WO2022065895A1 - Sglt-2 억제제인 엠파글리플로진 유도체의 신규염 및 염의 수화물 - Google Patents

Sglt-2 억제제인 엠파글리플로진 유도체의 신규염 및 염의 수화물 Download PDF

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trihydroxytetrahydro
phenylalaninate
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장선우
성시영
손병화
임홍규
김정수
텀사라쌉우본완
오윤석
김지현
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동아에스티 주식회사
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Definitions

  • the present invention relates to salts and hydrates of salts of novel empagliflozin derivatives, which are SGLT-2 inhibitors.
  • Diabetes mellitus is a chronic metabolic disease afflicted by millions of patients around the world, characterized by hyperglycemia in which the concentration of glucose in the blood rises due to insufficient insulin or cellular resistance to insulin. . Diabetes mellitus is divided into type 1 and type 2, and type 2 diabetes is caused by insulin resistance, which is caused by a decrease in the function of insulin, which plays a role in lowering blood sugar. When insulin action is lowered, glucose tolerance to maintain a constant blood sugar level is reduced when excessive sugar is ingested, so blood sugar rises, and thus glucose is wasted in excreting sugar in urine.
  • SGLT-2 is a transporter responsible for excessive blood glucose reabsorption in the kidney together with SGLT-1, and SGLT-2 plays most of the role. Therefore, when the SGLT-2 inhibitor inhibits the SGLT-2 transporter, the blood glucose excreted in the urine increases, eventually lowering the blood sugar and furthermore, the calories in the blood glucose are discharged, resulting in weight loss.
  • One of the drugs developed as a SGLT-2 inhibitor that can be usefully used as a treatment for type 2 diabetes due to these effects is Empagliflozin, which is sold worldwide under the brand name of Jardiance. there is.
  • Empagliflozin is a material having the following structure, and was first disclosed in International Patent Publication No. WO 2005/092877.
  • empagliflozin disclosed in International Patent Publication No. WO 2005/092877 is an amorphous form that does not provide a crystalline form, has poor stability, and is difficult to maintain a constant quality as a drug substance due to its low melting point and high hygroscopicity. There are disadvantages in that it is not useful pharmaceutically and has low solubility.
  • Co-crystal is an unavoidable method used to obtain stability or easy pharmaceutical properties, that is, properties that can be used as drug substances.
  • This method has a disadvantage in that the production cost increases because a co-former is additionally used, and the economic efficiency is lowered because an additional process for forming the co-crystal and a reduction in yield are inevitable.
  • the co-former used for the co-crystal must be safe, there is a limit to the co-former that can be used.
  • the present inventors have developed a novel derivative of empagliflozin having the following structure with high solubility and applied for it as Korean Patent Application No. 10-2020-0064423.
  • novel derivatives of empagliflozin described in the Korean patent application may exist in a solvated form, including a basic hydrate form, as well as in a non-solvated form.
  • the novel derivative of empagliflozin may exist in crystalline or amorphous form.
  • the present inventors paid attention to the compound of Formula 1 included in the novel derivative of empagliflozin and conducted research and development for its formulation, but the compound of Formula 1 has a higher solubility than empagliflozin, but its physical properties are unstable, so it is formulated found to have significant difficulties.
  • the present inventors prepared novel salts and salt hydrates of the compound of Formula 1 that improved the physicochemical properties of the compound of Formula 1 by having a high melting point, solubility and melting point at the end of research to improve the physicochemical properties of the compound of Formula 1, and came to the present invention.
  • the present invention is to provide a novel salt of the compound of Formula 1 and a hydrate of the salt having improved physicochemical properties of melting point, solubility, and melting point in order to improve the physicochemical properties of the compound of Formula 1 below.
  • the present invention provides L-tartrate, fumarate, succinate, salicylate, oxalate, L-malate, L-glutamate, citrate, L-ascorbate, glycol of the compound of Formula 1 acid salts, L-lactate and L-aspartate.
  • the salt of the compound of Formula 1 according to the present invention is prepared by adding the compound of Formula 1, dichloromethane and acetone and stirring, then adding an acid addition salt and water and stirring at room temperature to filter the resulting solid, washing with acetone, and vacuum It can be prepared by drying.
  • the salt of the compound of Formula 1 according to the present invention may exist in a crystalline form, and double oxalate was confirmed as a hydrate as a result of final analysis.
  • Preferred salts or hydrates of the compounds of Formula 1 according to the present invention are as follows.
