KR20220066058A - 피루베이트 키나제 r(pkr) 활성화 조성물 - Google Patents

피루베이트 키나제 r(pkr) 활성화 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220066058A
KR20220066058A KR1020227008754A KR20227008754A KR20220066058A KR 20220066058 A KR20220066058 A KR 20220066058A KR 1020227008754 A KR1020227008754 A KR 1020227008754A KR 20227008754 A KR20227008754 A KR 20227008754A KR 20220066058 A KR20220066058 A KR 20220066058A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
type
crystalline
xrpd
diffraction
Prior art date
Application number
KR1020227008754A
Other languages
English (en)
Inventor
조지 피. 루크
수레시 바부
Original Assignee
포르마 세라퓨틱스 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2019/052024 external-priority patent/WO2020061378A1/en
Application filed by 포르마 세라퓨틱스 인크. filed Critical 포르마 세라퓨틱스 인크.
Priority claimed from PCT/US2020/051645 external-priority patent/WO2021055863A1/en
Publication of KR20220066058A publication Critical patent/KR20220066058A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 개시내용은, (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온("화합물 1")의, 결정성 고체 형태, 분무-건조 분산체, 및 고형 경구 투여 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 제조 방법을 제공한다.

Description

피루베이트 키나제 R(PKR) 활성화 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 9월 19일자로 출원된 미국 특허 출원 제16/576,720호, 2019년 9월 19일자로 출원된 미국 특허 출원 제16/576,360호; 2019년 9월 19일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/902,887호; 2019년 9월 26일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/906,437호; 2019년 9월 19일자로 출원된 국제 출원 제PCT/US2019/052024호; 2020년 5월 13일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/024,432호; 2020년 5월 13일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/024,441호; 2020년 5월 28일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/704,785호; 및 2020년 6월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/705,106호의 이익 및 우선권을 주장하며; 이들 각각은 그 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 피루베이트 키나제 R(pyruvate kinase R: PKR) 활성화 화합물의 고체 형태, 분산체 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온의 결정질 고체 형태, 분무-건조 분산체 및 약제학적 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
화학적 화합물은 비정질 및 결정질 형태를 비롯하여 하나 이상의 상이한 약제학적으로 허용 가능한 고체 형태를 형성할 수 있다. 비정질 고체 형태는 비정질 및 결정질 화학적 화합물의 분무-건조 분산체와 같은 분산체를 포함한다. 생리 활성 화학적 화합물의 개별 고체 형태는 상이한 특성을 가질 수 있다. 다양한 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태의 개발을 위해 생리활성 화학적 화합물의 적절한 고체 형태(적용 가능한 경우, 적절한 결정형 포함)의 식별 및 선택이 필요하다.
화합물 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온("화합물 1"),
Figure pct00001
은 피루베이트 키나제 활성을 조절하는 소분자 PKR 활성제이다. 화합물 1은 국제 공개 번호 WO 2018/175474에 피루베이트 키나제 활성의 소분자 조절제로서 적합한 많은 화합물 중 하나로 기재되어 있다. 다양한 치료 적용에 유용한 화합물 1의 고체 형태를 식별할 필요성이 남아 있다.
본 개시내용의 일 양상은 화합물 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온("안정화된 비정질 화합물 1"로도 지칭됨)의 안정화된 비정질 약제학적 조성물을 포함하는 고형 경구 투여 형태에 관한 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "안정화된 비정질 화합물 1"은 본 명세서에 기재된 소정의 저장 조건 하에 화합물 1의 고체 상 분리 또는 화합물 1의 결정질 형태의 형성을 방지하도록 (예컨대, 소정의 안정화 중합체 및/또는 기타 제조 방법과의 조합에 의해) 안정화되는 화합물 1의 비정질 고체 형태(예컨대, 60℃/75% RH(노출됨)에서 2주 저장 후 XRPD 분석(방법 D)에 의한 결정질 회절 피크를 나타내지 않고, 그리고/또는 60℃/75% RH(노출됨)에서 2주 저장 후 DSC 분석(방법 B)에 의해 용융 흡열 없음(no melt endotherm)과 함께 단일 유리전이온도(TG)를 나타내는 화합물 1 및 1종 이상의 추가의 성분을 포함하는 안정화된 비정질 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에서, 안정화된 비정질 화합물 1은 화합물 1의 용액을 안정화 중합체로 분무 건조시킴으로써 얻어진다. 본 발명자들은 비정질 화합물 1이 결정질 형태 유형 A를 비롯한 화합물 1의 소정의 결정질 형태보다 더 높은 경구 생체이용률을 갖는 것을 발견하였다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 안정화된 비정질 화합물 1을 포함하는 고형 경구 투여 형태는 유리하게는 화합물 1의 소정의 결정질 형태를 포함하는 고형 경구 투여 형태에 비해서 화합물 1의 우수한 경구 생체이용률을 제공한다.
또한 본 명세서에서는 화합물 1의 비정질 분무-건조 분산체(spray-dried dispersion: SDD), 이의 제조 방법, 및이를 함유하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 본 개시내용은 화합물 1의 치료적 경구 투여에 유용한, 화합물 1의 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 결정질 및 비정질 형태를 비롯한, 화합물 1의 다양한 고체 형태를 제공한다. 화합물 1의 다양한 고체 형태는 소정의 특징적인 특성에 의해 식별될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1의 소정의 결정질 형태는 명백한 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
본 개시내용의 다른 양상은 화합물 1의 고체 형태에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 화합물 1의 고체 형태는 화합물 1의 다양한 결정질 형태(유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F, 유형 G, 유형 H, 유형 I, 유형 J, 유형 K, 유형 L 및 유형 M을 포함), 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 개시내용의 일 양상은 하기 화합물 1의 신규한 결정성 고체 형태에 관한 것이다:
Figure pct00002
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 4.61, 15.66, 23.19 및 24.76의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 4.6, 15.7, 23.2 및 24.8의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 4.6, 7.2, 15.7, 21.3, 23.2 및 24.8의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 4.52, 15.57, 22.89, 23.34 및 25.13의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 4.5, 15.6, 22.9, 23.3 및 25.1의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 4.5, 15.6, 22.2, 22.9, 23.3 및 25.1의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 4.55, 18.85, 23.02 및 24.65의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 4.5, 18.9, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 4.5, 7.3, 11.2, 18.9, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 9.72, 13.08, 15.74, 21.90 및 23.59의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 9.7, 13.1, 15.7, 21.9 및 23.6의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 6.2, 9.7, 13.1, 15.7, 21.9 및 23.6의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖고 23.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖지 않는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 15.12, 15.75, 17.48, 20.05, 21.93 및 26.72의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 5.45, 14.66, 16.00, 16.79, 20.01, 21.36 및 22.45의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 5.4, 14.7, 16.0, 16.8, 20.0, 21.4 및 22.5의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 5.4, 14.7, 16.0, 16.8 및 21.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 5.36, 14.34, 16.58 및 21.35의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 5.4, 14.3, 16.6 및 21.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 5.4, 14.3, 16.6, 21.3 및 22.3의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 H는 5.8, 14.7, 16.6, 20.0, 21.3 및 25.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 I는 5.2, 14.6, 15.5, 20.2 및 21.1의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 J는 4.5, 5.7, 22.8, 23.1 및 24.5의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 K는 4.6, 15.4, 15.6, 16.1, 23.2 및 27.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 L는 5.9, 11.9, 17.8, 21.6, 23.9 및 36.1의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 M은 4.5, 5.8, 9.7, 15.6, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
본 개시내용의 다른 양상은 치료적 유효량의 위에서 기재된 화합물 1의 임의의 결정성 고체 형태, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양상은 화합물 1의 신규한 비정질 고체 분산체에 관한 것이다. 화합물 1의 신규한 비정질 고체 형태는 화합물 1 및 중합체를 포함하는 혼합물을 분무 건조시킴으로써 제조될 수 있다.
본 개시내용의 추가의 다른 양상은 위에서 기재된 화합물 1의 신규한 비정질 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 m 정제와 같은 경구 투여 형태일 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 양상은 화합물 1을 포함하는 정제 투여 형태에 관한 것이다.
도 1은 화합물 1을 제조하는 반응식을 도시한다.
도 2는 화합물 1을 제조하는 대안적인 반응식을 도시한다.
도 3은 화합물 1 결정질 형태 유형 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 4는 화합물 1 결정질 형태 유형 A에 대한 열중량 분석(TGA) 곡선(상부 곡선) 및 시차주사열량(DSC) 서모그램(thermogram)(하부 곡선)을 도시한다.
도 5는 화합물 1 결정질 형태 유형 A에 대한 DSC 사이클링 서모그램을 도시한다.
도 6은 화합물 1 결정질 형태 유형 A에 대한 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption: DVS) 등온선을 도시한다.
도 7은 화합물 1 결정질 형태 유형 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 8은 화합물 1 결정질 형태 유형 B에 대한 열중량 분석(TGA) 곡선(상부 곡선) 및 시차주사열량(DSC) 서모그램(하부 곡선)을 도시한다.
도 9는 화합물 1 결정질 형태 유형 B에 대한 DSC 사이클링 서모그램을 도시한다.
도 10은 화합물 1 결정질 형태 유형 B에 대한 2개의 열중량 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 11은 화합물 1 결정질 형태 유형 B에 대한 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 도시한다.
도 12는 화합물 1 결정질 형태 유형 C에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 13은 화합물 1 결정질 형태 유형 C에 대한 열중량 분석(TGA) 곡선(상부 곡선) 및 시차주사열량(DSC) 서모그램(하부 곡선)을 도시한다.
도 14는 화합물 1 결정질 형태 유형 C에 대한 DSC 사이클링 서모그램을 도시한다.
도 15는 화합물 1 결정질 형태 유형 C에 대한 열중량 분석(TGA) 곡선을 도시한다.
도 16은 화합물 1 결정질 형태 유형 C에 대한 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 도시한다.
도 17은 화합물 1 결정질 형태 유형 D에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 18은 화합물 1 결정질 형태 유형 D에 대한 열중량 분석(TGA) 곡선(상부 곡선) 및 시차주사열량(DSC) 서모그램(하부 곡선)을 도시한다.
도 19는 화합물 1의 유형 A(상부 곡선) 및 유형 D(하부 곡선) 결정질 형태의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 20은 화합물 1 결정질 형태 유형 E의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 21은 화합물 1 결정질 형태 유형 F의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 22는 화합물 1 결정질 형태 유형 F에 대한 열중량 분석(TGA) 곡선(상부 곡선) 및 시차주사열량(DSC) 서모그램(하부 곡선)을 도시한다.
도 23은 화합물 1 결정질 형태 유형 G의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 24는 화합물 1 결정질 형태 유형 H의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 25는 화합물 1 결정질 형태 유형 I의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 26은 화합물 1 결정질 형태 유형 J의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 27은 화합물 1 결정질 형태 유형 K의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 28은 화합물 1 결정질 형태 유형 L의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 29는 화합물 1 결정질 형태 유형 M의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 30은 화합물 1의 분무-건조 분산체(SDD)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 31은 화합물 1의 분무-건조 분산체(SDD)에 대한 시차주사열량(DSC) 서모그램을 도시한다.
도 32는 래트에서 화합물 1의 3가지 제형의 투여 후 시간 경과에 따른 혈장 농도의 그래프를 도시한다.
도 33은 원숭이에서 화합물 1의 4가지 제형의 투여 후 시간 경과에 따른 혈장 농도의 그래프를 도시한다.
도 34는 생물관련 매질(biorelevant media)에서 화합물 1의 유형 A의 시간-의존적 용해도의 그래프를 도시한다.
도 35는 생물관련 매질에서 화합물 1의 분무-건조 분산체(SDD)의 시간-의존적 용해도의 그래프를 도시한다.
도 36은 결정질 화합물 1(유형 A)의 XRPD 패턴과 중첩된(overlayed), 화합물 1의 5가지 분무-건조 분산체(SDD)의 중첩된 XRPD 패턴을 도시한다.
도 37은 화합물 1의 5가지 분무-건조 분산체(SDD)의 중첩된 시차주사열량(DSC) 서모그램을 도시한다.
도 38은 상이한 약물 부하에서 화합물 1의 5가지 SDD의 동역학적 용해도 프로파일(kinetic solubility profile)의 그래프를 도시한다.
도 39는, 결정질 화합물 1(유형 A)의 XRPD 패턴과 중첩된, (a) 60℃에서 2주 동안 밀봉된 바이알에서, (b) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 그리고 (c) 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 0)의 중첩된 XRPD 패턴을 도시한다.
도 40은, 결정질 화합물 1(유형 A)의 XRPD 패턴과 중첩된, (a) 60℃에서 2주 동안 밀봉된 바이알에서, (b) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 그리고 (c) 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 1)의 중첩된 XRPD 패턴을 도시한다.
도 41은, 결정질 화합물 1(유형 A)의 XRPD 패턴과 중첩된, (a) 60℃에서 2주 동안 밀봉된 바이알에서, (b) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 그리고 (c) 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 2)의 중첩된 XRPD 패턴을 도시한다.
도 42는, 결정질 화합물 1(유형 A)의 XRPD 패턴과 중첩된, (a) 60℃에서 2주 동안 밀봉된 바이알에서, (b) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 그리고 (c) 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 3)의 중첩된 XRPD 패턴을 도시한다.
도 43은, 결정질 화합물 1(유형 A)의 XRPD 패턴과 중첩된, (a) 60℃에서 2주 동안 밀봉된 바이알에서, (b) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 그리고 (c) 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 4)의 중첩된 XRPD 패턴을 도시한다.
도 44는 결정질 화합물 1(유형 A)의 XRPD 패턴과 중첩된, 화합물 1의 2가지 분무 건조 분산체(SDD 5 및 6)의 중첩된 XRPD 패턴을 도시한다.
도 45는 화합물 1의 2가지 분무 건조 분산체(SDD 5 및 6)의 중첩된 DSC 서모그램을 도시한다.
도 46은 (a) 60℃에서 1주 동안 밀봉된 바이알에서, (b) 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 그리고 (c) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 5)의 중첩된 XRPD 패턴을 도시한다.
도 47은 (a) 60℃에서 1주 동안 밀봉된 바이알에서, (b) 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 그리고 (c) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 5)의 중첩된 DSC 서모그램을 도시한다.
도 48은 (a) 60℃에서 2주 동안 밀봉된 바이알에서, (b) 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 그리고 (c) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 5)의 중첩된 DSC 서모그램을 도시한다.
도 49는 (a) 60℃에서 1주 동안 밀봉된 바이알에서, (b) 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 그리고 (c) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 6)의 중첩된 XRPD 패턴을 도시한다.
도 50은 (a) 60℃에서 1주 동안 밀봉된 바이알에서, (b) 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 그리고 (c) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 6)의 중첩된 DSC 서모그램을 도시한다.
도 51은 (a) 60℃에서 2주 동안 밀봉된 바이알에서, (b) 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 그리고 (c) 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 6)의 중첩된 DSC 서모그램을 도시한다.
도 52는 화합물 1의 정제 제형의 용해 프로파일의 그래프를 도시한다.
화학적 화합물인 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온("화합물 1")
Figure pct00003
은 피루베이트 키나제의 소분자 조절제이다. 본 개시내용은 화합물 1의 다양한 고체 형태, 이의 약제학적 조성물, 및 화합물 1의 신규한 고체 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 고체 형태(예컨대, 결정성 고체 형태 및 비정질 고체 형태)는 화합물 1의 다른 형태에 비해서 유리한 특징, 예컨대, 유리한 또는 개선된 용해도, 용해, 생체이용률, 안정성 및 제형 용이성과 연관된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 소정의 비정질 고체 분산체는 유리하게는 높은 약물 부하(예컨대, ≥ 25%, ≥ 40%, ≥ 50% 등)를 갖고, 결정질 화합물 1이 없거나 실질적으로 없고, 물리적으로 안정적이고(즉, 가속된 안정성 연구에서 시간 경과에 따라 결정질 화합물 1이 없거나 실질적으로 없는 채로 유지되고), 고도로 가용성이고, 그리고/또는 잔류 용매를 제거하기 위하여 광범위한 건조를 필요로 하지 않는다. 또한, 본 명세서에 기재된 소정의 정제 투여 형태는 유리하게는 높은 약물 부하(예컨대, 정제 코어의 10 중량% 이상, 정제 코어의 15 중량% 이상, 정제 코어의 30 중량% 이상), 작은 정제 크기(예컨대, 정제당 정제 코어 중량 ≤ 1200㎎, ≤ 1000㎎, ≤ 800㎎, ≤ 700㎎ 등)를 갖고, 결정질 화합물 1이 없거나 실질적으로 없고, 그리고/또는 물리적으로 안정적이다(즉, 가속된 안정성 연구에서 시간 경과에 따라 결정질 화합물 1이 없거나 실질적으로 없는 채로 유지된다).
몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 결정성 고체 형태(예컨대, 유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F 또는 유형 G)이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 결정성 고체 형태(예컨대, 유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F, 유형 G, 유형 H, 유형 I, 유형 J, 유형 K, 유형 L 또는 유형 M)이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 A이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 B이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 C이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 D이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 E이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 F이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 G이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 H이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 I이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 J이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 K이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 L이다. 몇몇 실시형태에서, 결정성 고체 형태는 유형 M이다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 비정질 형태(예컨대, 비정질 고체 분산체)이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체는 화합물 1 및 중합체를 포함한다.
화합물 1 결정질 형태 유형 A
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 4.61, 15.66, 23.19 및 24.76의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 4.6, 15.7, 23.2 및 24.8의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 각각 4.61, 15.66, 23.19 및 24.76의 각도(2세타±0.2) 및 19.19, 5.66, 3.84 및 3.60의 대응하는 d-면간거리(d-spacing)(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 각각 19.2, 5.7, 3.8 및 3.6의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.6, 15.7, 23.2 및 24.8의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 4.6, 7.2, 15.7, 21.3, 23.2 및 24.8의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 각각 19.2, 12.3, 5.7, 4.2, 3.8 및 3.6의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.6, 7.2, 15.7, 21.3, 23.2 및 24.8의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 4.61, 7.22, 15.66, 20.48, 21.35, 21.66, 22.47, 23.19, 24.76 및 26.73의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 4.6, 7.2, 15.7, 20.5, 21.4, 21.7, 22.5, 23.2, 24.8 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 각각 19.19, 12.25, 5.66, 4.34, 4.16, 4.10, 3.96, 3.84, 3.60 및 3.34의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.61, 7.22, 15.66, 20.48, 21.35, 21.66, 22.47, 23.19, 24.76 및 26.73의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 각각 19.2, 12.2, 5.7, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.8, 3.6 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.6, 7.2, 15.7, 20.5, 21.4, 21.7, 22.5, 23.2, 24.8 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00004
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00005
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00006
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00007
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 최대 100℃에서 약 1.9%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 약 85.9℃의 피크 온도 및 약 146.0℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 최대 40% 상대 습도에서 중량에 의한 약 3.4% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 A는 40%에서 80%까지의 상대 습도에서 중량에 의한 약 1.0% 수분 흡수의 동역학적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
화합물 1 결정질 형태 유형 B
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 4.52, 15.57, 22.89, 23.34 및 25.13의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 4.5, 15.6, 22.9, 23.3 및 25.1의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 각각 19.53, 5.69, 3.89, 3.81 및 3.54의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.52, 15.57, 22.89, 23.34 및 25.13의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 각각 19.5, 5.7, 3.9, 3.8 및 3.5의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 15.6, 22.9, 23.3 및 25.1의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 4.5, 15.6, 22.2, 22.9, 23.3 및 25.1의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 각각 19.5, 5.7, 4.0, 3.9, 3.8 및 3.5의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 15.6, 22.2, 22.9, 23.3 및 25.1의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 4.52, 9.86, 15.57, 19.93, 22.19, 22.89, 23.34, 25.13 및 28.30의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 4.5, 9.9, 15.6, 19.9, 22.2, 22.9, 23.3, 25.1 및 28.3의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 각각 19.53, 8.97, 5.69, 4.45, 4.00, 3.89, 3.81, 3.54 및 3.15의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.52, 9.86, 15.57, 19.93, 22.19, 22.89, 23.34, 25.13 및 28.30의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 각각 19.5, 9.0, 5.7, 4.5, 4.0, 3.9, 3.8, 3.5 및 3.2의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 9.9, 15.6, 19.9, 22.2, 22.9, 23.3, 25.1 및 28.3의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00008
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00009
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00010
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00011
Figure pct00012
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 최대 100℃까지 약 1.8%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램 및/또는 120℃에서 약 2.3%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 약 138.2 내지 139.2℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 B는 최대 60% 상대 습도까지 중량에 의한 약 2.9% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS), 및 60% 내지 80%의 상대 습도에서 중량에 의한 약 0.4% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
화합물 1 결정질 형태 유형 C
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 4.55, 18.85, 23.02 및 24.65의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 4.5, 18.9, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 각각 19.43, 4.71, 3.86 및 3.61의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.55, 18.85, 23.02 및 24.65의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 각각 19.4, 4.7, 3.9 및 3.6의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 18.9, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 4.5, 7.3, 11.2, 18.9, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 각각 19.4, 12.0, 7.9, 4.7, 3.9 및 3.6의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 7.3, 11.2, 18.9, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 4.55, 7.34, 9.07, 11.17, 18.34, 18.85, 19.57, 21.66, 23.02 및 24.65의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 4.5, 7.3, 9.1, 11.2, 18.34, 18.9, 19.6, 21.7, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 각각 19.43, 12.05, 9.75, 7.92, 4.84, 4.71, 4.54, 4.10, 3.86 및 3.61의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.55, 7.34, 9.07, 11.17, 18.34, 18.85, 19.57, 21.66, 23.02 및 24.65의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 각각 19.4, 12.0, 9.8, 7.9, 4.8, 4.7, 4.5, 4.1, 3.9 및 3.6의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 7.3, 9.1, 11.2, 18.3, 18.9, 19.6, 21.7, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00015
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00016
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 최대 100℃까지 약 1.0%의 중량 손실을 갖는 열중량 분석(TGA) 서모그램, 및/또는 최대 130℃까지 약 2.3%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 약 152.2 내지 154.2℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 C는 최대 60% 상대 습도까지 중량에 의한 약 1.8% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS), 및 60% 내지 80%의 상대 습도에서 중량에 의한 약 0.5% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
화합물 1 결정질 형태 유형 D
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 9.72, 13.08, 15.74, 21.90 및 23.59의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 9.7, 13.1, 15.7, 21.9 및 23.6의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 각각, 9.10, 6.77, 5.63, 4.06 및 3.77의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 9.72, 13.08, 15.74, 21.90 및 23.59의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 각각 9.1, 6.8, 5.6, 4.1 및 3.8의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 9.7, 13.1, 15.7, 21.9 및 23. 6의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 6.2, 9.7, 13.1, 15.7, 21.9 및 23.6의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖고 23.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖지 않는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 각각 14.4, 9.1, 6.8, 5.6, 4.1 및 3.8의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 6.2, 9.7, 13.1, 15.7, 21.9 및 23.6의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖고, 23.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖지 않는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 4.27, 6.15, 8.71, 9.72, 12.31, 13.08, 13.76, 15.74, 18.02, 21.90, 23.59 및 26.71의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 4.3, 6.2, 8.7, 9.7, 12.3, 13.1, 13.8, 15.7, 18.0, 21.9, 23.6 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 각각 20.68, 14.36, 10.16, 9.10, 7.19, 6.77, 6.44, 5.63, 4.92, 4.06, 3.77 및 3.34의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.27, 6.15, 8.71, 9.72, 12.31, 13.08, 13.76, 15.74, 18.02, 21.90, 23.59 및 26.71의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 각각 20.7, 14.4, 10.2, 9.1, 7.2, 6.8, 6.4, 5.6, 4.9, 4.1, 3.8 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 4.3, 6.2, 8.7, 9.7, 12.3, 13.1, 13.8, 15.7, 18.0, 21.9, 23.6 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00019
Figure pct00020
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00021
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00022
Figure pct00023
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00024
Figure pct00025
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 최대 130℃까지 약 9.6%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 D는 약 91.9℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다.
