WO2024072108A1 - 이나보글리플로진의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

이나보글리플로진의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2024072108A1
WO2024072108A1 PCT/KR2023/015050 KR2023015050W WO2024072108A1 WO 2024072108 A1 WO2024072108 A1 WO 2024072108A1 KR 2023015050 W KR2023015050 W KR 2023015050W WO 2024072108 A1 WO2024072108 A1 WO 2024072108A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystalline form
inavogliflozin
present
hours
enavogliflozin
Prior art date
Application number
PCT/KR2023/015050
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
윤연정
윤희균
최지수
지혜영
임현우
Original Assignee
주식회사 대웅제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 대웅제약 filed Critical 주식회사 대웅제약
Publication of WO2024072108A1 publication Critical patent/WO2024072108A1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a novel crystalline form of inavogliflozin and a method for preparing the same.
  • the salts, co-crystals, and polymorphs of the raw drug substance affect the recrystallization yield, process speed, and purity during the final stage of manufacturing the raw drug substance, that is, the recrystallization and purification process.
  • the speed of the crystallization process may vary depending on the size or shape of the crystal, which affects productivity and manufacturing costs.
  • physicochemical properties such as hygroscopicity, stability, solubility, particle flowability, and dissolution rate are affected by salts, co-crystals, and their polymorphs, so the production process, production and storage conditions, and shelf life of the finished drug product are affected. It becomes a deciding factor.
  • the purpose of the present invention is to explore new polymorphic forms of inavogliflozin, analyze their physicochemical properties, develop a crystalline form that can maximize pharmacological activity, and provide a crystalline form that is more advantageous than the existing crystalline form.
  • SGLT-2 sodium glucose cotransporter 2
  • SGLT-1 sodium glucose cotransporter 1
  • Enavogliflozin represented by the following structural formula (Formula 1), and is disclosed in the Korean Patent Publication No. It was disclosed in 2014-0022086 (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 discloses a manufacturing method for producing crystalline form of inavogliflozin and crystalline form of inavogliflozin.
  • the criteria for selecting an excellent crystal form are based on the most important physicochemical properties required by the drug, such as selecting the most thermodynamically stable type, selecting the type optimized for manufacturing pharmaceutical raw materials and finished products, or determining the solubility and dissolution rate of the drug.
  • the selection of the optimized crystal form may vary depending on the purpose, such as improvement.
  • crystalline form E was found to be different from the four crystalline forms disclosed in Korean Patent Publication No. 2017-0142904 (Patent Document 2).
  • Patent Document 2 Korean Patent Publication No. 2017-0142904
  • the present invention was completed by discovering that crystalline form E has no change in crystalline form, is thermodynamically more stable than existing crystalline forms, and has lower hygroscopicity.
  • Patent Document 1 Republic of Korea Patent Publication No. 2014-0022086
  • Patent Document 2 Republic of Korea Patent Publication No. 2017-0142904
  • the present invention is intended to provide a new crystalline form of inavogliflozin that is thermodynamically stable and has low hygroscopicity and a method for producing the same.
  • the present invention also seeks to provide a pharmaceutical composition containing the novel crystalline form of inavogliflozin as an active ingredient.
  • the present invention provides a new crystalline form of inavogliflozin represented by the following structural formula (Chemical Formula 1) and a method for producing the same.
  • the X-ray powder diffraction pattern is characterized by having a diffraction peak at a 2[ ⁇ ] value selected from 7.43 ⁇ 0.2, 14.79 ⁇ 0.2, 15.79 ⁇ 0.2, 16.11 ⁇ 0.2, and 19.79 ⁇ 0.2.
  • the crystalline form E of inabogliflozin is characterized by an X-ray powder rotation pattern whose peak positions are consistent with those listed in Table 1 below.
  • the novel crystalline form E of inavogliflozin is characterized by showing an endothermic peak of an endothermic onset temperature of 170.58°C ⁇ 3°C and an endothermic temperature of 174.06°C ⁇ 3°C in differential scanning calorimetry (DSC) analysis.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Another embodiment of the present invention provides a method for producing the new crystalline form of inavogliflozin.
  • crystalline Form E of inavogliflozin is prepared by a process that includes adding water to inavogliflozin, heating and stirring, filtering and drying to obtain the crystalline form of inavogliflozin.
  • the method of the present invention includes adding water to solid inavogliflozin.
  • the physicochemical form of inavogliflozin used to prepare crystalline Form E is not particularly limited.
  • inavogliflozin used for the production of crystalline form E is reported to have the following It may be Form A, Form B, Form C, Form D, or Iavogliflozin Amorphous.