  • the salt of the compound of Formula 1 and the hydrate of the salt prepared by the present invention have a relatively higher melting point, solubility and melting point than that of the compound of Formula 1, thereby improving physicochemical properties to show excellent storage stability, and excellent formulation stability, suitable for formulation Do.
  • the salt of the compound of Formula 1 and the hydrate of the salt prepared by the present invention show superior pharmacokinetics (pharmacokinetics) than empagliflozin, and are useful as SGLT-2 inhibitors.
  • FIG. 6 shows X-ray powder diffraction results for the compound of Example 1.
  • Example 7 shows the X-ray powder diffraction results of the compound of Example 2.
  • FIG. 11 shows 1 H NMR results of the compound of Example 1.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • X-ray powder diffraction patterns were obtained using a BRUKER D8 ADVANCE model, using CuK ⁇ irradiation at 1.54247 ⁇ (40 kV, 40 mA) with a solid-state detector. The analysis was measured with a 0.02° step size over the range of 3° to 40° at a 2 ⁇ angle.
  • Nuclear magnetic resonance (NMR) analysis was performed using an Agilent 600 MHz.
  • the melting point of the material was measured using a melting point meter (MP90).
  • the starting temperature, the ending temperature, and the temperature increase rate were set according to the expected melting point of the material, and the sample was placed in a transparent capillary for measurement.
  • Example 3 (oxalate monohydrate of Formula 1) and Comparative Example 1 (empagliflozin) were selected to evaluate whether the physicochemical properties of the salt of the compound of Formula 1 and the hydrate of the salt according to the present invention were improved.
  • Example 3 oxalate monohydrate of Formula 1
  • Comparative Example 1 empagliflozin, a conventional material
  • empagliflozin according to the present invention It can be seen that the salts and hydrates of gins derivatives have improved physicochemical properties with respect to melting point.
  • Example 3 (oxalate monohydrate of Formula 1), Comparative Example 1 (empagliflozin) and Comparative Example 2 to evaluate whether the physicochemical properties of the salt of the compound of Formula 1 and the hydrate of the salt according to the present invention were improved (Formula 1 compound) is selected, the above three substances are put in pH 1.2, 4.0, 6.8 solutions and distilled water, shaken at 37° C. for 24 hours at 50 rpm, and the centrifuged supernatant is diluted and the solubility is measured by UV. did The measurement results are shown in Table 2 below.
  • Example 3 oxalate monohydrate of Formula 1 and Comparative Example 2 (compound of Formula 1) had differences depending on the pH range, but the solubility of Example 3 was in all pH ranges. It can be seen that the solubility of the salts and hydrates of the empagliflozin derivatives according to the present invention is improved by 2 to 10 times higher than that of Comparative Example 1 (empagliflozin). .
  • Example 3 and Comparative Example 2 (compound of Formula 1) were used in the ⁇ Measuring method> 4.
  • Melting point measurement Melting point was measured using an MP meter according to the method described in The measurement results are shown in Table 3 below.
  • Example 3 oxalate hydrate of Formula 1 has a melting point significantly higher than Comparative Example 2 (compound of Formula 1), so the empagliflozin derivative according to the present invention It can be seen that the salt and the hydrate of the salt have improved physicochemical properties with respect to the melting point.
  • the salts and hydrates of the empagliflozin derivatives according to the present invention have melting points, solubility and melting points higher than those of empagliflozin and Formula 1, which are derivatives of empagliflozin, which are conventional substances. It is very good, so it can be said that the physical and chemical properties are improved.
  • Example 3 and Comparative Example 1 One tablet of each of Example 3 and Comparative Example 1 according to the present invention was orally administered, and blood was collected before and at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, and 24 hours after administration. Plasma was separated by centrifugation of 3 mL of blood collected from the jugular vein and stored in a freezer until analysis. LC-MS/MS was used for the analysis of empagliflozin in plasma, and dapagliflozin was used as an internal standard material. The evaluation results are shown in Table 6 below.
  • Example 3 oxalate monohydrate of Formula 1
  • AUC is about 80%
  • Cmax is evaluated to be low at about 65% level
  • the salt of the empagliflozin derivative and the hydrate of the salt according to the present invention have higher pharmacokinetic properties than the empagliflozin, which is a conventional material.

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Abstract

본 발명은 엠파글리플로진 유도체의 신규염 및 염의 수화물에 관한 것으로서, SGLT-2 억제제로 개발된 약물인 엠파글리플로진보다 상대적으로 높은 융점, 용해도 및 녹는점을 가짐으로써 물리화학적 성상을 개선시켜 제제화에 매우 적합하다. 또한, 본 발명에 의해 제조된 화학식 1 화합물의 염 및 염의 수화물은 엠파글리플로진보다 우수한 약동력학(pharmacokinetics) 특성을 보여, SGLT-2 억제제로 유용하다.

