WO2018155970A1 - Sglt-2 억제제인 신규 글루코스 유도체 - Google Patents

Sglt-2 억제제인 신규 글루코스 유도체 Download PDF

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WO2018155970A1
WO2018155970A1 PCT/KR2018/002295 KR2018002295W WO2018155970A1 WO 2018155970 A1 WO2018155970 A1 WO 2018155970A1 KR 2018002295 W KR2018002295 W KR 2018002295W WO 2018155970 A1 WO2018155970 A1 WO 2018155970A1
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formula
phenyl
pyran
chloro
ethoxybenzyl
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PCT/KR2018/002295
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Inventor
곽우영
성시영
김재한
민종필
레디 울라푸푼나
목희연
김은정
이대영
김경민
김현정
Original Assignee
동아에스티 주식회사
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Definitions

  • the present invention relates to novel glucose derivatives which are SGLT-2 inhibitors.
  • Diabetes is a chronic metabolic disease that affects millions of patients around the world and is divided into type 1 and type 2.
  • type 2 diabetes is caused by insulin resistance, which is caused by a decrease in the function of insulin, which lowers blood sugar.
  • SGLT-2 is a transporter responsible for excessive blood glucose resorption in the kidney along with SGLT-1, and SGLT-2 plays a majority role. Therefore, when the SGLT-2 inhibitor inhibits the SGLT-2 transporter, the blood sugar released into the urine increases, and thus the blood sugar is lowered, and further, the calories contained in the blood sugar are released, thereby causing the weight loss effect.
  • One of the drugs developed as an SGLT-2 inhibitor that can be usefully used as a treatment for type 2 diabetes is Dapagliflozin, and currently called Forxiga or Farxiga. It is sold all over the world by brand name.
  • Dapagliflozin is a material having the following structure, which was first disclosed in WO 2001/027128.
  • the dapagliflozin crystal disclosed in WO 2001/027128 is in an amorphous form, has poor stability, and has low melting point and high hygroscopicity, making it difficult to maintain a constant quality as a drug substance. There is a drawback to not doing it.
  • WO 2008/002824 discloses a solvent of (S) -propylene glycol ((S) -PG), (R) -propylene glycol ((R) -PG), ethanol, and ethylene glycol (EG).
  • Several crystalline forms of dapagliflozin, including co-crystals of cargoes with 1: 2 L-proline, 1: 1 L-proline, 1: 1 L-proline hemihydrate, and 1: 1 L-phenylalanine are disclosed
  • dapagliflozin (S) -propylene glycol solvate hydrate (form SC-3) which has been used as the actual active ingredient of pociga.
  • (S) -propylene glycol used as a solvent in WO 2008/002824 is an expensive solvent and has low economical efficiency, and it is difficult to smoothly form crystals when preparing solvates. In order to do this, there are difficult disadvantages such as manufacturing / managing seed as a raw material. In addition, there is a problem to dry for a long time for 2 days under specific drying conditions (25 ⁇ 30 °C, 25 mmHG) until it corresponds to the content of the hydrate during drying.
  • the present inventors solved the problem of physical and chemical properties of dapagliflozin, that is, it is not stable as an amorphous form, and it is difficult to maintain a constant quality as a drug substance due to low melting point and high hygroscopicity, and thus it is not useful for pharmaceutical use.
  • Efforts have been made to prepare new glucose derivatives, which are useful as SGLT-2 inhibitors, have a higher melting point, lower hygroscopicity and superior storage stability than dapagliflozin.
  • the present invention solves the problem of Dapagliflozin crystals, which have a disadvantage in that they are poor in stability as an amorphous form, have a low melting point and high hygroscopicity and are difficult to maintain a constant quality as a drug substance.
  • the present invention provides a novel glucose derivative which is an SGLT-2 inhibitor which is useful as a -2 inhibitor, has a relatively high melting point, low hygroscopicity and good storage stability, and is suitable for formulation.
  • the present invention provides a novel glucose derivative represented by the following formula (1).
  • R is hydrogen;
  • C 1 ⁇ C 6 cycloalkyl, heterocycloalkyl of C 1 ⁇ C 6 know Pori carbonyl, phenyl, amino, C (O) NH2 or NC (O) -R 1 of a C 1 ⁇ C 6 substituted with at least one selected from the group consisting of linear or branched alkyl, C 1 ⁇ C 6 straight or branched chain alkenyl, C 1 ⁇ C 6 straight or branched chain alkoxy, aryl, pyridine, COC (O) —R 1 , COR 1 , heterocycloalkyl, lactam;
  • R 1 is C 1 to C 6 straight or branched chain alkyl or phenyl.
  • the present invention provides a method for producing the formula (1).
  • the novel glucose derivative of Formula 1 uses a compound of Formula 2 as a starting material. Using this substance, a novel compound represented by the following Chemical Formula 3, Chemical Formula 4, Chemical Formula 5, and Chemical Formula 6 is prepared, and the novel glucose derivative of the present invention is prepared from the novel compound.
  • the compound of formula 3 in the present invention is isopropyl magnesium chloride, tri-n- butyllithium magnesate, in a tetrahydrofuran solvent at -78 °C to room temperature using the compound of formula 2,
  • Isopropylmagnesium chloride lithium chloride complex and the like can be prepared through the Grignard reaction using a copper iodide, lithium bromide and the like
  • the compound of formula 4 is a compound of formula (3) in the dichloromethane solvent at -70 °C to room temperature It can be prepared using ethylsilane and borontrifluoride etherate.
  • the compound of formula (5) is a compound of formula (4) at room temperature to 80 °C under a solvent such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, diethyl ether, isopropyl ether, methyl- t- butyl ether Tetrabutylammonium fluoride Ammonium fluoride, tris (dimethylamino) sulfonium difluorodrimethylsilane or boron triple fluoride with t-butyldifluoride using an acid selected from hydrochloric acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, trifluoromethanesulfonic acid
  • a solvent such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, diethyl ether, isopropyl ether, methyl- t- butyl ether Tetrabut
  • the acid used to prepare formula (6) in the above scheme is morpholin-4-yl-acetic acid, morpholin-4-acetic acid chloride, morpholin-4-acetic anhydride, acetoxy acetic acid chloride, acetoxy acetic acid, acetoxy acetic anhydride, Acetoxy acetic acid nonyl ester, glycolic acid, glycolic anhydride, glycolic acid chloride, glycolic acid methyl ester, 2-((t-butyldiphenylsilyl) oxy) acetic acid, 2-((t-butyldiphenylsilyl) oxy) Acetic acid methyl ester, 2-((t-butyldiphenylsilyl) oxy) acetic acid (isobutylcarboxylic acid) anhydride, 2-((t-butyldiphenylsilyl) oxy) acetic acid chloride, 2-((t-butyldi Phenylsilyl) oxy) ace
  • the present invention provides a novel glucose derivative comprising the step of obtaining a compound represented by the formula (5) using the compound of formula (2), introducing a linear or branched group represented by R thereto, and then deprotecting the hydroxy protecting group. I can manufacture it.