  • Form A 2[ ⁇ selected from 6.2° ⁇ 0.2°, 7.2° ⁇ 0.2°, 8.8° ⁇ 0.2°, 17.6° ⁇ 0.2°, 19.0° ⁇ 0.2°, 22.5° ⁇ 0.2° and 25.1° ⁇ 0.2°
  • XRD X-ray diffraction
  • Form B 2[ ⁇ selected from 7.0° ⁇ 0.2°, 14.9° ⁇ 0.2°, 17.7° ⁇ 0.2°, 18.8° ⁇ 0.2°, 20.6° ⁇ 0.2°, 21.8° ⁇ 0.2° and 23.5° ⁇ 0.2°
  • XRD X-ray diffraction
  • Form C 2[ ⁇ selected from 5.6° ⁇ 0.2°, 7.3° ⁇ 0.2°, 15.7° ⁇ 0.2°, 17.2° ⁇ 0.2°, 18.9° ⁇ 0.2°, 21.2° ⁇ 0.2° and 21.9° ⁇ 0.2°
  • XRD X-ray diffraction
  • Form D 2[ ⁇ selected from 5.5° ⁇ 0.2°, 7.2° ⁇ 0.2°, 15.3° ⁇ 0.2°, 17.2° ⁇ 0.2°, 17.6° ⁇ 0.2°, 18.9° ⁇ 0.2° and 21.1° ⁇ 0.2°
  • XRD X-ray diffraction
  • the crystalline forms A, B, C and D are each identified by an possible.
  • the water in step (a) is 6 times or more in volume compared to the weight of inavogliflozin, for example, 6 to 50 times, for example, 7 times compared to the weight of inavogliflozin.
  • the method of the present invention includes heating and stirring the result of step (a).
  • the heating in step (b) is 50°C or more, but is not limited thereto, for example, 50 to 80°C, such as 50 to 60°C, 60 to 70°C, 70°C. It can be carried out at from 80°C.
  • the stirring in step (b) is performed for 8 hours or more, but is not limited thereto, for example, 8 to 48 hours, such as 8 to 10 hours, 10 to 14 hours, 12 to 12 hours. It can be carried out for 16 hours, 16 to 20 hours, 20 to 24 hours, 24 to 30 hours, 30 to 36 hours, and 36 to 48 hours, and can be appropriately changed depending on the amount of water used or heating temperature.
  • step (b) the result of step (b) is filtered, dried, and the new crystalline form E of inavogliflozin is obtained.
  • the drying in step (c) may be, for example, vacuum drying, and may be performed at a temperature of 30 to 65 ° C. for 8 to 24 hours. More preferably, the vacuum drying is performed at a temperature of 45 to 55°C.
  • inavogliflozin that can be used as a treatment for type 2 diabetes, which is an SGLT-2 inhibitor that controls blood sugar by inhibiting the reabsorption of blood sugar in the kidney and excreting blood sugar into urine.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the novel crystalline form E of inavogliflozin as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition is not limited thereto, but may be used to treat or prevent diabetes.
  • the new crystalline form of inavogliflozin according to the present invention can be administered in various oral and parenteral dosage forms during clinical administration, and when formulated, commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, etc. It is manufactured using diluents or excipients.
  • the new crystalline form of inavogliflozin according to the present invention has excellent thermodynamic stability and improved hygroscopicity compared to the previously reported crystalline form of inavogliflozin, resulting in excellent long-term storage and pharmaceutical stability.
  • the Tmax is more than 1.25 times faster than the previously reported crystalline form A of inavogliflozin, showing rapid drug efficacy, so it can be useful for various indications and formulation development.
  • Figure 1 shows the results of a powder X-ray diffraction (PXRD) pattern of a novel crystalline form of inavogliflozin prepared according to an embodiment of the present invention.
  • PXRD powder X-ray diffraction
  • Figure 2 shows the calorific value curve results of differential scanning calorimetry (DSC) of the novel crystalline form of inavogliflozin prepared according to an example of the present invention.
  • Figure 3 shows the temperature difference between the novel crystalline form of inavogliflozin prepared according to an example of the present invention and the inavogliflozin crystalline form A and crystalline form B prepared according to an example of Korean Patent Publication No. 2017-0142904. This shows the scanning calorimetry (DSC) analysis results.
  • DSC scanning calorimetry
  • inavogliflozin 100 mg was completely dissolved in 3 mL of tetrahydrofuran, and then the solvent was completely concentrated through a rotary evaporator to obtain amorphous solid form of inavogliflozin.
  • a suspension was made by adding 3 ml of water to 100 mg of inabogliflozin crystalline form A and stirred at 60°C for 24 hours. After cooling to room temperature, it was filtered under reduced pressure and dried under vacuum at 50°C for 12 hours to obtain a new crystalline form of inavogliflozin with a yield of 91%.
  • a suspension was made by adding 3 ml of water to 100 mg of amorphous inabogliflozin and stirred at 60°C for 24 hours. After cooling to room temperature, it was filtered under reduced pressure and dried under vacuum at 50°C for 12 hours to obtain a new crystalline form of inavogliflozin with a yield of 86%.
  • DSC Q20 obtained from TA
  • DSC measurements were performed under nitrogen gas from 20°C to 250°C at a scan rate of 10°C.
  • the new crystalline form E of inavogliflozin showed an endothermic peak of an endothermic onset temperature of 170.58°C ⁇ 3°C and an endothermic temperature of 174.06°C ⁇ 3°C in differential scanning calorimetry (DSC) analysis. indicated.
  • the melting point of the new crystalline form E was confirmed to be approximately 171°C, which is the highest among the known crystalline forms of inavogliflozin (see Figure 2).