Description

SGLT-2 억제제인 엠파글리플로진 유도체의 신규염 및 염의 수화물
본 발명은 SGLT-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체의 염 및 염의 수화물에 관한 것이다.
당뇨병은 전세계 수백만 명의 환자가 고통 받고 있는 만성 대사질환으로서, 인슐린 부족이나 인슐린에 대한 세포 저항이 원인이 되어 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징으로 하며, 고혈당이 지속됨에 따라 대사상의 변화가 초래된다. 이런 당뇨병은 제1형과 제2형으로 구분되는데 이 중 제2형 당뇨병이 혈당을 낮추는 역할을 하는 인슐린의 기능이 떨어져 발생하는 인슐린 저항성(insulin resistance)에 의해 발병한다. 인슐린 작용이 저하되면 과다한 당을 섭취하였을 때 일정한 혈당 수준을 유지하는 내당능력이 감소하므로 혈당이 높아지고 따라서 당을 소변으로 배설하는 포도당 낭비 현상을 보인다.
한편, SGLT-2는 SGLT-1과 함께 신장에서의 과도한 혈당 재흡수를 담당하고 있는 수송체이며, SGLT-2가 대부분의 역할을 담당하고 있다. 따라서, SGLT-2 저해제가 SGLT-2 수송체를 억제시키면 소변으로 배출되는 혈당이 늘어나게 되며, 결국 혈당이 낮아지고 더 나아가 혈당이 갖고 있는 칼로리가 배출되어 체중감소의 효과가 발생하게 된다. 이와 같은 작용효과로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물 중 하나가 엠파글리플로진이며(Empagliflozin) 이며, 자디앙(Jardiance)이라는 상품명으로 전세계에서 판매되고 있다.
엠파글리플로진은 하기의 구조를 가지는 물질로서, 국제공개특허공보 WO 2005/092877호에서 최초로 개시된 바 있다.
Figure PCTKR2021013000-appb-img-000001
그러나, 국제공개특허공보 WO 2005/092877호에 개시된 엠파글리플로진은 결정형을 제공하지 않는 무정형의 형태로서, 안정성이 좋지 않으며, 낮은 융점과 높은 흡습성으로 원료의약품으로서의 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못하고, 용해도가 낮다는 단점이 있다.
한편, 국제공개특허공보 WO 2006/117359호에는 엠파글리플로진의 결정형 형태가 개시되어 있다. 그러나 이 결정형은 상기 엠파글리플로진의 원료의약품으로서의 문제점을 해결하기 위해서 무정형의 엠파글리플로진을 결정화하는 추가공정을 포함하여 제조 시에 장시간의 결정형 제조공정이 필요하거나 또는 생성된 결정의 장시간 건조공정이 필요하며 수율은 약 67%로 경제성이 낮은 문제점이 있다. 또한 생성된 결정은 침상형(Needle type)의 구조로 알려져 있으며 이런 침상형의 원료의약품은 유동성이 좋지 않아 제제화하는데 어려움이 있다.
한편, 국제공개특허공보 WO 2017/203457, WO 2016/131431, WO 2017/046730, WO 2016/131431, WO 2017/046730, WO 2017/141202, WO 2017/130217 및 미국출원공개공보 2017/0247356에는 새로운 엠파글리플로진 공결정 형태가 개시되어 있다. 공결정은 안정성 또는 제제학적으로 용이한 특성, 즉 원료의약품으로 사용될 수 있는 특성을 갖추기 위해 사용되는 부득이한 방법이다. 이 방법은 공결정을 형성하는 코포머를 추가로 사용해야 하기 때문에 생산비용이 증가하며 또한 공결정 형성을 위한 추가공정과 수율의 감소가 필연적이라서 경제성이 낮아질 수 밖에 없는 단점이 있다. 또한 공결정에 사용되는 코포머(co-former)가 안전해야 하기 때문에 사용될 수 있는 코포머에는 한계가 있다.
본 발명자들은 높은 용해도를 가지는 하기 구조의 엠파글리플로진의 신규 유도체를 개발하여 대한민국 특허출원 10-2020-0064423으로 출원하였다.
Figure PCTKR2021013000-appb-img-000002
상기 대한민국 특허출원에 기재되어 있는 엠파글리플로진의 신규 유도체는 염기성으로 수화물 형태를 포함하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 상기 엠파글리플로진의 신규 유도체는 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.