  • the present invention provides a novel glucose derivative, which is useful as an SGLT-2 inhibitor, has a relatively high melting point, low hygroscopicity, and excellent storage stability, and is suitable for formulation. In addition, it can be manufactured in economical manufacturing process and high yield, which is suitable for industrial production.
  • Figure 1 shows the 1 H NMR results for the compound of Example 1.
  • Figure 2 shows the 1 H NMR results for the compound of Example 2.
  • Figure 3 shows the 1 H NMR results for the compound of Example 3.
  • Figure 4 shows the 1 H NMR results for the compound of Example 4.
  • Figure 5 shows the 1 H NMR results for the compound of Example 5.
  • Figure 6 shows the 1 H NMR results for the compound of Example 6.
  • Figure 7 shows the 1 H NMR results for the compound of Example 7.
  • FIG. 8 shows the 1 H NMR results for the compound of Example 8.
  • FIG. 9 shows the 1 H NMR results for the compound of Example 9.
  • FIG. 10 shows the 1 H NMR results for the compound of Example 10.
  • FIG. 11 shows the 1 H NMR results for the compound of Example 11.
  • Step 1 ( 3R, 4S, 5R, 6R ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6-(((t -butyldiphenylsilyl ) oxy ) methyl ) -2- (4 -chloro- 3
  • Step 1 ( 3R, 4S, 5R, 6R ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6-(((t -butyldiphenylsilyl ) oxy methyl ) -2- (4 -chloro- 3
  • Step 3 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H Preparation of -pyran-2-yl) methanol
  • T-butyldiphenyl (((2R, 3R, 4R, 5S, 6S) -3,4,5-tris (benzyloxy) -6- (4-chloro-3- ( 40 mg of 4-ethoxybenzyl) phenyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl) methoxy) silane and 2 ml of tetrahydrofuran were added and stirred at room temperature. 57 mg of tetrabutylammonium fluoride was slowly added and stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the reaction, 100 ml of dichloromethane was added and washed with 50 ml of aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The washed organic layer was concentrated under reduced pressure after filtration with sodium sulfate pad. The concentrate was purified by column chromatography to obtain the title compound of formula (5).
  • Step 4 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H
  • Step 4 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H
  • the reaction was terminated with 50 ml of 10% aqueous citric acid solution, extracted twice with 50 ml of dichloromethane, washed with 50 ml of constant water and 50 ml of saturated sodium chloride solution, filtered with sodium sulfate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by column chromatography to give the title compound.
  • Step 5 (( 2R, 3S, 4R, 5R, 6S ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) -3,4,5 -trihydroxytetrahydro- 2H-pyran Preparation of -2-yl) methyl 2-morpholinoacetate
  • Step 1 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H
  • Step 1 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H
  • the reaction was terminated with 10 ml of sodium bicarbonate aqueous solution, extracted twice with 20 ml of dichloromethane, washed with 20 ml of constant water and 20 ml of saturated sodium chloride solution, and the organic layer was concentrated under reduced pressure after filtration with sodium sulfate.
  • the concentrate was purified by column chromatography to give the title compound.
  • Step 2 (( 2R, 3S, 4R, 5R, 6S ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) -3,4,5 -trihydroxytetrahydro- 2H-pyran Preparation of -2-yl) methyl 2-acetoxy acetate
  • Step 1 (((2R, 3R, 4R, 5S, 6S) -3,4,5-tris (benzyloxy) -6- (4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl) tetrahydro- Preparation of 2H-pyran-2-yl) methoxy) ethyl 2-((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) acetate
  • glycolic acid 500 mg was added to the reaction portion, and 3 ml of dichloromethane was added to dissolve it. After cooling to 0 ° C., diisopropylethylamine 2.1 ml was added, and tert-butylchlorodiphenylsilane was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 16 hours. Saturated aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, followed by stirring and phase separation. The organic layer was washed with constant and saturated aqueous sodium chloride solution. After filtration with sodium sulfate pad, the organic layer was concentrated under reduced pressure at 40 ° C.
  • Step 2 (( 2R, 3S, 4R, 5R, 6S ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) -3,4,5 -trihydroxytetrahydro- 2H-pyran 2-yl) Preparation of methyl 2-hydroxy-acetate
  • Step 1 2-oxo-2-(((2R, 3R, 4R, 5S, 6S) -3,4,5-tris (benzyloxy) -6- (4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl Preparation of Phenyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl) methoxy) ethyl pivalate
  • Step 2 ((2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -6- (4- chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl) -3,4,5-trihydroxy-tetrahydro -2H- pyran Preparation of -2-yl) methoxy) -2-oxoethyl pivalate
  • Step 1 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H -Pyran-2-yl) methyl 4-phenylbutanoate
  • Step 2 (( 2R, 3S, 4R, 5R, 6S ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) -3,4,5 -trihydroxytetrahydro- 2H-pyran Preparation of 2-yl) methyl 4-phenylbutanoate
  • Step 1 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H Preparation of -pyran-2-yl) methyl cinnamate
  • Step 2 (( 2R, 3S, 4R, 5R, 6S ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) -3,4,5 -trihydroxytetrahydro- 2H-pyran Preparation of 2-yl) methyl cinnamate
  • Step 1 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H Preparation of -pyran-2-yl) methyl butyrate
  • Step 2 ((2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -6- (4- chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl) -3,4,5-trihydroxy-tetrahydro -2H- pyran Preparation of 2-yl) methyl butyrate
  • Step 1 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H Preparation of -pyran-2-yl) methyl 2-hydroxybenzoate
  • Step 2 (( 2R, 3S, 4R, 5R, 6S ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) -3,4,5 -trihydroxytetrahydro- 2H-pyran Preparation of -2-yl) methyl 2-hydroxybenzoate
  • Step 1 2- morpholinoethyl ((2R, 3R, 4R, 5S, 6S) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl Preparation of Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) carbonate
  • reaction part was dissolved in 0.03 ml of morpholinoethanol and 2 ml of dimethylformamide, cooled to 0 ° C., and then slowly added 14 mg of sodium hydride (60% content) to prepare a reaction mixture. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture was concentrated and the solution diluted with 1 ml of dimethylformamide was slowly added dropwise and stirred at room temperature for 12 hours. Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction to terminate the reaction, followed by extraction twice with 50 ml of ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with a constant and saturated aqueous sodium chloride solution. After filtration with sodium sulfate pad, the organic layer was concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by column chromatography to give the title compound.
  • Step 2 (( 2R, 3S, 4R, 5R, 6S ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) -3,4,5 -trihydroxytetrahydro- 2H-pyran Preparation of 2-yl) methyl (2-morpholinoethyl) carbonate
  • Step 1 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H Preparation of -pyran-2-yl) methyl formate
  • the extracted organic layer was washed with a constant 200 ml and 50 ml of saturated sodium chloride aqueous solution, and the organic layer was concentrated under reduced pressure after filtration with sodium sulfate.
