비어 디피복실의 XRD 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실의 XRD 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실의 DSC 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실의 적외선 흡수 스펙트럼(IR) 그래프이다.
도 5는 본 발명의 다른 일실시예에 따른 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실의 XRD 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실의 새로운 결정형 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2010002348-appb-I000003
결정은 그의 모든 구성 원자, 분자 또는 이온이 3차원에서 정렬된 배열을 가지는 고체 물질이다. 유기 약물 화합물의 결정은 분자 격자에 속하지만, 공정조건이 다른 경우 상이한 결정이 생성된다. 나아가, 동일한 약물의 다른 결정은 다른 외관, 용해도, 융점, 밀도, 용해 및 생물활성 등을 가져올 수 있으며, 그의 안정성과 생물활성에 영향을 준다. 이러한 관점에서, 신규 약물의 개발 및 심사허가, 약물의 제조와 품질 관리 및 신약 최종 제형 전 디자인에서 약물 결정형에 대한 연구는 필수적이고 중요한 측면이 되고 있다.
본 발명에 따른 아데포비어 디피복실은 X선 회절(XRD), 융점 및 시차주사열량계(DSC) 측정에 의해 이미 존재하는 결정형과는 상이한 무수 결정형인 것이 확인되었다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 화학식 1의 아데포비어 디피복실은 Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서, 2θ로 표시된 주요 특성피크로 3.3±0.1에서 나타나는 특성피크를 포함한다.
바람직하게는 본 발명의 아데포비어 디피복실은 Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서, 2θ로 표시된 주요 특성피크로 3.3±0.1 및 6.6±0.1에서 나타나는 특성피크를 포함한다.
더욱 바람직하게는 본 발명의 아데포비어 디피복실은 Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서, 2θ로 표시된 주요 특성피크로 3.3±0.1, 6.6±0.1 및 8.7±0.3에서 나타나는 특성피크를 포함한다.
바람직하게는 본 발명의 아데포비어 디피복실은 Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서, 2θ로 표시된 주요 특성피크로 3.3±0.1, 6.6±0.1, 8.2±0.3, 8.7±0.3, 13.7±0.3, 15.4±0.3, 15.8±0.3, 19.7±0.3 및 21.7±0.3에서 나타나는 특성피크를 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 결정형 아데포비어 디피복실의 X선 회절 패턴은 2θ로 표시된 특성피크가 3.3±0.1, 6.6±0.1, 8.2±0.3, 8.7±0.3, 10.7±0.3, 12.9±0.3, 13.7±0.3, 14.6±0.3, 15.4±0.3, 15.8±0.3, 16.2±0.3, 18.5±0.3, 19.7±0.3, 20.2±0.3, 20.6±0.3, 21.7±0.3, 27.4±0.3 및 30.2±0.3에서 나타난다(도 2 및 도 5 참조). 이때, XRD 피크는 날카로운 XRD 피크가 어떠한 2θ 수치에서 감지되었을 때 이는 피크가 2θ 수치± 0.1에 있는 것을 의미하고, 넓은 XRD 피크가 어떠한 2θ 수치에서 감지되었을 때 이는 피크가 2θ 수치± 0.3에 있는 것을 의미한다.
또한, 본 발명에 따른 결정형 아데포비어 디피복실은 시차주사열량계(DSC) 그래프에서 2개의 흡열 피크와 1개의 발열 피크를 갖는다. 더욱 구체적으로 상기 2개의 흡열 피크와 1개의 발열 피크는, 흡열 피크가 82.42 ℃에서 나타난 후 발열피크가 84.6 ℃에서 나타나고 94.10 ℃에서 다시 흡열 피크가 나타나는 것을 특징으로 한다(도 3 참조).
나아가, 본 발명에 따른 결정형 아데포비어 디피복실은 적외선 흡수 스펙트럼의 특성 피크가 3285 cm-1, 3173 cm-1, 3119 cm-1, 2976 cm-1, 1753 cm-1, 1658 cm-1, 1574 cm-1, 1483 cm-1, 1417 cm-1, 1363 cm-1, 1280 cm-1, 1255 cm-1, 1149 cm-1, 1057 cm-1, 960 cm-1, 896 cm-1, 852 cm-1, 827 cm-1에서 나타나는 것을 특징으로 한다(도 4 참조).