본 발명자들은 상기 엠파글리플로진의 신규 유도체에 포함되는 하기 화학식 1 화합물을 주목하고 이의 제제화를 위해 연구개발을 하였으나, 화학식 1 화합물은 엠파글리플로진 보다 높은 용해도를 갖지만 물리적 성질이 불안정하여 제제화에 상당한 어려움이 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명자들은 화학식 1 화합물의 물리화학적 성상을 개선하고자 연구한 끝에 높은 융점, 용해도 및 녹는점을 가짐으로써 화학식 1 화합물의 물리화학적 성상을 개선시킨 화학식 1 화합물의 신규염 및 염의 수화물을 제조하고 본 발명에 이르렀다.
본 발명은 하기 화학식 1 화합물의 물리화학적 성상을 개선하기 위해서 융점, 용해도 및 녹는점의 물리화학적 성상을 개선시킨 하기 화학식 1 화합물의 신규염 및 염의 수화물을 제공하는 것이다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2021013000-appb-img-000003
상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명은 화학식 1 화합물의 L-타타르산염, 푸마르산염, 석신산염, 살리실산염, 옥살산염, L-말산염, L-글루탐산염, 시트르산염, L-아스코르브산염, 글리콜산염, L-락트산염 및 L-아스파트산염을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 화합물의 염은 상기 화학식 1 화합물, 디클로로메탄 및 아세톤을 넣고 교반한 후, 산 부가염과 물을 투입하여 상온에서 교반하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 진공건조 하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 염은 결정형으로 존재할 수 있으며, 이중 옥살산염은 최종 분석 결과 수화물로 확인되었다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 1 화합물의 염 또는 염의 수화물은 하기와 같다.
(2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-타타르산 염;
((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 헤미-석신산 염;
((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 옥살산 염 1수화물;
((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-말산 염;
((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 글리콜산 염;
본 발명에 의해 제조된 화학식 1 화합물의 염 및 염의 수화물은 화학식 1 화합물보다 상대적으로 높은 융점, 용해도 및 녹는점을 가짐으로써 물리화학적 성상을 개선시켜 우수한 보존안정성을 보이며, 제제안정성이 뛰어나 제제화에 적합하다.
또한, 본 발명에 의해 제조된 화학식 1 화합물의 염 및 염의 수화물은 엠파글리플로진보다 우수한 약동력학(pharmacokinetics) 특성을 보여, SGLT-2 억제제로 유용하다.
도 1은 실시예 1의 화합물에 관한 열시차 주사 열량계의 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2의 화합물에 관한 열시차 주사 열량계의 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 3의 화합물에 관한 열시차 주사 열량계의 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 4의 화합물에 관한 열시차 주사 열량계의 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 5의 화합물에 관한 열시차 주사 열량계의 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 1의 화합물에 관한 X-선 분말 회절 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 2의 화합물에 관한 X-선 분말 회절 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 3의 화합물에 관한 X-선 분말 회절 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 4의 화합물에 관한 X-선 분말 회절 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 5의 화합물에 관한 X-선 분말 회절 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 1의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 실시예 2의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 실시예 3의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 실시예 4의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 실시예 5의 화합물에 관한 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<측정방법>
하기의 측정방법은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용된다.
1. 열분석
시차주사열량법(DSC)을 METTLER TOLEDO DSC1을 이용하여 수행하였다. 약 1-10 mg의 샘플을 칭량하여 뚜껑 달린 알루미늄 팬에 두었다. 상기 샘플을 50 ℃ 내지 250 ℃ 범위에서 10 ℃/min의 선형가열램프를 이용하여 평가하였다.
2. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 패턴을 고체상 검출기로 1.54247Å (40kV, 40mA)에서 CuKα 조사를 이용하여, BRUKER D8 ADVANCE 모델을 이용하여 얻었다. 분석은 2θ 각도에서 3° 내지 40° 범위에 걸쳐 0.02° 스텝사이즈를 가지고 측정하였다.
3. 핵자기공명(NMR)
핵자기공명(NMR) 분석은 Agilent 600MHz를 이용하여 수행하였다.
4. 녹는점(melting point) 측정
녹는점 측정기(MP90)을 사용하여 물질의 녹는점을 측정하였다. 물질의 예상 녹는점에 따라 시작온도와 종결온도, 승온 속도를 설정하고 투명한 모세관(capillary)에 시료를 넣어 측정하였다.