화합물 1 결정질 형태 유형 E
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 15.12, 15.75, 17.48, 20.05, 21.93 및 26.72의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 각각 5.86, 5.63, 5.07, 4.43, 4.05 및 3.34의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 15.12, 15.75, 17.48, 20.05, 21.93 및 26.72의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 각각 5.9, 5.6, 5.1, 4.4, 4.1 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 각각 5.9, 5.6, 5.1, 4.7, 4.4, 4.1 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 15.1, 15.8, 17.5, 19.0, 20.1, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 4.59, 15.12, 15.75, 17.48, 20.05, 21.93, 23.18, 23.70 및 26.72의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 4.6, 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9, 23.2, 23.7 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 각각 19.27, 5.86, 5.63, 5.07, 4.43, 4.05, 3.84, 3.75 및 3.34의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.59, 15.12, 15.75, 17.48, 20.05, 21.93, 23.18, 23.70 및 26.72의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 각각 19.3, 5.9, 5.6, 5.1, 4.4, 4.1, 3.8, 3.8 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.6, 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9, 23.2, 23.7 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 4.59, 9.76, 12.36, 13.12, 15.12, 15.75, 16.84, 17.48, 18.06, 19.02, 20.05, 21.93, 23.18, 23.70, 26.72 및 27.81의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 4.6, 9.8, 12.4, 13.1, 15.1, 15.8, 16.8, 17.5, 18.1, 19.0, 20.1, 21.9, 23.2, 23.7, 26.7 및 27.8의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 각각 19.27, 9.06, 7.16, 6.75, 5.86, 5.63, 5.27, 5.07, 4.91, 4.67, 4.43, 4.05, 3.84, 3.75, 3.34 및 3.21의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.59, 9.76, 12.36, 13.12, 15.12, 15.75, 16.84, 17.48, 18.06, 19.02, 20.05, 21.93, 23.18, 23.70, 26.72 및 27.81의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 각각 19.3, 9.1, 7.2, 6.7, 5.9, 5.6, 5.3, 5.1, 4.9, 4.7, 4.4, 4.1, 3.8, 3.8, 3.3 및 3.2의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.6, 9.8, 12.4, 13.1, 15.1, 15.8, 16.8, 17.5, 18.1, 19.0, 20.1, 21.9, 23.2, 23.7, 26.7 및 27.8의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00026
Figure pct00027
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00028
Figure pct00029
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00030
Figure pct00031
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 E는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00032
Figure pct00033
화합물 1 결정질 형태 유형 F
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 5.45, 14.66, 16.00, 16.79, 20.01, 21.36 및 22.45의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 5.4, 14.7, 16.0, 16.8, 20.0, 21.4 및 22.5의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 각각 16.23, 6.04, 5.54, 5.28, 4.44, 4.16 및 3.96의 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.45, 14.66, 16.00, 16.79, 20.01, 21.36 및 22.45의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 각각 16.2, 6.0, 5.5, 5.3, 4.4, 4.2 및 4.0의 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 14.7, 16.0, 16.8, 20.0, 21.4 및 22.5의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 5.4, 14.7, 16.0, 16.8 및 21.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 각각 16.2, 6.0, 5.5, 5.3 및 4.2의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 14.7, 16.0, 16.8 및 21.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 5.45, 14.66, 16.00, 16.79, 18.99, 20.01, 21.36, 22.45, 23.25 및 25.32의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 5.4, 14.7, 16.0, 16.8, 19.0, 20.0, 21.4, 22.5, 23.2 및 25.3의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 각각, 16.23, 6.04, 5.54, 5.28, 4.67, 4.44, 4.16, 3.96, 3.83 및 3.52의 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.45, 14.66, 16.00, 16.79, 18.99, 20.01, 21.36, 22.45, 23.25 및 25.32의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 각각 16.2, 6.0, 5.5, 5.3, 4.7, 4.4, 4.2, 4.0, 3.8 및 3.5의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 14.7, 16.0, 16.8, 19.0, 20.0, 21.4, 22.5, 23.2 및 25.3의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 5.45, 12.87, 14.66, 16.00, 16.79, 17.36, 18.99, 20.01, 20.57, 21.36, 22.45, 23.25, 25.32, 26.57, 27.25, 27.97 및 30.02의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 5.4, 12.9, 14.7, 16.0, 16.8, 17.4, 19.0, 20.0, 20.6, 21.4, 22.5, 23.2, 25.3, 26.6, 27.2, 28.0 및 30.0의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 각각 16.23, 6.88, 6.04, 5.54, 5.28, 5.11, 4.67, 4.44, 4.32, 4.16, 3.96, 3.83, 3.52, 3.35, 3.27, 3.19 및 2.98의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.45, 12.87, 14.66, 16.00, 16.79, 17.36, 18.99, 20.01, 20.57, 21.36, 22.45, 23.25, 25.32, 26.57, 27.25, 27.97 및 30.02의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 각각 16.2, 6.9, 6.0, 5.5, 5.3, 5.1, 4.7, 4.4, 4.3, 4.2, 4.0, 3.8, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2 및 3.0의 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 12.9, 14.7, 16.0, 16.8, 17.4, 19.0, 20.0, 20.6, 21.4, 22.5, 23.2, 25.3, 26.6, 27.2, 28.0 및 30.0의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00034
Figure pct00035
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00036
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00037
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 최대 120℃까지 약 6.2%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 F는 약 100.4℃의 피크 온도 및 125.9℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 특징으로 한다.
화합물 1 결정질 형태 유형 G
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 5.36, 14.34, 16.58 및 21.35의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 5.4, 14.3, 16.6 및 21.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 각각 16.48, 6.18, 5.35 및 4.16의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.36, 14.34, 16.58 및 21.35의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 각각 16.5, 6.2, 5.3 및 4.2의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 14.3, 16.6 및 21.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 5.4, 14.3, 16.6, 21.3 및 22.3의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 각각 c 16.5, 6.2, 5.3, 4.2 및 4.0의 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 14.3, 16.6, 21.3 및 22.3의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 5.36, 12.83, 14.34, 15.00, 16.58, 19.78, 21.35, 22.35, 25.33 및 26.43의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 5.4, 12.8, 14.3, 15.0, 16.6, 19.8, 21.3, 22.3, 25.3 및 26.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 각각 16.48, 6.90, 6.18, 5.91, 5.35, 4.49, 4.16, 3.98, 3.52 및 3.37의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.36, 12.83, 14.34, 15.00, 16.58, 19.78, 21.35, 22.35, 25.33 및 26.43의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 각각 16.5, 6.9, 6.2, 5.9, 5.3, 4.5, 4.2, 4.0, 3.5 및 3.4의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 5.4, 12.8, 14.3, 15.0, 16.6, 19.8, 21.3, 22.3, 25.3 및 26.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 5.36, 12.83, 14.34, 15.00, 15.79, 16.58, 19.78, 21.35, 22.35, 25.33, 26.43, 27.35 및 30.21의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 5.34 12.8, 14.3, 15.0, 15.8, 16.6, 19.8, 21.3, 22.3, 25.3, 26.4, 27.4, 및 30.2의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 각각 16.48, 6.90, 6.18, 5.91, 5.61, 5.35, 4.49, 4.16, 3.98, 3.52, 3.37, 3.26 및 2.96의 d-면간거리(옹스트롱±0.2)에 대응하는, 5.36, 12.83, 14.34, 15.00, 15.79, 16.58, 19.78, 21.35, 22.35, 25.33, 26.43, 27.35 및 30.21의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 XRPD에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 각각 16.5, 6.9, 6.2, 5.9, 5.6, 5.3, 4.5, 4.2, 4.0, 3.5, 3.4, 3.3 및 3.0의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 5.4, 12.8, 14.3, 15.0, 15.8, 16.6, 19.8, 21.3, 22.3, 25.3, 26.4, 27.4 및 30.2의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00040
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00041
Figure pct00042
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 하기의 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00043
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 G는 하기의 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00044
Figure pct00045
화합물 1 결정질 형태 유형 H
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 H는 5.8, 14.7, 16.6, 20.0, 21.3 및 25.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 H는 각각 5.8, 14.7, 16.6, 20.0, 21.3 및 25.4의 각도(2세타±0.2), 15.3, 6.0, 5.4, 4.4, 4.2 및 3.5의 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 H는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00046
Figure pct00047
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 H는 하기의 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00048
Figure pct00049
화합물 1 결정질 형태 유형 I
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 I는 5.2, 14.6, 15.5, 20.2 및 21.1의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 I는 각각 5.2, 14.6, 15.5, 20.2 및 21.1의 각도(2세타±0.2) 및17.1, 6.1, 5.7, 4.4 및 4.2의 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 I는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 I는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00053
Figure pct00054
화합물 1 결정질 형태 유형 J
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 J는 4.5, 5.7, 22.8, 23.1, 및 24.5의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 J는 각각 4.5, 5.7, 22.8, 23.1 및 24.5의 각도(2세타±0.2) 및 19.5, 15.4, 3.9, 3.8 및 3.6의 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 J는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00055
Figure pct00056
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 J는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00057
Figure pct00058
화합물 1 결정질 형태 유형 K
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 K는 4.6, 15.4, 15.6, 16.1, 23.2 및 27.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 K는 각각 19.2, 5.7, 5.7, 5.5, 3.8 및 3.3의 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.6, 15.4, 15.6, 16.1, 23.2 및 27.4의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 K는 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00059
Figure pct00060
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 K는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00061
Figure pct00062
화합물 1 결정질 형태 유형 L
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 L는 5.9, 11.9, 17.8, 21.6, 23.9 및 36.1의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 L는 각각 14.9, 7.5, 5.0, 4.1, 3.7 및 2.5의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.9, 11.9, 17.8, 21.6, 23.9 및 36.1의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 L은 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00063
Figure pct00064
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 L은 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00065
Figure pct00066
화합물 1 결정질 형태 유형 M
신규한 화합물 1 결정질 형태 유형 M은 4.5, 5.8, 9.7, 15.6, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 식별될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 M은 각각 19.5, 15.3, 9.1, 5.7, 4.1 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 5.8, 9.7, 15.6, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 식별될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 M은 하기 각도(2세타±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절을 특징으로 한다:
Figure pct00067
Figure pct00068
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 결정질 형태 유형 M은 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 하나 이상의 특징적인 회절을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00069
Figure pct00070
화합물 1 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 위에서 논의된 바와 같은 화합물 1의 임의의 결정성 고체 형태(유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F 또는 유형 G), 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 위에서 논의된 바와 같은 화합물 1의 임의의 결정성 고체 형태(유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F, 유형 G, 유형 H, 유형 I, 유형 J, 유형 K, 유형 L 또는 유형 M), 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 위에서 논의된 바와 같은 화합물 1의 임의의 결정성 고체 형태(유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F 또는 유형 G), 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 위에서 논의된 바와 같은 화합물 1의 임의의 결정성 고체 형태(유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F, 유형 G, 유형 H, 유형 I, 유형 J, 유형 K, 유형 L 또는 유형 M), 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은, 위에서 논의된 바와 같은 화합물 1의 임의의 결정성 고체 형태(유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F 또는 유형 G)를 포함하고, 약제학적 조성물의 중량에 대해서 약 0.5 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 약 1.0 내지 4.5 중량%, 더 바람직하게는 약 1.5 내지 4.0 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2.0 내지 3.5 중량%, 더욱더 바람직하게는 약 2.5 내지 3.0 중량%의 수분 함량을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 위에서 논의된 바와 같은 화합물 1의 임의의 결정성 고체 형태(유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F, 유형 G, 유형 H, 유형 I, 유형 J, 유형 K, 유형 L 또는 유형 M)를 포함하고, 약제학적 조성물의 중량에 대해서 약 0.5 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 약 1.0 내지 4.5 중량%, 더 바람직하게는 약 1.5 내지 4.0 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2.0 내지 3.5 중량%, 더욱더 바람직하게는 약 2.5 내지 3.0 중량%의 수분 함량을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 위에서 논의된 바와 같은 화합물 1의 임의의 결정성 고체 형태(유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F 또는 유형 G)를 포함하고, 약제학적 조성물의 중량에 대해서 이하의 범위: 약 0.5 내지 1.0 중량%, 약 1.0 내지 1.5 중량%, 약 1.5 내지 2.0 중량%, 약 2.5 내지 3.0 중량%, 약 3.0 내지 3.5 중량%, 약 3.5 내지 4.0 중량%, 약 4.0 내지 4.5 중량%, 및 약 4.5 내지 5.0 중량%로부터 선택된 양의 수분 함량을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 위에서 논의된 바와 같은 화합물 1의 임의의 결정성 고체 형태(유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F, 유형 G, 유형 H, 유형 I, 유형 J, 유형 K, 유형 L 또는 유형 M)를 포함하고, 약제학적 조성물의 중량에 대해서 이하의 범위: 약 0.5 내지 1.0 중량%, 약 1.0 내지 1.5 중량%, 약 1.5 내지 2.0 중량%, 약 2.5 내지 3.0 중량%, 약 3.0 내지 3.5 중량%, 약 3.5 내지 4.0 중량%, 약 4.0 내지 4.5 중량%, 및 약 4.5 내지 5.0 중량%로부터 선택된 양의 수분 함량을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은, 위에서 논의된 바와 같은 화합물 1의 임의의 결정성 고체 형태(유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F 또는 유형 G)를 포함하고, 약제학적 조성물의 중량에 대해서 다음 중량 퍼센트: 약 0.5 중량%, 약 1.0 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3.0 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4.0 중량%, 약 4.5 중량%, 및 약 5.0 중량%로부터 선택된 양의 수분함량을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 위에서 논의된 바와 같은 화합물 1의 임의의 결정성 고체 형태(유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F, 유형 G, 유형 H, 유형 I, 유형 J, 유형 K, 유형 L 또는 유형 M)를 포함하고, 약제학적 조성물의 중량에 대해서 다음 중량 퍼센트: 약 0.5 중량%, 약 1.0 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3.0 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4.0 중량%, 약 4.5 중량%, 및 약 5.0 중량%로부터 선택된 양의 수분함량을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 화합물 1 결정질 형태 유형 A 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 결정질 형태 유형 A, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 화합물 1의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 비정질 화합물 1이 실질적으로 없다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 화합물 1 결정질 형태 유형 B, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 결정질 형태 유형 B, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 화합물 1의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 비정질 화합물 1이 실질적으로 없다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 화합물 1 결정질 형태 유형 C, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 결정질 형태 유형 C, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 화합물 1의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 비정질 화합물 1이 실질적으로 없다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 화합물 1 결정질 형태 유형 D, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 결정질 형태 유형 D, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 화합물 1의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 비정질 화합물 1이 실질적으로 없다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 화합물 1 결정질 형태 유형 E, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 결정질 형태 유형 E, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 화합물 1의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 비정질 화합물 1이 실질적으로 없다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 화합물 1 결정질 형태 유형 F, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 결정질 형태 유형 F, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 화합물 1의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 비정질 화합물 1이 실질적으로 없다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 화합물 1 결정질 형태 유형 G, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 결정질 형태 유형 G, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 화합물 1의 다른 결정질 형태가 실질적으로 없다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물에는 비정질 화합물 1이 실질적으로 없다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1의 결정질 형태 및 화합물 1의 비정질 형태를 포함하되, 화합물 1의 비정질 형태는 하기 범위로부터 선택된 양으로 존재한다: 약 90 내지 약 99%, 약 80 내지 약 89%, 약 70 내지 약 79%, 약 60 내지 약 69%, 약 50 내지 약 59%, 약 40 내지 약 49%, 약 30 내지 약 39%, 약 20 내지 약 29%, 약 10 내지 약 19%, 약 1 내지 약 9% 및 약 0 내지 약 0.99%. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물에는 비정질 화합물 1이 실질적으로 없다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 및 이의 거울상이성질체("화합물 2")를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1 및 이의 거울상이성질체 화합물 2를 포함하되, 화합물 1은 하기 범위로부터 선택된 거울상이성질체 과잉량으로서 갖는다: 적어도 약 99%, 적어도 약 95%, 적어도 약 90%, 적어도 약 80%, 약 90 내지 약 99%, 약 80 내지 약 89%, 약 70 내지 약 79%, 약 60 내지 약 69%, 약 50 내지 약 59%, 약 40 내지 약 49%, 약 30 내지 약 39%, 약 20 내지 약 29%, 약 10 내지 약 19%, 약 1 내지 약 9% 및 약 0 내지 약 0.99%. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1 및 이의 거울상이성질체 화합물 2를 포함하되, 화합물 1 및 화합물 2의 총중량에 대한 화합물 1의 중량 백분율은 하기 범위로부터 선택된 백분율이다: 약 90 내지 약 99%, 약 80 내지 약 89%, 약 70 내지 약 79%, 약 60 내지 약 69%, 약 50 내지 약 59%, 약 40 내지 약 49%, 약 30 내지 약 39%, 약 20 내지 약 29%, 약 10 내지 약 19%, 약 1 내지 약 9% 및 약 0 내지 약 0.99%.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 단위투여 형태 용기에(예컨대, 예컨대, 바이알 또는 백 또는 기타에) 제공될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 경구 투여 형태로 제공될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 경구 투여 형태는 정제이다.
화합물 1 을 포함하는 비정질 고체 분산체
본 개시내용은 또한 하기 화합물 1:
Figure pct00071
및 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체를 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)(이의 임의의 등급(예컨대, HPMC AS MG) 포함)이다.
다양한 양의 화합물 1 및 중합체가 비정질 고체 분산체에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체 중의 화합물 1 대 중합체의 중량비는 하기 범위로부터 선택될 수 있다: 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 및 약 1:10로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체 중의 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체 중의 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:3의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체 중의 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체 중의 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체 중의 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 또는 약 3:1이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체 중의 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 또는 약 2:1이다.
몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체에는 결정질 화합물 1이 없거나 실질적으로 없다. 몇몇 실시형태에서, 결정질 회절 피크는 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다. 몇몇 실시형태에서, 결정질 회절 피크는 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다. 몇몇 실시형태에서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)가 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체는 가속된 안정성 연구에서 시간 경과에 따라서 결정질 화합물 1이 없거나 실질적으로 없는 채로 유지된다는 점에서 물리적으로 안정적이다. 몇몇 실시형태에서, 결정질 회절 피크는, 2 내지 8℃ 및 주위 상대 습도에서 5개월, 25℃ 및 60% 상대 습도 5개월, 2 내지 8℃ 및 주위 상대 습도에서 1개월, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월, 또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다. 몇몇 실시형태에서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 2 내지 8℃ 및 주위 상대 습도에서 5개월, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 5개월, 2 내지 8℃ 및 주위 상대 습도에서 1개월, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월, 또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다. 몇몇 실시형태에서, 결정질 회절 피크는, 60℃에서 1주 동안 밀봉된 바이알에서 저장, 60℃에서 2주 동안 밀봉된 바이알에서 저장, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장, 60℃ 및 75% 상대 습도에서 1주일 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장, 또는 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다. 몇몇 실시형태에서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 60℃에서 1주 동안 밀봉된 바이알에서 저장, 60℃에서 2주 동안 밀봉된 바이알에서 저장, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장, 60℃ 및 75% 상대 습도에서 1주일 동안 밀봉되지 않은 바이알에서, 또는 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체는 고도로 가용성이고, 예컨대, 화합물 1은 생물관련 매질에서 신속하고 용이하게 용해된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 실시예 23에 기재된 동역학적 용해도 실험에서 30분 후에 적어도 150 ㎍/㎖, 적어도 200 ㎍/㎖, 적어도 250 ㎍/㎖, 적어도 300 ㎍/㎖, 또는 적어도 350 ㎍/㎖의 농도를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 실시예 23에 기재된 동역학적 용해도 실험에서 적어도 300 ㎍/㎖, 적어도 350 ㎍/㎖, 적어도 400 ㎍/㎖, 적어도 450 ㎍/㎖, 적어도 500 ㎍/㎖, 적어도 550 ㎍/㎖, 적어도 600 ㎍/㎖, 적어도 650 ㎍/㎖, 또는 적어도 700 ㎍/㎖의 Cmax를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 실시예 23에 기재된 동역학적 용해도 실험에서 4시간 후에 적어도 200 ㎍/㎖, 적어도 250 ㎍/㎖, 적어도 300 ㎍/㎖, 적어도 350 ㎍/㎖, 적어도 400 ㎍/㎖, 적어도 450 ㎍/㎖, 적어도 500 ㎍/㎖, 적어도 550 ㎍/㎖, 또는 적어도 600 ㎍/㎖의 농도를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1은 실시예 23에 기재된 동역학적 용해도 실험에서 16시간 후에 적어도 150 ㎍/㎖, 적어도 200 ㎍/㎖, 적어도 250 ㎍/㎖, 또는 적어도 300 ㎍/㎖의 농도를 갖는다.
화합물 1 비정질 고체 분산체를 포함하는 약제학적 조성물
본 개시내용은 치료적 유효량의 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 더 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하고, 약제학적 조성물의 중량에 대해서 약 0.5 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 약 1.0 내지 4.5 중량%, 더 바람직하게는 약 1.5 내지 4.0 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2.0 내지 3.5 중량%, 더욱더 바람직하게는 약 2.5 내지 3.0 중량%의 수분함량을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하고, 약제학적 조성물의 중량에 대해서 하기 범위: 약 0.5 내지 1.0 중량%, 약 1.0 내지 1.5 중량%, 약 1.5 내지 2.0 중량%, 약 2.5 내지 3.0 중량%, 약 3.0 내지 3.5 중량%, 약 3.5 내지 4.0 중량%, 약 4.0 내지 4.5 중량%, 및 약 4.5 내지 5.0 중량%로부터 선택된 양의 수분 함량을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하고, 약제학적 조성물의 중량에 대해서 다음 중량 퍼센트: 약 0.5 중량%, 약 1.0 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3.0 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4.0 중량%, 약 4.5 중량%, 및 약 5.0 중량%로부터 선택된 양의 수분함량을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 10㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎의 화합물 1을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 25㎎의 화합물 1을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 100㎎의 화합물 1을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 200㎎의 화합물 1을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 단위 투여 형태 용기에(예컨대, 바이알 또는 백 또는 기타에) 제공될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 경구 투여 형태에 제공될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 경구 투여 형태는 정제이다.
몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 충전제, 건조 결합제, 활택제, 윤활제, 붕해제 및 필름 코팅제 중 1종 이상을 포함하는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제를 포함하고, 충전제는 미정질 셀룰로스를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제를 포함하고, 충전제는 락토스 일수화물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 건조 결합제를 포함하고, 건조 결합제는 크로스포비돈을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 활택제를 포함하고, 활택제는 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 윤활제를 포함하고, 윤활제는 스테아르산마그네슘을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 붕해제를 포함하고, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 윤활제를 포함하고, 윤활제는 스테아르산마그네슘을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제 코어를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 비정질 고체 분산체를 포함하는 과립내 부분, 및 과립내 부분과 배합된 과립외 부분을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제 코어 상에 배치된 코팅을 더 포함한다.
정제 코어에 대해서 다양한 양의 화합물 1이 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 약 10 중량%, 약 20 중량%, 약 30 중량%, 약 40 중량%, 약 50 중량%, 약 60 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 또는 약 90 중량%일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 적어도 약 30 중량%이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 적어도 약 50 중량%이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 적어도 약 60 중량%이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 약 50 중량%이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 약 50 내지 약 70 중량%이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 약 60 내지 약 65 중량%이다.
몇몇 실시형태에서, 과립내 부분은 충전제, 건조 결합제, 활택제 및 윤활제 중 1종 이상을 더 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 과립외 부분은 충전제, 붕해제 및 윤활제 중 1종 이상을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 하기 성분을 갖는다:
Figure pct00072
몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 하기 성분을 갖는다:
Figure pct00073
몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 하기 성분을 갖는다:
Figure pct00074
몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 하기 성분을 갖는다:
Figure pct00075
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 경구 단위 투여 형태는, 약 100㎎ 또는 200㎎의 총 용량, 및 약 800㎎ 미만의 총중량으로, 총 약 10 내지 35 중량%의 화합물 1을 포함하는 정제일 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 표에 기재된 조성을 갖는 정제는 이하의 예에 기재된 1:3 SDD 공정으로부터 얻어진 화합물 1의 비정질 고체 분산체(예컨대, 정제 중 약 12.5%의 화합물 1)로서 형성된 약 50%의 API를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 표에 기재된 조성을 갖는 정제는 이하의 예에 기재된 1:1 SDD 공정으로부터 얻어진 화합물 1의 비정질 고체 분산체(예컨대, 정제 중 약 15%의 화합물 1, 정제중 총 약 100㎎ 화합물 1)로서 형성된 약 30%의 API를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 표에 기재된 조성을 갖는 정제는 이하의 예에 기재된 1:1 SDD 공정으로부터 얻어진 화합물 1의 비정질 고체 분산체(예컨대, 정제 중 약 31%의 화합물 1, 정제중 총 약 200㎎의 화합물 1)로서 형성된 약 62%의 API를 포함한다
화합물 1 의 비정질 고체 분산체를 제조하기 위한 방법
본 개시내용은 또한 하기 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00076
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 1, 중합체 및 용매를 혼합하여 혼합물을 제공하는 단계 및 혼합물을 분무 건조시켜 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제공하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법에 사용되는 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS). 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)(이의 임의의 등급(예컨대, HPMC AS MG) 포함)이다.
다양한 양의 화합물 1 및 중합체가 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 하기 범위로부터 선택될 수 있다: 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 및 약 1:10. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:3의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 또는 약 3:1이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 또는 약 2:1이다.
비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 다양한 용매가 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 용매는 다이클로로메탄 및 메탄올이다.
본 개시내용은 또한 화합물 1, 중합체 및 용매를 혼합하여 혼합물을 제공하는 단계 및 혼합물을 분무 건조시켜, 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 생성물을 제공한다:
Figure pct00077
몇몇 실시형태에서, 상기 방법에 사용되는 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)(이의 임의의 등급(예컨대, HPMC AS MG) 포함)이다.
다양한 양의 화합물 1 및 중합체가 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 하기 범위로부터 선택될 수 있다: 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9 및 약 1:10으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:3의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 약 2:1 또는 약 3:1이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1 또는 약 2:1이다.
비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 다양한 용매가 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 용매는 다이클로로메탄 및 메탄올이다.
화합물 1 을 포함하는 약제학적 조성물
본 개시내용은, 하기 방법에 의해 얻어진 하기 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되:
Figure pct00078
,
상기 방법은 고체 형태의 화합물 1, 중합체 및 용매를 혼합하여 혼합물을 제공하는 단계 및 혼합물을 분무 건조시켜 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제공하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 유형 A이다. 몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 유형 B이다. 몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 유형 C이다. 몇몇 실시형태에서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 D이다. 몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 유형 E이다. 몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 유형 F이다. 몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 유형 G이다. 몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 유형 H. 몇몇 실시형태에서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 I이다. 몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 유형 J이다. 몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 유형 K이다. 몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 유형 L이다. 몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 유형 M이다. 몇몇 실시형태에서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F, 유형 G, 유형 H, 유형 I, 유형 J, 유형 K, 유형 L 및 유형 M으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 고체형태는 화합물 1의 비정질 형태이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법에 의해 얻어진 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 중량에 대해서 약 0.5 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 약 1.0 내지 4.5 중량%, 더 바람직하게는 약 1.5 내지 4.0 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2.0 내지 3.5 중량%, 더욱더 바람직하게는 약 2.5 내지 3.0 중량%의 수분 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법에 의해 얻어진 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 중량에 대해서 하기 범위로부터 선택된 양의 수분 함량을 갖는다: 약 0.5 내지 1.0 중량%, 약 1.0 내지 1.5 중량%, 약 1.5 내지 2.0 중량%, 약 2.5 내지 3.0 중량%, 약 3.0 내지 3.5 중량%, 약 3.5 내지 4.0 중량%, 약 4.0 내지 4.5 중량% 및 약 4.5 내지 5.0 중량%. 몇몇 실시형태에서, 약 상기 방법에 의해 얻어진 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 중량에 대해서 하기 중량 백분율로부터 선택된 양의 수분 함량을 갖는다: 약 0.5 중량%, 약 1.0 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3.0 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4.0 중량%, 약 4.5 중량%, 및 약 5.0 중량%.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법에 사용되는 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)(이의 임의의 등급(예컨대, HPMC AS MG)을 포함)이다.
다양한 양의 화합물 1 및 중합체가 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 하기 범위로부터 선택될 수 있다: 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 및 약 1:10. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:3의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 또는 약 3:1이다. 몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에서 사용되는 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 또는 약 2:1이다.
비정질 고체 분산체를 제조하는 방법에 다양한 용매가 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 용매는 다이클로로메탄 및 메탄올이다.
화합물 1 의 고형 경구 투여 형태
본 개시내용은 또한 화합물 1의 고형 경구 투여 형태, 예컨대, 정제 및 캡슐을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 고형 경구 투여 형태는 안정화된 비정질 화합물 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함하되, 안정화된 비정질 화합물은 60℃/75% RH(노출됨)에서 2주 저장 후 PXRD(방법 D)에 의해 결정도를 나타내지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 안정화된 비정질 화합물은 60℃/75% RH(노출됨)에서 2주 저장 후 DSC(방법 B)에 의해 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)를 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 고형 경구 투여 형태는 총 약 100㎎ 또는 약 200㎎의 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 고체 투여 형태는 700㎎, 800㎎, 900㎎, 1000㎎ 또는 1200㎎ 이하의 총중량을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 고형 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐이다.
몇몇 실시형태에서, 고형 경구 투여 형태의 안정화된 비정질 화합물은 중합체를 이용한 분무 건조 분산체로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 HPMC AS이다. 몇몇 실시형태에서, (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온은 1:3 내지 2:1의 중량비로 HPMC AS로 분무 건조된다. 몇몇 실시형태에서, (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온은 1:1의 중량비로 HPMC AS로 분무 건조된다.
본 개시내용은 또한 HPLC에 의한 0.05 내지 5.0%의 (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함하는 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API) 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 약 100㎎ 또는 약 200㎎의 안정화된 비정질 화합물인 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 활성 약제학적 성분(API)으로서 포함하는 정제에 관한 것으로, 안정화된 비정질 화합물은 60℃/75% RH(노출됨)에서 정제의 2주 저장 후 PXRD(방법 D)에 의해 결정도를 나타내지 않는다. 몇몇 실시형태에서, API는 HPLC에 의한5.0% 미만의 (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, API는 HPLC에 의한 0.05% 미만의 (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 정제는 700㎎, 800㎎, 900㎎, 1000㎎ 또는 1200㎎ 미만의 총중량을 갖는다.
화합물 1 의 정제 투여 형태
본 개시내용은 또한 화합물 1의 정제 투여 형태를 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 정제 투여 형태는 정제 코어를 포함하고, 정제 코어는 적어도 10 중량%의 비정질 형태의 화합물 1을 포함하고:
Figure pct00079
여기서 결정질 화합물 1(유형 A)은 정제 코어의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다. 몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 적어도 15 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 25 중량% 또는 적어도 30 중량%의 비정질 형태의 화합물 1을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 정제당 약 200㎎의 화합물 1을 포함하고, 정제당 약 1200㎎, 약 1100㎎, 약 1000㎎, 약 900㎎, 약 800㎎ 또는 약 700㎎ 이하의 총중량을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 정제 투여 형태는 정제 코어를 포함하고, 정제 코어는 약 1000㎎ 이하의 총중량을 갖고, 정제당 약 200㎎의 비정질 형태의 화합물 1을 포함하고, 여기서 결정질 화합물 1(유형 A)은 정제 코어의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다. 몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 정제당 약 800㎎ 이하의 총중량을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 고도로 순수거울상 형태의 화합물 1을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 화합물 1 및 화합물 2의 총량을 기준으로 0.05 내지 5.0%의 화합물 2를 포함한다:
Figure pct00080
몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 화합물 1 및 화합물 2의 총량을 기준으로 0.05 내지 3.0%의 화합물 2를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 화합물 1 및 화합물 2의 총량을 기준으로 0.05 내지 2.0%의 화합물 2를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 화합물 1 및 화합물 2의 총량을 기준으로 0.05 내지 1.0%의 화합물 2를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 정제 투여 형태는 가속된 안정성 연구에서 시간 경과에 따라서 결정질 화합물 1이 없거나 실질적으로 없는 채로 유지된다는 점에서 물리적으로 안정적이다. 몇몇 실시형태에서, 결정질 화합물 1(유형 A)은, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 3개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장 후 정제 코어의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1은, 화합물 1 및 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다. 몇몇 실시형태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)(이의 임의의 등급(예컨대, HPMC AS MG) 포함)이다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:3의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 또는 약 3:1이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 또는 약 2:1이다.
몇몇 실시형태에서, 정제 투여 형태의 정제 코어는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제, 건조 결합제, 활택제, 윤활제, 붕해제 및 필름 코팅제 중 1종 이상을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 정제 코어는 화합물 1을 포함하는 과립내 부분; 및 과립내 부분과 배합된 과립외 부분을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 과립내 부분은 화합물 1과 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체 및 충전제, 건조 결합제, 활택제 및 윤활제 중 1종 이상을 포함하고, 과립외 부분은 충전제, 붕해제 및 윤활제 중 1종 이상을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 과립내 부분은,
정제 코어의 30 내지 70 중량%의 양의 화합물 1의 비정질 고체 분산체;
정제 코어의 15 내지 50 중량%의 양의 1종 이상의 충전제;
정제 코어의 2.50-10 중량%의 양의 1종 이상의 건조 결합제;
정제 코어의 0.50 내지 1.50 중량%의 양의 1종 이상의 활택제; 및
정제 코어의 0.25 내지 1 중량%의 양의 1종 이상의 윤활제를 포함하고; 그리고
과립외 부분은,
정제 코어의 5 내지 15 중량%의 양의 1종 이상의 충전제;
정제 코어의 1.25 내지 5 중량의 양의 1종 이상의 붕해제; 및
정제 코어의 0.25 내지 1 중량%의 양의 1종 이상의 윤활제를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 정제 투여 형태는,
정제 코어의 50 내지 75 중량%의 양의 화합물 1의 비정질 고체 분산체;
정제 코어의 15 내지 50 중량%의 양의 1종 이상의 충전제;
정제 코어의 2 내지 10 중량%의 양의 1종 이상의 건조 결합제;
정제 코어의 2 중량% 미만의 양의 1종 이상의 활택제;
정제 코어의 2 내지 10 중량%의 양의 1종 이상의 붕해제; 및
정제 코어의 2 중량% 미만의 양의 1종 이상의 윤활제를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 비정질 고체 분산체는 화합물 1 및 중합체(본 명세서에 제시된 실시형태들 어느 것인가에 기재됨 바와 같음)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 충전제는 미정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 건조 결합제는 크로스포비돈 또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 활택제는 콜로이드성 이산화규소 또는 발연 실리카를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 윤활제는 스테아르산마그네슘을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 1종 이상의 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
고체 형태 및 약제학적 조성물의 의학적 용도
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은, 본 명세서에 기재된 형태 중 임의의 형태(임의의 실시형태를 포함)의 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PKR의 감소된 활성과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시형태
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 나열된 실시형태 중 하나 이상에 관한 것이다:
1. 하기 화합물 1의 결정성 고체 형태:
Figure pct00081
2. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온("화합물 1")의 유형 A이다.
3. 실시형태 1 또는 2의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 4.61, 15.66, 23.19 및 24.76의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 19.19, 5.66, 3.84 및 3.60의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.61, 15.66, 23.19 및 24.76의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 4.61, 7.22, 15.66, 20.48, 21.35, 21.66, 22.47, 23.19, 24.76 및 26.73의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 각각 19.19, 12.25, 5.66, 4.34, 4.16, 4.10, 3.96, 3.84, 3.60 및 3.34의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.61, 7.22, 15.66, 20.48, 21.35, 21.66, 22.47, 23.19, 24.76 및 26.73의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00082
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00083
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 최대 100℃까지 약 1.9%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 약 85.9℃의 피크 온도 및 약 146.0℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 특징으로 한다.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 최대 40% 상대 습도까지 중량에 의한 약 3.4% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 40% 내지 80%의 상대 습도에서 중량에 의한 약 1.0% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
13. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 B이다.
14. 실시형태 1 또는 13 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 4.52, 15.57, 22.89, 23.34 및 25.13의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
15. 실시형태 1 및 13 내지 14 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 각각 19.53, 5.69, 3.89, 3.81 및 3.54의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.52, 15.57, 22.89, 23.34 및 25.13의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
16. 실시형태 1 및 13 내지 15 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 4.52, 9.86, 15.57, 19.93, 22.19, 22.89, 23.34, 25.13 및 28.30의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
17. 실시형태 1 및 13 내지 16 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 각각 19.53, 8.97, 5.69, 4.45, 4.00, 3.89, 3.81, 3.54 및 3.15의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.52, 9.86, 15.57, 19.93, 22.19, 22.89, 23.34, 25.13 및 28.30의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
18. 실시형태 1 및 13 내지 17 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00084
19. 실시형태 1 및 13 내지 18 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00085
Figure pct00086
20. 실시형태 1 및 13 내지 19 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 최대 100℃까지 약 1.8%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
21. 실시형태 1 및 13 내지 20 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 최대 120℃까지 약 2.3%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
22. 실시형태 1 및 13 내지 21 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 약 138.2 내지 139.2℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다.
23. 실시형태 1 및 13 내지 22 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 최대 60% 상대 습도까지 중량에 의한 약 2.9% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
24. 실시형태 1 및 13 내지 23 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 60% 내지 80%의 상대 습도에서 중량에 의한 약 0.4% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
25. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 C이다.
26. 실시형태 1 또는 25의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 4.55, 18.85, 23.02 및 24.65의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
27. 실시형태 1 및 25 내지 26 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 각각 19.43, 4.71, 3.86 및 3.61의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.55, 18.85, 23.02 및 24.65의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
28. 실시형태 1 및 25 내지 27 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 4.55, 7.34, 9.07, 11.17, 18.34, 18.85, 19.57, 21.66, 23.02 및 24.65의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
29. 실시형태 1 및 25 내지 28 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 각각 19.43, 12.05, 9.75, 7.92, 4.84, 4.71, 4.54, 4.10, 3.86 및 3.61의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.55, 7.34, 9.07, 11.17, 18.34, 18.85, 19.57, 21.66, 23.02 및 24.65의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
30. 실시형태 1 및 25 내지 29 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00087
Figure pct00088
31. 실시형태 1 및 25 내지 30 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00089
32. 실시형태 1 및 25 내지 31 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 최대 100℃에서 약 1.0%의 중량 손실을 갖는 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
33. 실시형태 1 및 25 내지 32 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 최대 130℃까지 약 2.3%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
34. 실시형태 1 및 25 내지 33 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 약 152.2 내지 154.2℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다.
35. 실시형태 1 및 25 내지 34 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 최대 60% 상대 습도까지 중량에 의한 약 1.8% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
36. 실시형태 1 및 25 내지 35 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 60% 내지 80%의 상대 습도에서 중량에 의한 약 0.5% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
37. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 D이다.
38. 실시형태 1 또는 37의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 9.72, 13.08, 15.74, 21.90 및 23.59의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
39. 실시형태 1 및 37 내지 38 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 각각 9.72, 13.08, 15.74, 21.90 및 23.59의 각도(2세타±0.2), 9.10, 6.77, 5.63, 4.06 및 3.77의 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
40. 실시형태 1 및 37 내지 39 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 4.27, 6.15, 8.71, 9.72, 12.31, 13.08, 13.76, 15.74, 18.02, 21.90, 23.59 및 26.71의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
41. 실시형태 1 및 37 내지 40 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 각각 20.68, 14.36, 10.16, 9.10, 7.19, 6.77, 6.44, 5.63, 4.92, 4.06, 3.77 및 3.34의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.27, 6.15, 8.71, 9.72, 12.31, 13.08, 13.76, 15.74, 18.02, 21.90, 23.59 및 26.71의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
42. 실시형태 1 및 37 내지 41 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 하기 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00090
43. 실시형태 1 및 37 내지 42 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 하기 각도(2세타±0.2) 및 대응하는 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00091
44. 실시형태 1 및 37 내지 43 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 최대 130℃까지 약 9.6%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
45. 실시형태 1 및 37 내지 44 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 약 91.9℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다.
46. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 E이다.
