KR101357687B1 - 고분자 첨가제를 이용한 아데포비어 디피복실 복합체의 결정입자 제어방법 및 이의 응용 - Google Patents

고분자 첨가제를 이용한 아데포비어 디피복실 복합체의 결정입자 제어방법 및 이의 응용 Download PDF

Info

Publication number
KR101357687B1
KR101357687B1 KR1020110123923A KR20110123923A KR101357687B1 KR 101357687 B1 KR101357687 B1 KR 101357687B1 KR 1020110123923 A KR1020110123923 A KR 1020110123923A KR 20110123923 A KR20110123923 A KR 20110123923A KR 101357687 B1 KR101357687 B1 KR 101357687B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
adefovir difficile
adefovir
cocrystal
same
Prior art date
Application number
KR1020110123923A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130058098A (ko
Inventor
김일원
정성엽
이종휘
이기화
Original Assignee
숭실대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 숭실대학교산학협력단 filed Critical 숭실대학교산학협력단
Priority to KR1020110123923A priority Critical patent/KR101357687B1/ko
Publication of KR20130058098A publication Critical patent/KR20130058098A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101357687B1 publication Critical patent/KR101357687B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

아데포비어 디피복실 고분자 복합체 및, 이의 이용 및 제조방법에 관한 것으로 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil: AD) 숙신산 또는 수베릭산의 공결정에 고분자첨가제를 첨가하여 아데포비어 디피복실 공결정의 물리화학적 성질 변경 방법 및 결정입자 제어 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 아데포비어 복합체에 고분자를 첨가하여, 결정입자를 조절함으로써, 결정화 공정에서 흐름 특성을 개선하여, 공정에서의 효율 및 경제성 증가를 기대할 수 있다.

Description

고분자 첨가제를 이용한 아데포비어 디피복실 복합체의 결정입자 제어방법 및 이의 응용{Method for Particle control of adefovir dipivoxil complex using polymeric additives and its application}
본 발명은 아데포비어 디피복실 복합체 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 가장 중요하게는 고분자물질을 이용하여 결정입자의 크기, 모양 및 녹는점이 변경된 아데포비어 디피복실 수베릭 폴리아크릴산 복합체, 아데포비어 디피복실 수베릭 폴리에틸렌글리콜 복합체, 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리아크릴산 복합체, 또는 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리에틸렌글리콜 복합체 제조 방법 및 이에 의해 생산된 상기 아데포비어 디피복실 고분자 복합체의 이용 방법에 관한 것이다.
아데포비어 디피복실 (Adefovir Dipivoxil: AD)은 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌으로 미국특허 제 5663159호 등을 통해서 공지된 물질이다. 국제특허 공개번호 제 WO 1999/04774호 및 대한민국특허 등록번호 제10-0700087호 등에 그 제조방법과 결정형, 산 부가 염 등에 대해 기재되어있다.
본 발명은 아데포비어 디피복실 고분자 복합체 (공결정)의 제조 및 이용 방법에 관한 것이다. 상세하게는 AD와 디카르복실산(Dicarboxylic acid)의 공결정화 중에 고분자 (특히 체내 복용이 허용된)를 첨가하여 결정 입자의 크기 및 모양, 녹는점 등을 조절하였다. 고분자가 첨가된 각각의 공결정들의 개선된 모양은 화학공정에서 보다 유용하게 이용될 수 있다.
아데포비어 디피복실과 같은 활성제약물질(active pharmaceutical ingredient, API)은 공결정이나 염의 형태 등으로 만드는 것도 가능하다. 특히, API의 공결정은 원료 물질의 공유결합을 깨지 않고, 약물의 특성을 개선할 수 있는 장점이 있다. API의 물리화학적 성질 개선은 고부가가치의 약물을 만들고자 하는 제약업계의 큰 관심을 불러일으키고 있지만, 원치 않는 결정 모양으로 인해 공정에서 다루기 어려운 경우가 종종 있다.
적절한 결정의 크기와 모양을 조절하는 것은 화학공정에서의 효율과 최종생산물의 특성을 결정하는데 있어서 중요한 부분을 차지하는데, 고분자의 첨가로 크기, 모양 및 녹는점이 변경된 아데포비어 디피복실 수베릭산 폴리아크릴산 복합체를 얻는 것이 가능하다.