<실시예 1> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-타타르산 염의 제조
반응부에 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 4.5g, 디클로로메탄 90ml및 아세톤 90mL을 넣고 교반하였다. L-타타르산 1.13g 투입 후 물 1.35ml를 투입하여 상온에서 24시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 고체를 40℃에서 24시간 진공건조하여 표제화합물을 얻었다. 이의 시차주사열량법(DSC) 결과를 도 1에, 분말회절(XPRD) 패턴을 도 6에, 핵자기공명(NMR) 분석 결과를 도 11에 나타내었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ 7.35(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.13-7.17(m, 3H), 7.09-7.12(m, 2H),7.04(d,2H), 6.74(d, 2H), 4.89(q, 1H), 4.34(dd, 1H), 4.06-4.09(m, 3H), 4.02(d, 1H), 3.92(q, 2H), 3.85(t, 1H), 3.81(dd, 1H), 3.77(q, 1H), 3.68-3.71(m, 2H), 3.45(td, 1H), 3.26(t, 1H), 3.17(t, 1H), 3.11(t, 1H), 2.79-2.88(m, 2H), 2.11-2.16(m, 1H), 1.86-1.89(m,1 H)
<실시예 2> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 헤미-석신산 염의 제조
반응부에 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 500mg, 디클로로메탄 5ml및 아세톤 5mL을 넣고 교반하였다. 석신산 98.7mg 투입 후 물 0.15ml를 투입하여 상온에서 24시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 고체를 40℃에서 24시간 진공건조하여 표제화합물을 얻었다. 이의 시차주사열량법(DSC) 결과를 도 2에, 분말회절(XPRD) 패턴을 도 7에, 핵자기공명(NMR) 분석 결과를 도 12에 나타내었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ 7.38(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.14-7.17(m, 3H), 7.11(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.77(d, 2H), 4.92(t, 1H), 4.36(d, 1H), 4.05-4.08(m, 2H), 3.96(q, 2H), 3.84(dd, 1H), 3.80(q, 1H), 3.70-3.73(m, 2H), 3.65(t, 1H), 3.48(t, 1H), 3.29(t, 1H), 3.21(t, 1H), 3.14(t, 1H), 2.80(qd, 2H), 2,38(s, 2H), 2.12-2.19(m, 1H), 1.88-1.92(m, 1H)
<실시예 3> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 옥살산 염 1수화물의 제조
반응부에 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 500mg, 디클로로메탄 5ml및 아세톤 5mL을 넣고 교반하였다. 옥살산 75mg 투입 후 물 0.15ml를 투입하여 상온에서 24시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 고체를 40℃에서 24시간 진공건조하여 표제화합물을 얻었다. 이의 시차주사열량법(DSC) 결과를 도 3에, 분말회절(XPRD) 패턴을 도 8에, 핵자기공명(NMR) 분석 결과를 도 13에 나타내었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ 7.39(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.18-7.19(m, 3H), 7.14-7.15(m, 2H), 7.07(d, 2H), 6.77(d, 2H), 4.92(td, 1H), 4.38(d, 1H), 4.23(t, 1H), 4.18(dd, 1H), 4.05(d, 1H), 3.96(q, 2H), 3.84(dd, 1H), 3.79(q, 1H), 3.71-3.74(m, 2H), 3.47(td, 1H), 3.29(t, 1H), 3.20(t, 1H), 3.15(t, 1H), 2.96-3.02(m, 2H), 2.13-2.19(m, 1H), 1.88-1.92(m, 1H)
<실시예 4> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-말산 염의 제조
반응부에 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 500mg, 디클로로메탄 5ml및 아세톤 5mL을 넣고 교반하였다. L-말산 112mg 투입 후 물 0.15ml를 투입하여 상온에서 24시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 고체를 40℃에서 24시간 진공건조하여 표제화합물을 얻었다. 이의 시차주사열량법(DSC) 결과를 도 4에, 분말회절(XPRD) 패턴을 도 9에, 핵자기공명(NMR) 분석 결과를 도 14에 나타내었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ 7.38(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.17-7.19(m, 3H), 7.12-7.13(m, 2H), 7.07(d, 2H), 6.77(d, 2H), 5,28(br, 1H), 5.15(br, 1H), 4.96(br, 1H), 4.9(t, 1H), 4.37(d, 1H), 4.12(dd, 1H), 4.01-4.06(m, 2H), 3.95(q, 2H), 3.84(dd, 1H), 3.79(q, 1H), 3.71-3.74(m, 2H), 3.48(t, 1H), 3.29(t, 1H), 3.20(t, 1H), 3.14(t, 1H), 2.85-2.93(m, 2H), 2.54(dd, 1H), 2.36(dd, 1H), 2.13-2.19(m, 1H), 1.88-1.92(m, 1H)
