CN100395248C - 一种9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉的制备方法 - Google Patents
一种9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉的制备方法。其主要步骤是：(1)在无水三氯化铝的存在的条件下，以多聚甲醛、2-氯乙醇、亚磷酸二乙酯和干燥的氯化氢气体为原料，于90℃～125℃反应6～8小时，经减压蒸馏获得二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯；(2)将由步骤(1)制得的二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯与腺嘌啉经缩合反应制得目标物。与现有技术相比，本发明简化了制备9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉的步骤和降低了操作成本。此外，本发明对环境也是友好的。
Description
技术领域
本发明涉及一种9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉的制备方法。
背景技术
乙型病毒性肝炎是一种严重威胁人们健康的疾病。为了治疗乙肝患者，各种各样的药物被研发出来，其中，9-(2-磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉(其结构如式1所示，以下简称化合物1)是一种较为有效的药物，它能够快速而有效地降低乙肝患者的血清HBV DNA水平，也能降低转氨酶，长期服用不会产生抗药性。
合成化合物1的一个关键中间体是9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉(其结构如式2所示，以下简称化合物2)。
目前为止文献报道的合成化合物2的方法主要有以下三种：
壹：由Holy A等人在1989年报道的一种方法(Collect Czech Chem Commun.，1989，5∶2190)，他们用腺嘌啉与二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯(其结构如式3所示，以下简称化合物3)经缩合反应制得化合物2：
此方法的主要缺陷有二，其一是：原料难得，即化合物3需要由氯乙基氯甲基醚(其结构如式4所示，以下简称化合物4)和亚磷酸三乙酯反应制得，
而化合物4又需要由无水氯化氢、多聚甲醛和氯乙醇反应制得；
其二是：制得目标物(化合物2)所需步骤较长、且每步操作成本较高，即在制备化合物4时，其副产物是水，而水的存在对制备化合物3是不利的，因此需要经过特殊的方法加以脱水，再对化合物4加以精制；此外由于化合物4对人体有较大的危害性，故在对化合物4精制及使用过程中对操作人员须提供特殊的防护设施。
贰：US.Pat.No.6,451,340公开了一种先由腺嘌啉与碳酸二乙内酯制9-(2-羟乙基)-腺嘌啉(其结构如式6所示，以下简称化合物6)，再用对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(其结构如式5所示，以下简称化合物5)酯化制得化合物2的方法：
同样，该方法亦存在着原料难得及操作成本较高之缺陷。如化合物5需要用对甲苯磺酰氯、多聚甲醛和磷酸二乙酯制备：
且在上述反应中，为了判断反应的终点，需要使用核磁共振仪检测反应物中残存的对甲苯磺酰氯和亚磷酸二乙酯的量。
叁：中国专利(申请号：200410015562.X)公开了一种由腺嘌啉与2-[双(三氟乙基)-磷酰基甲氧基]乙基氯(其结构如式7所示，以下简称化合物7)缩合制9-(双-三氟乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉(其结构如式8所示，以下简称化合物8)的方法：
虽然化合物8不同于化合物2，但是通过脱去化合物8中三氟乙基的反应同样可以得到化合物1，所以化合物8也是一个制备化合物1的关键中间体。要制备化合物8就需要化合物7，然制备化合物7需要通过两步化学反应，先由三氯化磷与三氟乙醇制得亚磷酸三(三氟)乙酯(其结构如式9所示，以下简称化合物9)：
再由化合物9与化合物4反应制得化合物7：
由此可见，合成化合物8需要用到三氟乙醇，它的价格非常昂贵。同样，考虑到原料的制备，合成化合物8总共有四步反应。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种制备简单(包含原料的制备在内只需要两步反应)及操作成本较低的9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉(化合物2)的制备方法，以此克服现有技术中存在的制备步骤冗长及操作成本偏高之缺陷。