  • the concentrate was purified by column chromatography to give the title compound.
  • Step 2 (( 2R, 3S, 4R, 5R, 6S ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) -3,4,5 -trihydroxytetrahydro- 2H-pyran Preparation of 2-yl) methyl formate
  • Example 10 The filtrate was concentrated under reduced pressure, dissolved in 0.75 ml of dichloromethane, and 3 ml of normal hexane was added as an antisolvent and stirred at room temperature for 24 hours. The resulting crystals were filtered off and washed with 10 ml normal hexane. The crystals were dried under reduced pressure to obtain the compound of Example 10 which is the title compound.
  • Step 1 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H
  • Step 1 (( 2R, 3R, 4R, 5S, 6S ) -3,4,5- tris ( benzyloxy ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) tetrahydro- 2H
  • the extracted organic layer was washed with 100 ml of constant water and 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, filtered with sodium sulfate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the concentrate was purified by column chromatography to give the title compound.
  • Step 2 (( 2R, 3S, 4R, 5R, 6S ) -6- (4 -chloro- 3- (4 -ethoxybenzyl ) phenyl) -3,4,5 -trihydroxytetrahydro- 2H-pyran Preparation of 2-yl) methyl 2- (t-butoxy) acetate
  • DSC Differential Scanning Calorimetry
  • Example 2 86.4 °C
  • Example 5 74.9 °C
  • Example 9 154.2 °C
  • Example 10 101.0 °C
  • dapagliflozin is amorphous and cannot measure DSC temperature, and formulation is difficult.
  • the compound prepared according to the embodiment of the present invention has a high DSC peak temperature and crystallinity, and thus has a higher melting point than the dapagliflozin crystal and has physical and chemical properties with excellent storage stability. It is very easy to formulate compared to gin.
  • Example 11 T max (h) 1.0 1.2 2.8 0.9 1.0 C max (ng / mL) 1248 1014 842 862 995 AUC last (h * ng / mL) 7385 6430 7050 6489 6775 AUC inf (h * ng / mL) 8623 6615 6920 7126 7796 Terminal t 1/2 (h) 6.5 4.7 5.3 6.6 6.2 MRT inf (h) 6.1 6.0 7.4 6.9 6.1 % of C max (ng / mL) 100 81.2 67 69 80 % of AUC last (h * ng / mL) 100 87 95 88 92
  • the novel derivatives prepared in Examples 2, 3, 10, and 11 have a% of AUClast and% of Cmax of 80% or more relative to the control, and the control agent and the drug. It can be seen that the dynamics are similar.
  • the present invention not only exhibits the same pharmacokinetics as dapagliflozin, but also solves the physicochemical problems of dapagliflozin crystals, thus making it easier to formulate SGLT-2 inhibitors than dapagliflozin. Suitable for

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Abstract

본 발명은 신규의 글루코스 유도체에 관한 것으로서, 상기 신규 화합물은 SGLT-2 억제제로 유용하다. 또한, 본 발명에 의한 신규의 글루코스 유도체는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물인 다파글리플로진 보다 상대적으로 융점이 높고 흡습성이 낮으며 우수한 보존 안정성을 보여 제제화에 매우 적합하다.

Description

SGLT-2 억제제인 신규 글루코스 유도체
본 발명은 SGLT-2 억제제인 신규 글루코스 유도체에 관한 것이다.
당뇨병은 전세계 수백만 명의 환자가 고통 받고 있는 만성 대사질환으로서, 제1형과 제2형으로 구분된다. 이 중 제2형 당뇨병은 혈당을 낮추는 역할을 하는 인슐린의 기능이 떨어져 발생하는 인슐린 저항성(insulin resistance)에 의해 발병한다.
한편, SGLT-2는 SGLT-1과 함께 신장에서의 과도한 혈당 재흡수를 담당하고 있는 수송체이며, SGLT-2가 대부분의 역할을 담당하고 있다. 따라서, SGLT-2 저해제가 SGLT-2 수송체를 억제시키면 소변으로 배출되는 혈당이 늘어나게 되며, 결국 혈당이 낮아지고 더 나아가 혈당이 갖고 있는 칼로리가 배출되어 체중감소의 효과가 발생하게 된다. 이와 같은 작용효과로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물 중 하나가 다파글리플로진(Dapagliflozin)이며, 현재 포시가(Forxiga) 또는 파시가(Farxiga)라는 상품명으로 전세계에서 판매되고 있다.
다파글리플로진은 하기의 구조를 가지는 물질로서, 국제공개특허공보 WO 2001/027128호에서 최초로 개시된 바 있다.
Figure PCTKR2018002295-appb-I000001
그러나, 국제공개특허공보 WO 2001/027128호에 개시된 다파글리플로진 결정은 무정형의 형태로서, 안정성이 좋지 않으며, 낮은 융점과 높은 흡습성으로 원료의약품으로서의 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못한 단점이 있다.
한편, 국제공개특허공보 WO 2008/002824호에는, (S)-프로필렌글리콜((S)-PG), (R)-프로필렌글리콜((R)-PG), 에탄올, 에틸렌글리콜(EG)의 용매화물과 1:2 L-프롤린, 1:1 L-프롤린, 1:1 L-프롤린 반수화물, 및 1:1 L-페닐알라닌의 공결정을 포함하는 다파글리플로진의 여러 결정성 형태가 개시되어 있으며, 포시가의 실제 활성성분으로서 사용되고 있는 다파글리플로진 (S)-프로필렌 글리콜 용매화물 수화물(형태 SC-3)이 개시되어 있다.
그러나, 국제공개특허공보 WO 2008/002824호에서 용매로 사용된 (S)-프로필렌글리콜은 고가의 용매로서 경제성이 낮으며, 용매화물 제조시 원활한 결정생성이 어려워 결정생성을 촉진하기 위해 추가적인 seeding 공정을 요구하고 있으며, 이를 위해 seed를 원료로서 제조/관리해야 하는 등의 어려운 단점이 있다. 또한, 건조시 수화물의 함유량에 상응할 때까지 특정 건조조건 (25~30 ℃, 25 mmHG)에서 2일 간의 장시간 동안 건조시켜야 하는 문제가 있다.
한편, 국제공개특허공보 WO 2016/041470호에는 SGLT-2 억제제로서 Glucopyranoside 구조에서 알코올이 케톤으로 치환된 글루코피라노사이드 화합물의 여러 유도체에 대해 개시되어 있으며, 중국 공개특허공보 CN 104109179호에는 C-아릴글루코사이드 유도체로서 아세틸그룹이 co-moiety인 다파글리플로진의 유사 유도체가 개시되어 있으나, C-max가 낮은 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 다파글리플로진의 물리화학적 성상의 문제점, 즉 무정형의 형태로서 안정성이 좋지 않으며, 낮은 융점과 높은 흡습성으로 원료의약품으로서의 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못한 문제점을 해결하기 위해 노력한 끝에 SGLT-2 억제제로 유용하며, 다파글리플로진보다 상대적으로 융점이 높고 흡습성이 낮으며 보존안정성이 우수한 물리화학적 특성을 가진 신규 글루코스 유도체를 제조하였다.