또한, 본 발명은 상기 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실의 제조방법을 제공한다. 이하에서 이를 구체적으로 살펴본다.
제법 1:
본 발명에 따른 결정형 아데포비어 디피복실은
아데포비어 디피복실을 결정화 용매인 에틸 포르메이트에 넣고 교반시킨 후 가열하여 반응물을 용해시키는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 용해된 반응물을 냉각하면서 교반시켜 결정형 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
먼저, 상기 단계 1은 아데포비어 디피복실을 결정화 용매인 에틸 포르메이트에 넣고 교반시킨 후 가열하여 반응물을 용해시키는 단계이다.
본 발명에 따른 결정형 아데포비어 디피복실의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1의 아데포비어 디피복실은 무정형 또는 종래 결정형 아데포비어 디피복실 화합물을 사용하거나 본 발명에 따라 제조된 것을 사용할 수 있다. 상기 무정형 또는 종래 결정형 아데포비어 디피복실 화합물은 종래 기술의 방법에 의해 제조되거나 시판되는 것을 사용할 수 있다. 일례로 문헌[J. Med. Chem. (1994) 19:1857-1864]에 기재된 방법에 따라 제조 및 회수될 수 있다.
그러나 상기 문헌[J. Med. Chem. (1994) 19:1857-1864]에 기재된 방법은 화학식 1의 화합물이 결합 반응 중에 모노피복실 등과 같은 부반응을 수행하기 때문에 수율이 32%로 매우 낮으며, 이렇게 얻은 결정은 안정성이 낮아서 용이하게 사용할 수 없는 문제점이 있다.
이에, 본 발명은
화학식 2의 9-[2-포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)을 용매로서 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N,N'-디메틸프로필렌유리아(DMPU) 또는 설포란, 및 염기로서 트리에틸아민의 존재하에서 화학식 3의 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계를 포함하는 아데포비어 디피복실의 제조방법을 제공한다.
화학식 2
Figure PCTKR2010002348-appb-C000002
화학식 3
Figure PCTKR2010002348-appb-C000003
구체적으로, 1 몰 상당의 PMEA에 5.68~56.8 몰 상당의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N,N'-디메틸프로필렌유리아(DMPU) 또는 설포란을 첨가한 후, 2~5 몰 상당의 트리에틸아민(TEA)을 용액에 첨가하여 교반시키면서 3~6 몰 상당의 클로로메틸 피발레이트를 첨가시켜 반응 혼합물을 얻는다. 일반적으로 반응 혼합물의 제조는 실온에서 이루어지며, 상기 반응 혼합물을 60~65 ℃에서 2~4시간 동안 가열시켜 반응을 수행한다.
이때, 화학식 2의 PMEA는 종래 기술의 방법에 의해 제조되거나 시판되는 것을 사용할 수 있다. 일례로 대한민국 등록특허 제700087호에 개시된 방법에 따라 제조 및 회수될 수 있다.
또한, 상기 반응시 촉매로서 암모늄 브롬화물을 추가로 첨가할 수 있으며, 이때 PMEA 1 몰당 0.01~0.05 몰 상당의 암모늄 브롬화물을 첨가하는 것이 바람직하다.
반응이 종결된 후에는 에틸 아세테이트 등으로 세척, 감압 농축한 후, 여과하고 용매는 제거하는 과정을 거쳐 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 포함하는 생성물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 제조방법은 용매로서 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 대신 안정성이 높고 경제적인 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N,N'-디메틸프로필렌유리아(DMPU) 또는 설포란을 사용하여 부생성물의 생성을 줄일 수 있어 수율을 높일 수 있고, 재현성과 현장성이 있으며, 대량생산이 가능하고, 경제적이다.