本发明所说的制备9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉的方法，其包括如下步骤：
(1)在无水三氯化铝存在的条件下，以多聚甲醛、2-氯乙醇、亚磷酸二乙酯和干燥的氯化氢气体为原料，于90℃～125℃反应6～8小时，经减压蒸馏获得二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯(化合物3)；
(2)将由步骤(1)制得的二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯与腺嘌啉经缩合反应制得目标物(化合物2)。
在本发明中，无水三氯化铝与多聚甲醛的优选摩尔比为1∶3～4；多聚甲醛、2-氯乙醇与亚磷酸二乙酯的优选摩尔比为1∶(0.5～1.1)∶(0.5～1.5)，最佳为1∶(0.8～1.0)∶(0.7～1.0)；二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯与腺嘌啉的优选摩尔比是1∶(0.5～1.1)，最佳为1∶(0.8～1.0)。
本发明所涉及的原料(如多聚甲醛、2-氯乙醇、亚磷酸二乙酯和腺嘌啉)及试剂均为市售化学纯试剂或工业品，其中所用的多聚甲醛是指市售化学纯试剂(上海实验试剂有限公司)。
由上述技术方案可知：在进行步骤(1)时，由于有无水三氯化铝存在，反应中生成的水立即与无水三氯化铝发生反应产生氢氧化铝和氯化氢：
AlCl3+3H2O→Al(OH)3+3HCl
生成的氯化氢再与2-氯乙醇和多聚甲醛反应，从而可保证在反应体系中没有水。因为在反应体系中没有水，所以氯化氢、2-氯乙醇和多聚甲醛反应的主产物是氯乙基氯甲基醚(化合物4)：
该产物不需要经过脱水即可与亚磷酸二乙酯反应生成二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯(化合物3)：
HOP(OC2H5)2+ClC2H4OCH2Cl→ClC2H4OCH2PO(OC2H5)2+HCl
4 3
同样，反应的副产物氯化氢又可与2-氯乙醇和多聚甲醛反应。因此本发明简化了(包含原料的制备在内只需要两步反应)制备9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉的步骤和降低了操作成本。此外，由于氯化氢气体可再利用，本发明对环境也是友好的。
具体实施方式
本发明所说的制备9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉的方法，其包括如下步骤：
(1)在无水三氯化铝的存在的条件下，以多聚甲醛、2-氯乙醇、亚磷酸二乙酯和干燥的氯化氢气体为原料，于90℃～125℃反应6～8小时，经减压蒸馏，收集140～150℃/10mmHg的馏分即得二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯(化合物3)；
其中：无水三氯化铝的推荐用量为它与多聚甲醛的摩尔比为1∶3～4；多聚甲醛、2-氯乙醇与亚磷酸二乙酯的优选摩尔比为1∶(0.5～1.1)∶(0.5～1.5)，最佳为1∶(0.8～1.0)∶(0.7～1.0)；二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯与腺嘌啉的优选摩尔比是1∶(0.5～1.1)，最佳为1∶(0.8～1.0)。
(2)将由步骤(1)制得的二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯与腺嘌啉在有惰性气体存在条件下，于60℃～80℃进行缩合反应，反应产物经过滤、洗涤、蒸除溶剂及重结晶等步骤即为目标物(化合物2)；
其中，二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯与腺嘌啉的摩尔比是1∶(0.5～1.1)；所说的惰性气体是指化学性质稳定且不参与反应的气体，如(但不限于)氦气、氖气或氮气等。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容，而非限制本发明的保护范围：
实施例1
多聚甲醛(化学纯，上海实验试剂有限公司)(94g，3.24mol)，2-氯乙醇(255g，3.16mol)，无水三氯化铝(139g，1.04mol)和亚磷酸二乙酯(工业品，宜兴市满球化工有限公司)(385g，2.5mol)，25℃时，在搅拌下往系统内通入干燥的氯化氢气体(由浓硫酸和浓盐酸发生，再经浓硫酸和无水硫酸钠干燥)，当混合物中的固体全部溶解后，停止通入氯化氢，在1小时内升温到90℃，反应4小时，再升温到125℃反应2小时，然后把反应装置改成减压蒸馏装置，收集140～150℃/10mmHg的馏分，得微黄色液体(250g，1.04mol)，纯度96％(气相色谱含量)，收率41.6％(以亚磷酸二乙酯为基准)。