47. 실시형태 1 또는 46의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 15.12, 15.75, 17.48, 20.05, 21.93 및 26.72의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
48. 실시형태 1 및 46 내지 47 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 각각 5.86, 5.63, 5.07, 4.43, 4.05 및 3.34의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 15.12, 15.75, 17.48, 20.05, 21.93 및 26.72의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
49. 실시형태 1 및 46 내지 48 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 4.59, 15.12, 15.75, 17.48, 20.05, 21.93, 23.18, 23.70 및 26.72의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
50. 실시형태 1 및 46 내지 49 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 각각 19.27, 5.86, 5.63, 5.07, 4.43, 4.05, 3.84, 3.75 및 3.34의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.59, 15.12, 15.75, 17.48, 20.05, 21.93, 23.18, 23.70 및 26.72의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
51. 실시형태 1 및 46 내지 50 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 4.59, 9.76, 12.36, 13.12, 15.12, 15.75, 16.84, 17.48, 18.06, 19.02, 20.05, 21.93, 23.18, 23.70, 26.72 및 27.81의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
52. 실시형태 1 및 46 내지 51 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 각각 19.27, 9.06, 7.16, 6.75, 5.86, 5.63, 5.27, 5.07, 4.91, 4.67, 4.43, 4.05, 3.84, 3.75, 3.34 및 3.21의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.59, 9.76, 12.36, 13.12, 15.12, 15.75, 16.84, 17.48, 18.06, 19.02, 20.05, 21.93, 23.18, 23.70, 26.72 및 27.81의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
53. 실시형태 1 및 46 내지 52 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 하기 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00092
Figure pct00093
54. 실시형태 1 및 46 내지 53 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 하기 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00094
Figure pct00095
55. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 F이다.
56. 실시형태 1 또는 55의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 5.45, 14.66, 16.00, 16.79, 20.01, 21.36 및 22.45의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
57. 실시형태 1 및 55 내지 56 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 각각 16.23, 6.04, 5.54, 5.28, 4.44, 4.16 및 3.96의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.45, 14.66, 16.00, 16.79, 20.01, 21.36 및 22.45의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
58. 실시형태 1 및 55 내지 57 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 5.45, 14.66, 16.00, 16.79, 18.99, 20.01, 21.36, 22.45, 23.25 및 25.32의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
59. 실시형태 1 및 55 내지 58 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 각각 16.23, 6.04, 5.54, 5.28, 4.67, 4.44, 4.16, 3.96, 3.83 및 3.52의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.45, 14.66, 16.00, 16.79, 18.99, 20.01, 21.36, 22.45, 23.25 및 25.32의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
60. 실시형태 1 및 55 내지 59 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 5.45, 12.87, 14.66, 16.00, 16.79, 17.36, 18.99, 20.01, 20.57, 21.36, 22.45, 23.25, 25.32, 26.57, 27.25, 27.97 및 30.02의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
61. 실시형태 1 및 55 내지 60 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 각각 16.23, 6.88, 6.04, 5.54, 5.28, 5.11, 4.67, 4.44, 4.32, 4.16, 3.96, 3.83, 3.52, 3.35, 3.27, 3.19 및 2.98의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.45, 12.87, 14.66, 16.00, 16.79, 17.36, 18.99, 20.01, 20.57, 21.36, 22.45, 23.25, 25.32, 26.57, 27.25, 27.97 및 30.02의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
62. 실시형태 1 및 55 내지 61 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00096
Figure pct00097
63. 실시형태 1 및 55 내지 62 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00098
64. 실시형태 1 및 55 내지 63 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 최대 120℃까지 약 6.2%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
65. 실시형태 1 및 55 내지 64 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 약 100.4℃의 피크 온도 및 125.9℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 특징으로 한다.
66. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 G이다.
67. 실시형태 1 또는 66의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 5.36, 14.34, 16.58 및 21.35의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
68. 실시형태 1 및 66 내지 67 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 각각 16.48, 6.18, 5.35 및 4.16의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.36, 14.34, 16.58 및 21.35의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
69. 실시형태 1 및 66 내지 68 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G 는f 5.36, 12.83, 14.34, 15.00, 16.58, 19.78, 21.35, 22.35, 25.33 및 26.43의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
70. 실시형태 1 및 66 내지 69 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 각각 16.48, 6.90, 6.18, 5.91, 5.35, 4.49, 4.16, 3.98, 3.52 및 3.37의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.36, 12.83, 14.34, 15.00, 16.58, 19.78, 21.35, 22.35, 25.33 및 26.43의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
71. 실시형태 1 및 66 내지 70 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 5.36, 12.83, 14.34, 15.00, 15.79, 16.58, 19.78, 21.35, 22.35, 25.33, 26.43, 27.35 및 30.21의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
72. 실시형태 1 및 66 내지 71 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 각각 16.48, 6.90, 6.18, 5.91, 5.61, 5.35, 4.49, 4.16, 3.98, 3.52, 3.37, 3.26 및 2.96의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.36, 12.83, 14.34, 15.00, 15.79, 16.58, 19.78, 21.35, 22.35, 25.33, 26.43, 27.35 및 30.21의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
73. 실시형태 1 및 66 내지 72 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00099
74. 실시형태 1 및 66 내지 73 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00100
Figure pct00101
75. 치료적 유효량의 실시형태 1 내지 74 중 어느 하나의 결정성 고체 형태, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
76. 실시형태 75의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다.
77. 실시형태 75 또는 76의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 5.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
78. 실시형태 75 내지 77 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 1.5 내지 4.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
79. 실시형태 75 내지 78 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 2.5 내지 3.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
80. 하기 화합물 1:
Figure pct00102
및 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체.
81. 실시형태 80의 비정질 고체 분산체에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
82. 실시형태 80 또는 81의 비정질 고체 분산체에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
83. 실시형태 80 내지 82 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3의 범위이다.
84. 실시형태 80 내지 83 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다.
85. 치료적 유효량의 실시형태 80 내지 84 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
86. 실시형태 85의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다.
87. 실시형태 85 또는 86의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 정제 투여 형태이다.
88. 실시형태 85 내지 87 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 5.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
89. 실시형태 85 내지 88 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 1.5 내지 4.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
90. 실시형태 85 내지 89 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 2.5 내지 3.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
91. 실시형태 85 내지 90 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 10㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎의 화합물 1을 포함한다.
92. 실시형태 85 내지 91 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 25㎎의 화합물 1을 포함한다.
93. 실시형태 85 내지 91 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 100㎎의 화합물 1을 포함한다.
94. 실시형태 85 내지 93 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제, 건조 결합제, 활택제, 윤활제, 붕해제 및 필름 코팅제 중 1종 이상을 포함한다.
95. 실시형태 85 내지 94 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제를 포함하고, 충전제는 미정질 셀룰로스를 포함한다.
96. 실시형태 85 내지 95 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 건조 결합제를 포함하고, 건조 결합제는 크로스포비돈을 포함한다.
97. 실시형태 85 내지 96 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 활택제를 포함하고, 활택제는 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
98. 실시형태 85 내지 97 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 윤활제를 포함하고, 윤활제는 스테아르산마그네슘을 포함한다.
99. 실시형태 85 내지 98 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 붕해제를 포함하고, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
100. 실시형태 85 내지 99 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 윤활제를 포함하고, 윤활제는 스테아르산마그네슘을 포함한다.
101. 실시형태 85 내지 100 중 어느 하나의 약제학적 조성물은, 정제 코어를 포함하되, 정제 코어는 하기를 포함한다:
비정질 고체 분산체를 포함하는 과립내 부분; 및
과립내 부분과 배합된 과립외 부분.
102. 실시형태 101의 약제학적 조성물은, 정제 코어 상에 배치된 코팅을 더 포함한다.
103. 실시형태 101 또는 102의 약제학적 조성물에 있어서, 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 약 50 중량%이다.
104. 실시형태 101 내지 103 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 과립내 부분은 충전제, 건조 결합제, 활택제 및 윤활제 중 1종 이상을 더 포함한다.
105. 실시형태 101 내지 104 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 과립외 부분은 충전제, 붕해제 및 윤활제 중 1종 이상을 더 포함한다.
106. 하기 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제조하기 위한 방법으로서:
Figure pct00103
하기 단계들을 포함한다:
화합물 1, 중합체 및 용매를 혼합하여 혼합물을 제공하는 단계; 및
혼합물을 분무 건조시켜 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제공하는 단계.
107. 실시형태 106의 방법에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
108. 실시형태 106 또는 107의 방법에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
109. 실시형태 106 내지 108 중 어느 하나의 방법에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3의 범위이다.
110. 실시형태 106 내지 109 중 어느 하나의 방법에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다.
111. 실시형태 106 내지 110 중 어느 하나의 방법에 있어서, 용매는 다이클로로메탄 및 메탄올이다.
112. 하기를 포함하는 방법에 의해 제조된 생성물:
화합물 1, 중합체 및 용매를 혼합하여 혼합물을 제공하는 단계; 및
혼합물을 분무 건조시켜 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제공하는 단계:
Figure pct00104
.
113. 실시형태 112의 생성물에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
114. 실시형태 112 또는 113의 생성물에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
115. 실시형태 112 내지 114 중 어느 하나의 생성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3의 범위이다.
116. 실시형태 112 내지 115 중 어느 하나의 생성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다.
117. 실시형태 112 내지 116 중 어느 하나의 생성물에 있어서, 용매는 다이클로로메탄 및 메탄올이다.
118. 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 얻어진, 하기 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물:
Figure pct00105
고체 형태의 화합물 1, 중합체 및 용매를 혼합하여 혼합물을 제공하는 단계; 및
혼합물을 분무 건조시켜 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제공하는 단계.
119. 실시형태 118의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 A이다.
120. 실시형태 118의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 B이다.
121. 실시형태 118의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 C이다.
122. 실시형태 118의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 D이다.
123. 실시형태 118의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 E이다.
124. 실시형태 118의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 F이다.
125. 실시형태 118의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 G이다.
126. 실시형태 118의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 비정질 형태이다.
127. 실시형태 118 내지 126 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 5.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
128. 실시형태 118 내지 127 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 1.5 내지 4.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
129. 실시형태 118 내지 128 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 2.5 내지 3.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
130. 실시형태 118 내지 129 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
131. 실시형태 118 내지 130 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
132. 실시형태 118 내지 131 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3의 범위이다.
133. 실시형태 118 내지 132 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다.
134. 실시형태 118 내지 133 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 용매는 다이클로로메탄 및 메탄올이다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 열거된 실시형태 중 하나 이상에 관한 것이다:
1. 하기 화합물 1의 결정성 고체 형태:
Figure pct00106
2. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온("화합물 1")의 유형 A이다.
3. 실시형태 2의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 4.6, 15.7, 23.2 및 24.8의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
4. 실시형태 2 또는 3의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 각각 19.2, 5.7, 3.8 및 3.6의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.6, 15.7, 23.2 및 24.8의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5. 실시형태 2 내지 4 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 4.6, 7.2, 15.7, 21.3, 23.2 및 24.8의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
6. 실시형태 2 내지 5 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 각각 대응하는, 19.2, 12.3, 5.7, 4.2, 3.8 및 3.6의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 4.6, 7.2, 15.7, 21.3, 23.2 및 24.8의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
7. 실시형태 2 내지 6 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 4.6, 7.2, 15.7, 20.5, 21.3, 21.7, 22.5, 23.2, 24.8 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
8. 실시형태 2 내지 7 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 각각 19.2, 12.2, 5.7, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.8, 3.6 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.6, 7.2, 15.7, 20.5, 21.3, 21.7, 22.5, 23.2, 24.8 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
9. 실시형태 2 내지 8 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00107
10. 실시형태 2 내지 9 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00108
11. 실시형태 2 내지 10 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 최대 100℃까지 약 1.9%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
12. 실시형태 2 내지 11 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 약 85.9℃의 피크 온도 및 약 146.0℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 특징으로 한다.
13. 실시형태 2 내지 12 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 최대 40% 상대 습도까지 중량에 의한 약 3.4% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
14. 실시형태 2 내지 13 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 A는 40% 내지 80%의 상대 습도에서 중량에 의한 약 1.0% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
15. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 B이다.
16. 실시형태 15의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 4.5, 15.6, 22.9, 23.3 및 25.1의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
17. 실시형태 15 또는 16의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 각각 19.5, 5.7, 3.9, 3.8 및 3.5의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 15.6, 22.9, 23.3 및 25.1의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
18. 실시형태 15 내지 17 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 4.5, 15.6, 22.2, 22.9, 23.3 및 25.1의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
19. 실시형태 15 내지 18 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 각각 19.5, 5.7, 4.0, 3.9, 3.8 및 3.5의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 15.6, 22.2, 22.9, 23.3 및 25.1의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
20. 실시형태 15 내지 19 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 4.5, 9.9, 15.6, 19.9, 22.2, 22.9, 23.3, 25.1 및 28.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
21. 실시형태 15 내지 20 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 각각 19.5, 9.0, 5.7, 4.5, 4.0, 3.9, 3.8, 3.5 및 3.2의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 9.9, 15.6, 19.9, 22.2, 22.9, 23.3, 25.1 및 28.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
22. 실시형태 15 내지 21 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00109
23. 실시형태 15 내지 22 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00110
Figure pct00111
24. 실시형태 15 내지 23 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 최대 100℃까지 약 1.8%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
25. 실시형태 15 내지 24 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 최대 120℃까지 약 2.3%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
26. 실시형태 15 내지 25 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 약 138.2 내지 139.2℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다.
27. 실시형태 15 내지 26 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 최대 60% 상대 습도까지 중량에 의한 약 2.9% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
28. 실시형태 15 내지 27 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 B는 60% 내지 80%의 상대 습도에서 중량에 의한 약 0.4% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
29. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 C이다.
30. 실시형태 29의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 4.5, 18.9, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
31. 실시형태 29 또는 30의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 각각 19.4, 4.7, 3.9 및 3.6의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 18.9, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
32. 실시형태 29 내지 31 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 4.5, 7.3, 11.2, 18.9, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
33. 실시형태 29 내지 32 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 각각 19.4, 12.0, 7.9, 4.7, 3.9 및 3.6의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 7.3, 11.2, 18.9, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
34. 실시형태 29 내지 33 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 4.5, 7.3, 9.1, 11.2, 18.3, 18.9, 19.6, 21.7, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
35. 실시형태 9 내지 34 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 각각 19.4, 12.0, 9.8, 7.9, 4.8, 4.7, 4.5, 4.1, 3.9 및 3.6의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 7.3, 9.1, 11.2, 18.3, 18.9, 19.6, 21.7, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
36. 실시형태 29 내지 35 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00112
37. 실시형태 29 내지 36 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00113
Figure pct00114
38. 실시형태 29 내지 37 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 최대 100℃에서 약 1.0%의 중량 손실을 갖는 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
39. 실시형태 29 내지 38 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 최대 130℃까지 약 2.3%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
40. 실시형태 29 내지 39 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 약 152.2 내지 154.2℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다.
41. 실시형태 29 내지 40 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 최대 60% 상대 습도까지 중량에 의한 약 1.8% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
42. 실시형태 29 내지 41 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 C는 60% 내지 80% 상대 습도에서 중량에 의한 약 0.5% 수분 흡수의 동적 증기 수착(DVS)을 특징으로 한다.
43. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 D이다.
44. 실시형태 43의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 9.7, 13.1, 15.7, 21.9 및 23.6의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
45. 실시형태 43 또는 44의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 각각 9.1, 6.8, 5.6, 4.1 및 3.8의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 9.7, 13.1, 15.7, 21.9 및 23.6의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
46. 실시형태 43 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 6.2, 9.7, 13.1, 15.7, 21.9 및 23.6의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖고 23.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖지 않는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
47. 실시형태 43 내지 46 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 각각 14.4, 9.1, 6.8, 5.6, 4.1 및 3.8의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 6.2, 9.7, 13.1, 15.7, 21.9 및 23.6의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖고 23.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖지 않는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
48. 실시형태 43 내지 47 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 4.3, 6.2, 8.7, 9.7, 12.3, 13.1, 13.8, 15.7, 18.0, 21.9, 23.6 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
49. 실시형태 43 내지 48 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 각각 20.7, 14.4, 10.2, 9.1, 7.2, 6.8, 6.4, 5.6, 4.9, 4.1, 3.8 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.3, 6.2, 8.7, 9.7, 12.3, 13.1, 13.8, 15.7, 18.0, 21.9, 23.6 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
50. 실시형태 43 내지 49 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00115
51. 실시형태 43 내지 50 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00116
Figure pct00117
52. 실시형태 43 내지 51 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 최대 130℃까지 약 9.6%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
53. 실시형태 43 내지 52 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 D는 약 91.9℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다.
54. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 E이다.
55. 실시형태 54의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
56. 실시형태 54 또는 55의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 각각 5.9, 5.6, 5.1, 4.4, 4.1 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
57. 실시형태 54 내지 56 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
58. 실시형태 54 내지 57 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 각각 5.9, 5.6, 5.1, 4.7, 4.4, 4.1 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 15.1, 15.8, 17.5, 19.0, 20.1, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
59. 실시형태 54 내지 56 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 4.6, 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9, 23.2, 23.7 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
60. 실시형태 54 내지 56 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 각각 19.3, 5.9, 5.6, 5.1, 4.4, 4.1, 3.8, 3.8 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.6, 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9, 23.2, 23.7 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
61. 실시형태 54 내지 60 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 4.6, 9.8, 12.4, 13.1, 15.1, 15.8, 16.8, 17.5, 18.1, 19.0, 20.1, 21.9, 23.2, 23.7, 26.7 및 27.8의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
62. 실시형태 54 내지 61 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 각각 19.3, 9.1, 7.2, 6.7, 5.9, 5.6, 5.3, 5.1, 4.9, 4.7, 4.4, 4.1, 3.8, 3.8, 3.3 및 3.2의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.6, 9.8, 12.4, 13.1, 15.1, 15.8, 16.8, 17.5, 18.1, 19.0, 20.1, 21.9, 23.2, 23.7, 26.7 및 27.8의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
63. 실시형태 54 내지 62 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00118
Figure pct00119
64. 실시형태 54 내지 63 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 E는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00120
Figure pct00121
65. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 F이다.
66. 실시형태 65의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 5.4, 14.7, 16.0, 16.8 및 21.4의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
67. 실시형태 65 또는 66의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 각각 16.2, 6.0, 5.5, 5.3 및 4.2의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 14.7, 16.0, 16.8 및 21.4의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
68. 실시형태 65 내지 67 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 5.4, 14.7, 16.0, 16.8, 20.0, 21.4 및 22.5의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
69. 실시형태 65 내지 68 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 각각 16.2, 6.0, 5.5, 5.3, 4.4, 4.2 및 4.0의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 14.7, 16.0, 16.8, 20.0, 21.4 및 22.5의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
70. 실시형태 65 내지 69 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 5.4, 14.7, 16.0, 16.8, 19.0, 20.0, 21.4, 22.5, 23.2 및 25.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
71. 실시형태 65 내지 70 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 각각 16.2, 6.0, 5.5, 5.3, 4.7, 4.4, 4.2, 4.0, 3.8 및 3.5의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 14.7, 16.0, 16.8, 19.0, 20.0, 21.4, 22.5, 23.2 및 25.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
72. 실시형태 65 내지 71 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 5.4, 12.9, 14.7, 16.0, 16.8, 17.4, 19.0, 20.0, 20.6, 21.4, 22.5, 23.2, 25.3, 26.6, 27.2, 28.0 및 30.0의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
73. 실시형태 65 내지 72 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 각각 16.2, 6.9, 6.0, 5.5, 5.3, 5.1, 4.7, 4.4, 4.3, 4.2, 4.0, 3.8, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2 및 3.0의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 12.9, 14.7, 16.0, 16.8, 17.4, 19.0, 20.0, 20.6, 21.4, 22.5, 23.2, 25.3, 26.6, 27.2, 28.0 및 30.0의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
74. 실시형태 65 내지 73 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00122
Figure pct00123
75. 실시형태 65 내지 74 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00124
Figure pct00125
76. 실시형태 65 내지 75 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 120℃에서 약 6.2%의 중량 손실을 가진 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.
77. 실시형태 65 내지 76 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 F는 약 100.4℃의 피크 온도 및 125.9℃의 개시 온도를 갖는 시차주사열량(DSC) 흡열을 특징으로 한다.
78. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 G이다.
79. 실시형태 78의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 5.4, 14.3, 16.6 및 21.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
80. 실시형태 78 또는 79의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 각각 16.5, 6.2, 5.3 및 4.2의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는5.4, 14.3, 16.6 및 21.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
81. 실시형태 78 내지 80 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 5.4, 14.3, 16.6, 21.3 및 22.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
82. 실시형태 78 내지 81 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 각각 16.5, 6.2, 5.3, 4.2 및 4.0의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 14.3, 16.6, 21.3 및 22.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
83. 실시형태 78 내지 82 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 5.4, 12.8, 14.3, 15.0, 16.6, 19.8, 21.3, 22.3, 25.3 및 26.4의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
84. 실시형태 78 내지 83 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 각각 16.5, 6.9, 6.2, 5.9, 5.3, 4.5, 4.2, 4.0, 3.5 및 3.4의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 12.8, 14.3, 15.0, 16.6, 19.8, 21.3, 22.3, 25.3 및 26.4의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
85. 실시형태 78 내지 84 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 5.4, 12.8, 14.3, 15.0, 15.8, 16.6, 19.8, 21.3, 22.3, 25.3, 26.4, 27.4 및 30.2의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
86. 실시형태 78 내지 85 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 각각 16.5, 6.9, 6.2, 5.9, 5.6, 5.3, 4.5, 4.2, 4.0, 3.5, 3.4, 3.3 및 3.0의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.4, 12.8, 14.3, 15.0, 15.8, 16.6, 19.8, 21.3, 22.3, 25.3, 26.4, 27.4 및 30.2의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
87. 실시형태 78 내지 86 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00126
Figure pct00127
88. 실시형태 78 내지 87 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 G는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00128
89. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 H이다.