본 발명은 무정형의 형태로서 안정성이 좋지 않으며, 낮은 융점과 높은 흡습성으로 원료의약품으로서의 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못한 단점이 있는 다파글리플로진 결정의 문제점을 해결하고, SGLT-2 억제제로 유용하며, 상대적으로 융점이 높고 흡습성이 낮으며 보존안정성이 우수한 물리화학적 특성을 가져 제제화에 적합한 SGLT-2 억제제인 신규 글루코스 유도체를 제공하는 것이다.
상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 글루코스 유도체를 제공한다.
Figure PCTKR2018002295-appb-C000001
상기 식에서, R은 수소; 치환되지 않거나 또는 하이드록시, 할로겐, C1~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 헤테로사이클로알킬, 모르포리닐, 페닐, 아미노, C(O)NH2 또는 NC(O)-R1으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환된 C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 아릴, 피리딘, C-O-C(O)-R1, C-O-R1, 헤테로사이클로알킬, 락탐이며;
R1은 C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1을 제조하는 제조방법을 제공한다. 화학식 1의 신규 글루코스 유도체는 하기 화학식 2의 화합물을 출발물질로 이용한다. 이 물질을 이용하여 하기 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6으로 표시되는 신규 화합물을 만들고 이 신규화합물로 본 발명의 신규 글루코스 유도체를 제조한다.
Figure PCTKR2018002295-appb-C000002
Figure PCTKR2018002295-appb-C000003
Figure PCTKR2018002295-appb-C000004
Figure PCTKR2018002295-appb-C000005
Figure PCTKR2018002295-appb-C000006
하기 반응식 1에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규 글루코스 유도체 제조방법을 나타내었다.
<반응식 1>
Figure PCTKR2018002295-appb-I000002
상기 반응식 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 사용하여 -78℃ 내지 상온에서 테트라하이드로 퓨란 용매하에서 이소프로필마그네슘 클로라이드, 트리-n-부틸리튬 마그네세이트, 이소프로필마그네슘클로라이드 리튬클로라이드 복합체 등과 요오드화제일구리, 리튬브로마이드등을 사용한 그리그나드 반응을 통해 제조할 수 있고, 화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물을 디클로로메탄 용매 하의 -70℃ 내지 상온조건에서 트리에틸실란과 보론트리플루오라이드 에테레이트를 사용하여 제조할 수 있다.
또한, 화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물을 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 메틸-t-부틸에테르 등의 용매하에서 상온 내지 80℃ 가온 조건에서 테트라부틸암모늄플로라이드 암모늄플로라이드, 트리스(디메틸아미노)설포늄 디플로로드리메틸실란 또는 보론 트리플로라이드과 염산, 불산, 황산, 질산, 삼불소메탄술폰산 중에서 선택되는 산을 사용하여 t-부틸디페닐실릴 보호기를 탈보호화 하여 제조할 수 있고, 화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물을 다양한 종류의 산 또는 에스테르를 사용하여 제조할 수 있다.
상기 반응식에서 화학식 6을 제조하는데 사용되는 산은 몰포린-4-일-아세트산, 몰포린-4-아세트산 염화물, 몰포린-4-아세트산 무수물, 아세톡시 아세트산 염화물, 아세톡시 아세트산, 아세톡시 아세트산 무수물, 아세톡시 아세트산 노닐 에스테르, 글리콜산, 글리콜산 무수물, 글리콜산 염화물, 글리콜산 메틸에스테르, 2-((t-부틸디페닐실릴)옥시)아세트산, 2-((t-부틸디페닐실릴)옥시)아세트산 메틸에스테르, 2-((t-부틸디페닐실릴)옥시)아세트산 (이소부틸카르본산)무수물, 2-((t-부틸디페닐실릴)옥시)아세트산 염화물, 2-((t-부틸디페닐실릴)옥시)아세트산(에틸카르본산)무수물, 피발릭산, 피발릭산 에틸에스테르, 피발릭산 메틸에스테르, 피발릴산 염화물, 4-페닐부탄산 메틸에스테르, 4-페닐부탄산 염화물, (이소부틸 카르보닉산) 4-페닐부탄산 무수물, (에틸카르본산) 4-페닐부탄산 무수물, 계피산, 계피산 염화물, 계피산 에틸에스테르, 계피산 염화물, 부티르산, 부틸르산 염화물, 부티르산 에틸에스테르, 부티르산 염화물, 살리실산, 살리실산 메틸에스테르, 살리실산 염화물, 살리실산 무수물, 2-몰포리노에틸(4-니트로벤질)카르보네이트), 개미산, 개미산 염화물, 개미산 에틸에스테르, 개미산 메틸에스테르, 개미산 무수물, t-부톡시 아세트산, 옥살산, t-부톡시 아세트산 염화물과 같은 산, 산 염화물 또는 산 무수물 일 수 있다.
그러므로 본 발명은 화학식 2 화합물을 사용하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻고 여기에 상기 R로 표시되는 직쇄 또는 분지쇄 군을 도입한 후 히드록시 보호기를 탈 보호 반응시키는 단계를 포함하여 신규 글루코스 유도체를 제조 할 수 있다.
본 발명은 신규 글루코스 유도체를 제공하는 것으로서, SGLT-2 억제제로 유용하고, 상대적으로 융점이 높고 흡습성이 낮으며 우수한 보존안정성을 보여 제제화에 적합하다. 또한, 경제적인 제조공정과 높은 수율로 제조할 수 있어 공업적 생산에 적합하다.