본 발명에 따른 결정형 아데포비어 디피복실의 제조방법에 있어서, 상술한 방법으로 제조된 아데포비어 디피복실을 결정화 용매인 에틸 포르메이트에 넣은 후 교반시켜 30~60 ℃로 가열함으로써 반응물인 디피복실을 용해시킬 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 용해된 반응물을 냉각하면서 교반시켜 결정형 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 1에서 용해된 반응물을 -70 ~ 25 ℃로 냉각하면서 교반시키면, 냉각이 진행되는 동안 용액에서 백색 고체의 새로운 결정 형태의 아데포비어 디피복실이 형성된다. 이후, 생성물을 여과 및 세척 후 건조시키는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
제법 2:
또한, 본 발명에 따른 결정형 아데포비어 디피복실은
아데포비어 디피복실을 결정화 용매인 피리딘에 아데포비어 디피복실 1 g 당 2 mL의 비율로 첨가하고 실온에서 교반시켜 반응물을 용해시킨 후, 상기 결정화 용매 1 ml에 대하여 5-30 mL, 바람직하게는 18-22 mL에 해당하는 물에 분산시켜 결정형 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 제조방법으로 제조된 상기 결정형 아데포비어 디피복실의 수율은 최고 90%로 나타났으며, 순도 또한 99%로 나타났다.
나아가, 본 발명은 상기 결정형 아데포비어 디피복실을 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 유효성분과 함게 투여가능한 유기 또는 무기 담체로서, 고형의 약학적 제제를 위한것, 예를 들면, 부형제, 윤활제, 바인더 및 붕괴제와, 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들면, 착색제, 감미제 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, 바람직한 부형제는 락토오즈, 당, D-만니톨, D-솔비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저치환성 히드록시프로필셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아검, 아밀로펙틴, 경질 무수규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 알루미늄-마그네슘 실리케이트 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈쿰 파우더(talcum powder), 실리카겔 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 바인더는 α-전분, 수크로스, 글루틴, 아라비아검, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 당, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린, 아밀로펙틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 피롤리돈 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 붕괴제는 락토오스, 당, 스타치, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 경질 무수 실리카산, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 착색제는 실용 레드 No.2, 식용 옐로우 No.4, 식용 블루 No.1 및 No.2, 수불용성 염료, 베타-카로텐, 클로로필, 아이론 레드 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 감미제는 사카린 소디움, 포타슘 글리시레티네이트 디베이직(potassium glycyrrhetinate dibasic), 아스파르탐, 스테비오사이드(stevioside) 등이 있다.
본 발명에 따른 조성물은 투약에 적절한 임의의 경로, 예를 들면 경구투여, 국소투여, 비경구투여, 흡입투여 등의 경로를 편리하게 사용할 수 있으며, 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 상기 조성물의 적절한 제형은 정제 또는 캡슐이며, 약물은 알약, 정제와 같은 고형의 단위 제형으로 압축되거나, 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 후 캡슐로 가공될 수 있다. 상기 조성물의 만성 B형 간염 치료를 위한 제형은 본 발명에 따른 결정형 아데포비어 디피복실을 1~80 mg/unit, 바람직하게는 5~20 mg/unit의 양으로 포함한다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 아데포비어 디피복실의 제조 1
9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데신(PMEA) 184.2 g에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 778 g, 암모늄 브롬화물 1.320 g을 첨가하였다. 대기중에 트리에틸아민 204.6 g을 첨가하고 그 현탁액을 교반하면서 클로로메틸 피발레이트 406 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 세게 교반하면서 온도를 63 ℃로 가온해 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 에틸 아세테이트 665 g를 가하고, 13 ℃에서 30분간 교반하여 생생된 고체를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트 665 g로 세척하였다. 여과액인 유기층을 물 737 g으로 세척하고 다시 수층을 에틸 아세테이트 499 g으로 3회 역추출하여 유기층에 합하였다. 모아진 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 737 g로 2회, 20% 염화나트륨 수용액 737 g로 세척하였다. 유기층에 황산마그네슘 74 g을 가하여 탈수, 여과한 후 에틸 아세테이트 415 g으로 세척하였다. 유기층인 에틸 아세테이트를 감압 농축한 다음 아세톤 145 g을 가하여 에틸 아세테이트를 제거하여 아데포비어 디피복실을 얻었다. 상기 아데포비어 디피복실은 정제과정 없이 결정형 아데포비어 디피복실을 제조하는 데 사용되었다(이론치 : 338.2 g , 수율 : 40%).