  • Inavogliflozin crystalline form A and the inavogliflozin crystalline form E of the known Korean Patent Publication No. 2017-0142904 were taken in an amount of 60 mg each and the relative humidity was 11%, 33%, 54%, 75% and 93%. After leaving them in each place for more than two days to absorb moisture, the weight change was measured. The results are shown in Table 3 below.
  • inavogliflozin crystalline form A of Republic of Korea Patent Publication No. 2017-0142904 was used as a control to conduct stress stability and qualitative liquid chromatography (HPLC) After analysis using the analysis method, the results are shown in Tables 4 and 5.
  • Table 4 shows the results of the 8-week severe stability evaluation against heat (60°C).
  • Table 5 shows the results of the 4-week severe stability evaluation against moisture (93% RH).
  • inavogliprozine crystalline form A 300 mg was added to 9 mL of water and stirred for 24 hours at an individual temperature range of 40 to 80°C. After filtering and vacuum drying the crystals, the crystal form was confirmed using DSC.
  • crystal form A was obtained in a mixed state at 40-50°C. Therefore, it was confirmed that the crystallization temperature is preferably performed at 50°C or higher.
  • inavogliprozine crystalline form A 300 mg was added to 9 mL of water and stirred at 60°C for 1 to 24 hours. After filtering and drying the crystals, the crystal form was confirmed using DSC.
  • inavogliprozine crystalline form A 100 mg was added to 0.5 mL, 1 mL, and 2 mL of water, respectively, and stirred at 60°C for 24 hours. After filtering and drying the crystals, the crystal form was confirmed using DSC.
  • volume crystal form 0.5mL (5 times) Mixture of crystalline form A + crystalline form E 1.0mL (10 times) crystalline form E 2.0mL (20 times) crystalline form E
  • inavogliflozin crystalline form A was set as the control group, and new crystalline form E was set as the comparison group, and inavogliflozin crystalline form A and new crystalline form E were orally administered to male beagle dogs at a dose of 1 mg/kg. Blood was collected for 0.083, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, and 24 hours (a total of 13 times) before administration (0 hours).
  • Blood drug concentration was analyzed by LC-MS/MS using plasma separated from the collected specimen, and pharmacokinetic parameters maximum observed plasma concentration (Cmax), area under the plasma concentration-time curve were calculated using the WinNonlin 5.0.1 program ( AUC last and AUC inf ), time-versus-maximum observed plasma concentration (Tmax), and half-life (T 1/2 ) were calculated and interpreted.
  • Cmax maximum observed plasma concentration
  • Tmax time-versus-maximum observed plasma concentration
  • T 1/2 half-life
  • the time-to-maximum observed plasma concentration (Tmax) of the new crystalline form E of the present invention was more than 1.25 times faster than that of inavogliflozin crystalline form A.
  • the PK exposure parameters AUC last and AUC inf also increased. Therefore, the new crystalline form E of the present invention reaches the highest blood concentration (Tmax) earlier than the existing crystalline form A and exhibits rapid drug efficacy (fast onset time). It is confirmed that Therefore, the new crystalline form E may have the effect of lowering blood sugar more quickly than inavogliflozin crystalline form A.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 이나보글리플로진의 신규한 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 이나보글리플로진의 신규 결정형은 종래 보고된 이나보글리플로진의 결정형과 비교하여 열역학적 안정성이 우수하고 흡습성이 개선되어 장기 보관 및 약제학적 안정성이 우수하다. 또한, 종래 보고된 이나보글리플로진의 결정형과 비교하여 Cmax에 도달하는 시간이 짧아 빠른 약효를 나타낼 수 있으므로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

이나보글리플로진의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
본 발명은 이나보글리플로진의 신규한 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
약학적으로 허용 가능한 염(salt form), 공결정(co-crystal) 및 그의 결정다형(polymorphs)의 선정은 원료의약품 제조 공정 개발과 완제의약품 제형 설계 및 제형에 매우 중요한 영향을 준다.
구체적으로 원료의약품의 염, 공결정 및 그의 결정다형은 원료의약품 제조의 최종 단계, 즉, 재결정 및 정제 과정에서 재결정 수율, 공정속도 및 순도에까지 영향을 미친다. 결정의 크기나 모양에 따라 결정화 공정에서의 속도가 달라질 수 있으며 이는 생산성 및 제조원가에 영향을 미치게 된다.
또한, 약제학적 측면에서는 흡습성, 안정성, 용해도, 입자의 흐름성, 용출률 등의 물리화학적 특성이 염, 공결정 및 그의 결정다형에 영향을 받게 되어 완제의약품의 생산공정, 생산 및 보관조건, 유통기한 등을 결정하는 요인이 된다.
한편 약물의 생체이용률이 원료의약품의 물리화학적 특성에 영향을 받는 경우에는 염, 공결정 및 그의 결정다형의 선정에 더욱 주의가 요구되기 때문에 최적화된 염, 공결정 및 그의 결정다형은 기술개발 및 허가 측면에서의 매우 중요하다.
본 발명은 이나보글리플로진의 신규한 결정다형을 탐색하고 물리화학적 특징을 분석하여 약리학적 활성을 극대화시킬 수 있는 결정형을 개발하여 기존 결정형보다 유리한 결정형을 제공하는데 그 목적을 둔다.