도 1은 실시예 1의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 3의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 4의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 5의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 6의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 7의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 8의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 9의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 10의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 11의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2- 몰포리노아세테이트의 제조
1단계 : ( 3R,4S,5R,6R )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(((t- 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-2-(4- 클로로 -3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-올의 제조
질소가스로 충전시킨 반응부에 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-아이오도벤젠542mg과 테트라하이드로퓨란 20ml을 넣고 상온에서 교반하였다. 반응물에 이소프로필마그네슘 클로라이드(2M 용액, 150mg)을 적가하고 교반하였다. 2시간 후 반응물에 요오드화제일구리 6mg과 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(((t-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온 200mg을 가하고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물에 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 50ml로 2회 추출하였다. 추출한 유기층을 상수 50ml 및 포화 염화나트륨수용액 50ml으로 세척하였다. 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물인 화학식 3 화합물 160mg 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41~7.29 (m, 21H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.93~4.82 (m, 2H), 4.84 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.10~4.03 (m, 5H), 3.96~3.89 (m, 5H), 3.59 (d, 1H), 3.02 (s, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.09 (s, 9H)
2단계 : t- 부틸디페닐(((2R,3R,4R,5S,6S) -3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)실란의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(((t-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-올 50mg을 가하고 디클로로메탄 5mL에 용해시킨 후 -40℃로 냉각하였다. 트리에틸실란 31mg과 보론트리플루오라이드 에테레이트 3.9mg를 서서히 적가하고 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 1시간 후 0℃로 서서히 승온시키고 0℃에서 2시간 교반하였다. 2시간 후 탄산수소나트륨 50ml 수용액으로 반응을 종결시키고 디클로로메탄 100ml으로 2회 추출하였다. 추출한 유기층을 상수 50ml 및 포화 염화나트륨수용액 50ml으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물인 화학식 4 화합물 45mg 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.41~7.20 (m, 24H), 7.03 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.08~4.03 (m, 3H), 3.97~3.92 (m, 4H), 3.85 (d, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.49 (t, 1H), 3.45 (d, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.05 (s, 9H)
3단계 : (( 2R,3R,4R,5S,6S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메탄올의 제조
반응부에 상기 2단계에서 제조된 t-부틸디페닐(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)실란 40mg과 테트라하이드로퓨란 2ml을 투입하고 상온에서 교반하였다. 테트라부틸암모늄플로라이드 57mg를 서서히 가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 반응 종결 후 디클로로메탄 100ml를 가하고 탄산수소나트륨 수용액 50ml으로 세척하였다. 세척한 유기층을 황산나트륨 패드 여과 후 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물인 화학식 5 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.38~7.32 (m, 11H), 7.23~7.19 (m, 5H), 7.06 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.94~4.90 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.99~3.95 (m, 3H), 3.89~3.79 (m, 3H), 3.73 (d, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.49~3.44 (m, 2H), 1.41 (t, 3H)
4단계 : (( 2R,3R,4R,5S,6S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2-몰포리노아세테이트의 제조
반응부에 상기 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 100mg과 디클로로메탄 5ml을 가하고 상온에서 교반하였다. 피리딘 24mg을 가하고 30분 동안 교반 후 2-몰포리노아세틸클로라이드 33mg을 가하고 상온에서 6시간 교반하였다. 10% 구연산수용액 50ml으로 반응을 종결시키고 디클로로메탄 50ml으로 2회 추출 후 상수 50ml 및 포화 염화나트륨수용액 50ml으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.36~7.27 (m, 11H), 7.25~7.17 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.94~4.87 (m, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.40~4.38 (m, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.99~3.92 (m, 3H), 3.82~3.78 (m, 2H), 3.69 (t, 4H), 3.63~3.57 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.52~2.51 (m, 4H), 1.40 (t, 3H).
5단계 : (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2-몰포리노아세테이트의 제조
반응부에 상기 4단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-몰포리노아세테이트 50mg 및 테트라하이드로퓨란 2.5ml와 메탄올 2.5ml, 1,2-디클로로벤젠 147mg을 가하고 10% 팔라듐/카본 촉매 50mg를 투입한 후 상온에서 수소가스를 가하며 4시간 동안 교반하였다. 4시간 후 셀라이트 패드로 여과하고 메탄올 50ml로 세척하였다. 여과액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 실시예 1 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.10 (dd, 2H), 4.06 (dd, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92-3.99 (m, 4H), 3.48 (t, 4H), 3.25-3.27 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 6H), 3.09 (dt, 1H), 1.28 (t, 3H)
< 실시예 2> (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2- 아세톡시 아세테이트의 제조
1단계 : (( 2R,3R,4R,5S,6S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2-아세톡시아세테이트의 제조
반응부에 상기 실시예 1의 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 50mg과 디클로로메탄 2.5ml을 가하고 상온에서 교반하였다. 반응부를 0℃로 냉각한 후 피리딘 16mg을 가하고 30분동안 교반하였다. 아세톡시아세틸클로라이드 27mg을 가하고 온도를 서서히 승온하여 상온에서 16시간 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액 10ml으로 반응을 종결시키고 디클로로메탄 20ml으로 2회 추출 후 상수 20ml 및 포화 염화나트륨수용액 20ml으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.37~7.28 (m, 11H), 7.25~7.18 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.95~4.88 (m, 3H), 4.62~4.53 (m, 3H), 4.47 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.98~3.92 (m, 3H), 3.82~3.77 (m, 2H), 3.60~3.59 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
2단계 : (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2-아세톡시 아세테이트의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아세톡시아세테이트 100mg 및 테트라하이드로퓨란 5ml와 메탄올 5ml, 1,2-디클로로벤젠 147mg을 가하고 10% 팔라듐/카본 촉매 100mg를 투입한 후 상온에서 수소가스를 가하며 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후 셀라이트 패드로 여과하고 메탄올 50ml로 세척하였다. 여과액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 실시예 2 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.27 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.63~4.61 (m, 2H), 4.44 (dd, 1H), 4.04~3.98 (m, 2H), 3.95~3.90 (m, 4H), 3.45~3.42 (m, 1H), 3.26~3.22 (m, 1H), 3.18~3.14 (m, 1H), 3.09~3.05 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
<실시예 3> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-하이드록시아세테이트의 제조
1단계 : (((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)에틸 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)아세테이트의 제조