<실시예 2> 아데포비어 디피복실의 제조 2
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논대신 N,N'-디메틸프로필렌유리아를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 수득하였다(수율: 32%).
<실시예 3> 아데포비어 디피복실의 제조 3
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논대신 설포란을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 수득하였다(수율: 30%).
<실시예 4> 결정형 아데포비어 디피복실의 제조 1
1 L용 3-목 둥근 바닥 플라스크에 실시예 1 내지 3에서 제조된 아데포비어 디피복실을 100 g 넣고 실온에서 에틸 포르메이트 500 mL를 첨가하였다. 천천히 교반시켜 반응물을 현탁시킨 뒤, 약 10분 동안 54 ℃까지 반응물을 가열하여 용해시켰다. 이후, 용해된 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 이후 -23 ℃까지 냉각시키고 냉각이 진행되는 동안 용액에서 새로운 결정 형태의 아데포비어가 형성되었다. 약 1시간 동안 천천히 교반하여 13 ℃ 까지 상승시켰다. 생성된 결정을 여과시키고 여과 덩어리를 t-부틸메틸에테르 용액으로 세척하였다. 상기 여과 덩어리를 일정한 중량이 얻어질때까지 질소 블리이드를 갖는 건조 오븐에서 실온으로 건조시켜 백색 고체 88 g을 수득하였다(수율: 88%, 순도: 99%).
<실시예 5> 결정형 아데포비어 디피복실의 제조 2
냉각과정에서 반응물을 7 ℃까지만 냉각시키고, 추가적 온도 상승과정을 수행하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 백색 고체 93 g을 수득하였다(수율: 93%, 순도: 99%).
<실시예 6> 결정형 아데포비어 디피복실의 제조 3
반응과정에서 반응 용매인 에틸 포르메이트를 600 mL를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 백색 고체 85 g을 수득하였다(수율: 85%, 순도: 99%).
<실시예 7> 결정형 아데포비어 디피복실의 제조 4
반응과정에서 반응 용매인 에틸 포르메이트를 700 mL를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 백색 고체 81 g을 수득하였다(수율: 81%, 순도: 99%).
<실시예 8> 결정형 아데포비어 디피복실의 제조 5
1 L용 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아데포비어 디피복실을 30 g 넣고 실온에서 피리딘 60 mL를 첨가하고, 서서히 교반시켜 반응물을 실온에서 용해시켰다. 이후, 상기 물 1.2 L에 상기 반응물을 분산시키고, 10분 정도 교반시킨후 생성된 결정을 여과 및 물로 세척하였다. 추가적으로 t-부틸메틸에테르로 세척하였다. 세척된 생성물을 진공건조하여 백색 고체 27 g을 수득하였다(수율: 90%, 순도: 99%).
<실시예 9> 결정형 아데포비어 디피복실의 제조 6
9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데신(PMEA) 184.2 g에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 778 g, 암모늄 브롬화물 1.320 g을 첨가하였다. 대기중에 트리에틸아민 204.6 g을 첨가하고 그 현탁액을 교반하면서 클로로메틸 피발레이트 406 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 세게 교반하면서 온도를 63 ℃로 가온해 2.5~3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 에틸 아세테이트 665 g를 가하고, 13 ℃에서 30분간 교반하여 생생된 고체를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트 665 g로 세척하였다. 여과액인 유기층을 물 737 g으로 세척하고 다시 수층을 에틸 아세테이트 499 g으로 3회 역추출하여 유기층에 합하였다. 모아진 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 737 g로 2회, 20% 염화나트륨 수용액 737 g로 세척하였다. 유기층에 황산마그네슘 74 g을 가하여 탈수, 여과한 후 에틸 아세테이트 415 g으로 세척하였다. 유기층인 에틸 아세테이트를 감압 농축하고, 피리딘 145 g을 가하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 잔사에 에틸 포르메이트 950 g를 가하고 43 ℃로 가온해 녹였다. 0 ℃로 냉각하여 2시간 동안 교반시킨 결과 새로운 결정형태인 아데포비어디피복실의 침전을 얻었다. 고체 생성물은 여과하여 수집하였다. 생성물을 t-부틸메틸 에테르 673.7 g로 세척하고, 진공 건조하여 목적화합물 135.3 g을 수득하였다(이론치: 338.2 g, 수율: 40%).