SGLT-2(sodium glucose cotransporter 2)는 SGLT-1(sodium glucose cotransporter 1)과 함께 신장에서의 과도한 혈당 재흡수를 담당하고 있는 수송체이며, SGLT-2가 대부분의 역할을 담당하고 있다. 따라서, SGLT-2 저해제가 SGLT-2 수송제를 억제시키면 소변으로 배출되는 혈당이 늘어나게 되며, 결국 혈당이 낮아지고 더 나아가 혈당이 갖고 있는 칼로리가 배출되어 체중감소의 효과가 발생된다.
이와 같은 효과로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물 중 하나가 하기 구조식(화학식 1)로 표시되는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)이며, 대한민국 공개특허공보 제2014-0022086호(특허문헌 1)에 개시된 바 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023015050-appb-img-000001
또한, 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904(특허문헌 2)에 이나보글리플로진 결정형과 이나보글리플로진 결정형을 제조하기 위한 제조 방법이 개시된 바 있다.
한편, 우수한 결정형을 선정하는 기준은 약물이 요구하는 가장 중요한 물리화학적 특성에 기인하게 되는데, 열역학적으로 가장 안정한 것을 고르거나, 의약원료 및 완제 제조에 최적화된 것을 고르거나, 약물의 용해도 및 용해 속도를 개선하는 등 그 목적에 따라 최적화된 결정형의 선정이 달라질 수 있다.
이에, 본 발명자들은 이나보글리플로진의 제품 개발에 적합한 결정형의 선정을 위해 지속적으로 연구를 수행한 결과, 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904(특허문헌 2)에 개시된 4종의 결정형과 다른 결정형 E가 존재하며, 결정형 E는 결정형의 변화가 없고, 기존 결정형보다 열역학적으로 안정하며, 흡습성이 낮은 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
특허문헌 1. 대한민국 공개특허공보 제2014-0022086호
특허문헌 2. 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호
본 발명은 열역학적으로 안정하고, 흡습성이 낮은 이나보글리플로진의 신규 결정형 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다. 본 발명은 또한 상기 이나보글리플로진의 신규 결정형을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다
본 발명은 하기 구조식(화학식 1)로 표시되는 이나보글리플로진의 신규 결정형 및 이의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023015050-appb-img-000002
분말 X선 회절(PXRD)분석에 따르면, 상기 신규 결정형은 종래 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904(특허문헌 2)에 개시된 4종의 결정형과는 상이한 결정 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구체예에서는, 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 4.93±0.2, 6.12±0.2, 7.43±0.2, 8.89±0.2, 9.74±0.2, 14.79±0.2, 15.79±0.2, 16.11±0.2, 19.79±0.2 및 22.83±0.2로부터 선택되는 2[θ]값에서 4개 이상, 예컨대, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 이나보글리플로진의 결정형(이하, 결정형 E로도 나타낸다)을 제공한다.
특히, 상기 X선 분말 회절 패턴은 7.43±0.2, 14.79±0.2, 15.79±0.2, 16.11±0.2 및 19.79±0.2로부터 선택되는 2[θ]값에서 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로, 상기 이나보글리플로진의 결정형 E는 하기 표 1에 열거된 피크 위치들과 피크 위치가 일치되는 X선 분말 회전 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 한다.
2θ(±0.2°) d (Å) I/Io(%)
4.93 17.9 34.7
6.12 14.4 54.7
7.43 11.9 58.4
8.89 9.9 37.5
9.74 9.1 36.2
14.79 6.0 100.0
15.79 5.6 46.0
16.11 5.5 38.1
19.79 4.5 33.0
22.83 3.9 30.9
23.78 3.7 19.7
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 이나보글리플로진의 신규 결정형 E는 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 170.58℃± 3℃ 및 흡열온도 174.06℃± 3℃의 흡열피크를 보이는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구체예는 상기 이나보글리플로진의 신규 결정형의 제조 방법을 제공한다.
이에 제한되는 것은 아니나, 이나보글리플로진의 결정형 E는 이나보글리플로진에 물을 가하고, 가열 및 교반하고, 여과 및 건조하여 이나보글리플로진의 결정형을 얻는 것을 포함하는 과정에 의해 제조된다.
이나보글리플로진 신규 결정형을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다.
(a) 이나보글리플로진에 물을 가하는 단계
우선, 본 발명의 방법은 고형의 이나보글리플로진에 물을 가하는 단계를 포함한다. 결정형 E의 제조를 위해 사용되는 이나보글리플로진의 물리화학적 형태는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 결정형 E의 제조를 위해 사용되는 이나보글리플로진은 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호의 실험예 4를 통하여 다음과 같은 X설 회절 스펙트럼을 갖는 것으로 보고된 이나보글리플로진 결정형 A, 결정형 B, 결정형 C, 결정형 D, 또는 이나보글리플로진 무정형일 수 있다.