搅拌下，在2000mL DMF(900mL)中，加入腺嘌啉(25g，0.185mol)，无水碳酸钾(50g，0.36mol)，在氮气保护下，升温到60℃，在30分钟内滴加化合物3(42g，0.175mol)，加毕，继续升温到80℃，反应24小时，用薄板层析(硅胶板，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(v/v))控制反应终点，反应毕，冷却到30℃，加入硅藻土(2g)，搅拌15分钟，过滤，滤饼用DMF(100mL)洗涤，合并滤液和洗涤液，减压下将溶剂全部蒸出，在残余物中加入二氯甲烷(400mL)，加热到回流，保温30分钟，趁热过滤，弃去不溶物，蒸出滤液中的溶剂，残余物再用乙酸乙酯(600mL)溶解，加活性碳(1g)，加热到回流，保温30分钟，趁热过滤，弃去不溶物，蒸出滤液中1/2的溶剂，冷却到0℃，静置24小时，过滤析出的晶体，70℃干燥，得白色晶体(28g，0.085mol)，此即为化合物2，mp130-132℃，收率48.6％，
实施例2
在1000L搪玻璃反应釜中加入多聚甲醛(47kg，1.62kmol)，2-氯乙醇(127.5kg，1.58kmol)，无水三氯化铝(69.5kg，520mol)和亚磷酸二乙酯(192.5kg，1.25kmol)，25℃时，在搅拌下往系统内通入干燥的氯化氢气体(由浓硫酸和浓盐酸发生，再经浓硫酸和无水硫酸钠干燥)，当混合物中的固体全部溶解后，停止通入氯化氢，在1小时内升温到90℃，反应4小时，再升温到125℃反应2小时，然后把反应装置切换成减压蒸馏状态，收集140-150℃/10mmHg的馏分，得微黄色液体(125kg，520mol)，纯度96％(气相色谱含量)，收率41.6％(以亚磷酸二乙酯为基准)。
在1000L搪玻璃反应釜中加入DMF(450L)，搅拌下加入腺嘌啉(12.5kg，92.5mol)，无水碳酸钾(25kg，180mol)，在氮气保护下，升温到60℃，在30分钟内滴加化合物3(21kg，87.5mol)，加毕，继续升温到80℃，反应24小时，用薄板层析(硅胶板，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1(v/v))控制反应终点，反应毕，冷却到30℃，加入硅藻土(1kg)，搅拌15分钟，过滤，滤饼用DMF(50L)洗涤，合并滤液和洗涤液，减压下将溶剂全部蒸出，在残余物中加入二氯甲烷(200L)，加热到回流，保温30分钟，趁热过滤，弃去不溶物，蒸出滤液中的溶剂，残余物再用乙酸乙酯(300L)溶解，加活性碳(500g)，加热到回流，保温30分钟，趁热过滤，弃去不溶物，蒸出滤液中1/2的溶剂，冷却到0℃，静置24小时，过滤析出的晶体，70℃干燥，得白色晶体(14kg，42.5mol)，此即为化合物2，mp130-132℃，收率48.6％。
Claims (7)
1.一种制备9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌啉的方法，其特征在于，所说的制备方法包括如下步骤：
(1)在无水三氯化铝的存在的条件下，以多聚甲醛、2-氯乙醇、亚磷酸二乙酯和干燥的氯化氢气体为原料，于90℃～125℃反应6～8小时，经减压蒸馏获得二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯；
(2)将由步骤(1)制得的二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯与腺嘌啉经缩合反应制得目标物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所说的缩合反应，其反应温度为60℃～80℃。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，其中多聚甲醛、2-氯乙醇与亚磷酸二乙酯的摩尔比为1∶(0.5～1.1)∶(0.5～1.5)。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中无水三氯化铝与多聚甲醛的摩尔比为1∶3～4。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯与腺嘌啉的摩尔比是1∶(0.5～1.1)。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中二乙氧基磷酰基甲氧基乙基氯与腺嘌啉的缩合反应是在有惰性气体条件下进行的。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中所说的惰性气体为氮气。
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