KR 10-0618663 B1
Il Won Kim 외 2명, Effects of Some Nonionic Polymeric Additives on the Crystallization of Calcium Carbonate, Crystal Growth & Design 2005, Vol. 5, No. 2, 513-522.
본 발명은 종래의 아데포비어 디피복실을 변형하여, 크기, 모양 및 녹는점이 변경된 아데포비어 디피복실 고분자 복합체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 상기 아데포비어 디피복실 고분자 복합체는 아데포비어 디피복실 수베릭산 폴리아크릴산 복합체, 아데포비어 디피복실 수베릭산 폴리에틸렌글리콜 복합체, 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리아크릴산 복합체, 또는 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리에틸렌글리콜 복합체일 수 있다.
본 발명의 목적은 상기 제조된 아데포비어 디피복실 복합체를 이용하여, 공정에서의 효율성을 높이는 것이다.
본 발명의 목적은 제약 산업을 포함한 제조공정, 특히 결정화 공정 중, 복합체로 제조된 물질들의 반응기내 흐름특성을 개선하여, 그 경제적 효과를 높이는 것이다.
상기의 목적을 위하여 본 발명의 하나의 구현 형태는 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil: AD) 수베릭산, 또는 아데포비어 디피복실 숙신산의 공결정에 고분자첨가제를 첨가하여 아데포비어 디피복실 공결정의 물리화학적 성질 변경 방법이다. 상기 물리화학적 성질은 결정입자 크기, 모양, 녹는점 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil: AD) 수베릭산 공결정의 물리화학적 성질이다. 상기 첨가제는 이에 제한되는 것은 아니나 약리적으로 허용된 고분자첨가제일 수 있다. 상기 첨가제 고분자는 외부자극에 의해 민감하게 감응하여 연속적으로 또는 불연속적으로 수화도 등의 물성 변화를 보이는 고분자이다. 외부 자극으로는 pH, 이온 및 대사물 등의 화학적 또는 생화학적 자극이 있으며 온도, 빛 전기장 그리고 용매 등의 물리적 자극이 있다. pH에 따라 약물의 방출을 조절하는 고분자는 폴리아크릴아마이드, 폴리아크릴산, 폴리메타아클릴산, 폴리디에틸아미노에틸메타아클린산 그리고 폴리디메틸아미노 에틸 메타크릴산, 폴리에틸렌글리콜 등이 있다. 바람직하게는 폴리아크릴산 또는 폴리에틸렌글리콜이다.
본 발명의 또 다른 구현형태는 아데포비어 디피복실 고분자 복합체이다. 아데포비어 디피복실 고분자 복합체는 보다 구체적으로 아데포비어 디피복실 수베릭산 폴리아크릴산 복합체, 아데포비어 디피복실 수베릭산 폴리에틸렌글리콜 복합체, 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리아크릴산 복합체, 또는 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리에틸렌글리콜 복합체일 수 있다. 상기 고분자물질의 특성은 사용되어지는 수베릭산 또는 숙신산, 및 폴리아크릴산 또는 폴리에틸렌의 양에 따라 성질이 달라질 수 있다. 상기 성질은 이에 제한되는 것은 아니나 약물 결정 입자 제어에 유용한 성질이다. 공정에서 약물 복합체를 제조할 때는 침상형의 긴 형태보다는 작은 구형이 더 바람직할 수 있으며, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실 수베릭산 고분자 복합체는 아데포비어 디피복실 수베릭산 복합체는 보다 더 둥글둥글한 형태를 가지고 있다. 고분자가 없는 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 복합체는 한쪽 방향으로 길게 자라는 침상 형 모양인데 반해, 고분자로서 폴리아크릴산이 첨가된 아데포비어 디피복실 수베릭산 고분자 복합체의 경우에는 입자의 크기가 작아지며 방향성이 줄어 들었고, 구형에 가까워지는 모양으로 변한다(도 8 및 도 9참조).