결정형 A: 6.2°±0.2°, 7.2°±0.2°, 8.8°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.0°±0.2°, 22.5°±0.2° 및 25.1°±0.2°로부터 선택되는 2[θ]값에서의 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형
결정형 B: 7.0°±0.2°, 14.9°±0.2°, 17.7°±0.2°, 18.8°±0.2°, 20.6°±0.2°, 21.8°±0.2° 및 23.5°±0.2°로부터 선택되는 2[θ]값에서의 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형
결정형 C: 5.6°±0.2°, 7.3°±0.2°, 15.7°±0.2°, 17.2°±0.2°, 18.9°±0.2°, 21.2°±0.2° 및 21.9°±0.2° 로부터 선택되는 2[θ]값에서의 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형
결정형 D: 5.5°±0.2°, 7.2°±0.2°, 15.3°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2°, 18.9°±0.2° 및 21.1°±0.2° 로부터 선택되는 2[θ]값에서의 피크들을 포함하는 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형
상기 결정형 A, B, C 및 D는 각각 상기 제시된 2[θ]값에서 4개 이상, 예컨대, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상의 피크를 가지는 X-선 회절 스펙트럼으로 특정 가능하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 물은 이나보글리플로진의 중량 대비 6배 이상의 부피, 예를 들어, 이나보글리플로진의 중량 대비 6배 내지 50배, 예컨대, 7배, 8배, 9배, 10배, 12배, 15배, 18배, 20배, 22배, 25배, 28배, 30배, 40배, 50배의 부피로 사용될 수 있다.
(b) 상기 결과물의 가열 및 교반
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (a)의 결과물을 가열 및 교반하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 가열은 50℃ 이상, 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 50 내지 80℃, 예컨대, 50 내지 60℃, 60 내지 70℃, 70 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 교반은 8시간 이상, 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 8 내지 48시간, 예컨대, 8 내지 10시간, 10 내지 14시간, 12 내지 16시간, 16 내지 20시간, 20 내지 24시간, 24 내지 30시간, 30 내지 36시간, 36 내지 48시간 동안 실시할 수 있으며, 사용되는 물의 양이나 가열 온도 등에 따라 적절히 변경될 수 있다.
(c) 상기 결과물의 건조 및 이나보글리플로진 결정형의 수득
마지막으로, 본 발명의 방법은 상기 단계 (b)의 결과물을 여과하여, 건조하고 이나보글리플로진 신규 결정형 E를 수득하는 단계를 거친다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)의 건조는 예를 들어, 진공건조일 수 있고, 온도 30 내지 65℃에서 8시간 내지 24시간 동안 실시할 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 진공 건조는 온도 45 내지 55℃에서 실시한다.
이러한 방법으로 SGLT-2 억제제로서 신장에서 혈당의 재흡수를 억제시켜 혈당을 소변으로 배출하도록 하여 혈당을 조절하는 제2형 당뇨병의 치료제로서 이용 가능한 이나보글리플로진의 신규 결정형을 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 유효성분으로서 상기 이나보글리플로진의 신규 결정형 E, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나 당뇨병 치료 또는 예방을 위한 것일 수 있다.
본 발명에 따른 이나보글리플로진의 신규 결정형은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
본 발명에 따른 이나보글리플로진의 신규 결정형은 종래 보고된 이나보글리플로진의 결정형과 비교하여 열역학적 안정성이 우수하고 흡습성이 개선되어 장기 보관 및 약제학적 안정성이 우수하다. 또한, 종래 보고된 이나보글리플로진의 결정형 A보다　Tmax 가 1.25배 이상 빨라져 빠른 약효를 나타낼 수 있으므로 다양한 적응증과 제형 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 신규한 결정형 형태의 이나보글리플로진의 분말 X선 회절(PXRD) 패턴 결과를 보여준다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 신규한 결정형 형태의 이나보글리플로진의 온도시차주사열량(DSC)의 열량곡선 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 신규한 결정형 형태의 이나보글리플로진과 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호의 실시예에 따라 제조된 이나보글리플로진 결정형 A, 결정형 B의 온도시차주사열량(DSC) 분석 결과를 도시한 것이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[제조예 1] 이나보글리플로진 결정형 A의 제조
대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호의 실험예 4를 통하여 보고된 이나보글리플로진 결정형 A를 제조하였다.
미정제의 이나보글리플로진에 에틸아세테이트(미정제 이나보글리플로진 무게 대비 15배)를 넣고 환류 교반하여 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 실온에서 현탁액이 형성된 후 30분 동안 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물에 이소프로필에테르(미정제 이나보글리플로진 무게 대비 15배)를 30분에 걸쳐 적가하고, 실온에서 30분간 추가 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 0℃ 에틸아세테이트(이나보글리플로진 무게 대비 2배)로 세척한 후, 진공 오븐(50℃, 12시간)에서 건조하여 흰색 결정을 수득하였다 (수율: 88.3%)
[제조예 2] 이나보글리플로진 무정형의 제조
이나보글리플로진 100mg을 테트라하이드로퓨란 3mL에 완전 용해한 후 회전증발농축기를 통해 용매를 완전 농축하여 고체 형태의 이나보글리플로진 무정형을 수득하였다.