<실시예 5> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 글리콜산 염의 제조
반응부에 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 500mg, 디클로로메탄 5ml및 아세톤 5mL을 넣고 교반하였다. 글리콜산 64mg 투입 후 물 0.15ml를 투입하여 상온에서 24시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 고체를 40℃에서 24시간 진공건조하여 표제화합물을 얻었다. 이의 시차주사열량법(DSC) 결과를 도 5에, 분말회절(XPRD) 패턴을 도 10에, 핵자기공명(NMR) 분석 결과를 도 15에 나타내었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ 7.38(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.13-7.18(m, 3H), 7.11-7.12(m, 2H), 7.07(d, 2H), 6.77(d, 2H), 4.92(td, 1H), 4.35(d, 1H), 4.04-4.07(m, 2H), 3.95(q, 2H), 3.85(s, 2H), 3.84(dd, 1H), 3.79(q, 1H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.62(br, 1H), 3.48(t, 1H), 3.29(t, 1H), 3.21(t, 1H), 3.14(t, 1H), 2.79(qd, 2H), 2.13-2.19(m, 1H), 1.88-1.92(m, 1H)
<비교예 1> 엠파글리플로진의 제조
국제공개특허공보 WO 2005/092877호에 기재되어 있는 방법으로 엠파글리플로진을 제조하였다.
<비교예 2> 화학식 1 화합물의 제조
대한민국에 특허출원 10-2020-0064423호에 기재되어 있는 방법으로 화학식 1 화합물인 (2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트를 제조하였다.
<실험예 1> X-선 회절분광도 분석
1) 실시예 1에서 제조된 염화합물의 X-선 회절분광도 분석
상기 실시예 1에 따라 제조한 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-타타르산 염 결정형에 대한 X-선 분말 회절 분석을 위하여 X-선 분말 회절 측정기(파장 1.54247Å, 전압 40kV, 전류 40mA, 회절각 2θ 주사범위 3°내지 40°, 초당 스캔 속도 0.02°)를 이용하여 스펙트럼을 측정하고 분석하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
구체적으로 실시예 1에 따라 제조한 본 발명의 (2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-타타르산 염의 결정형은 모두 X-선 회절도에서 적어도 3.78°, 6.72°, 13.55°, 15.13°, 17.16°, 18.38°, 18.89°, 19.29°, 20.52°, 20.97°, 21.59° 및 25.22°의 회절각(2θ±0.2°)에서 특징적인 피크를 갖는 것으로 확인되었다(도 6).
2) 실시예 2에서 제조된 염화합물의 X-선 회절분광도 분석
상기 실시예 2에 따라 제조한 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 헤미-석신산 염 결정형에 대한 X-선 분말 회절 분석을 위하여 X-선 분말 회절 측정기(파장 1.54247Å, 전압 40kV, 전류 40mA, 회절각 2θ 주사범위 3°내지 40°, 초당 스캔 속도 0.02°)를 이용하여 스펙트럼을 측정하고 분석하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
구체적으로 실시예 2에 따라 제조한 본 발명의 (2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 헤미L-석신산 염의 결정형은 모두 X-선 회절도에서 적어도 3.66°, 7.23°, 17.16°, 17.65°, 19.38°, 20.50°, 20.65°, 20.93°, 22.51°, 22.96°, 24.94° 및 25.44°의 회절각(2θ±0.2°)에서 특징적인 피크를 갖는 것으로 확인되었다(도 7).
3) 실시예 3에서 제조된 염 1수화물의 X-선 회절분광도 분석
상기 실시예 3에 따라 제조한 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 옥살산 염 1수화물 결정형에 대한 X-선 분말 회절 분석을 위하여 X-선 분말 회절 측정기(파장 1.54247Å, 전압 40kV, 전류 40mA, 회절각 2θ 주사범위 3°내지 40°, 초당 스캔 속도 0.02°)를 이용하여 스펙트럼을 측정하고 분석하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
구체적으로 실시예 3에 따라 제조한 본 발명의 (2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 옥살산 염 1수화물의 결정형은 모두 X-선 회절도에서 적어도 3.67°, 7.25°, 7.93°, 17.63°, 18.07° 및 21.73°의 회절각(2θ±0.2°)에서 특징적인 피크를 갖는 것으로 확인되었다(도 8).