90. 실시형태 89의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 H는 5.8, 14.7, 16.6, 20.0, 21.3 및 25.4의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
91. 실시형태 89 또는 90의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 H는 각각 15.3, 6.0, 5.4, 4.4, 4.2 및 3.5의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.8, 14.7, 16.6, 20.0, 21.3 및 25.4의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
92. 실시형태 89 내지 91 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 H는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00129
Figure pct00130
93. 실시형태 89 내지 92 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 H는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00131
Figure pct00132
94. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 I이다.
95. 실시형태 94의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 I는 5.2, 14.6, 15.5, 20.2 및 21.1의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
96. 실시형태 94 또는 95의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 I는 각각 17.1, 6.1, 5.7, 4.4 및 4.2의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.2, 14.6, 15.5, 20.2 및 21.1의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
97. 실시형태 94 내지 96 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 I는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
98. 실시형태 94 내지 97 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 I는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00136
Figure pct00137
99. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 J이다.
100. 실시형태 99의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 J 4.5, 5.7, 22.8, 23.1 및 24.5의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
101. 실시형태 99 또는 100의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 J는 각각 19.5, 15.4, 3.9, 3.8 및 3.6의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 5.7, 22.8, 23.1 및 24.5의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
102. 실시형태 99 내지 101 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 J는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00138
Figure pct00139
103. 실시형태 99 내지 102 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 J는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00140
Figure pct00141
104. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 K이다.
105. 실시형태 104의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 K는 4.6, 15.4, 15.6, 16.1, 23.2 및 27.4의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
106. 실시형태 104 또는 105의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 K는 각각 19.2, 5.7, 5.7, 5.5, 3.8 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.6, 15.4, 15.6, 16.1, 23.2 및 27.4의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
107. 실시형태 104 내지 106 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 K는 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00142
108. 실시형태 104 내지 107 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 K는 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00143
109. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 L이다.
110. 실시형태 109의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 L은 5.9, 11.9, 17.8, 21.6, 23.9 및 36.1의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
111. 실시형태 109 또는 110의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 L은 각각 14.9, 7.5, 5.0, 4.1, 3.7 및 2.5의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 5.9, 11.9, 17.8, 21.6, 23.9 및 36.1의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
112. 실시형태 109 내지 111 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 L은 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00144
113. 실시형태 109 내지 112 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 L은 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00145
114. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 화합물 1의 유형 M이다.
115. 실시형태 114의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 M은 4.5, 5.8, 9.7, 15.6, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
116. 실시형태 114 또는 115의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 M은 각각 19.5, 15.3, 9.1, 5.7, 4.1 및 3.3의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는, 4.5, 5.8, 9.7, 15.6, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
117. 실시형태 114 내지 116 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 M은 하기의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00146
Figure pct00147
118. 실시형태 114 내지 117 중 어느 하나의 결정성 고체 형태에 있어서, 화합물 1의 유형 M은 하기의 d-면간거리(옹스트롬±0.2)에 대응하는 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
Figure pct00148
Figure pct00149
119. 실시형태 1의 결정성 고체 형태에 있어서, 결정성 고체 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1) 화합물 1의 유형 A, 여기서 화합물 1의 유형 A은 4.6, 7.2, 15.7, 21.4, 23.2 및 24.8의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함;
2) 화합물 1의 유형 B, 여기서 화합물 1의 유형 B는 4.5, 15.6, 22.2, 22.9, 23.3 및 25.1의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함;
3) 화합물 1의 유형 C, 여기서 화합물 1의 유형 C는 4.5, 7.3, 11.2, 18.9, 23.0 및 24.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함;
4) 화합물 1의 유형 D, 여기서 화합물 1의 유형 D는 6.2, 9.7, 13.1, 15.7, 21.9 및 23.6의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖고 23.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖지 않는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함;
5) 화합물 1의 유형 E, 여기서 화합물 1의 유형 E는 15.1, 15.8, 17.5, 20.1, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함;
6) 화합물 1의 유형 F, 여기서 화합물 1의 유형 F는 5.5, 14.7, 16.0, 16.8 및 21.4의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함;
7) 화합물 1의 유형 G, 여기서 화합물 1의 유형 G는 5.4, 14.3, 16.6, 21.3 및 22.3의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함;
8) 화합물 1의 유형 H, 여기서 화합물 1의 유형 H는 5.8, 14.7, 16.6, 20.0, 21.3 및 25.4의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함;
9) 화합물 1의 유형 I, 여기서 화합물 1의 유형 I는 5.2, 14.6, 15.5, 20.2 및 21.1의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함;
10) 화합물 1의 유형 J, 여기서 화합물 1의 유형 J는 4.5, 5.7, 22.8, 23.1 및 24.5의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함;
11) 화합물 1의 유형 K, 여기서 화합물 1의 유형 K는 4.6, 15.4, 15.6, 16.1, 23.2 및 27.4의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함;
12) 화합물 1의 유형 L, 여기서 화합물 1의 유형 L은 5.9, 11.9, 17.8, 21.6, 23.9 및 36.1의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함; 및
13) 화합물 1의 유형 M, 여기서 화합물 1의 유형 M은 4.5, 5.8, 9.7, 15.6, 21.9 및 26.7의 각도(2세타±0.2)에서 회절을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 함.
120. 치료적 유효량의 실시형태 1 내지 119 중 어느 하나의 결정성 고체 형태, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
121. 실시형태 120의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다.
122. 실시형태 120 또는 121의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 5.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
123. 실시형태 120 내지 122 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 1.5 내지 4.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
124. 실시형태 120 내지 123 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 2.5 내지 3.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
125. 하기 화합물 1:
Figure pct00150
및 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체.
126. 실시형태 125의 비정질 고체 분산체에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
127. 실시형태 125 또는 126의 비정질 고체 분산체에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
128. 실시형태 125 내지 127 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
129. 실시형태 125 내지 128 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3 또는 약 2:1 내지 약 1:3의 범위이다.
130. 실시형태 125 내지 129 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다.
131. 실시형태 125 내지 129 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다.
132. 실시형태 125 내지 129 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 또는 약 3:1이다.
133. 실시형태 125 내지 132 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
134. 실시형태 125 내지 133 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 2 내지 8℃ 및 주위 상대 습도에서 5개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
135. 실시형태 125 내지 134 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 5개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
136. 실시형태 125 내지 135 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 2 내지 8℃ 및 주위 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
137. 실시형태 125 내지 136 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
138. 실시형태 125 내지 137 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
139. 실시형태 125 내지 138 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
140. 실시형태 125 내지 139 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 2 내지 8℃ 및 주위 상대 습도에서 5개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에 저장 후 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
141. 실시형태 125 내지 140 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 5개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에 저장 후 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
142. 실시형태 125 내지 141 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 2 내지 8℃ 및 주위 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에 저장 후 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
143. 실시형태 125 내지 142 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에 저장 후 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
144. 실시형태 125 내지 143 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 20에 기재된 바와 같은 용기에 저장 후 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
145. 실시형태 125 내지 144 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
146. 실시형태 125 내지 145 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 60℃에서 1주 동안 밀봉된 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
147. 실시형태 125 내지 146 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 60℃에서 2주 동안 밀봉된 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
148. 실시형태 125 내지 147 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
149. 실시형태 125 내지 148 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
150. 실시형태 125 내지 149 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
151. 실시형태 125 내지 150 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
152. 실시형태 125 내지 151 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 60℃ 및 75% 상대 습도에서 1주일 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
153. 실시형태 125 내지 152 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 결정질 회절 피크는 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
154. 실시형태 125 내지 136 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
155. 실시형태 125 내지 154 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 60℃에서 1주 또는 2주 동안 밀봉된 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
156. 실시형태 125 내지 155 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1주 또는 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
157. 실시형태 125 내지 156 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 또는 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
158. 실시형태 125 내지 157 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)는 60℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 또는 2주 동안 밀봉되지 않은 바이알에서 저장 후 비정질 고체 분산체의 DSC 분석(방법 B)에 의해 관찰 가능하다.
159. 실시형태 125 내지 158 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 화합물 1은 실시예 23에 기재된 동역학적 용해도 실험에서 30분 후에 적어도 300 ㎍/㎖의 농도를 갖는다.
160. 실시형태 125 내지 159 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 화합물 1은 실시예 23에 기재된 동역학적 용해도 실험에서 적어도 600 ㎍/㎖의 Cmax를 갖는다.
161. 실시형태 125 내지 160 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 화합물 1은 실시예 23에 기재된 동역학적 용해도 실험에서 4시간 후에 적어도 450 ㎍/㎖의 농도를 갖는다.
162. 실시형태 125 내지 158 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체에 있어서, 화합물 1은 실시예 23에 기재된 동역학적 용해도 실험에서 16시간 후에 적어도 200 ㎍/㎖의 농도를 갖는다.
163. 치료적 유효량의 실시형태 125 내지 162 중 어느 하나의 비정질 고체 분산체, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
164. 실시형태 163의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다.
165. 실시형태 163 또는 164의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 정제 투여 형태이다.
166. 실시형태 163 내지 165 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 5.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
167. 실시형태 163 내지 166 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 1.5 내지 4.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
168. 실시형태 163 내지 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 2.5 내지 3.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
169. 실시형태 163 내지 168 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 10㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎의 화합물 1을 포함한다.
170. 실시형태 163 내지 169 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 25㎎의 화합물 1을 포함한다.
171. 실시형태 163 내지 169 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 100㎎의 화합물 1을 포함한다.
172. 실시형태 163 내지 169 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 200㎎의 화합물 1을 포함한다.
173. 실시형태 163 내지 172 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제, 건조 결합제, 활택제, 윤활제, 붕해제 및 필름 코팅제 중 1종 이상을 포함한다.
174. 실시형태 163 내지 173 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제를 포함하고, 충전제는 미정질 셀룰로스를 포함한다.
175. 실시형태 163 내지 174 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제를 포함하고, 충전제는 락토스 일수화물을 포함한다.
176. 실시형태 163 내지 175 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 건조 결합제를 포함하고, 건조 결합제는 크로스포비돈을 포함한다.
177. 실시형태 163 내지 176 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 활택제를 포함하고, 활택제는 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
178. 실시형태 163 내지 177 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 윤활제를 포함하고, 윤활제는 스테아르산마그네슘을 포함한다.
179. 실시형태 163 내지 178 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 붕해제를 포함하고, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
180. 실시형태 163 내지 179 중 어느 하나의 약제학적 조성물은, 정제 코어를 포함하되, 정제 코어는 하기를 포함한다:
비정질 고체 분산체를 포함하는 과립내 부분; 및
과립내 부분과 배합된 과립외 부분.
181. 실시형태 180의 약제학적 조성물은, 정제 코어 상에 배치된 코팅을 더 포함한다.
182. 실시형태 180 또는 181의 약제학적 조성물에 있어서, 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 적어도 약 30 중량%이다.
183. 실시형태 180 내지 182 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 적어도 약 50 중량%이다.
184. 실시형태 180 내지 183, 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 적어도 약 60 중량%이다.
185. 실시형태 180 내지 184 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 약 50 중량%이다.
186. 실시형태 180 내지 185 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 약 50 내지 약 70 중량%이다.
187. 실시형태 180 내지 186 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 비정질 고체 분산체는 정제 코어의 약 60 내지 약 65 중량%이다.
188. 실시형태 180 내지 187 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 과립내 부분은 충전제, 건조 결합제, 활택제 및 윤활제 중 1종 이상을 더 포함한다.
189. 실시형태 180 내지 188 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 과립외 부분은 충전제, 붕해제 및 윤활제 중 1종 이상을 더 포함한다.
190. 하기 단계를 포함하는, 하기 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제조하기 위한 방법:
Figure pct00151
화합물 1, 중합체 및 용매를 혼합하여 혼합물을 제공하는 단계; 및
혼합물을 분무 건조시켜 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제공하는 단계.
191. 실시형태 190의 방법에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
192. 실시형태 190 또는 191의 방법에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
193. 실시형태 190 내지 192 중 어느 하나의 방법에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
194. 실시형태 190 내지 193 중 어느 하나의 방법에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3 또는 약 2:1 내지 약 1:3의 범위이다.
195. 실시형태 190 내지 194 중 어느 하나의 방법에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다.
196. 실시형태 190 내지 194 중 어느 하나의 방법에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다.
197. 실시형태 190 내지 194 중 어느 하나의 방법에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 또는 약 3:1이다.
198. 실시형태 190 내지 197 중 어느 하나의 방법에 있어서, 용매는 다이클로로메탄 및 메탄올이다.
199. 하기를 포함하는 방법에 의해 제조된 생성물:
화합물 1, 중합체 및 용매를 혼합하여 혼합물을 제공하는 단계; 및
혼합물을 분무 건조시켜 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제공하는 단계:
Figure pct00152
200. 실시형태 199의 생성물에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
201. 실시형태 199 또는 200의 생성물에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
202. 실시형태 199 내지 201 중 어느 하나의 생성물에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
203. 실시형태 199 내지 202 중 어느 하나의 생성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3 또는 약 2:1 내지 약 1:3의 범위이다.
204. 실시형태 199 내지 203 중 어느 하나의 생성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다.
205. 실시형태 199 내지 203 중 어느 하나의 생성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다.
206. 실시형태 199 내지 203 중 어느 하나의 생성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 또는 약 3:1이다.
207. 실시형태 199 내지 206 중 어느 하나의 생성물에 있어서, 용매는 다이클로로메탄 및 메탄올이다.
208. 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 얻어진, 하기 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물:
Figure pct00153
고체 형태의 화합물 1, 중합체 및 용매를 혼합하여 혼합물을 제공하는 단계; 및
혼합물을 분무 건조시켜 화합물 1을 포함하는 비정질 고체 분산체를 제공하는 단계.
209. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 A이다.
210. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 B이다.
211. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 C이다.
212. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 D이다.
213. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 E이다.
214. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 F이다.
215. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 G이다.
216. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 H이다.
217. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 I이다.
218. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 J이다.
219. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 K이다.
220. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 L이다.
221. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 유형 M이다.
222. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 유형 A, 유형 B, 유형 C, 유형 D, 유형 E, 유형 F, 유형 G, 유형 H, 유형 I, 유형 J, 유형 K, 유형 L 및 화합물 1의 유형 M으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
223. 실시형태 208의 약제학적 조성물에 있어서, 고체 형태는 화합물 1의 비정질 형태이다.
224. 실시형태 208 내지 223 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 5.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
225. 실시형태 208 내지 224 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 1.5 내지 4.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
226. 실시형태 208 내지 225 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 약제학적 조성물은 약 2.5 내지 3.0 중량%의 수분 함량을 갖는다.
227. 실시형태 208 내지 226 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
228. 실시형태 208 내지 227 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
229. 실시형태 208 내지 228 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
230. 실시형태 208 내지 229 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3 또는 약 2:1 내지 약 1:3의 범위이다.
231. 실시형태 208 내지 230 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다.
232. 실시형태 208 내지 230 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다.
233. 실시형태 208 내지 230 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 또는 약 3:1이다.
234. 실시형태 208 내지 233 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 용매는 다이클로로메탄 및 메탄올이다.
235. 정제 코어를 포함하는 정제 투여 형태로서, 정제 코어는 적어도 10 중량%의 비정질 형태의 화합물 1을 포함하고:
Figure pct00154
여기서 결정질 화합물 1(유형 A)은 정제 코어의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
236. 실시형태 235의 정제 투여 형태에 있어서, 정제 코어는 적어도 15 중량%의 비정질 형태의 화합물 1을 포함한다.
237. 실시형태 235 또는 236의 정제 투여 형태에 있어서, 정제 코어는 적어도 30 중량%의 비정질 형태의 화합물 1을 포함한다.
238. 실시형태 235 내지 237 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 정제 코어는 정제당 약 200㎎의 화합물 1을 포함하고, 정제당 약 1200㎎ 이하의 총중량을 갖는다.
239. 실시형태 238의 정제 투여 형태에 있어서, 정제 코어는 정제당 약 1100㎎, 약 1000㎎, 약 900㎎, 약 800㎎ 또는 약 700㎎ 이하의 총중량을 갖는다.
240. 정제 코어를 포함하는 정제 투여 형태로서, 정제 코어는 약 1000㎎ 이하의 총중량을 갖고, 정제당 약 200㎎의 비정질 형태의 화합물 1을 포함하고:
Figure pct00155
여기서 결정질 화합물 1(유형 A)은 정제 코어의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
241. 실시형태 240의 정제 투여 형태에 있어서, 정제 코어는 정제당 약 800㎎ 이하의 총중량을 갖는다.
242. 실시형태 235 내지 241 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 정제 코어는 화합물 1 및 화합물 2의 총량을 기준으로 0.05 내지 5.0%의 화합물 2를 포함한다:
Figure pct00156
243. 실시형태 242의 정제 투여 형태에 있어서, 정제 코어는 화합물 1 및 화합물 2의 총량을 기준으로 0.05 내지 3.0%의 화합물 2를 포함한다.
244. 실시형태 242 또는 243의 정제 투여 형태에 있어서, 정제 코어는 화합물 1 및 화합물 2의 총량을 기준으로 0.05 내지 2.0%의 화합물 2를 포함한다.
245. 실시형태 242 내지 244 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 정제 코어는 화합물 1 및 화합물 2의 총량을 기준으로 0.05 내지 1.0%의 화합물 2를 포함한다.
246. 실시형태 235 내지 245 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 결정질 화합물 1(유형 A)은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장 후 정제 코어의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
247. 실시형태 235 내지 246 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 결정질 화합물 1(유형 A)은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장 후 정제 코어의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
248. 실시형태 235 내지 247 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 결정질 화합물 1(유형 A)은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 3개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장 후 정제 코어의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
249. T 실시형태 235 내지 248 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 결정질 화합물 1(유형 A)은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장 후 정제 코어의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
250. 실시형태 235 내지 249 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 결정질 화합물 1(유형 A)은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장 후 정제 코어의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
251. 실시형태 235 내지 250 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 결정질 화합물 1(유형 A)은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 실시예 29에 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에서 저장 후 정제 코어의 XRPD 분석(방법 D)에 의해 관찰 가능하지 않다.
252. 실시형태 235 내지 251 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 화합물 1은 화합물 1 및 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체로 존재한다.
253. 실시형태 252의 정제 투여 형태에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
254. 실시형태 252 또는 253의 정제 투여 형태에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
255. 실시형태 252 내지 254 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
256. 실시형태 252 내지 255 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3 또는 약 2:1 내지 약 1:3의 범위이다.
257. 실시형태 252 내지 256 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다.
258. 실시형태 252 내지 256 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다.
259. 실시형태 252 내지 256 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 또는 약 3:1이다.
260. 실시형태 235 내지 259 중 어느 하나의 정제 투여 형태는, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.
261. 실시형태 260의 정제 투여 형태에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제, 건조 결합제, 활택제, 윤활제, 붕해제 및 필름 코팅제 중 1종 이상을 포함한다.
262. 실시형태 235 내지 261 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 정제 코어는 하기를 포함한다:
화합물 1을 포함하는 과립내 부분; 및
과립내 부분과 배합된 과립외 부분.
263. 실시형태 262의 정제 투여 형태에 있어서, 과립내 부분 화합물 1 및 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체, 및 충전제, 건조 결합제, 활택제 및 윤활제 중 1종 이상을 포함하고, 과립외 부분은 충전제, 붕해제 및 윤활제 중 1종 이상을 포함한다.
264. 실시형태 235 내지 263 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 과립내 부분은,
정제 코어의 30 내지 70 중량%의 양의 화합물 1의 비정질 고체 분산체;
정제 코어의 15 내지 50 중량%의 양의 1종 이상의 충전제;
정제 코어의 2.50 내지 10 중량%의 양의 1종 이상의 건조 결합제;
정제 코어의 0.50 내지 1.50 중량%의 양의 1종 이상의 활택제; 및
정제 코어의 0.25 내지 1 중량%의 양의 1종 이상의 윤활제를 포함하고; 그리고
과립외 부분은,
정제 코어의 5 내지 15 중량%의 양의 1종 이상의 충전제;
정제 코어의 1.25 내지 5 중량의 양의 1종 이상의 붕해제; 및
정제 코어의 0.25 내지 1 중량%의 양의 1종 이상의 윤활제를 포함하거나; 또는
정제 투여 형태는,
정제 코어의 50 내지 75 중량%의 양의 화합물 1의 비정질 고체 분산체;
정제 코어의 15 내지 50 중량%의 양의 1종 이상의 충전제;
정제 코어의 2 내지 10 중량%의 양의 1종 이상의 건조 결합제;
정제 코어의 2 중량% 미만의 양의 1종 이상의 활택제;
정제 코어의 2 내지 10 중량%의 양의 1종 이상의 붕해제; 및
정제 코어의 2 중량% 미만의 양의 1종 이상의 윤활제를 포함한다.
265. 실시형태 264의 정제 투여 형태에 있어서, 비정질 고체 분산체는 화합물 1 및 중합체를 포함한다.
266. 실시형태 265의 정제 투여 형태에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
267. 실시형태 265 또는 266의 정제 투여 형태에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS)이다.
268. 실시형태 265 내지 267 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:3 또는 약 2:1 내지 약 1:3의 범위이다.
269. 실시형태 265 내지 268 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3이다.
270. 실시형태 265 내지 269 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다.
271. 실시형태 265 내지 270 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 화합물 1 대 중합체의 중량비는 약 1:3, 약 2:3, 약 1:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 또는 약 3:1이다.
272. 실시형태 264 내지 271 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 1종 이상의 충전제는 미정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물을 포함한다.