[제조예 3] 이나보글리플로진 결정형 A를 사용한 신규 결정형 제조
이나보글리플로진 결정형 A 100mg에 물 3ml를 넣어 현탁액을 만들고 60℃에서 24시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 감압 여과하고 50℃에서 12시간 진공 건조하여 신규한 결정형 형태의 이나보글리플로진을 91% 수율로 얻었다.
[제조예 4] 이나보글리플로진 무정형을 사용한 신규 결정형 제조
이나보글리플로진 무정형 100mg에 물 3ml를 넣어 현탁액을 만들고 60℃에서 24시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 감압 여과하고 50℃에서 12시간 진공 건조하여 신규한 결정형 형태의 이나보글리플로진을 86% 수율로 얻었다.
[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)
제조예 3 및 제조예 4에 따라 얻어진 결정형 형태의 이나보글리플로진에 대해 Bruker PXRD (30kV, 10 mA, Cu target)을 이용하여 PXRD를 측정하였다. 0.02 ° Step size로 5~ 40 ° 2θ Scan 하여 도 1의 결과를 얻었다. 주요 피크를 요약하면 아래 표 2와 같다.
2θ(±0.2°) d (Å) I/Io(%) 2θ(±0.2°) d (Å) I/Io(%)
4.93 17.9 34.7 17.95 4.9 18.5
5.61 15.7 25.5 18.50 4.8 15.5
6.12 14.4 54.7 19.79 4.5 33.0
7.43 11.9 58.4 20.66 4.3 19.8
8.11 10.9 4.7 21.19 4.2 27.0
8.89 9.9 37.5 21.53 4.1 18.4
9.74 9.1 36.2 22.29 4.0 25.9
10.55 8.4 8.2 22.83 3.9 30.9
11.22 7.9 27.5 23.78 3.7 19.7
11.76 7.5 15.4 24.75 3.6 8.6
12.27 7.2 5.0 25.55 3.5 7.6
13.11 6.7 11.8 26.29 3.4 5.7
13.57 6.5 4.8 28.81 3.1 13.6
14.79 6.0 100.0 30.61 2.9 7.9
15.79 5.6 46.0 35.91 2.5 2.8
16.11 5.5 38.1 36.71 2.4 7.8
16.98 5.2 13.5
상기 분말 X-선 회절 (PXRD)의 결과는 종래 특허문헌 2에 의해 보고되었던 이나보글리플로진의 결정형 A 내지 D와는 상이한 것이어서, 이를 이나보글리플로진의 신규 결정형 E로 명명하였다.
[실험예 2] 온도 시차주사 열량법 (DSC)
TA사로부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 가스 하에서 20℃에서 250℃까지 10℃의 스캔속도로, DSC 측정을 하였다.
그 결과, 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 이나보글리플로진의 신규 결정형 E는 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 170.58℃± 3℃ 및 흡열온도 174.06℃± 3℃의 흡열피크를 나타내었다.
신규 결정형 E의 융점은 약 171℃로 공지된 이나보글리플로진 결정형 중에 가장 높은 것으로 확인되었다(도 2 참조).
[실험예 3] 흡습성 평가
공지된 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호의 이나보글리플로진 결정형 A와 상기 이나보글리플로진 결정형 E를 60mg씩 취하여 상대습도 11%, 33%, 54%, 75% 그리고 93%의 데시케이터에 각각 이틀 이상씩 두어 흡습시킨 후 무게 변화를 측정하였다. 하기 표 3에 그 결과를 나타내었다.
상대습도 11% 33% 54% 75% 93%
무게 변화 이나보글리플로진 결정형 E 0% 0.3% 0.3% 0.3% 0.3%
이나보글리플로진 결정형 A 0% 0.5% 0.5% 0.5% 0.5%
상기 표 3에서 보는 바와 같이 공지된 이나보글리플로진 결정형 A와 본 발명의 이나보글리플로진 결정형 E는 모두 수분을 흡수하지 않았지만, 이나보글리플로진 신규 결정형 E가 보다 흡습성이 개선된 형태라는 것이 확인되었다.
[실험예 4] 가혹 안정성 평가
본 발명의 이나보글리플로진 신규 결정형 E의 제품화 가능성을 확인하기 위해 대한민국 공개특허공보 제2017-0142904호의 이나보글리플로진 결정형 A를 대조군으로 하여 가혹 안정성을 실시하고 액체크로마토그래피(HPLC) 정성 분석법을 이용하여 분석한 후 그 결과를 표 4 및 5에 나타내었다.
표 4는 열(60℃)에 대한 8주간 가혹 안정성 평가 결과이다.
측정시점 초기 2주 4주 8주
순도 이나보글리플로진 결정형 E 99.0% 99.2% 99.2% 99.5%
이나보글리플로진 결정형A 99.1% 98.8% 99.1% 99.5%
표 5는 수분(93% RH)에 대한 4주간 가혹 안정성 평가 결과이다.
측정시점 초기 2주 4주
순도 이나보글리플로진 결정형 E 99.0% 99.3% 99.3%
이나보글리플로진 결정형A 99.8% 99.8% 99.8%
표 4 및 5에서 나타난 것 같이 본 발명의 이나보글리플로진 신규 결정형 E는 60℃에서 8주간, 93% RH에서 4주간 순도의 영향 없이 안정하게 유지되고 결정형의 변화도 없다는 것이 확인되었다.