4) 실시예 4에서 제조된 염화합물의 X-선 회절분광도 분석
상기 실시예 4에 따라 제조한 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-말산 염 결정형에 대한 X-선 분말 회절 분석을 위하여 X-선 분말 회절 측정기(파장 1.54247Å, 전압 40kV, 전류 40mA, 회절각 2θ 주사범위 3°내지 40°, 초당 스캔 속도 0.02°)를 이용하여 스펙트럼을 측정하고 분석하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
구체적으로 실시예 4에 따라 제조한 본 발명의 (2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-말산 염의 결정형은 모두 X-선 회절도에서 적어도 4.00°, 15.44°, 15.73°, 17.59°, 18.82°, 19.98°, 20.79°, 22.06° 및 24.58°의 회절각(2θ±0.2°)에서 특징적인 피크를 갖는 것으로 확인되었다(도 9).
5) 실시예 5에서 제조된 염화합물의 X-선 회절분광도 분석
상기 실시예 5에 따라 제조한 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 글리콜산 염 결정형에 대한 X-선 분말 회절 분석을 위하여 X-선 분말 회절 측정기(파장 1.54247Å, 전압 40kV, 전류 40mA, 회절각 2θ 주사범위 3°내지 40°, 초당 스캔 속도 0.02°)를 이용하여 스펙트럼을 측정하고 분석하였으며, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
구체적으로 실시예 5에 따라 제조한 본 발명의 (2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 글리콜산 염의 결정형은 모두 X-선 회절도에서 적어도 3.71°, 13.21°, 14.89°, 15.74°, 16.51°, 17.29°, 17.70°, 18.69°, 19.78°, 20.28°, 20.53°, 20.71°, 22.75°, 23.73°, 25.34° 및 25.72°의 회절각(2θ±0.2°)에서 특징적인 피크를 갖는 것으로 확인되었다(도 10).
<실험예 2> 열시차 주사열량계(DSC) 분석
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 염 및 염의 수화물에 관한 물리화학적 성상이 개선되었는지 평가하기 위하여 실시예 3(화학식 1의 옥살산염 1수화물)과 비교예 1(엠파글리플로진)을 선정하여 상기 <측정 방법> 1. 열분석(시차주사열량법)의 기재된 방법에 따라 측정하고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2021013000-appb-img-000004
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 3(화학식 1의 옥살산염 1수화물) 화합물이 비교예 1(종래 물질인 엠파글리플로진) 보다 높은 융점을 보여, 본 발명에 따른 엠파글리플로진의 유도체의 염 및 염의 수화물은 융점에 관한 물리화학적 성상이 개선된 것임을 알 수 있다.
<실험예 3> 용해도 시험
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 염 및 염의 수화물에 관한 물리화학적 성상이 개선되었는지 평가하기 위하여 실시예 3(화학식 1의 옥살산염 1수화물), 비교예 1(엠파글리플로진) 및 비교예 2(화학식 1 화합물)을 선정하고, 상기 3종의 물질을 pH 1.2, 4.0, 6.8 용액 및 증류수에 넣고 37℃에서 24시간 동안 50rpm으로 흔들어 준 후 원심분리한 상층액을 희석하여 UV로 용해도를 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2021013000-appb-img-000005
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 3(화학식 1의 옥살산염 1수화물)과 비교예 2(화학식 1 화합물)는 pH 범위에 따라 차이가 있었으나, 실시예 3의 용해도는 모든 pH 범위에서 비교예 1(엠파글리플로진)보다 2배 내지 10배 높은 용해도를 보여, 본 발명에 따른 엠파글리플로진의 유도체의 염 및 염의 수화물은 용해도에 관한 물리화학적 성상이 개선된 것임을 알 수 있다.
<실험예 4> 녹는점(melting point) 측정
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 염 및 염의 수화물에 관한 물리화학적 성상이 개선되었는지 평가하기 위하여 실시예 3과 비교예 2(화학식 1 화합물)를 상기 <측정 방법> 4. 녹는점(melting point) 측정의 기재된 방법에 따라 MP측정기를 사용하여 녹는점을 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure PCTKR2021013000-appb-img-000006
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 3(화학식 1의 옥살산염 수화물)이 비교예 2(화학식 1 화합물)보다 월등히 높은 녹는점을 가지므로, 본 발명에 따른 엠파글리플로진의 유도체의 염 및 염의 수화물은 녹는점에 관한 물리화학적 성상이 개선된 것임을 알 수 있다.