<실시예 10> 결정형 아데포비어 디피복실의 제조 7
9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데신(PMEA) 184.2 g에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 778 g, 암모늄 브롬화물 1.320 g을 첨가하였다. 대기중에 트리에틸아민 204.6 g을 첨가하고 그 현탁액을 교반하면서 클로로메틸 피발레이트 406 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 세게 교반하면서 온도를 60 ℃로 가온해 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 에틸 아세테이트 665 g를 가하고, 13 ℃에서 30분간 교반하여 생생된 고체를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트 665 g로 세척하였다. 여과액인 유기층을 물 737 g으로 세척하고 다시 수층을 에틸 아세테이트 499 g으로 3회 역추출하여 유기층에 합하였다. 모아진 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 737 g로 2회, 20% 염화나트륨 수용액 737 g로 세척하였다. 유기층에 황산마그네슘 74 g을 가하여 탈수, 여과한 후 에틸 아세테이트 415 g으로 세척하였다. 유기층인 에틸 아세테이트를 감압 농축하고, 아세톤 145 g을 가하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 잔사에 피리딘 180 g를 가하여 녹였다. 물 2.0 L에 분산시켜 5 ℃로 냉각하여 1시간 동안 교반시킨 결과 새로운 결정형태인 아데포비어 디피복실(AD)의 침전을 얻었다. 고체 생성물은 여과하여 수집하였다. 생성물을 물로 세척한 후 계속해서 t-부틸메틸에테르 673.7 g으로 세척하고, 진공 건조하여 목적화합물 135.3 g을 수득하였다(이론치 : 338.2 g , 수율 : 40%).
<분석>
1) XRD 측정
실시예 9 및 10에 의해 제조된 결정형 아데포비어 디피복실을 XRD로 측정한 결과, 도 2 및 도 5와 같은 피크를 얻었으며, 구체적인 값은 하기 표 1 및 표 2에 각각 나타내었다. XRD 분석장치 및 운전조건은 다음과 같다.
모델명: M18XHF-SRA(Mac Science사, 일본)
X-선 발생기(X-ray generator): 18 KW
타겟: 1.54056 Å(Cu)
모노크로메이터(Monochromator): 사용함
사용 전력: 40.0 KV
사용 전압: 150.0 mA
샘플링 넓이(Sampling Width): 0.0200 deg
스캐닝 스피드: 5.0000 deg/min
발산 슬릿(Divergence Slit): 1.00 deg
산란 슬릿(Scattering Slit): 1.00 deg
수광 슬릿(Receiving Slit): 0.15 mm
표 1 결정화 용매: 에틸 포르메이트
No. 2θ d I/I0
1 3.3600 26.2743 1000
2 6.6400 13.3015 143
3 8.2600 10.6952 34
4 8.7800 10.0634 62
5 9.9400 8.8913 10
6 10.7400 8.2305 15
7 12.9800 6.8148 18
8 13.7000 6.4583 32
9 14.6800 6.0292 14
10 15.4600 5.7268 38
11 15.8400 5.5904 36
12 16.2600 5.4467 11
13 17.5600 5.0465 9
14 17.9800 4.9296 18
15 18.5000 4.7921 23
16 18.9400 4.6817 9
17 19.7400 4.4938 36
18 20.2600 4.3795 27