[실험예 5] 결정형 E형 생성을 위한 온도 범위 설정 연구
이나보글리프로진 결정형 A 300mg을 물 9mL에 투입하고 40~80℃ 개별 온도 범위에서 24시간 동안 교반하였다. 결정을 여과 및 진공 건조한 후 DSC를 이용하여 결정형을 확인하였다.
온도범위 결정형 수율
40~50℃ 결정형 A + 결정형 E 혼재 91.7%
50~60℃ 결정형 E 91.5%
60~70℃ 결정형 E 91.3%
70~80℃ 결정형 E 94.3%
표 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 40~50℃에서는 결정형 A가 혼재된 상태로 얻어졌다. 따라서, 결정화 온도는 50℃ 이상에서 진행되는 것이 바람직함을 확인하였다.
[실험예 6] 결정형 E형 생성을 위한 결정화 시간 범위 설정 연구
이나보글리프로진 결정형 A 300mg을 물 9mL에 투입하고 60℃에서 1 ~ 24시간 동안 교반하였다. 결정을 여과 및 건조한 후 DSC를 이용하여 결정형을 확인하였다.
결정화 시간 결정형 수율
1시간 결정형 A만 존재 87.0%
4시간 결정형 A + 결정형 E 혼재 90.0%
8시간 결정형 E 100.0%
12시간 결정형 E 92.3%
24시간 결정형 E 90.7%
표 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 주어진 조건에서는 결정화 시간을 8시간 이상 주어야 결정형 E형으로 전환됨을 확인하였다. 따라서, 결정형 E를 얻기 위한 결정화 교반시간은 최소 8시간 이상 진행되는 것이 바람직함을 확인하였다.
[실험예 7] 결정형 E형 생성을 위한 물 투입량 설정 연구
이나보글리프로진 결정형 A 100mg을 물 0.5mL, 1mL, 2mL에 각각 투입하고 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 결정을 여과 및 건조한 후 DSC를 이용하여 결정형을 확인하였다.
물량 결정형
0.5mL (5배) 결정형 A + 결정형 E 혼재
1.0mL (10배) 결정형 E
2.0mL (20배) 결정형 E
결정화에 필요한 최소물량을 확인한 결과, 표 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 결정형 E형을 얻기 위해서는, 이나보글리플로진 결정형 A의 중량 대비 최소 6배 부피 이상의 물이 필요함을 확인할 수 있었다.
[실험예 8] 신규결정형 E형의 비글견 약동학 연구
이나보글리플로진 결정형 A와 신규결정형 E형의 비글견에서의 약물동태 프로파일을 확인하고자 하였다.　이나보글리플로진 결정형 A를 대조군으로 설정하고, 신규결정형 E형을 비교군으로 설정하여 수컷 비글견에　1 mg/kg의 투여용량으로 이나보글리플로진 결정형 A와 신규결정형 E형을 경구투여하여 투여 전(0　시간), 0.083, 0.25, 0.5, 0.75,　1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간　(총　13회)동안 채혈을 진행하였다.　혈중 약물 농도는 채취된 검체로부터 분리한 혈장을 이용하여　LC-MS/MS로 분석하였고, WinNonlin 5.0.1　프로그램을 이용하여 약동학 파라미터 최대 관측된 혈장 농도　(Cmax),　혈장 농도-시간 곡선 하 면적　(AUClast　및　AUCinf),　시간-대-최대 관측된 혈장 농도　(Tmax),　반감기　(T1/2),　산출하여 해석하였다.
그 결과를 아래 표　9에 정리하였다.
이나보글리플로진 결정형 A과 신규결정형 E형의 비글견 약동학 평가
약동학 파라미터 이나보글리플로진 결정형 A 신규결정형 E형
Tmax (hr) 4.00 3.20
T1/2　(hr) 5.32 5.04
Cmax (ng/mL)) 482.20 470.40
AUClast (ng*hr/mL) 4340.69 4536.00
AUCinf (ng*hr/mL) 4639.38 4824.50
상기 표 9　에서 보는 바와 같이 이나보글리플로진 결정형 A에 비해 본 발명의 신규결정형 E형은 시간-대-최대 관측된 혈장 농도(Tmax)가 이나보글리플로진 결정형 A보다　1.25배 이상 빨라졌고, PK　노출 파라미터인　AUClast　및　AUCinf도 증가하였음이 확인되었다.따라서 본 발명의 신규결정형 E형은 기존 결정형 A 대비 먼저 최고혈중농도에 도달(Tmax)하여 약효가 빠르게 발현(빠른 Onset time)되는 것으로 확인된다. 따라서, 신규 결정형 E형이 이나보글리플로진 결정형 A 대비 혈액 내 당을 빠르게 강하하는 효과를 나타낼 수 있다.

Claims (10)

  1. X선 회절(PXRD)분석에서 4.93±0.2, 6.12±0.2, 7.43± 0.2, 8.89±0.2, 9.74±0.2, 14.79±0.2, 15.79±0.2, 16.11±0.2, 19.79±0.2 및 22.83±0.2로부터 선택되는 2[θ]값에서 4개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 이나보글리플로진의 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 7.43±0.2, 14.79±0.2, 15.79±0.2, 16.11±0.2 및 19.79±0.2로부터 선택되는 2[θ]값에서 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정형.