273. 실시형태 264 내지 272 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 1종 이상의 건조 결합제는 크로스포비돈 또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
274. 실시형태 264 내지 273 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 1종 이상의 활택제는 콜로이드성 이산화규소 또는 발연 실리카를 포함한다.
275. 실시형태 264 내지 274 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 1종 이상의 윤활제는 스테아르산마그네슘을 포함한다.
276. 실시형태 264 내지 275 중 어느 하나의 정제 투여 형태에 있어서, 1종 이상의 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
277. 안정화된 비정질 화합물인 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함하되, 안정화된 비정질 화합물은 60℃/75% RH(노출됨)에서 2주 저장 후 PXRD(방법 D)에 의해 결정도를 나타내지 않는 고형 경구 투여 형태.
278. 실시형태 277의 고형 경구 투여 형태에 있어서, 안정화된 비정질 화합물은 60℃/75% RH(노출됨)에서 2주 저장 후 DSC(방법 B)에 의해 용융 흡열 없음 및 단일 유리전이온도(TG)를 나타낸다.
279. 실시형태 277 또는 278의 고형 경구 투여 형태에 있어서, 고형 경구 투여 형태는 총 200㎎의 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 함유한다.
280. 실시형태 277 내지 279 중 어느 하나의 고형 경구 투여 형태에 있어서, 고형 경구 투여 형태는 800㎎ 미만의 총중량을 갖는다.
281. 실시형태 277 내지 280 중 어느 하나의 고형 경구 투여 형태에 있어서, 고형 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐이다.
282. 실시형태 277 내지 281 중 어느 하나의 고형 경구 투여 형태에 있어서, 안정화된 비정질 화합물은 중합체를 이용한 분무 건조 분산체로 존재한다.
283. 실시형태 282의 고형 경구 투여 형태에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(예컨대, Eudragit® L100-55), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(예컨대, Solutol® HS15), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
284. 실시형태 283의 고형 경구 투여 형태에 있어서, 중합체는 HPMC AS이다.
285. 실시형태 284의 고형 경구 투여 형태에 있어서, (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온은 1:3 내지 2:1의 중량비로 HPMC AS로 분무 건조된다.
286. 실시형태 284의 고형 경구 투여 형태에 있어서, (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온은 1:1의 중량비로 HPMC AS로 분무 건조된다.
287. HPLC에 의한 0.05 내지 5.0%의 (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함하는, (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온 활성 약제학적 성분(API) 조성물.
288. 활성 약제학적 성분(API)으로서 200㎎의 안정화된 비정질 화합물인 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함하는 정제로서, 안정화된 비정질 화합물은 60℃/75% RH(노출됨)에서 정제의 2주 저장 후 PXRD(방법 D)에 의해 결정도를 나타내지 않는, 정제.
289. 실시형태 288의 정제에 있어서, API는 HPLC에 의한 5.0% 미만의 (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함한다.
290. 실시형태 288 또는 289의 정제에 있어서, API는 HPLC에 의한 0.05% 미만의 (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함한다.
291. 800㎎ 미만의 총 중량을 갖는, 실시형태 288 내지 290 중 어느 하나의 정제.
실시예
본 교시내용은 어떠한 청구항의 범위도 제한하도록 의도되지 않은, 실시예에 제공된 설명을 포함한다. 본 교시내용을 추가로 예시하기 위해 하기 비제한적인 예가 제공된다. 당업자라면 본 출원에 비추어 본 명세서에서 제공되는 특정 실시형태에 많은 변경이 이루어질 수 있고 본 교시내용의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 여전히 마찬가지이거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해할 것이다
약어
Figure pct00157
Figure pct00158
기기 및 방법
달리 나타내지 않는 한, 하기 기기 및 방법이 본 명세서에 기재된 작업예에서 사용되었다.
X-선 분말 회절(XRPD 또는 PXRD)
방법 A. XRPD 분석은 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치는 Panalytical 640 Si 분말 표준에 대해서 교정하였다. 사용된 XRPD 방법의 상세는 표 1에 열거되어 있다.
Figure pct00159
방법 B. XRPD 분석은 표 2에 열거된 파라미터를 가진 Rigaku X-선 분말 회절분석기 MiniFlex 600에서 수행하였다.
Figure pct00160
방법 C. XRPD 분석은 반사 모드에서 Panalytical X'Pert3 분말 회절계로 수행하였다. 실험에 사용된 XRPD 방법의 상세는 다음과 같다:
Figure pct00161
방법 D. XRPD 분석은 하기 파라미터로 수행되었다:
Figure pct00162
열 분석 (TGA 및 DSC)
방법 A. TGA는 TA Instruments로부터의 TA Q500 TGA를 사용해서 수행되었다. DSC는 TA Instruments로부터의 TA Q2000 DSC를 사용해서 수행되었다. 사용된 상세한 파라미터는 표 3에 열거되어 있다.
Figure pct00163
방법 B. DSC 분석은 하기 절차에 따라서 수행되었다: 250℃까지 2℃/min의 램프 속도로 60초 동안 1.00℃로 조절된 DSC를 수행한다. 20° 내지 25℃의 대기 온도 범위를 사용한다.
동적 증기 수착
동적 증기 수착(DVS)은 표면 측정 시스템(SMS) DVS Intrinsic으로 측정되었다. DVS 분석을 위한 파라미터는 표 4에 열거되어 있다.
Figure pct00164
고압 액체 크로마토그래피(HPLC)
방법 A. 표 5 및 표 6에 각각 제시된 HPLC 파라미터 및 구배는 샘플 분석을 위하여 사용되었다.
Figure pct00165
Figure pct00166
초성능 액체 크로마토그래피
표 7 및 표 8에 각각 개시된 UPLC 파라미터 및 선형 방법 구배가 샘플 분석에 사용되었다.
Figure pct00167
Figure pct00168
수분 함량
수분 함량은 USP <921>, 방법 1c에 의해 결정되었다.
용해
달리 나타낸 경우를 제외하고, 정제의 용해는 USP<711>에 의해 USP 장치 2(패들)에 의해 수행된다. 검정의 결정은 역상 구배 UPLC 방법을 이용해서 외부 참조 표준에 대한 정량화에 의해 달성된다. UPLC 방법은, 아세토나이트릴, 물 및 인산염 완충액으로 둘 다 이루어진, 두 이동상을 이용하는 Acquity UPLC BEH Shield 칼럼을 사용한다.
실시예 1 - (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온( 1 )의 합성
PKR 활성화 화합물 1은 본 명세서에 기재된 방법 및 도 1 및 도 2에 나타낸 반응식에 의해 얻어질 수 있다. 화합물 1은 457.50 Da의 분자량을 갖는다.
단계 1. 2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐 클로라이드( 3 )
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지되는 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 헥산 중 n-BuLi의 용액(2.5M, 2㎖, 5.0 m㏖, 0.54 equiv) 및 헥산 중 n-Bu2Mg의 용액(1.0M, 4.8㎖, 4.8 m㏖, 0.53 equiv)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온(20℃)에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, -10℃에서 10분에 교반하면서 테트라하이드로퓨란(16㎖) 중 7-브로모-2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘(2g, 9.26 m㏖, 1.00 equiv)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 설퓨릴 클로라이드(16㎖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 30㎖의 포화 염화암모늄 용액을 주의해서 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 3×50㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨 위에 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이것은 1.3g(60%)의 2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐 클로라이드를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS m/z: C7H6ClNO4S에 대한 계산치: 235.64; 실측치: 236 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실레이트( 4 )
100-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐 클로라이드(1.3g, 5.52 m㏖, 1.00 equiv), tert-부틸 1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실레이트(1.16g, 5.52 m㏖), 다이클로로메탄(40㎖) 및 트라이에틸아민(1.39g, 13.74 m㏖, 2.49 equiv)을 넣었다. 이 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 40㎖의 물로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 3×30㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이것은 1.2g(53%)의 tert-부틸 5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS m/z: C18H23N3O6S에 대한 계산치: 409.46; 실측치: 410 [M+H]+.
단계 3. 2-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤 ( 5 )
100-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실레이트(1.2g, 2.93 m㏖, 1.00 equiv), 다이클로로메탄(30㎖) 및 트라이플루오로아세트산(6㎖)을 넣었다. 이 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 중탄산나트륨(2 ㏖/ℓ)을 이용해서 pH를 8로 조절하였다. 얻어진 용액을 3×10㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을, 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이것은 650㎎(72%)의 2-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS m/z: C13H15N3O4S에 대한 계산치: 309.34; 실측치: 310 [M+H]+.
단계 4. (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온( 1 ) and (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온( 2 )
100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 2-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤(150㎎, 0.48 m㏖, 1.00 equiv), 3-하이드록시-2-페닐프로판산(97㎎, 0.58 m㏖, 1.20 equiv), 다이클로로메탄(10㎖), HATU(369㎎, 0.97 m㏖, 2.00 equiv) 및 DIEA(188㎎, 1.46 m㏖, 3.00 equiv)를 넣었다. 얻어진 용액을 20℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 20㎖의 물로 희석시키고, 이어서 3×20㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)로 용리시키는 분취-TLC에 의해 정제시키고, 분취-HPLC(칼럼: XBridge C18 OBD Prep 칼럼, 100Å, 5㎛, 19㎜×250㎜; 이동상 A:물 (10 m㏖/ℓ NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 8분에 걸쳐 15% B 내지 45% B; 유량: 20 ㎖/min; UV 검출기: 254㎚)에 의해 더욱 정제시켰다. 두 거울상이성질체를 분취-카이럴 HPLC(칼럼, Daicel CHIRALPAK® IF, 2.0㎝×25㎝, 5㎛; 이동상 A: DCM, 상 B: MeOH(15분에 걸쳐서 60% MeOH 유지); 유량: 16 ㎖/min; 검출기, UV 254 및 220㎚)에 의해 분리시켰다. 이것은 피크 1(2, Rt: 8.47분) 9.0㎎(4%)의 (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 황색 고체로서; 그리고 피크 2(1, Rt: 11.83분) 10.6㎎(5%)의 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 황색 고체로서 얻었다.
(1): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 5H), 4.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.11-3.87 (m, 8H), 3.80 내지 3.77 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: C22H23N3O6S에 대한 계산치: 457.13; 실측치: 458.0 [M+H]+.
(2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 4.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52-4.45 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.11-3.87 (m, 8H), 3.80 내지 3.78 (m, 1H), 3.44-3.43 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: C22H23N3O6S에 대한 계산치: 457.13; 실측치: 458.0 [M+H]+.
단계 5. (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온( 1 )
대안적으로, 화합물 1은 단계 5로서 본 명세서에 기재된 절차를 이용해서 합성될 수 있다.
3-하이드록시-2-페닐프로판산(1g)은 이하의 조건으로 분취-SFC에 의해 분리시켰다: 기기명: SHIMADZU LC-20AD, LC 파라미터: 펌프 모드: 이원 구배, 펌프 B의 시작 농도: 100.0%, 총 유량: 170 ㎖/min, 상 A, 상 B: MeOH(0.1% HAC), 칼럼명: CHIRALPAK AD-H, 길이: 100㎜, 내경: 4.6㎜, 입자 크기: 5㎛, 칼럼 온도: 20℃, PDA 모델: SPD-M20A, 파장: 190㎚ 내지 500㎚. 이것은 피크 1: (Rt = 5.76분) 380㎎의 (S)-3-하이드록시-2-페닐프로판산을 백색 고체로서, 그리고 피크 2: (Rt = 6.87분) 370㎎의 (R)-3-하이드록시-2-페닐프로판산을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.31 (br s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 4.94 (br s, 1H), 3.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H). S-거울상이성질체:
Figure pct00169
= -110(C 0.02, 물); [참조: -79 ] R-거울상이성질체 :
Figure pct00170
= +125(C 0.02, 물).
DMF(2.5㎖) 중 7-((3,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘(130.9㎎, 0.423 m㏖)의 용액을 빙욕 상에서 냉각시키고, 이어서 (S)-3-하이드록시-2-페닐프로판산(84.8㎎, 0.510 m㏖), HATU(195.5㎎, 0.514 m㏖) 및 DIEA(0.30 ㎖, 1.718 m㏖)로 처리하고, 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 물(20㎖) 및 염수(2×20㎖)로 순차 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 감압 하에 증발시켰다. 물질을 Biotage MPLC(10g 실리카겔 칼럼, DCM 중 0 내지 5% MeOH)에 의해 크로마토그래피를 시행하여, 백색의 약간 점착성의 고체를 제공하였다. 샘플을 실리카겔 상에 재흡착시키고, 크로마토그래피(10g 실리카겔 칼럼, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc)를 시행하여 (2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온(106.5㎎, 0.233 m㏖, 55% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 2- 화합물 1 의 유형 A의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 A의 제조
오버헤드 교반 중인, 온도 프로브 및 N2 유입구를 구비한 1ℓ 둥근-바닥 플라스크에 7-((3,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)설포닐)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘(33.24g, 96 m㏖), (S)-3-하이드록시-2-페닐프로판산(19.08g, 115 m㏖) 및 DMF(361㎖)를 주입하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, HATU(43.7g, 115 m㏖)를 첨가하고, 온화한 대략 5℃ 발열이 관찰되었다. DIEA(70.2㎖, 402 m㏖)를 20분에 걸쳐서 적가하고, 이 용기를 0℃ 부근에서 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 2시간 후, 이어서 3시간 후에 샘플링하였다. 3시간 후에, 이 반응 혼합물에 추가의 50㎖의 DMF를 첨가하여 희석시켰다.
0℃에서 3.5 시간 후에, 이 반응 혼합물에 37 용적의 DCM을 첨가하고, 이 용액을 4ℓ 분액 깔때기에 옮기고, 물(2060㎖)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 3×2060㎖의 염수(26% W/W NaCl)로 세척하고, MgSO4로 하룻밤 건조시켰다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 왁스상 백색 고체(>80g)를 제공하였다.
고체를 500㎖의 5:4 EtOAc/헥산으로 배산시키고(triturated), 여과시키고, 100㎖의 1:1 EtOAc/헥산으로 세척하고, 진공 오븐에서 주위 온도에서 건조시켜 50.3g의 백색 고체를 제공하였다.
얻어진 재료를 막자사발에서 분쇄하고, 오버헤드 교반하면서 3ℓ 둥근-바닥 플라스크에 주입하고, 1900㎖의 에탄올과 슬러리화하였다. 슬러리를 76℃까지 가열하고, 물을 적가하였다. 40㎖의 물을 첨가한 후, 이 혼합물을 부흐너 깔때기로 여과시켰다. 여과액을 둥근-바닥 플라스크에 도로 주입하고, 하룻밤 교반하고, 실온까지 서서히 냉각시켰다.
얻어진 슬러리를 10℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 둥근-바닥 플라스크 및 필터 케이크를 100 ㎖의 에탄올로 세척하였다. 필터 케이크를 깔때기 위에서 1시간 동안 그리고 주위 온도에서 진공 오븐에서 하룻밤 건조시켜 38.43g의 화합물 1을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 화합물 1의 유형 A로서 지정되었다.
화합물 1의 유형 A의 특성 규명
유형 A는 XRPD(방법 A), TGA(방법 A), DSC(방법 A) 및 DVS 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 A에 대한 XRPD 패턴은 도 3에 묘사되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약된다:
Figure pct00171
유형 A에 대한 상기 XRPD 데이터는 또한 하기 표에 요약된 바와 같이 소수점 첫째 자리까지 반올림될 수 있다:
Figure pct00172
유형 A에 대한 TGA 및 DSC 곡선은 도 4에 도시되어 있다. 도 4에 도시된 바와 같이, 유형 A는 TGA에 의해 최대 100℃까지 1.9% 중량 손실 및 DSC에 의해 85.9℃(피크 온도) 및 146.0℃(개시 온도)에서 2개의 흡열을 나타내었다.
도 5에 도시된 바와 같은 DSC 사이클링에 의하면, 유형 A는 120℃까지 가열하고 25℃까지 냉각시키고, 이어서 최대 300℃까지 가열하였다. 제2 가열 사이클에서는 100℃ 미만에서 흡열은 없었다. DSC 사이클링 후의 XRPD 분석은 유형 A에 비해서 형태 변화는 보이지 않았다(도 3).
DVS 결과는 최대 40% RH(주위 조건)까지 3.4% 수분 흡수, 및 실온에서 40% RH에서 80%RH까지 1.0% 수분 흡수를 보였으며, 이것은 유형 A가 흡습성인 것을 나타낸다(도 6). XRPD 분석에 의해 결정된 바, 실온에서 DVS 시험 전후에 유형 A에 대해서 형태 변화는 관찰되지 않았다.
상기 분석 데이터에 기초하여, 유형 A는 채널 수화물인 것으로 여겨진다.
실시예 3- 화합물 1 의 다형체 스크리닝
다형체 스크리닝 실험은 일련의 결정화 및 고체 전이 방법을 이용해서 수행되었다.
고체 증기 확산
고체 증기 확산 실험은 13종의 상이한 용매를 사용해서 수행되었다. 대략 15㎎의 화합물 1(유형 A)을 4-㎖ 바이알에 칭량하고, 이것을 3㎖의 휘발성 용매와 함께 20-㎖ 바이알에 넣었다. 20-㎖ 바이알을 캡으로 밀봉하고 실온에서 7일 동안 유지시켜, 용매 증기가 샘플과 상호작용하게 하였다. 고체는 XRPD 분석(방법 A)에 의해 특성규명되었고, 표 9에 요약된 결과는 유형 A 또는 유형 A와 유형 D의 혼합물이 얻어진 것을 나타내었다.
Figure pct00173
4℃, RT 또는 50℃에서 슬러리 전환
슬러리 실험은 상이한 용매 시스템에서 실온에서 수행되었다. 약 15㎎의 화합물 1(유형 A)을 2-㎖ 유리 바이알에 0.3㎖의 용매에 현탁시켰다. 현탁액을 4℃, RT 또는 50℃에서 7일 동안 자기 교반한 후, 나머지 고체를 XRPD 분석(방법 A)을 위하여 단리시켰다. 표 10에 요약된 결과는, 유형 A, B, C 및 D, 또는 이들의 혼합물이 얻어진 것을 나타내었다.
Figure pct00174
액체 증기 확산
대략 15㎎의 화합물 1(유형 A)을 적절한 용매에 용해시켜 4-㎖ 바이알에 맑은 용액을 얻었다. 이어서, 이 용액을 3㎖의 반용매(anti-solvent)와 함께 20-㎖ 바이알에 넣었다. 20-㎖ 바이알을 캡으로 밀봉하고 실온에서 유지시켜, 유기 증기가 이 용액과 상호작용하기에 충분한 시간을 허용하였다. 7일 후에, 고체를 XRPD 분석(방법 A)을 위하여 단리시켰다. 표 11에 요약된 결과는 유형 A 및 B가 생성된 것을 나타내었다.
Figure pct00175
또 다른 일련의 액체 증기 확산 실험은 표 12에 제시된 조건 하에 수행되었다. 화합물 1(유형 A)을 대응하는 용매 또는 용매 혼합물의 첨가와 함께 3㎖ 유리 바이알에 칭량하였다. 와류 및 초음파 진탕 후, 현탁액을 여과시키고, 여과액을 깨끗한 4㎖ 셸 바이알로 옮겼다. 소량의 화합물 1(유형 A)을 종자 결정으로서 첨가하였다. 이어서, 셸 바이알을 하나의 핀홀을 가진 폴리에틸렌 플러그로 밀봉하고 액체 증기 확산을 위하여 실온에서 3㎖의 반용매를 함유하는 20㎖ 유리 바이알에 봉입하였다. 실험으로부터 얻어진 고체 형태는 XRPD 분석(방법 C)에 의해 특성규명되었다.
Figure pct00176
느린 증발
느린 증발 실험은 4가지 조건 하에 수행되었다. 간략하게, 약 15㎎의 화합물 1(유형 A)을 4-㎖ 유리 바이알에서 1.0 내지 2.5㎖의 용매와 혼합하였다. 고체가 완전히 용해되지 않은 경우, 현탁액을 PTFE막(0.2㎛의 세공 크기)을 이용해서 여과시키고, 여과액을 후속 단계에 사용하였다. 시각적으로 맑은 용액을, Parafilm®(3 내지 5개의 핀홀)에 의해 밀봉된 바이알을 이용해서 실온에서 증발시켰다. 고체를 XRPD 분석(방법 A)을 위하여 단리시키고, 표 13에 요약된 결과는 단지 유형 A가 얻어진 것을 나타내었다.
Figure pct00177
또 다른 일련의 느린 증발 실험은 표 14에 제시된 조건 하에 수행되었다. 화합물 1(유형 A)을 대응하는 용매 또는 용매 혼합물의 첨가와 함께 3㎖ 유리 바이알에 칭량하였다. 와류 및 초음파 진탕 후, 현탁액을 여과시키고, 여과액을 깨끗한 4㎖ 셸 바이알로 옮겼다. 소량의 화합물 1(유형 A)을 종자 결정으로서 첨가하였다. 이어서, 셸 바이알을 하나의 핀홀을 가진 폴리에틸렌 플러그로 밀봉하고 느린 증발을 위하여 실온에서 흄 후드에 배치하였다. 실험으로부터 얻어진 고체 형태는 XRPD 분석(방법 C)에 의해 특성규명되었다.
Figure pct00178
반용매 부가
총 8회의 반용매 첨가 실험을 수행하였다. 약 15㎎의 화합물 1(유형 A)을 0.2 내지 4.0㎖의 용매에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 자기 교반하고 나서, 석출물이 생기거나 또는 총량의 반용매가 15.0㎖에 도달할 때까지 단계당 0.2㎖ 반용매를 첨가하였다. 얻어진 석출물을 XRPD 분석(방법 A)을 위하여 단리시켰다. 표 15에서의 결과는 유형 A 및 비정질 물질이 생성된 것을 나타내었다.