19 20.6600 4.2956 19
20 21.1400 4.1993 20
21 21.7200 4.0884 30
22 22.4000 3.9658 14
23 23.2000 3.8307 10
24 23.8000 3.7356 13
25 24.2600 3.6657 18
26 24.8400 3.5815 14
27 27.0200 3.2972 13
28 27.4000 3.2524 16
29 28.0800 3.1752 7
30 30.2600 2.9512 13
표 2 결정화 용매: 피리딘
No. 2θ d I/I0
1 3.4000 25.9673 1000
2 6.6600 13.2609 181
3 8.2800 10.6701 79
4 8.8000 10.0402 122
5 9.9400 8.2461 21
6 10.7200 6.7940 27
7 13.0200 6.4396 47
8 13.7400 6.0129 23
9 14.7200 5.7120 45
10 15.5000 5.5973 44
11 15.8200 5.3107 20
12 16.6800 4.7818 29
13 18.5400 4.4892 54
14 17.7600 4.3753 40
15 20.2800 4.2712 21
16 21.7600 4.0810 26
17 27.4600 3.2454 21
18 30.2600 2.9512 16
표 1~2 및 도 2, 도 5를 참조하면, 본 발명에 따라 제조된 아데포비어 디피복실은 XRD 측정결과, 2θ 값이 각각 3.3600 및 3.4000인 주요 특성피크를 포함하는 것을 알 수 있으며, 구체적으로 3.3±0.1 및 6.6±0.1에서 나타나는 특성피크를 포함하며, 상세하게는 3.3±0.1, 6.6±0.1 및 8.7±0.3에서 나타나는 특성피크를 포함하며, 더욱 바람직하게는 3.3±0.1, 6.6±0.1, 8.2±0.3, 8.7±0.3, 13.7±0.3, 15.4±0.3, 15.8±0.3, 19.7±0.3 및 21.7±0.3에서 나타나는 특성피크를 포함하는 것을 알 수 있다.
이로부터, 본 발명에 따라 제조된 아데포비어 디피복실은 종래 결정형 아데포비어 디피복실(도 1)과는 구별되는 새로운 결정형 아데포비어 디피복실인 것임을 알 수 있다.
2) 시차주사열량계(DSC) 측정
분당 10 ℃의 속도와 분당 50 mL의 질소기체(N2) 공급속도 조건하에서, DSC(모델명: Q-1000, TA Instruments사, 미국)로 측정한 결과, 도 3에서 나타낸 바와 같이, 2개의 흡열 피크가 82.42 ℃ 및 94.10 ℃에서 관찰되었고, 1개의 발열 피크가 84.63 ℃에서 관찰되었다. 이로부터, 본 발명의 결정형 아데포비어 디피복실은 종래의 결정형과는 뚜렷하게 구별되는 새로운 결정형임을 알 수 있다.
3) 적외선 흡수 스펙트럼 측정
적외선 흡수 스펙트럼을 알아보기 위해, IR 분석장치(모델명: FT/IR-5300, JASCO사, 일본)을 이용하여 도 4와 같은 스펙트럼을 얻었다.
결론적으로, 본 발명에 따른 결정형 아데포비어 디피복실은 X선 회절(XRD), 시차주사열량계(DSC) 측정 및 IR 측정 결과를 종합하면, 종래 알려진 아데포비어 디피복실의 결정형과는 매우 상이함을 알 수 있다.
<실험예> 안정성 시험
본 발명에 따라 제조된 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실의 안정성을 조사하는 목적으로, 장기보존시험 및 가속시험을 시행하였다.
구체적으로, 실시예 4에서 제조된 아데포비어 디피복실을 대상으로 하여 가속시험에서는 25 ± 2℃, 60% RH ± 5%의 조건으로 6개월 동안 기준 및 시험방법에 따라 시험하였으며, 장기보존시험에서는 5 ± 3℃의 조건으로 6개월 동안 시험을 진행하였다.
시험 결과를 하기 표 3 및 표 4에 나타내었다.