본 발명의 또다른 구현 형태는 유효량의 약제성분이 함유된 아데포비어 디피복실 고분자를 포함하는 약물전달체이다. 보다 구체적으로 아데포비어 디피복실 고분자 복합체는 아데포비어 디피복실 수베릭산 폴리아크릴산 복합체, 아데포비어 디피복실 수베릭산 폴리에틸렌글리콜 복합체, 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리아크릴산 복합체, 또는 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리에틸렌글리콜 복합체일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 형태는 유효량의 약제성분이 함유된 아데포비어 디피복실 고분자를 이용한 약물 전달방법이다.
본 발명에 따른 고분자 첨가제를 이용하여 결정입자를 제어한 아데포비어 디피복실 복합체는 침상형, 뭉쳐있는 형태에서 작고, 뭉치지 않는 구형으로 그 입자형태가 개선되어 결정화 공정에서 좀 더 효율적으로 생산해 내는 게 가능하다.
도 1은 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정과, 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정화 후에 폴리아크릴산이 첨가된 예의 XRD 피크를 비교한 것이다. 아데포비어 디피복실과 숙신산:AD+SUC; 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정화 후에 폴리아크릴산이 첨가(AD+SUC+PAA)
도 2는 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정과, 폴리아크릴산 반응후에 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정을 한 예의 XRD 피크를 비교한 것이다. 아데포비어 디피복실과 숙신산:AD+SUC; 폴리아크릴산 반응후에 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정(AD+PAA+SUC)
도 3은 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정과, 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정화 후에 폴리아크릴산이 첨가된 예의 XRD 피크를 비교한 것이다. 아데포비어 디피복실과 수베릭산:AD+SUB; 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정화 후에 폴리아크릴산이 첨가(AD+SUB+PAA)
도 4는 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정과, 폴리에틸렌글리콜 반응후에 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정을 한 예의 XRD 피크를 비교한 것이다. 아데포비어 디피복실과 수베릭산:AD+SUB; 폴리에틸렌글리콜 반응후에 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정(AD+PEG+SUB)
도 5는 고분자 첨가제가 없는 아데포비어 디피복실, 숙신산의 공결정과 아데포비어, 수베릭산 공결정의 녹는점 측정 결과를 비교한 것이다. 아데포비어 디피복실 숙신산의 녹는점은 133.3℃(엔탈피 변화: 60.1 J/g), 아데포비어 디피복실 수베릭산의 녹는점은 136.1℃(엔탈피 변화: 127.9 J/g)이다.
도 6은 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정에 폴리아크릴산을 첨가한 경우(AD+SUC+PAA)와, 아데포비어 디피복실, 폴리아크릴산 반응 후에 공결정화 한 경우 (AD+PAA+SUC)의 녹는점 측정 결과이다. 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정에 폴리아크릴산을 첨가한 경우(AD+SUC+PAA)의 녹는점은 110.1℃ (엔탈피 변화: 33.5 J/g)이고, 아데포비어 디피복실, 폴리아크릴산 반응 후에 공결정화 한 경우(AD+PAA+SUC)의 녹는점은 100.9℃ (34.3 J/g)임을 확인 하였다.
도 7은 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정에 폴리아크릴산이 첨가된 경우(AD+SUB+PAA)와 폴리에틸렌글리콜 반응후에 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정(AD+PEG+SUB)의 녹는점이다. 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정에 폴리아크릴산이 첨가(AD+SUB+PAA)의 녹는점은 134.4℃ (엔탈피 변화: 108.9 J/g)이고, 폴리에틸렌글리콜 반응후에 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정(AD+PEG+SUB)의 녹는점은 130.9℃ (엔탈피 변화: 79.9 J/g)이었다.
도 8은 각각의 결정모양을 보인다. (A)아데포비어 숙신산의 공결정(AD+SUC), (B) 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정에 폴리아크릴산을 첨가한 경우(AD+SUC+PAA), (C)폴리아크릴산 반응후에 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정(AD+PAA+SUC)
도 9는 각각의 결정모양을 보인다. (A)아데포비어 수베릭산의 공결정(AD+SUB), (B) 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정에 폴리아크릴산을 첨가한 경우(AD+SUB+PAA), (C) 폴리에틸렌글리콜 반응후에 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정(AD+PEG+SUB)
이하 본 발명을 하기 실시 예를 통해 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 실시 예에 국한되는 것은 아니다.