Figure pct00179
역 반용매 첨가
총 2회의 역 반용매 첨가 실험을 수행하였다. 약 15㎎의 화합물 1(유형 A)을 0.2㎖ 용매에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 2㎖ 반용매에 첨가하였다. 얻어진 석출물을 XRPD 분석(방법 A)을 위하여 단리시켰다. 표 16에 요약된 결과는 유형 A 또는 유형 A와 비정질 물질의 혼합물이 생성된 것을 나타내었다.
Figure pct00180
서냉
서냉 실험은 표 17에 제시된 조건 하에 수행되었다. 화합물 1(유형 A)을 대응하는 용매 또는 용매 혼합물의 첨가와 함께 3㎖ 유리 바이알에 칭량하였다. 와류 및 초음파 진탕시켜 용해를 가속시킨 후, 현탁액을 생화학적 인큐베이터에 배치하고 30분 동안 50℃에서 평형화시켰다. 이어서, 뜨거운 현탁액을 시린지 필터(0.045㎛ PTFE 필터막)로 여과시키고, 뜨거운 여과액을 깨끗한 3㎖ 바이알(50℃에서 예열됨)에 옮겼다. 바이알을 밀봉하고 0.01℃/min의 속도로 50℃에서 5℃까지 서냉을 위하여 인큐베이터에 배치하였다. 실험으로부터 얻어진 고체 형태는 XRPD 분석(방법 C)에 의해 특성규명되었다.
Figure pct00181
실시예 4- 화합물 1의 유형 B의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 B의 제조
유형 B는, 실시예 3에 기재된 슬러리 전환 방법과 유사한 방법을 통해서, 50℃에서 메탄올 중 유형 A의 슬러리로부터 100㎎ 스케일로 제조되었다.
화합물 1의 유형 B의 유형 B의 특성규명
유형 B는 XRPD(방법 A), TGA(방법 A), DSC(방법 A) 및 DVS 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 B에 대한 XRPD 패턴은 도 7에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00182
유형 B에 대한 상기 XRPD 데이터는 또한 하기 표에 요약된 바와 같이 소수점 첫째 자리까지 반올림될 수 있다:
Figure pct00183
유형 B에 대한 TGA 및 DSC 곡선은 도 8에 도시되어 있다. 도 8에 도시된 바와 같이, 유형 B는 아마도 용융으로 인해 최대 100℃까지 1.8% 중량 손실 및 138.2℃(개시 온도)에서 흡열을 나타내었다.
도 9에 도시된 바와 같은 DSC 사이클링(RT-120℃-RT-250℃)에 의해, 139.2℃(개시 온도)에서 하나의 용융 흡열만이 관찰되었고, 제2 가열 사이클에서는 120℃ 미만에서 넓은 흡열은 없었다
도 10에 도시된 바와 같이, 유형 B는 120℃까지 가열하고 1분 동안 주위 조건에 노출 후 즉각적인 TGA 시험에 의해 최대 120℃까지 1.7% 중량 손실을 나타내었다. 유형 B의 정상 TGA 곡선은 예열 처리 없이 최대 120℃까지 2.3% 중량 손실을 나타내었다.
DSC 사이클링에 의해 120℃로 가열하고 실온까지 냉각 후, XRPD 분석에 의해 형태 변화는 관찰되지 않았다.
DVS 분석(도 11)에 의하면, 유형 B는 최대 60% RH(주위 조건)까지 2.9% 수분 흡수 및 실온에서 60% RH에서 80%RH까지 0.4% 수분 흡수를 보였으며, 이것은 유형 B가 흡습성인 것을 나타낸다. XRPD 분석에 의해 결정된 바, 실온에서 DVS 시험 전후에 유형 B에 대해서 형태 변화는 관찰되지 않았다.
상기 분석 데이터에 기초하여, 유형 B는 채널 수화물인 것으로 여겨진다.
실시예 5- 화합물 1의 유형 C의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 C의 제조
유형 C는, 실시예 3에 기재된 슬러리 전환을 위한 방법과 유사한 방법을 통해서, 실온에서 1,4-다이옥산 중 유형 A의 슬러리로부터 100㎎ 스케일로 제조되었다.
화합물 1의 유형 C의 특성 규명
유형 C는 XRPD(방법 A), TGA(방법 A), DSC(방법 A) 및 DVS 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 C에 대한 XRPD 패턴은 도 12에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00184
유형 C에 대한 상기 XRPD 데이터는 또한 하기 표에 요약된 바와 같이 소수점 첫째 자리까지 반올림될 수 있다:
Figure pct00185
유형 C에 대한 TGA 및 DSC 곡선은 도 13에 도시되어 있다. 도 13에 도시된 바와 같이, 유형 C는, 아마도 용융으로 인해 최대 100℃까지 1.0% 중량 손실 및 152.2℃(개시 온도)에서 흡열을 나타내었다.
DSC 사이클링(RT-120℃-RT-250℃)을 이용해서, 154.2℃(개시 온도)에서 용융 흡열만이 관찰되었고, 제2 가열 사이클에서는 120℃ 미만에서 넓은 흡열은 없었다(도 14).
도 15에 도시된 바와 같이, 유형 C는 120℃까지 가열하고 1분 동안 주위 조건에 노출 후 즉각적인 TGA 시험에 의해 최대 130℃까지 0.7% 중량 손실을 나타내었다. 유형 C의 정상 TGA 곡선은 예열 처리 없이 최대 130℃까지 2.3% 중량 손실을 나타내었다.
DSC 사이클링에 의해 120℃로 가열하고 실온까지 냉각 후, XRPD 분석에 의해 형태 변화는 관찰되지 않았다.
By DVS 분석(도 16)에 의하면, 유형 C는 최대 60% RH(주위 조건)까지 1.8% 수분 흡수 및 실온에서 60% RH에서 80%RH까지 0.5% 수분 흡수를 보였으며, 이것은 유형 C가 흡습성인 것을 나타낸다. XRPD 분석에 의해 결정된 바, 실온에서 DVS 시험 전후에 유형 C에 대해서 형태 변화는 관찰되지 않았다.
상기 분석 데이터에 기초하여, 유형 B는 채널 수화물인 것으로 여겨진다.
실시예 6- 화합물 1의 유형 D의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 D의 제조
유형 D는, 실시예 3에 기재된 슬러리 전환을 위한 방법과 유사한 방법을 통해서 4 ℃에서 테트라하이드로퓨란(THF) 중 유형 A의 슬러리로부터 제조하였다.
화합물 1의 유형 D의 특성 규명
유형 D는 XRPD(방법 A), TGA(방법 A), DSC(방법 A) 및 1H NMR 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 D에 대한 XRPD 패턴은 도 17에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00186
유형 D에 대한 상기 XRPD 데이터는 또한 하기 표에 요약된 바와 같이 소수점 첫째 자리까지 반올림될 수 있다:
Figure pct00187
유형 D에 대한 TGA 및 DSC 곡선은 도 18에 도시되어 있다. 도 18에 도시된 바와 같이, 유형 D는 TGA에 의한 최대 130℃까지 9.6% 중량 손실 및 DSC에 의한 91.9℃(개시 온도)에서 흡열을 나타내었다.
유형 A 및 유형 D의 1H NMR 스펙트럼은 도 19에 도시되어 있다. 유형 D는 1H NMR 스펙트럼(600 MHz, DMSO-d6)에 의해 나타낸 바와 같이, THF 용매화물인 것으로 보이며, 이것은 대략 1.76 및 대략 3.60ppm에서 THF 양성자의 존재를 검출하였다.
실시예 7- 화합물 1의 유형 E의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 E의 특성 규명
유형 E는 XRPD(방법 A) 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 E에 대한 XRPD 패턴은 도 20에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00188
유형 E에 대한 상기 XRPD 데이터는 또한 하기 표에 요약된 바와 같이 소수점 첫째 자리까지 반올림될 수 있다:
Figure pct00189
실시예 8- 화합물 1의 유형 F의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 F의 제조
화합물 1의 유형 F는 실온에서 1,4-다이옥산/헵탄 중 액체 증기 확산을 통해서 생성되었다.
화합물 1의 유형 F의 특성 규명
유형 F는 XRPD(방법 A), TGA 및 DSC 분석(방법 A)에 의해 특성규명되었다.
유형 F에 대한 XRPD 패턴은 도 21에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00190
유형 F에 대한 상기 XRPD 데이터는 또한 하기 표에 요약된 바와 같이 소수점 첫째 자리까지 반올림될 수 있다:
Figure pct00191
유형 F에 대한 TGA 및 DSC 곡선은 도 22에 도시되어 있다. 도 22에 도시된 바와 같이, 유형 F는 TGA에 의한 최대 120℃까지 6.2% 중량 손실 및 DSC에 의한 100.4℃ 및 125.9℃(개시 온도)에서 2개의 흡열을 나타내었다.
실시예 9- 화합물 1의 유형 G의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 G의 제조
유형 G는 실온에서 메틸 에틸 케톤 중 유형 A의 슬러리로부터 제조하였다.
화합물 1의 유형 G의 특성 규명
유형 G는 XRPD(방법 A) 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 G에 대한 XRPD 패턴은 도 23에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00192
유형 G에 대한 상기 XRPD 데이터는 또한 하기 표에 요약된 바와 같이 소수점 첫째 자리까지 반올림될 수 있다:
Figure pct00193
실시예 10 - 화합물 1의 유형 H의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 H의 제조
유형 H는 실시예 3에 기재된 바와 같이 액체 증기 확산에 의해 제조되었다.
화합물 1의 유형 H의 특성 규명
유형 H는 XRPD(방법 C) 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 H에 대한 XRPD 패턴은 도 24에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00194
Figure pct00195
실시예 11 - 화합물 1의 유형 I의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 I의 제조
유형 I는 실시예 3에 기재된 바와 같이 액체 증기 확산에 의해 제조되었다.
화합물 1의 유형 I의 특성 규명
유형 I는 XRPD(방법 C) 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 I에 대한 XRPD 패턴은 도 25에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00196
Figure pct00197
실시예 12 - 화합물 1의 유형 J의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 J의 제조
유형 J는 실시예 3에 기재된 바와 같이 액체 증기 확산에 의해 제조되었다.
화합물 1의 유형 J의 특성 규명
유형 J는 XRPD(방법 C) 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 J에 대한 XRPD 패턴은 도 26에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예 13 - 화합물 1의 유형 K의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 K의 제조
유형 K는 실시예 3에 기재된 바와 같이 서냉에 의해 제조되었다.
화합물 1의 유형 K의 특성 규명
유형 K는 XRPD(방법 C) 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 K에 대한 XRPD 패턴은 도 27에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00200
Figure pct00201
실시예 14 - 화합물 1의 유형 L의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 L의 제조
유형 L은 실시예 3에 기재된 바와 같이 서냉에 의해 제조되었다.
화합물 1의 유형 L의 특성 규명
유형 L은 XRPD(방법 C) 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 L에 대한 XRPD 패턴은 도 28에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00202
Figure pct00203
단결정 X-선 분석은, 유형 L이 화합물 1의 THF/물 공용매화물인 것으로 드러났고, 화합물 1, THF 및 물은 1:1:1 비로 존재한다.
실시예 15 - 화합물 1의 유형 M의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 유형 M의 제조
유형 M은 실시예 3에 기재된 바와 같이 액체 증기 확산에 의해 제조되었다.
화합물 1의 유형 M의 특성규명
유형 M은 XRPD(방법 C) 분석에 의해 특성규명되었다.
유형 M에 대한 XRPD 패턴은 도 29에 도시되고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00204
실시예 16 - 화합물 1의 분무-건조 분산체의 제조 및 특성 규명
화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD)를 제조하였다. SDD는 화합물 1 및 중합체(하이드록시프로필메틸 셀룰로스 AS-MG)로 1:3 중량비로 구성되었다. 화합물 1 및 중합체를 유기 용매(다이클로로메탄 및 메탄올)에 용해시키고, 분무 건조시켜 비정질 약물 물질을 얻었다. 화합물 1 및 HPMC AS(1:3)를 포함하는 SDD는 본 명세서에서 SDD 0으로 지칭된다.
분무 용액을 표 18에 따라서 80:20 DCM:메탄올 중 7.8% 고형분 함량(1:3 화합물 1:HPMC AS-MG)에서 제조하였다. 분무 용액을 제조하기 위하여 0.966의 API 보정 계수를 사용하였다. 분무 용액은 DCM 및 메탄올을 36ℓ 스테인리스강 혼합 용기에 첨가함으로써 제조하였다. 중간 와류에서 하향식 믹서로 혼합하면서 HPMC AS-MG를 용매 시스템에 첨가하였다. 이어서, 이 용액에 화합물 1을 첨가하였다. 이 용액은 황색/갈색 맑은 외관을 가졌지만, 백색 섬유 미립자가 용액에서 관찰되었다.
Figure pct00205
Mobile Minor 분무-건조 장치는 표 19에 따라 셋업하고 분무 전에 대략 1시간 동안 예열하였다. 세척 용액(80:20 DCM:메탄올)을 활성 용액 전에 분무하여, 노즐이 평형을 이루게 하였다. 화합물 1 활성 용액을 표 19에서의 세팅에 따라서 분무하였다. 분무-건조 분산체를 Shel 진공 오븐에서 50℃ 및 -25 in Hg 진공에서 15 scfh로 질소 퍼지에서 하룻밤(대략 20 시간) 건조시켰다. 얻어진 분무-건조 분산체는 GC 분석에 의해 건조된 것으로 확인되었다. 이 시행은 대략 2.1㎏의 분무-건조 분산체를 생성하였다.
Figure pct00206
SDD는 도 30 및 도 31에 각각 도시된 바와 같이, XRPD(방법 B) 및 DSC 분석(분위기 내지 200℃, 2℃/min 램프)에 의해 특성규명되었다. SDD는, 비정질 회절도, 결정질 용융의 결여, 및 100℃에서의 단일 TG에 의해 표시된 바와 같이 균질하고 비정질인 것으로 결정되었다.
실시예 17- 래트 및 마우스에서 화합물 1의 분무-건조 분산체(SDD)의 생체이용률
수성 비히클(수중 0.5% 하이드록시프로필메틸 셀룰로스)에 분산된 화합물 1 및 HPMC AS-MG(1:3)로 구성된 SDD(SDD 0, 이것은 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)를 투여함으로써 래트 및 마우스에서 화합물 1의 전신 노출을 평가하였다. 래트에 500㎎/kg으로 투여된 SDD 제형("500 mpk SDD")은, 표 20 및 도 32에 나타낸 바와 같이, 표준 제형(10% 프로필렌 글리콜, 10% 크레모포(Cremophore), 80% 물 중 화합물 1(유형 A)로 구성된 "300 mpk 현탁액")으로 얻어진 최대 노출보다 40배 더 큰 AUClast를 나타냈다. 또한, 화합물 1(유형 A)의 나노입자로 구성된 500 mpk 나노-현탁액의 노출은 도 32에 나타낸 바와 같이 평가하였다. 강력한 노출은 마우스에서도 SDD 제형으로 관찰되었다.
Figure pct00207
실시예 18- 원숭이에서 화합물 1의 분무-건조 분산체의 생체이용률
화합물 1 및 HPMC AS-MG(1:3)(SDD 0, 이것은 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)로 제조된 SDD를 포함하는 화합물 1의 여러 개의 제형을 원숭이에서 평가하였다. 시험된 제형의 조성은 표 21에 열거되어 있다.
Figure pct00208
제형은 원숭이에서 약동학 파라미터에 대해서 평가되었고 도 33에 도시되어 있다. 이 프로파일은, SDD 제형(제형 4)이 캡슐화된 제형(제형 1, 2 및 3)과 비교해서 전체 노출의 상당한 증대를 제공한 것을 나타낸다. SDD 제형에 의한 생체이용률 증대는 대략 50 내지 62%였는데, 이는 100㎎에 상당하는 용량에서 다른 제형과 비교해서 몇 배 더 높다.
실시예 19 - 생물관련 매질에서 화합물 1의 유형 A 및 화합물 1의 분무-건조 분산체의 시간-의존적 용해도
화합물 1의 유형 A의 용해도는 수성 매질에서 평가되었다. 화합물 1의 유형 A의 수성 용해도 샘플은 고체 함량으로 포화되었다. 샘플을 37℃에서 24시간 동안 진탕시켰다. 각 수성 매질은 또한 30분 후에 샘플링되었고, t = 24-시간 샘플에 대해서 사용된 동일한 절차 하에 여과/희석되었다. 샘플 pH는 24-시간 평형화 후에 단지 측정되었다.
24-시간 평형화 후, 포화된 샘플의 pH를 측정하고, 이 혼합물을 대략 2분 동안 15,000 rpm으로0.22μm 나일론 필터를 통해서 원심분리시켰다. 모든 원심분리된 샘플을 방법 희석제로 희석시키고, HPLC(방법 A)에 의해 분석하였다. 고체가 하룻밤 평형화 후에 존재하지 않는 경우에, 용해도는 결정된 값에 대해 "≥"로 보고되었다. 보고된 농도는 공칭 방법에서 단일점 교정을 기반으로 하고, 자유 형태로 보고된다. 그 결과는 표 22 및 도 34에 나타낸다.
Figure pct00209
1:3 화합물 1:HPMC-AS-MG 분무-건조 분산체(SDD 0, 이것은 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)의 용해도는 24-시간에 걸쳐서 다양하나 시점에서 수성 매질에서 평가되었다. 개별적인 포화 샘플은 대략 10㎎의 SDD 물질을 1.5㎖의 용매에 첨가함으로써 각 예상된 시점에 대해서 준비하였다. 샘플을 600RPM에서 열 진탕기에서 37℃에서 넣고, t= 2분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24-시간에 빼냈다. 이 혼합물을 대략 5분 동안 15,000 rpm에서 0.22μm 나일론 필터를 통해서 원심분리시켰다. 모든 원심분리된 샘플을 방법 희석제로 희석시키고, HPLC(방법 A)에 의해 분석하였다. 샘플 pH를 24-시간에만 측정하였다. 결과를 표 23 및 도 35에 나타낸다.
Figure pct00210
SDD의 용해도는 특히 초기 시점에서 상당하였다. 4시간 후의 SDD의 용해도는 FaSSIF에서 72.4㎍/㎖, 그리고 FeSSIF에서 558.5㎍/㎖였다. SDD의 4-시간 용해도는 SGF에서 273.5㎍/㎖이다. 용해도는 시험된 모든 수성 매질에서 24-시간 평형화 후에 감소되었다.
실시예 20 - 화합물 1의 분무-건조 분산체의 안정성 평가
안정성 연구는 표 24에 개요된 조건 하에 1:3 화합물 1:HPMC-AS-MG 분무-건조 분산체(SDD 0, 이것은 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)의 2개의 별개의 로트에 대해서 수행하였다. 각 로트 및 저장 조건에 대해서 안정성 연구의 결과는 표 24에 식별된 표에 보고되어 있다. 5개월 시점에서의 로트 1 및 1개월 시점에서의 로트 2는 T=0 시점과 일관되게 유지되었다.
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
실시예 21 - 화합물 1의 분무-건조 분산체의 제조 및 특성 규명
다양한 비의 화합물 1 대 중합체(하이드록시프로필메틸 셀룰로스 AS-MG)를 가진 분무 용액을 80:20 DCM:MeOH 중 8% 고형분 함량으로 제조하였다(표 30). 분무 용액을 표 31에 상세히 기재된 세팅을 가진 Procept 4M8-Trix 유닛을 이용해서 분무 건조시켰다. 얻어진 분무 건조 분산체(SDD)를 -25 in에서 50℃에서 건조시켰다. 질소 중 Hg를 이용해서 19 시간 동안 진공 오븐을 퍼지시켰다. SDD는 XRPD 분석(방법 D; 도 36) 및 DSC 분석(방법 B; 도 37)에 의해 평가되었다. SDD는 PXRD 분석에 의해 비정질로 나타났고, 결정질 회절 피크가 관찰되지 않았다. 단일의 잘 정의된 TG가 모든 분산체에 대해서 DSC에 의해 나타났다. 용융 흡열은 관찰되지 않았는데, 모든 분무 건조 분산체의 비정질 속성을 더욱 검증하고 있다. 19시간 동안 건조된 분무 건조 분산체의 잔류 용매 분석은 다이클로로메탄에 대해서 다양한 수준을 나타내었다. 관찰된 경향은, 화합물 1 대 중합체 비의 증가에 따라서 다이클로로메탄의 수준이 증가된다는 점이다.
Figure pct00217
Figure pct00218
실시예 22 - 화합물 1의 분무-건조 분산체의 제조 및 특성 규명
다양한 비의 화합물 1 대 중합체(하이드록시프로필메틸 셀룰로스 AS-MG)를 가진 분무 용액을 80:20 DCM:MeOH 중 12% 고형분 함량으로 제조하였다(표 32). 분무 용액을 GEA Mobile Minor 분무 건조기로 분무하고, SDD를 수집하고, N2 퍼지 하에 50℃ 및 -25 in Hg 하에 건조시켰다.
Figure pct00219
실시예 23 - 화합물 1 SDD의 동역학적 용해도
Pion, Inc사로부터의 μDISS Profiler™ 기기를 사용하여 SDD 0(이것은 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) 및 SDD 1 내지 4(이것은 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)을 포함하는 평형 용해도 실험 하에 농도를 정량화하였다. 이 기기는 6개의 광다이오드 어레이(PDA) 분광광도계로 구성되어 있으며, 이들 각각은 자체의 전용 광섬유 딥 프로브를 구비하고, 10㎖ 매질을 보유하는 유리 바이알에 중앙에 위치되었다. 농도 측정은 분석 매질에서 직접 수행되며, 처리 결과는 "실시간"으로 플로팅된다.