반응부에 글리콜산 500mg을 투입 후 디클로로메탄 3ml을 가하여 용해시켰다. 0℃로 냉각하여 디이소프로필에틸아민 2.1ml을 가한 다음 tert-부틸클로로디페닐실란을 적가한 후 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 시트르산수용액을 가하여 교반 후 층 분리하였다. 유기층을 상수 및 포화 염화나트륨수용액으로 세척하였다. 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 농축물을 디클로로메탄 5ml에 용해시킨 후 0℃로 냉각하여 이소부틸클로로포르메이트 0.1ml을 투입 후 트리에틸아민 0.2ml을 서서히 투입하였다. 상온에서 1시간 교반 후 상기 실시예 1의 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 300mg을 투입한 다음 16시간 교반하였다. 반응물을 물 5ml로 세척 한 다음 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.71~7.64 (m, 9H), 7.42~7.13 (m,15H), 6.99~6.96 (d, 2H), 6.86~6.84 (d, 2H), 6.72~6.69 (m, 2H), 4.93~4.81 (m, 3H), 4.55~4.52 (m, 1H), 4.36~4.24 (m, 3H), 4.20~4.19 (m, 2H), 4.10~4.01 (m, 2H), 3.96~3.85 (m, 3H), 3.78~3.72 (m, 2H), 3.58~3.57 (m, 2H), 3.39~3.34 (m, 1H), 1.38~1.34 (m, 3H), 1.05 (s, 9H)
2단계 : (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2- 하이드록시아세테이트의 제조
고압 반응부에 상기 1단계에서 제조된 (((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)에틸 2-((tert-부틸이페닐실릴)옥시)아세테이트 50mg을 투입 후 에틸아세테이트 5ml, 에탄올 5ml을 투입하여 용해시켰다. 10% 팔라듐/카본 촉매 10mg을 투입한 다음 수소가스를 투입하여 5bar로 승압하였다. 상온에서 4시간 교반시킨 후 반응액을 셀라이트 패드로 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 실시예 3 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (dd, 2H), 6.82 (dd, 2H), 5.31 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.92-4.04 (m, 8H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.08-3.12 (m, 1H), 1.28 (t, 3H)
<실시예 4> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)-2-옥소에틸 피발레이트의 제조
1단계 : 2-옥소-2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)에틸 피발레이트의 제조
반응부에 2-(피발로일옥시)아세트산 127mg과 테트라하이드로퓨란 3ml을 가하고 상온에서 교반하였다. 카르보디이미다졸 171mg을 가하고 1시간동안 교반 후 상기 실시예 1의 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 200mg을 가하였다. 상온에서 8시간 교반 후 탄산수소나트륨 수용액 100ml을 가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 100ml으로 2회 추출하였다. 추출한 유기층을 상수 100ml 및 포화 염화나트륨수용액 50ml으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3-d1)δ 7.15-7.35 (m, 16H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.85-4.93 (m, 3H), 4.51-4.61 (m, 3H), 4.37-4.43 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.94(m, 3H), 3.74-3.81(m, 2H), 3.58(b, 2H), 3.40(t, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.21 (s, 9H)
2단계 : (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메톡시)-2-옥소에틸 피발레이트의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 2-옥소-2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)에틸 피발레이트 150mg 및 에틸아세테이트 8ml를 가하고 10% 팔라듐/카본 촉매 15mg를 투입한 후 상온에서 수소가스를 가하며 6시간 동안 교반하였다. 6시간 후 셀라이트 패드로 여과하고 에틸아세테이트 50ml로 세척하였다. 여과액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 실시예 4 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (dd, 2H), 6.80 (dd, 2H), 5.25 (d,1H), 5.12 (d,1H), 4.92 (d,1H)
4.62 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 4.01(m, 2H), 3.92(m, 4H), 3.44(m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 1.11 (s, 9H)
< 실시예 5> (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 4-페닐부타노에이트의 제조
1단계 : (( 2R,3R,4R,5S,6S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 4-페닐부타노에이트
반응부에 4-페닐부티릭산 500mg을 투입 후 디클로로메탄 5ml에 용해시킨 후 0℃로 냉각하여 이소부틸클로로포르메이트 0.1ml을 투입 후 트리에틸아민 0.2ml을 서서히 투입하였다. 상온에서 1시간 교반 후 상기 실시예 1의 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 300mg을 투입한 다음 16시간 교반하였다. 반응물을 물 5ml로 세척 한 다음 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 40℃에서 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34~7.19 (m, 19H), 7.15~7.12 (m, 2H), 7.01~6.99 (m, 2H), 6.89~6.88 (m, 2H), 6.75~6.72 (m, 2H), 4.94~4.86 (m, 3H), 4.61~4.59 (m, 1H), 4.39~4.34 (m, 2H), 4.27~4.23 (m, 1H), 4.16~4.14 (m, 1H), 4.06~4.02 (m, 1H), 3.98~3.86 (m, 3H), 3.81~3.76 (m, 2H), 3.62~3.60 (m, 2H), 3.45~3.40 (m, 1H), 2.63~2.59 (m, 2H), 2.32~2.27 (m, 2H), 1.95~1.88 (m, 2H), 1.39~1.21 (m, 3H)
2단계 : (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 4-페닐부타노에이트의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-페닐부타노에이트 50mg을 투입 후 에틸아세테이트 5ml를 투입하여 용해시켰다. 10% Pd/C를 투입한 다음 1,2-디클로로벤젠 0.6ml을 투입하였다. 수소가스를 버블링하며 상온에서 2시간 교반시켰다. 반응액을 celite 여과 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 실시예 5 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.25 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.02-4.04 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.25-2.26 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)
< 실시예 6> (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 신나메이트의 제조
1단계 : (( 2R,3R,4R,5S,6S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 신나메이트의 제조
반응부에 상기 실시예 1의 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 300mg과 테트라하이드로퓨란 3ml을 가하고 상온에서 교반하였다. 신나모일클로라이드 110mg를 가하고 0℃로 냉각한 후 피리딘 0.07ml를 가했다. 서서히 승온시키고 상온에서 24시간동안 교반하였다. 반응물에 디클로로메탄 100ml를 가하여 희석하고 상수 100ml 및 포화 염화나트륨수용액 50ml으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3-d1)δ 7.70 (d, 1H), 7.53 (b, 1H), 7.39-7.19 (m, 19H), 7.03 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.91 (m, 3H), 4.66 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.19 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.47 (t, 1H), 1.36 (t, 3H)
2단계 : (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 신나메이트의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 신나메이트 70mg 및 에틸아세테이트 7ml를 가하고 10% 팔라듐/카본 촉매 15mg를 투입한 후 상온에서 수소가스를 가하며 6시간 동안 교반하였다. 6시간 후 셀라이트 패드로 여과하고 에틸아세테이트 10ml로 세척하였다. 여과액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 실시예 6 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.89-3.95 (m, 4H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 1.26 (t, 3H)
< 실시예 7> (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 부티레이트의 제조
1단계 : (( 2R,3R,4R,5S,6S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 부티레이트의 제조
반응부에 상기 실시예 1의 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 333mg과 테트라하이드로퓨란 3ml을 가하고 상온에서 교반하였다. 부티릴클로라이드 0.06ml를 가하고 0℃로 냉각한 후 피리딘 0.1ml을 서서히 적가하고 상온으로 승온하여 4시간동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3-d1)δ 7.37-7.28(m, 11H), 7.24-7.18(m, 5H), 7.02(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.92(q, 3H), 4.63(d, 1H), 4.36-4.41(m, 2H), 4.26(dd, 1H), 4.15(d, 1H), 4.06(d, 1H), 3.91-3.99(m, 3H), 3.77-3.84(m, 2H), 3.61-3.67(m, 2H), 3.44(t, 1H), 2.28(t, 2H), 1.63(m, 2H), 1.40(t, 3H), 0.93(t, 3H)
2단계 : (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 부티레이트의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 부티레이트 260mg 및 에틸아세테이트 13ml를 가하고 10% 팔라듐/카본 촉매 80mg를 투입한 후 상온에서 수소가스를 가하며 6시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드로 여과하고 에틸아세테이트 10ml로 세척한 후 여과액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 실시예 7 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.22 (br s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.92-4.00 (m, 6H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.83 (t, 3H)
< 실시예 8> (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2-하이드록시벤조에이트의 제조