＜ 실시예 1> 아데포비어 디피복실과 숙신산 ( Succinic acid : SUC )의 공결정 제조
아데포비어 디피복실은 국제특허 WO 2004/043972에서 공지한 결정형을 ㈜아모레 퍼시픽으로부터 제공 받아 사용하였다.
아데포비어 디피복실 200 mg (0.4 mmol)과 숙신산 47.2 mg (0.4 mmol)을 10 mL 바이알에 담았다. 메탄올 (Methanol) 1.2 mL를 부가하여 40℃ 항온조에서 2시간 동안 혼합물을 녹이고, 25℃ 인큐베이터에 보관하여 결정의 생성을 관찰하였다. 결정이 생성되지 않을 시, 생성될 때 까지 용매를 천천히 증발시켰다. 생성된 결정은 증류수를 이용하여 감압 필터링하고, 40℃에서 24시간 동안 건조하여, 불순용매를 완전히 제거하였다.
상기 얻어진 복합결정형 아데포비어 디피복실에 대해 시차 주사 열량 계(DSC, Differential Scanning Calorimetry), 분말　Ｘ-선 회절(PXRD, Powder X-Ray Diffraction), 광학 현미경(OM, Optical Microscopy)을 통해 분석 하였다.
고분자가 첨가되지 않은 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정의 녹는점은 133.3℃ (엔탈피 변화: 60.1 J/g)임을 확인하였다. 얇은 판형태의 결정입자들이 뭉쳐서 크게 자라는 모양이 OM을 통해 관찰되었다.
＜ 실시예 2> AD 와 숙신산의 공결정화 후, 폴리아크릴산 (Poly( acrylic acid), PAA )을 이용한 결정입자 제어
아데포비어 디피복실 200 mg (0.4 mmol)과 숙신산 47.2 mg (0.4 mmol)을 10 mL 바이알에 담았다. 메탄올 (Methanol) 1.5 mL를 부가하여 40℃ 항온조에서 30분 동안 혼합물을 녹이고, PAA 저장액 (24.72 mg PAA/1 mL 메탄올)을 추가로 부가하여 총 2시간 동안 항온조에 두었다. 25℃ 인큐베이터에 보관하고 결정이 생성되지 않을 경우 용매를 천천히 증발시키면서, 결정이 생성될 때　까지 기다렸다. 생성된 결정은 증류수를 이용하여 감압 필터링하고, 40℃에서 24시간 동안 건조하여, 불순용매를 완전히 제거하였다.
아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정화 후 고분자를 첨가하여 제조한 결정입자의 녹는점은 110.1℃ (엔탈피 변화: 33.5 J/g)이다.
실시 예 1
(2θ, degrees)		 실시 예 2
(2θ, degrees)		 피크 비교
8.3 8.3 일치
9.4 9.5 일치
X 10.2 신규
10.6 10.7 일치
11.2 X 불일치
12.5 12.0 (broad) 일치
13.4 13.6 불일치
14.1 14.1 일치
14.8 14.7 일치
15.1 15.1 일치
15.6 15.6 일치
16.5 16.5 일치
17.4 X 불일치
X 17.7 신규
17.9 X 불일치
18.3 18.3 일치
X 18.9 신규
19.5 19.5 일치
20.5 20.5 일치
21.0 21.0 일치
21.3 X 불일치
X 21.6 신규
22.1 X 불일치
22.8 22.8 일치
23.8 23.7 일치
25.2 25.2 일치
26.3 26.3 일치
27.0 27.0 일치
고분자가 첨가되지 않은 실시 예 1과 PAA가 첨가된 실시 예 2의 XRD 피크를 비교해 보면 강도 (intensity)에서는 차이가 나타나지만 피크의 위치는 대부분 일치함을 보여 같은 결정임을 확인하였다. 결정입자의 모양은 얇은 판이 뭉쳐서 크게 자라던 형태에서, 작은 입자들이 구형으로 자란 것을 확인할 수 있다. 고분자 첨가제가 없는 실시 예 1에 비해서 엔탈피 변화가 상당히 감소한 것을 확인할 수 있다. XRD 피크와 함께 고분자 첨가제를 이용해 결정성의 변화가 가능함을 확인할 수 있다.