2-㎜ 경로 길이 팁을 가진 프로브가 SDD 중 화합물 1의 정량화를 위하여 선택되었다. 개발된 검량선은 각 시점에서 동역학적 용해도 실험 동안 샘플에서 화합물 1의 정량화에 사용되었다. 2-㎜ 경로 길이 팁은 SGF 및 FaSSIF 매질 둘 다에서 화합물 1의 농도를 검출하기 위하여 선택되었다.
표준 교정 곡선은 일련의 추가 프로토콜을 사용해서 각각의 검정 매질에서 생성되었다. 화합물 1의 스톡 용액을 대략 20㎎/㎖에서 DMSO에 제조하였다. 스톡의 계산된 분취액을 특정 농도 범위에 걸쳐 있는 수 개의 표준 용액을 제조하기 위하여 각각의 완충액에 첨가하였다. 표준 용액의 농도는 각각 SGF 및 FaSSIF 매질 각각에서 채널을 위하여 대략 50 내지 대략 300 ㎍/㎖의 범위였다. 2차 도함수 곡선 하의 면적을 사용하여 농도를 계산하였다. 파장 범위는 감도 문제를 회피하는 방식으로 화합물에 대해서 선택되었다. 선택된 파장 영역에서 표준 곡선의 선형도는 r2≥0.999를 특징으로 하였다.
285 내지 300㎚(SGF) 및 305 내지 320㎚(FaSSIF) 범위에서 2차 도함수 곡선 하의 면적을 사용해서 각각의 매질에서 표준 곡선을 계산하였다. 대응하는 표준 곡선을 사용해서 용해도 검정에서 화합물 1의 농도를 결정하였다.
20㎎의 화합물 1에 상당하는 요구되는 양의 SDD 물질을 20㎖ 유리 바이알에 칭량하였다. 이어서, 바이알을 분석을 위한 기기에 옮겼다. 샘플을 가진 바이알에 깨끗한 교반바를 첨가하였다. 대략 1.25㎎/㎖의 상한치를 달성하기 위하여 실험을 시작하기 전에 바이알로 16㎖의 SGF 완충액을 옮겼다. 교반은 37℃에서 배지의 온도 및 220 RPM에서 유지시켰다. 동역학적 용해도 데이터는 SGF 매질에서 30분 동안 수집하였다. 데이터는, 상이한 부하에서 모든 SDD가 매우 유사한 방출 프로파일을 표시하였고 동일한 농도의 화합물 1(대략 300㎍/㎖)에 대해서 달성된 것을 나타내었다.
30-분 간격으로, 매질을 FaSSIF 6.5로 전환하였다. 바이알 내 최종 용적은 20㎖에서 16㎖(1.00㎎/㎖)로 증가되었다. 이어서, 얻어진 샘플은 FaSSIF에서 대략 18시간 동안 μDiss Profiler를 이용해서 분석하였다.
25% 약물 부하를 가진 SDD 0 제형은 대략 700㎍/㎖의 더 높은 용해도에 도달했지만, 오랫동안 과포화 상태로 남아있지 않았다. 4시간에 SDD 0의 용해도는 40% API 부하 SDD 1보다 약간 더 낮았지만, 대략 16시간 후의 평형 용해도는 모든 다른 SDD 시스템보다 더 높았다. SDD 3 및 SDD 4는 SDD 0만큼 높은 농도(스프링 효과)에 도달하지 않았다. 그러나, SDD 3 및 SDD 4는 둘 다 시험된 다른 모든 SDD 시스템과 비교할 때 더 긴 시간 동안 과포화 상태에서 머물렀다. 그러나, 16 시간 후 SDD 3 및 SDD 4에 대한 평형 용해도는 SDD 0보다 낮았다. SDD 2 및 SDD 3은 현저한 용해도 증대 및 연장된 과포화를 보인다. 동역학적 용해도 프로파일은 도 38에 도시되어 있다.
그 결과는 표 33에 요약되어 있다. 이 표에 보고된 모든 용해도 결과는 n=2 반복물의 평균이다.
Figure pct00220
실시예 24 - 화합물 1의 분무 건조 분산체의 안정성
화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 0, (이것은 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) 및 SDD 1 내지 4(이것은 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음))를 다양한 저장 조건에서 두 상이한 저장 구성에서 단기 안정성 연구에 대해서 셋업되었다. 샘플은 "밀봉된" 및 "노출된"으로 설정되었다. 밀봉된 샘플은 크림프 밀봉된 바이알에 넣고, 단일 저장 조건; 60℃에서 저장하였다. 노출된 샘플은 습식 조건에 노출을 허용하도록 천공된 포일로 살짝 덮인 바이알에 배치하였다. 노출된 샘플은, 40℃/75%RH 및 60℃/75%RH에서 저장하였다. 샘플은 PXRD 분석(방법 D)을 위하여 T = 1 및 2 후에 빼냈다.
SDD 0 내지 4에 대해서 2주 후에 취한 PXRD 회절도가 각각 도 39 내지 43에 제공되고, 그 결과는 표 34에 요약되어 있다. SDD 0, 1, 2 및 3은 2주를 통해서 모든 시험된 조건에서 PXRD에 의한 비정질 특성을 나타내었다. SDD 4는 60℃/75% RH(노출됨)에서 2주 저장 후 PXRD에 의해 결정도를 나타내었다. SDD 4는 또한 60℃/75% RH(노출됨)에서 2주 저장 후 DSC(방법 B)에 의한 2개의 유리전이온도를 나타내었는데, 이는 상분리를 시사한다.
Figure pct00221
Figure pct00222
실시예 25 - 화합물 1의 분무 건조 분산체의 안정성
화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD 5 및 6(실시예 22))를 다양한 저장 조건에서 두 상이한 저장 구성으로 저장하였다. 샘플은 "밀봉된" 및 "노출된"으로 설정되었다. 밀봉된 샘플은 다음의 조건: 2 내지 8℃, 25℃/60%RH, 40℃/75%RH, 및 60℃에서 호박색 크림프 밀봉된 바이알에 저장하였다. 노출된 샘플은, 다음의 조건: 25℃/75%RH, 40℃/75% RH 및 60℃/75% RH에서 수분에 노출을 허용하도록 천공된 포일로 덮인 호박색 크림프 바이알에서 저장하였다.
샘플은 T = 0, 1 및 2주에서 PXRD(방법 D) 및/또는 DSC(방법 B) 분석에 의해 분석되었다. 그 결과는 표 35에 요약되어 있다. 임의의 샘플에서 PXRD에 의해 결정질 회절 피크가 관찰되지 않았다. 또한, 용융 흡열 없음 및 단일 TG가 모든 샘플에서 DSC에 의해 나타났다.
Figure pct00223
Figure pct00224
SDD 5 및 SDD 6 샘플의 동역학적 용해는, 실시예 23에 기재된 절차를 이용해서 T = 0 및 T = 1주(40℃/75% RH 노출; 및 밀봉된 40℃/75% RH)에 결정되었다. 그 결과는 표 36에 요약되어 있다.
Figure pct00225
실시예 26 - 화합물 1의 정제 투여 형태의 조성 및 제조
정제 투여 형태의 조성
화합물 1과 HPMC AS-MG(1:3)로 구성된 SDD를 포함하는 화합물 1의 정제 투여 형태를 정제로 압착시키고, 컴펜디얼 부형제(compendial excipient)로 필름 코팅하여 제조하였다. 정제는 25㎎(백색 코팅된 원형 정제) 및 100㎎(백색 코팅된 타원형 정제) 용량 강도로서 제시되었다. 각 투여량 강도의 조성은 표 37에 요약되어 있다.
Figure pct00226
정제 투여 형태의 제조
화합물 1 정제 제형 제조 공정은 1) 분무 건조 분산, 2) 과립내 과립화, 롤러 압착/분쇄/배합, 3) 과립외 과립화/배합, 및 4) 타정 및 코팅의 4 단계로 이루어진다. 분무 건조 분산의 초기 단계는 화합물 1 약물 물질, 및 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트(하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 MG)(HPMCAS-MG)를 함유하는 유기 용액을 생성함으로써 수행된다. 이 용액을 분무 건조시켜, 실시예 16의 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 1 및 HPMC AS-MG(1:3)로 구성된 SDD를 생성한다. SDD를 과립내 부형제와 배합하고 나서 롤러 압착/분쇄 및 배합한다. 이어서, 얻어진 과립을 과립외 성분과 혼합하여 최종 공통 과립 배합물을 생성한다. 최종 배합물은 25㎎ 또는 100㎎ 활성에 상당하는 정제로 프레스 가공하고 나서 코팅한다.
실시예 27 - 정제 투여 형태의 용해 평가
실시예 26에 기재된 100㎎ 정제를 용해에 대해 시험하였다. 용해 시험 파라미터는 표 38에 제공되고, 그 결과는 표 39에 요약되어 있다.
Figure pct00227
Figure pct00228
실시예 28 - 정제 투여 형태의 방출 시험
표 40에 열거된 용해 파라미터에 따라서 실시예 26에 특정된 조성을 가진 25㎎ 및 100㎎ 정제의 용해 시험을 수행하였다. 용해는 UPLC 분석에 의해 결정하였다. 용해 시험의 결과는 표 41 및 도 52에 보고되어 있다.
Figure pct00229
Figure pct00230
실시예 29 - 정제 투여 형태의 안정성 평가
안정성 연구는 실시예 26에 특정된 조성을 가진 25㎎ 및 100㎎ 정제의 개별의 두 로트에 대해 표 42에 개요된 조건 하에 수행하였다. 각 로트 및 저장 조건에 대한 안정성 연구 결과는 표 42에 식별된 표로 보고된다.
XRPD 분석(방법 D)을 위하여 정제를 막자사발과 막자로 부수고, 5 내지 10㎎의 재료를 샘플 팬으로 옮기고, 약간 과도하게 채우고 분말이 플레이트 바닥을 덮도록 균일하게 확산되는 것을 보장함으로써 정제를 제조하였다. 칭량지를 분말 위에 놓고, 분말 표면이 고르게 되도록 부드럽게 눌렀다. 정제의 XRPD 패턴을 참조 표준품(화합물 1, 유형 A)의 XRPD 패턴과 중첩시켰다. 정제는 대략 15도 2-세타에서의 피크가 없는 경우에만 참조 표준품에 존재하는 회절 피크가 없는 것으로 간주되었다. 대략 3도 2-세타에서 작고 불규칙한 피크가 허용 가능하다.
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
3개월 시점에서의 로트 1 및 1개월 시점에서의 로트 2로부터의 정제 배취에 대한 결과는 T=0 시점과 일관되게 유지되었다.
실시예 30 - 화합물 1의 정제 투여 형태의 조성 및 제조
화합물 1의 분무 건조 분산체(SDD) 및 컴펜디얼 부형제를 포함하는 정제는 100㎎ 및 200㎎ 투여량 강도로 제조된다. 정제의 조성은 표 51 및 표 52에 제시되어 있다.
정제는 우선 SDD(화합물 1 및 HPMC-AS(1:1 w/w)의 유기 용액(표 51) 또는 화합물 1 및 HPMC-AS의 유기 용액(1.5:1 w/w)(표 52)을 분무 건조)의 제조에 이어서, 과립내 부형제와 롤러 압착/분쇄하고 과립외 부형제와 배합함으로써 제조된다. 최종 배합물은 정제로 프레스 가공하고 이어서 필름 코팅한다.
Figure pct00240
Figure pct00241
실시예 31 - 정제 투여 형태의 안정성 평가
표 51 및 52에 제시된 조성을 가진 정제는, 막자사발과 막자로 정제를 부수고 5 내지 10㎎의 물질을 샘플 팬에 옮기고, 약간 과충전시키고, 플레이트의 바닥을 덮도록 분말이 균일하게 퍼지는 것을 확실하게 함으로써 XRPD 분석(방법 D)을 위하여 제조하였다. 칭량지를 분말 위에 놓고, 분말 표면을 고르게 하기 위하여 부드럽게 눌렀다. 정제의 XRPD 패턴을 참조 표준품 (화합물 1, 유형 A)의 XRPD 패턴과 중첩시켰다. 정제의 XRPD 패턴은 대략 15도 2-세타에 피크가 없는 경우에만 참조 표준품에 존재하는 회절 피크가 없는 것으로 간주되었다. 대략 3도 2-세타에서 작고 불규칙한 피크가 허용 가능하다. 정제는, 참조 표준품에 존재하는 회절 피크가 XRPD 패턴에 없기 때문에 결정질 유형 A가 없는 것으로 결정되었다.
실시예 32 - 화합물 2 의 최대 용량의 결정
미리 결정된 양의 화합물 2를 함유하는 화합물 1 시험 물품의 우수실험실운영기준(Good Laboratory Practice: GLP) 독성학 시험은 래트 및 시노몰구스 원숭이에서 수행되었다. NOAEL(no-observed-adverse-effect level)은 표준 독성 기술을 이용해서 각 종에 대해서 결정되었고, 인간에 대한 얻어진 용량 수준은 체표면적당 용량을 기준으로 FDA 인체 동등 용량 접근법을 이용해서 계산되었다. 이들 실험 및 계산에 기초하여, 최초 인간 임상 시험에 대한 최대 권장 시작 용량(MRSD)은 GLP 독성학 시험으로부터의 결과에 기초하여 결정되었다. (면적 퍼센트 HPLC에 의해 결정된 바) 5.0% 미만의 화합물 2를 함유하는 화합물 1의 API 조성물은 충분히 화합물 2에 대해서 결정된 안전한 인체 동등 용량 이내이다.

Claims (15)

  1. 고형 경구 투여 형태로서, 안정화된 비정질 화합물인 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함하되, 상기 안정화된 비정질 화합물은 60℃/75% RH(노출됨)에서 2주 저장 후 PXRD(방법 D)에 의해 결정도를 나타내지 않는, 고형 경구 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안정화된 비정질 화합물은 60℃/75% RH(노출됨)에서 2주 저장 후 DSC(방법 B)에 의해 용융 흡열 없음(no melt endotherm) 및 단일 유리전이온도(TG)를 나타내는, 고형 경구 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고형 경구 투여 형태는 총 200㎎의 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 함유하는, 고형 경구 투여 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 경구 투여 형태는 800㎎ 이하의 총중량을 갖는, 고형 경구 투여 형태.
  5. 제4항에 있어서, 상기 고형 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐인, 고형 경구 투여 형태.
  6. 제4항에 있어서, 상기 안정화된 비정질 화합물은 중합체를 이용한 분무 건조 분산체(spray dried dispersion)로 존재하는, 고형 경구 투여 형태.
  7. 제6항에 있어서, 상기 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고형 경구 투여 형태.
  8. 제6항에 있어서, 상기 중합체는 HPMC AS인, 고형 경구 투여 형태.
  9. 제8항에 있어서, 상기 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온은 1:3 내지 2:1의 중량비로 HPMC AS로 분무 건조되는, 고형 경구 투여 형태.
  10. 제8항에 있어서, 상기 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온은 1:1의 중량비로 HPMC AS로 분무 건조되는, 고형 경구 투여 형태.
  11. HPLC에 의한 0.05 내지 5.0%의 (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함하는, (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API) 조성물.
  12. 정제로서, 200㎎의 안정화된 비정질 화합물인 (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 활성 약제학적 성분(API)으로서 포함하되, 상기 안정화된 비정질 화합물은 60℃/75% RH(노출됨)에서 상기 정제의 2주 저장 후 PXRD(방법 D)에 의해 결정도를 나타내지 않는, 정제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 API는 HPLC에 의한 5.0% 미만의 (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함하는, 정제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 API는 HPLC에 의한 0.05% 미만의 (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-7-설포닐]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-하이드록시-2-페닐프로판-1-온을 포함하는, 정제.
  15. 제12항에 있어서, 800㎎ 미만의 총중량을 갖는, 정제.
KR1020227008754A 2019-09-19 2020-09-18 피루베이트 키나제 r(pkr) 활성화 조성물 KR20220066058A (ko)

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962902887P 2019-09-19 2019-09-19
US16/576,360 2019-09-19
PCT/US2019/052024 WO2020061378A1 (en) 2018-09-19 2019-09-19 Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
US16/576,720 US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2019-09-19 Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
US62/902,887 2019-09-19
USPCT/US2019/052024 2019-09-19
US16/576,720 2019-09-19
US16/576,360 US10675274B2 (en) 2018-09-19 2019-09-19 Activating pyruvate kinase R
US201962906437P 2019-09-26 2019-09-26
US62/906,437 2019-09-26
US202063024432P 2020-05-13 2020-05-13
US202063024441P 2020-05-13 2020-05-13
US63/024,441 2020-05-13
US63/024,432 2020-05-13
US202062704785P 2020-05-28 2020-05-28
US62/704,785 2020-05-28
US202062705106P 2020-06-11 2020-06-11
US62/705,106 2020-06-11
PCT/US2020/051645 WO2021055863A1 (en) 2019-09-19 2020-09-18 Pyruvate kinase r (pkr) activating compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220066058A true KR20220066058A (ko) 2022-05-23

Family

ID=74884722

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227008771A KR20220066272A (ko) 2019-09-19 2020-09-18 피루베이트 키나제 r 활성화
KR1020227008754A KR20220066058A (ko) 2019-09-19 2020-09-18 피루베이트 키나제 r(pkr) 활성화 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227008771A KR20220066272A (ko) 2019-09-19 2020-09-18 피루베이트 키나제 r 활성화

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20220378755A1 (ko)
EP (2) EP4031132A4 (ko)
KR (2) KR20220066272A (ko)
CN (2) CN114615977A (ko)
AU (2) AU2020350763A1 (ko)
BR (2) BR112022004376A2 (ko)
CA (2) CA3151610A1 (ko)
MX (2) MX2022003254A (ko)
WO (1) WO2021055807A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220031671A1 (en) 2018-09-19 2022-02-03 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR078033A1 (es) * 2009-04-03 2011-10-12 Plexxikon Inc Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de
US9457093B2 (en) * 2011-10-14 2016-10-04 Array Biopharma Inc. Solid dispersions of a ERB2 (HER2) inhibitor
US20170216434A1 (en) * 2014-08-05 2017-08-03 Wayne State University Compositions and methods for treatment of sickle cell disease
CA2976811C (en) * 2015-03-10 2023-06-27 Shionogi Inc. Solid dispersions of ospemifene
RS60209B1 (sr) * 2017-03-20 2020-06-30 Forma Therapeutics Inc Kompozicije pirolopirola kao aktivatori piruvat kinaze (pkr)
CN110193012B (zh) * 2018-02-27 2022-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法
US20220031671A1 (en) * 2018-09-19 2022-02-03 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020350763A1 (en) 2022-04-07
MX2022003254A (es) 2022-04-18
US20220378756A1 (en) 2022-12-01
AU2020349555A1 (en) 2022-04-07
EP4031133A4 (en) 2023-12-27
CN114615977A (zh) 2022-06-10
WO2021055807A1 (en) 2021-03-25
KR20220066272A (ko) 2022-05-24
BR112022004715A2 (pt) 2022-06-14
EP4031132A1 (en) 2022-07-27
CA3151610A1 (en) 2021-03-25
EP4031133A1 (en) 2022-07-27
CA3151612A1 (en) 2021-03-25
US20220378755A1 (en) 2022-12-01
EP4031132A4 (en) 2023-09-13
CN114650817A (zh) 2022-06-21
BR112022004376A2 (pt) 2022-06-07
MX2022003025A (es) 2022-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108349978B (zh) (S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的固体形式和制剂
CN109414410B (zh) Lsd1抑制剂的制剂
CN109414442B (zh) 一种化合物的液体制剂
CA2835332C (en) Polymorph of linagliptin benzoate
CN110506039A (zh) 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
ES2761903T3 (es) Derivados de carbazol
KR20120051702A (ko) Ｎ-〔３-플루오로-４-(｛６-(메틸옥시)-７-〔(３-모르폴린-４-일프로필)옥시〕퀴놀린-４-일｝옥시)페닐〕-ｎ&#39;&#39;-(４-플루오로페닐)시클로프로판-１,１-디카르복사미드의 결정형
EP3183253B1 (en) Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid
CN108290866A (zh) 作为溴结构域抑制剂的2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺化合物
ES2632548T3 (es) Formas de estado sólido de los inhibidores de la quinasa macrocíclica
EP3183252B1 (en) Oxalate salt of ruxolitinib
KR20220066058A (ko) 피루베이트 키나제 r(pkr) 활성화 조성물
EP1699801A1 (en) Nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20060100432A1 (en) Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
EP3917929A1 (en) The monohydrate of rogaratinib hydrochloride and solid states thereof
US20240131011A1 (en) Pyruvate kinase r (pkr) activating compositions
WO2021055863A1 (en) Pyruvate kinase r (pkr) activating compositions
AU2004285316B2 (en) Pharmaceutical compositions based on idazoxan salt or one of the polymorphs thereof
EP0733368A1 (en) Granule fomulation for olanzapine
RU2337102C2 (ru) Синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида
WO2019137027A1 (zh) Galunisertib的晶型及其制备方法和用途
TW202409035A (zh) Akr1c3依賴性kars抑制劑的晶型
CN116601151A (zh) Kras g12c抑制剂的晶型
JP2023531078A (ja) 化合物の結晶形態
IL308459A (en) A polymorph of an imidazolidinone compound, its preparation method and use