표 3 가속시험(보관조건: 25 ± 2℃, 60% RH ± 5%)
시험항목 기준 초기 1개월 2개월 3개월 6개월
성상 흰색 내지 회백색의 결정성 분말 적합 적합 적합 적합 적합
확인 (+) 적합 적합 적합 적합 적합
용해상태 기준에 적합 적합 적합 적합 적합 적합
중금속 20ppm 이하 적합 - - - -
수분 1.0% 이하 0.1 0.2 0.4 0.8 0.9
유연물질 Vinyladenine:0.2% 이하 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출
Mono-POM PMEA:1.0% 이하 0.02 0.05 0.06 0.12 0.32
N6-Hydroxymethyl:0.3% 이하 0.02 0.02 0.04 0.04 0.14
N6-Pivaloyl:0.2% 이하 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출
개개 미확인 유연물질:0.1% 이하 0.014 0.02 0.04 0.03 0.06
총 유연물질:1.0% 이하 0.06 0.08 0.16 0.19 0.59
정량 97.5~102.0% 99.3 98.8 99.0 99.6 99.3
잔류용매 Acetone:5000ppm 이하 불검출 - - - 불검출
Ethyl formate:5000ppm 이하 322.1 - - - 불검출
t-butyl methyl ether:5000ppm 이하 불검출 - - - 불검출
Ethyl acetate:5000ppm 이하 불검출 - - - 불검출
Isopropyl ether:불검출 불검출 - - - 불검출
Data 평가 적합 적합 적합 적합 적합 적합
표 4 장기보존시험(보관조건: 5 ± 3℃)
시험항목 기준 초기 1개월 3개월 6개월
성상 흰색 내지 회백색의 결정성 분말 적합 적합 적합 적합
확인 (+) 적합 적합 적합 적합
용해상태 기준에 적합 적합 적합 적합 적합
중금속 20ppm 이하 적합 - - -
수분 1.0% 이하 0.1 0.1 0.1 0.8
유연물질 Vinyladenine:0.2% 이하 불검출 불검출 불검출 불검출
Mono-POM PMEA:1.0% 이하 0.02 0.03 0.06 0.17
N6-Hydroxymethyl:0.3% 이하 0.02 0.01 0.04 0.10
N6-Pivaloyl:0.2% 이하 불검출 불검출 불검출 불검출
개개 미확인 유연물질:0.1% 이하 0.02 0.02 0.02 0.02
총 유연물질:1.0% 이하 0.05 0.06 0.13 0.32
정량 97.5~102.0% 99.3 98.8 99.0 99.6
잔류용매 Acetone:5000ppm 이하 불검출 - - -
Ethyl formate:5000ppm 이하 326.6 - - -
t-butyl methyl ether:5000ppm 이하 불검출 - - -
Ethyl acetate:5000ppm 이하 불검출 - - -
Isopropyl ether:불검출 불검출 - - -
Data 평가 적합 적합 적합 적합 적합
안정성 시험을 진행한 결과, 진행된 모든 안정성 시험항목은 시험 기준에 적합하였다. 이로부터 본 발명에 따라 제조된 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실은 안정하여 약학적 제제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예> 약학적 제제의 제조
1. 정제의 제조
본 발명에 따른 결정형 아데포비어 디피복실 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상시의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
2. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 결정형 아데포비어 디피복실 100 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

Claims (17)

  1. Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서 2θ로 표시된 특성피크가 3.3±0.1에서 나타나는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 결정형 아데포비어 디피복실:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2010002348-appb-I000004
    .
  2. Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서 2θ로 표시된 특성피크가 3.3±0.1 및 6.6±0.1에서 나타나는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 결정형 아데포비어 디피복실:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2010002348-appb-I000005
    .
  3. Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서 2θ로 표시된 특성피크가 3.3±0.1, 6.6±0.1 및 8.7±0.3에서 나타나는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 결정형 아데포비어 디피복실:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2010002348-appb-I000006
    .
  4. Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서 2θ로 표시된 특성피크가 3.3±0.1, 6.6±0.1, 8.2±0.3, 8.7±0.3, 13.7±0.3, 15.4±0.3, 15.8±0.3, 19.7±0.3 및 21.7±0.3에서 나타나는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 결정형 아데포비어 디피복실:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2010002348-appb-I000007
    .
  5. 제1항에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실은 시차주사열량계(DSC) 그래프에서 특징적으로 흡열 피크가 82.42 ℃에서 나타난 후 발열피크가 84.6 ℃에서 나타나고 94.10 ℃에서 다시 흡열 피크가 나타나는 것을 특징으로 하는 결정형 아데포비어 디피복실.