1단계 : (( 2R,3R,4R,5S,6S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2-하이드록시벤조에이트의 제조
반응부에 살리실산 122mg과 디메틸포름아미드 10ml를 가하고 N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드 염산염 170mg과 디메틸아미노피리딘 215mg을 차례로 가하고 교반하였다. 여기에 상기 실시예 1의 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 333mg을 가하고 상온에서 8시간 교반하였다. 반응물에 상수 50ml를 가하고 에틸아세테이트 50ml로 2회 추출 후 유기층을 상수 50ml 및 포화 염화나트륨수용액 50ml으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3-d1)δ 10.60 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34-7.17 (m, 16H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.71 (d, 2H), 4.95-4.87 (m, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (q, 3H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 1.38(t, 3H)
2단계 : (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2-하이드록시벤조에이트의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-하이드록시벤조에이트 247mg 및 테트라하이드로퓨란 4ml와 메탄올 4ml, 1,2-디클로로벤젠 0.35ml을 가하고 10% 팔라듐/카본 촉매 240mg를 투입한 후 상온에서 수소가스를 가하며 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 셀라이트 패드로 여과하고 메탄올 10ml로 세척하였다. 여과액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 실시예 8 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (b, 1H), 7.80(d, 1H), 7.53(m, 1H), 7.34(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.17(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.95(m, 2H), 6.76(d, 2H), 5.39(b, 1H), 5.15(b, 1H), 4.97(d, 1H), 4.61(d, 1H), 4.40(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.91(m, 4H), 3.63(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.12(m, 1H), 1.28(t, 3H)
< 실시예 9> (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 (2-몰포리노에틸) 카보네이트의 제조
1단계 : 2- 몰포리노에틸((2R,3R,4R,5S,6S) -3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)카보네이트의 제조
반응부에 상기 실시예 1의 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 44mg과 디클로로메탄 3ml를 가하고 0℃로 냉각하였다. 4-니트로페닐클로로포메이트 40mg과 피리딘 0.03ml를 차례로 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 감압농축하여 농축물을 얻었다. 또 다른 반응부에 몰포리노에탄올 0.03ml과 디메틸포름아미드 2ml를 가하여 녹이고 0℃로 냉각한 후 소듐하이드라이드 14mg(60% 함량)를 서서히 투입하여 반응 혼합물을 제조하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후 상기 제조된 반응 혼합물을 농축하여 디메틸포름아미드 1ml로 희석한 용액을 서서히 적가하고 상온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물에 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트 50ml로 2회 추출하였다. 추출한 유기층을 상수 및 포화 염화나트륨수용액으로 세척하였다. 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3-d1)δ 7.35-7.26(m, 11H), 7.24-7.16(m, 5H), 7.02(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.91(q, 3H), 4.63(d, 1H), 4.38(d, 2H), 4.30(dd, 1H), 4.21(t, 2H), 4.14(d, 1H), 4.05(d, 1H), 3.98-3.90 (m, 3H), 3.81-3.75(m, 2H), 3.62-3.67(m, 6H), 3.43(t, 1H), 2.60(t, 2H), 2.45(b, 4H), 1.38(t, 3H)
2단계 : (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 (2-몰포리노에틸) 카보네이트의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 2-몰포리노에틸((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)카보네이트 153mg 및 테트라하이드로퓨란 3ml와 메탄올 3ml, 1,2-디클로로벤젠 0.21ml을 가하고 10% 팔라듐/카본 촉매 150mg를 투입한 후 상온에서 수소가스를 가하며 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 셀라이트 패드로 여과하고 메탄올 10ml로 세척하였다. 여과액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 실시예 9 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.93-4.15 (m, 9H), 3.35-3.54 (m, 6H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 4H), 1.28 (t, 3H)
< 실시예 10> (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 포메이트의 제조
1단계 : (( 2R,3R,4R,5S,6S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 포메이트의 제조
반응부에 포름산 61mg과 아세트산무수물 153mg을 가하고 교반하며 60℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 상온으로 냉각하였다.
또 다른 반응부에 상기 실시예 1의 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 180mg을 디클로로메탄 9ml에 녹이고 피리딘 63mg을 가한 후 15분간 교반하였다. 이 반응물에 준비된 포름산과 아세트산 무수물 혼합액을 서서히 적가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 구연산 수용액 100ml을 가하여 반응을 종결시킨 후 디클로로메탄 200ml으로 2회 추출하였다. 추출한 유기층을 상수 200ml 및 포화 염화나트륨수용액 50ml으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.36~7.28 (m, 11H), 7.23~7.17 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.95~4.87 (m, 3H), 4.64 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.99~3.92 (m, 3H), 3.82~3.78 (m, 2H), 3.63~3.62 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 1.40 (t, 3H)
2단계 : (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 포메이트의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 포메이트 150mg과 에틸아세테이트 7.5ml를 가하고 10% 팔라듐/카본 촉매 15mg를 투입한 후 상온에서 수소가스를 가하며 6시간 동안 교반하였다. 6시간 후 셀라이트 패드로 여과하고 에틸아세테이트 50ml로 세척하였다. 여과액을 감압 농축한 후 디클로로메탄 0.75ml에 녹이고 반용매로 노말헥산 3ml를 가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 노말헥산 10ml로 세척하였다. 결정을 감압건조하여 표제화합물인 실시예 10 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.27 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.13 (dd, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.99~3.90 (m, 4H), 3.49~3.44 (m, 1H), 3.27~3.24 (m, 1H), 3.21~3.17 (m, 1H), 3.12~3.08 (m, 1H), 1.29 (t, 3H).
< 실시예 11> (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2-(t-부톡시)아세테이트의 제조
1단계 : (( 2R,3R,4R,5S,6S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2-(t-부톡시)아세테이트의 제조
반응부에 t-부톡시아세트산 82mg과 디클로로메탄 3ml를 가하고 상온에서 교반하였다. 반응물에 옥살릴클로라이드 94mg와 디메틸포름아미드 0.3ml 차례로 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 또 다른 반응부에 상기 실시예 1의 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 280mg을 디클로로메탄 6ml에 녹이고 준비된 t-부톡시 아세트산과 옥살릴 클로라이드의 혼합물을 가하였다. 트리에틸아민 0.12ml를 서서히 가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 탄산수소나트륨 50ml 수용액으로 반응을 종결시키고 디클로로메탄 100ml으로 2회 추출하였다. 추출한 유기층을 상수 100ml 및 포화 염화나트륨 수용액 50ml으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz,CDCl3-d1)δ 7.37-7.18(m, 16H), 7.02 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.95-4.63 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.45-4.38 (m, 26H), 4.31 (dd, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 5H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.62 (b, 2H), 3.43 (t, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.20 (s, 9H)
2단계 : (( 2R,3S,4R,5R,6S )-6-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )페닐)-3,4,5- 트리하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-2-일)메틸 2-(t-부톡시)아세테이트의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-(t-부톡시)아세테이트 (130mg)과 에틸아세테이트(7ml)를 가하고 10% 팔라듐/카본 촉매(26mg)를 투입한 후 상온에서 수소가스를 가하며 6시간 동안 교반하였다. 6시간 후 셀라이트 패드로 여과하고 에틸아세테이트(10ml)로 세척하였다. 여과액을 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 실시예 11 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.02~3.98 (m, 2H), 3.97~3.90 (m, 6H), 3.45~3.42 (m, 1H), 3.26~3.23 (m, 1H), 3.19~3.15 (m, 1H), 3.10~3.06 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.06 (s, 9H).