위 실험예 2 내지 4로부터, 본 발명에 따른 엠파글리플로진의 유도체의 염 및 염의 수화물은 융점, 용해도 및 녹는점이 종래 물질인 엠파글리플로진 및 엠파글리플로진의 유도체인 화학식 1 화합물 보다 매우 우수하여 물리화학적 성상이 개선된 것이라 하겠다.
<실험예 5> PK 평가
본 발명에 따른 엠파글리플로진의 유도체의 염 및 염의 수화물의 약동력학 특성을 평가하기 위하여 하기 표 4의 조성으로 제제화한 본 발명의 실시예 3에서 제조된 화학식 1의 옥살산염 1수화물의 제제와 하기 표 5으로 조성으로 제제화한 비교예 1(엠파글리플로진)의 제제를 12마리의 수컷 비글견 (약 11kg)에서 parallel으로 하기 약물동력학 시험을 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 3 및 비교예 1 각각 1정을 경구투여하고 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 시간에 채혈하였다. 경정맥에서 3 mL씩 채혈한 혈액을 원심분리하여 혈장을 분리하고 분석시까지 냉동고에 보관하였다. 혈장 중 엠파글리플로진의 분석을 위해 LC-MS/MS를 사용하였으며, 내부표준물질로는 다파글리플로진을 사용하였다. 평가 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
Figure PCTKR2021013000-appb-img-000007
Figure PCTKR2021013000-appb-img-000008
Figure PCTKR2021013000-appb-img-000009
상기 표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1(엠파글리플로진)의 경우 실시예 3(화학식 1의 옥살산염 1수화물)보다 AUC는 약 80%, Cmax는 약 65% 수준으로 낮게 평가 되었다.
이를 통하여 본 발명에 따른 엠파글리플로진의 유도체의 염 및 염의 수화물은 종래 물질인 엠파글리플로진보다 약동력학 특성이 높은 것을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 약학적으로 사용가능한 산부가 염 화합물에 있어서,
    약학적으로 사용가능한 산부가 염은 L-타타르산, 푸마르산, 석신산, 살리실산, 옥살산, L-말산, L-글루탐산, 시트르산, L-아스코르브산, 글리콜산, L-락트산 및 L-아스파트산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 염화합물.
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2021013000-appb-img-000010
  2. 화학식 1의 약학적으로 사용가능한 산부가 염의 수화물에 있어서,
    약학적으로 사용가능한 산부가 염은 L-타타르산, 푸마르산, 석신산, 살리실산, 옥살산, L-말산, L-글루탐산, 시트르산, L-아스코르브산, 글리콜산, L-락트산 및 L-아스파트산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 염의 수화물.
  3. 하기 화합물 중에서 선택되는 엠파글리플로진 유도체의 염 또는 염의 수화물.
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-타타르산 염;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 헤미-석신산 염;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 옥살산 염 1수화물;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-말산 염;
    ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 글리콜산 염;
  4. X-선 분말 회절 패턴이 약 3.78°, 6.72°, 13.55°, 15.13°, 17.16°, 18.38°, 18.89°, 19.29°, 20.52°, 20.97°, 21.59°, 및 25.22°의 2θ(± 0.2°) 값을 나타내는 회절 피크를 갖는 것인 결정형 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-타타르산 염.
  5. X-선 분말 회절 패턴이 약 3.66°, 7.23°, 17.16°, 17.65°, 19.38°, 20.50°, 20.65°, 20.93°, 22.51°, 22.96°, 24.94° 및 25.44°의 2θ(± 0.2°) 값을 나타내는 회절 피크를 갖는 것인 결정형 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 헤미-석신산 염.
  6. X-선 분말 회절 패턴이 약 3.67°, 7.25°, 7.93°, 17.63°, 18.07° 및 21.73°의 2θ(± 0.2°) 값을 나타내는 회절 피크를 갖는 것인 결정형 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 옥살산 염 1수화물.
  7. X-선 분말 회절 패턴이 약 4.00°, 15.44°, 15.73°, 17.59°, 18.82°, 19.98°, 20.79°, 22.06° 및 24.58°의 2θ(± 0.2°) 값을 나타내는 회절 피크를 갖는 것인 결정형 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 L-말산 염.
  8. X-선 분말 회절 패턴이 약 3.71°, 13.21°, 14.89°, 15.74°, 16.51°, 17.29°, 17.70°, 18.69°, 19.78°, 20.28°, 20.53°, 20.71°, 22.75°, 23.73°, 25.34° 및 25.72°의 2θ(± 0.2°) 값을 나타내는 회절 피크를 갖는 것인 결정형 ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-(((S)-테트라히드로퓨란-3-일)옥시)벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-페닐알라니네이트 글리콜산 염.
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