  6. 제1항에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실은 적외선 흡수 스펙트럼의 특성 피크가 3285 cm-1, 3173 cm-1, 3119 cm-1, 2976 cm-1, 1753 cm-1, 1658 cm-1, 1574 cm-1, 1483 cm-1, 1417 cm-1, 1363 cm-1, 1280 cm-1, 1255 cm-1, 1149 cm-1, 1057 cm-1, 960 cm-1, 896 cm-1, 852 cm-1, 827 cm-1에서 나타나는 것을 특징으로 하는 결정형 아데포비어 디피복실.
  7. 아데포비어 디피복실을 결정화 용매인 에틸 포르메이트에 넣고 교반시킨 후 30~60 ℃로 가열하여 반응물을 용해시키는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 용해된 반응물을 -70 ~ 25 ℃로 냉각하면서 교반시켜 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 결정형 아데포비어 디피복실의 제조방법.
  8. 아데포비어 디피복실을 결정화 용매인 피리딘에 아데포비어 디피복실 1 g 당 2 mL의 비율로 첨가하고 실온에서 교반시켜 반응물을 용해시킨 후, 상기 결정화 용매 1 mL에 대하여 5-30 mL에 해당하는 물에 분산시켜 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 결정형 아데포비어 디피복실의 제조방법.
  9. 화학식 2의 9-[2-포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)을 용매로서 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N,N'-디메틸프로필렌유리아(DMPU) 또는 설포란, 및 염기로서 트리에틸아민의 존재하에서 화학식 3의 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜 하기 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 얻는 단계를 포함하는 아데포비어 디피복실의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2010002348-appb-I000008
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2010002348-appb-I000009
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2010002348-appb-I000010
  10. 제9항에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실은 실온에서 1몰 상당의 9-[2-포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)에 5.68~56.8몰 상당의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N,N'-디메틸프로필렌유리아(DMPU) 또는 설포란을 첨가한 후, 2~5 몰 상당의 트리에틸아민(TEA)을 용액에 첨가하여 교반시키면서 3~6 몰 상당의 클로로메틸 피발레이트를 첨가시켜 반응 혼합물을 얻은 후, 상기 반응 혼합물을 60~65 ℃에서 2~4시간 동안 가열시켜 반응을 수행하여 얻는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 제조방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 촉매로서 암모늄 브롬화물을 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 암모늄 브롬화물은 9-[2-포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA) 1 몰당 0.01~0.05 몰이 첨가되는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 제조방법.
  13. 화학식 2의 9-[2-포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)을 용매로서 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N,N'-디메틸프로필렌유리아(DMPU) 또는 설포란, 및 염기로서 트리에틸아민의 존재하에서 화학식 3의 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜 하기 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 얻는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 아데포비어 디피복실을 결정화 용매인 에틸 포르메이트에 넣고 교반시킨 후 30~60 ℃로 가열하여 반응물을 용해시키는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 용해된 반응물을 -70 ~ 25 ℃로 냉각하면서 교반시켜 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 제1항의 결정형 아데포비어 디피복실의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2010002348-appb-I000011
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2010002348-appb-I000012
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2010002348-appb-I000013
  14. 화학식 2의 9-[2-포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)을 용매로서 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N,N'-디메틸프로필렌유리아(DMPU) 또는 설포란, 및 염기로서 트리에틸아민의 존재하에서 화학식 3의 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜 하기 화학식 1의 아데포비어 디피복실을 얻는 단계(단계 1); 및
    아데포비어 디피복실을 결정화 용매인 피리딘에 아데포비어 디피복실 1 g 당 2 mL의 비율로 첨가하고 실온에서 교반시켜 반응물을 용해시킨 후, 상기 결정화 용매 1 mL에 대하여 5-30 mL에 해당하는 물에 분산시켜 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 결정형 아데포비어 디피복실의 제조방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 단계 1에서 촉매로서 암모늄 브롬화물을 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 결정형 아데포비어 디피복실의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 암모늄 브롬화물은 9-[2-포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA) 1 몰당 0.01~0.05 몰이 첨가되는 것을 특징으로 하는 결정형 아데포비어 디피복실의 제조방법.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 결정형 아데포비어 디피복실을 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 치료용 약학적 조성물.
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