<실험예 1> DSC 측정
본 발명에 의해 제조된 신규 글루코스 유도체의 시차주사열량법(DSC) 분석을 METTLER TOLEDO DSC1을 이용하여 수행하였다. 약 1-10 mg의 샘플을 칭량하여 뚜껑 달린 알루미늄 팬에 두었다. 상기 샘플을 25 ℃ 내 지 300 ℃ 범위에서 10 ℃/min의 선형가열램프를 이용하여 평가하였다. 그 결과를 <표 1>에 나타내었다.
구분 DSC
Dapagliflozin 측정되지 않음
실시예 2 86.4℃
실시예 5 74.9℃
실시예 7 79.1℃
실시예 9 154.2℃
실시예 10 101.0℃
상기 <표 1>의 결과와 같이 다파글리플로진은 무정형으로 DSC 온도를 측정 할 수 없으며 제제화가 어렵다. 그러나 본 발명의 실시예에 의해 제조된 화합물은 DSC Peak 온도가 높고 결정성을 갖고 있어 다파글리플로진 결정에 비해 상대적으로 융점이 높고, 보존안정성이 우수한 물리화학적 특성을 가짐으로써 다파글리플로진에 비해 매우 용이하게 제제화 할 수 있다.
<실험예 2> Rat pk
본 발명에 의해 제조된 신규 유도체에 대해 대조물질과 약물동태학적 유사성을 확인하기 위해 설치류 랫트에서 약물동태 평가를 수행하였다. 일반 SD 랫트 (7주령)에 대조물질 Dapaglifloin과 본 발명의 화합물을 2 mg/kg/5mL, 2% DMSO spiked in 40% PEG400 solution (in DW) 으로 경구 투여하였고 (N=4 또는 5), 24시간 동안 시점 별로 안와정맥에서 채혈하여 혈중 약물 농도를 측정하고 PK 파라미터를 산출한 결과는 하기 <표 2>, <표 3>과 같다.
Compound Dapagliflozin 실시예 2 실시예 10
Tmax (h) 1.2 1.2 1.0
Cmax (ng/mL) 1196 1325 1409
AUClast (h*ng/mL) 5779 6178 6757
AUCinf (h*ng/mL) 7976 8635 9797
Terminal t1/2(h) 3.9 4.1 4.3
MRTinf (h) 6.1 6.3 6.7
% of Cmax (ng/mL) 100 111 118
% of AUClast (h*ng/mL) 100 107 117
Compound Dapagliflozin 실시예 3 실시예 5 실시예 9 실시예 11
Tmax (h) 1.0 1.2 2.8 0.9 1.0
Cmax (ng/mL) 1248 1014 842 862 995
AUClast (h*ng/mL) 7385 6430 7050 6489 6775
AUCinf (h*ng/mL) 8623 6615 6920 7126 7796
Terminal t1/2 (h) 6.5 4.7 5.3 6.6 6.2
MRTinf (h) 6.1 6.0 7.4 6.9 6.1
% of Cmax (ng/mL) 100 81.2 67 69 80
% of AUClast (h*ng/mL) 100 87 95 88 92
상기 <표 2>와 <표 3>의 결과와 같이, 실시예 2, 3, 10, 11에 의해 제조된 신규 유도체는 대조물질 대비 % of AUClast와 % of Cmax가 80% 이상으로 대조물질과 약물동태가 유사한 것임을 알 수 있다.
그러므로 본 발명은 다파글리플로진과 동등한 정도의 약물동태를 나타낼 뿐만 아니라, 다파글리플로진 결정의 물리화학적 문제점을 해결함으로써, 다파글리플로진에 비하여 용이하게 SGLT-2 억제제의 제제로 제제화하는 데 적합하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1 화합물.
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2018002295-appb-I000003
    상기 식에서, R은 수소; 치환되지 않거나 또는 하이드록시, 할로겐, C1~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 헤테로사이클로알킬, 모르포리닐, 페닐, 아미노, C(O)NH2 또는 NC(O)-R1으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환된 C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 아릴, 피리딘, C-O-C(O)-R1, C-O-R1, 헤테로사이클로알킬, 락탐이며;
    R1은 C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R은 C1~C6 알킬, C1~C6 알케닐, C1~C6 알콕시, 아릴 또는 피리딘인 화학식 1 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-몰포리노아세테이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-아세톡시아세테이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-히드록시아세테이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)-2-옥소에틸 피발레이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-페닐부타노에이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 신나메이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 부티레이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-하이드록시벤조에이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 (2-몰포리노에틸) 카보네이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 포메이트;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 2-(t-부톡시)아세테이트
  4. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물.
    <화학식 3>
    Figure PCTKR2018002295-appb-I000004
  5. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물.
    <화학식 4>
    Figure PCTKR2018002295-appb-I000005
  6. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물.
    <화학식 5>
    Figure PCTKR2018002295-appb-I000006
  7. 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물.
    <화학식 6>
    Figure PCTKR2018002295-appb-I000007
  8. 하기 화학식 6 화합물로부터 히드록시 보호기를 탈 보호 반응시키는 단계를 포함하여 하기 화학식 1의 글루코스 유도체를 제조하는 방법.
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2018002295-appb-I000008
    <화학식 6>
    Figure PCTKR2018002295-appb-I000009
    상기 식에서, R은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 6 화합물은 하기 화학식 5의 화합물을 산, 산 염화물 산 무수물 또는 에스테르를 사용하여 제조됨을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 글루코스 유도체를 제조하는 방법.
    <화학식 5>
    Figure PCTKR2018002295-appb-I000010
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 5 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 메틸-t-부틸에테르 중에서 선택되는 용매 하에서 상온 내지 80℃ 가온조건에서 테트라부틸암모늄플로라이드, 암모늄플로라이드, 트리스(디메틸아미노)설포늄 디플로로드리메틸실란 또는 보론 트리플로라이드과 염산, 불산, 황산, 질산, 삼불소메탄술폰산 중에서 선택되는 산을 사용하여 t-부틸디페닐실릴 보호기를 탈보호화 하여 제조됨을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 글루코스 유도체를 제조하는 방법.
    <화학식 4>
    Figure PCTKR2018002295-appb-I000011
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 화학식 4 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 중에서 선택되는 용매 하에 -70℃ 내지 상온 조건에서 트리에틸실란과 보론트리플루오라이드 에테레이트를 사용하여 제조됨을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 글루코스 유도체를 제조하는 방법.
    <화학식 3>
    Figure PCTKR2018002295-appb-I000012
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 화학식 3 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 사용하여 -78℃ 내지 상온에서 테트라하이드로 퓨란 용매하에서 이소프로필마그네슘 클로라이드, 트리-n-부틸리튬 마그네세이트 또는 이소프로필마그네슘클로라이드 리튬클로라이드 복합체와 요오드화제일구리 또는 리튬브로마이드를 사용한 그리그나드 반응을 통해 제조됨을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 글루코스 유도체를 제조하는 방법.
    <화학식 2>
    Figure PCTKR2018002295-appb-I000013
PCT/KR2018/002295 2017-02-24 2018-02-23 Sglt-2 억제제인 신규 글루코스 유도체 WO2018155970A1 (ko)

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