  3. 제1항에 있어서, 하기 표에 열거된 피크 위치들과 피크 위치가 일치되는 X선 분말 회전 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형:
    Figure PCTKR2023015050-appb-img-000003
  4. 제1항에 있어서, 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 170.58℃±3℃ 및 흡열온도 174.06℃±3℃의 흡열피크를 보이는 것을 특징으로 하는 이나보글리플로진 결정형.
  5. 고형의 이나보글리플로진에 물을 가하고, 가열 및 교반하고, 여과 및 건조하여 이나보글리플로진의 결정형을 얻는 것을 포함하는, 제1항에 따른 이나보글리플로진 결정형의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 물은 고형의 이나보글리플로진의 중량 대비 6배 이상의 부피로 첨가되는 것인, 이나보글리플로진 결정형의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 가열은 50℃ 이상으로 수행되는 것인, 이나보글리플로진 결정형의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 교반은 8시간 이상 수행되는 것인, 이나보글리플로진 결정형의 제조방법.
  9. 유효성분으로서 제1항에 따른 이나보글리플로진 결정형, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 당뇨병 치료 또는 예방을 위한 것인 약제학적 조성물.
PCT/KR2023/015050 2022-09-28 2023-09-27 이나보글리플로진의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 WO2024072108A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220123673A KR20240044190A (ko) 2022-09-28 2022-09-28 이나보글리플로진의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
KR10-2022-0123673 2022-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024072108A1 true WO2024072108A1 (ko) 2024-04-04

Family

ID=90478751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2023/015050 WO2024072108A1 (ko) 2022-09-28 2023-09-27 이나보글리플로진의 신규한 결정형 및 이의 제조방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20240044190A (ko)
WO (1) WO2024072108A1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110041495A (ko) * 2008-07-30 2011-04-21 페레르 인터내쇼날 에스.에이. 1,6-디하이드로-2ｈ-3-옥사-6-아자-ａｓ-인다세네 화합물
KR20140022086A (ko) * 2011-06-01 2014-02-21 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체
KR20170142904A (ko) * 2016-06-17 2017-12-28 주식회사 대웅제약 다이페닐메탄 유도체의 제조방법
CN112341416A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 天津津艺医药科技发展有限责任公司 一种制备苯并含氧脂杂环衍生物的方法
WO2021092341A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Increvet, Inc. Sodium-glucose linked transporter inhibitors for the management of chronic kidney disease, hypertension, and heart failure in companion animals

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110041495A (ko) * 2008-07-30 2011-04-21 페레르 인터내쇼날 에스.에이. 1,6-디하이드로-2ｈ-3-옥사-6-아자-ａｓ-인다세네 화합물
KR20140022086A (ko) * 2011-06-01 2014-02-21 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체
KR20170142904A (ko) * 2016-06-17 2017-12-28 주식회사 대웅제약 다이페닐메탄 유도체의 제조방법
CN112341416A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 天津津艺医药科技发展有限责任公司 一种制备苯并含氧脂杂环衍生物的方法
WO2021092341A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Increvet, Inc. Sodium-glucose linked transporter inhibitors for the management of chronic kidney disease, hypertension, and heart failure in companion animals

Also Published As

Publication number Publication date
KR20240044190A (ko) 2024-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9624204B2 (en) Polymorphic forms of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride
TWI426914B (zh) Pyrazole derivatives of monoclonal esters
US20090156813A1 (en) Methods of preparing aripiprazole crystalline forms
US20060148878A1 (en) Pseudopolymorphic forms of carvedilol
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
WO2016117814A2 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법
WO2017047970A1 (ko) 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
US6077943A (en) Method of producing erythromycin derivative
WO2024072108A1 (ko) 이나보글리플로진의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
WO2012008711A2 (en) Erlotinib dichloroacetate and anti-cancer agent comprising the same
EP1309557B1 (en) Amlodipine hemimaleate
WO2024072109A1 (ko) 이나보글리플로진의 신규한 공결정
WO2011152657A2 (en) Acetyl-l-carnitine malate, process for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same
EP0270692A1 (en) Antiarrhythmic agent
EP0770612A1 (en) Terazosin crystalline polymorph and pharmaceutical compositions thereof
WO2022065895A1 (ko) Sglt-2 억제제인 엠파글리플로진 유도체의 신규염 및 염의 수화물
WO2024090917A1 (en) Novel salt of dimethyl-2,3-dihydro-1h-indene derivative and processes for preparing the same
EP0884322A1 (en) Processes for the preparation of erythromycin derivatives
WO2010062147A2 (ko) 아데포버 디피복실의 결정형, 그 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2022220600A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
WO2022220598A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
WO2021060949A1 (ko) 공결정형 에피나코나졸, 및 이의 제조방법
WO2018021818A1 (ko) 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법
US20040097528A1 (en) Crystalline solid famciclovir forms I, II, III and preparation thereof
WO2017099496A1 (ko) 다파글리플로진의 신규 용매화물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23873217

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1