＜ 실시예 3> AD 와 폴리아크릴산을 먼저 혼합하여 AD , 숙신산 공결정의 결정입자 제어
아데포비어 디피복실 200 mg (0.4 mmol)과 폴리아크릴산 24.72 mg을 10 mL 바이알에 담았다. 메탄올 (Methanol) 2.0 mL를 부가하여 40℃ 항온조에서 30분 동안 혼합물을 녹이고, 숙신산 저장액 (47.2 mg 숙신산/0.5 mL 메탄올)을 추가로 부가하여 총 2시간 동안 항온조에 두었다. 25℃ 인큐베이터에 보관하고 결정이 생성되지 않을 경우 용매를 천천히 증발시키면서, 결정이 생성될 때　까지 기다렸다. 생성된 결정은 증류수를 이용하여 감압 필터링하고, 40℃에서 24시간 동안 건조하여, 불순용매를 완전히 제거하였다.
실시 예 1
(2θ, degrees)		 실시 예 3
(2θ, degrees) 		피크 비교
8.3 X 불일치
9.4 9.5 일치
X 10.2 신규
10.6 X 불일치
11.2 X 불일치
12.5 12.0 (broad) 일치
13.4 13.7 불일치
14.1 X 불일치
14.8 14.7 일치
15.1 15.1 일치
15.6 15.7 일치
16.5 16.5 일치
17.4 X 불일치
X 17.7 신규
17.9 X 불일치
18.3 18.3 일치
X 18.9 신규
19.5 19.5 일치
20.5 20.5 일치
21.0 21.0 일치
21.3 X 불일치
X 21.6 신규
22.1 X 불일치
22.8 22.8 일치
23.8 23.7 일치
25.2 X 불일치
26.3 26.3 일치
27.0 26.9 일치
아데포비어 디피복실과 PAA의 반응이 진행된 상태에서 숙신산과의 공결정화를 진행시킨 경우, 공결정의 녹는점은 100.9℃ (엔탈피 변화: 34.3 J/g)이다. 고분자가 첨가되지 않은 실시 예 1과 PAA가 첨가된 실시 예 3의 XRD 피크를 비교해 보면 실시 예 2와 비슷하게 강도 (intensity)에서는 차이가 나타나지만 주요한 피크의 위치는 대부분 일치함을 보여 같은 결정임을 확인할 수 있다. OM으로 결정입자의 모양을 관찰하였고, 실시 예 1과 다르게 작은 입자들이 구형으로 자란 것을 확인할 수 있다. 고분자 첨가제가 없는 실시 예 1에 비해서 엔탈피 변화가 상당히 감소한 것을 확인할 수 있다. XRD 피크와 함께 고분자 첨가제를 이용해 결정성의 변화가 가능함을 확인할 수 있다.
＜ 실시예 4> 아데포비어 디피복실과 수베릭산 ( Suberic acid : SUB )의 공결정 제조
아데포비어 디피복실 200 mg (0.4 mmol)과 수베릭산 69.68 mg(0.4 mmol)을 10 mL 바이알에 담았다. 메탄올 (Methanol) 2.5 mL를 부가하여 40℃ 항온조에서 2시간 동안 혼합물을 녹이고, 25℃ 인큐베이터에 보관하여 결정의 생성을 관찰하였다. 결정이 생성되지 않을 시, 생성될 때까지 용매를 천천히 증발시켰다. 생성된 결정은 증류수를 이용하여 감압 필터링하고, 40℃에서 24시간 동안 건조하여, 불순용매를 완전히 제거하였다.
공결정의 녹는점은 136.1℃ (엔탈피 변화: 127.9 J/g)이고, 결정의 모양은 침상 형으로 한쪽 방향으로 길게 자람을 확인하였다.
＜ 실시예 5> AD 와 수베릭산의 공결정화 후, 폴리아크릴산을 이용한 결정입자 제어
아데포비어 디피복실 200 mg (0.4 mmol)과 수베릭산 69.68 mg (0.4 mmol)을 10 mL 바이알에 담았다. 메탄올 (Methanol) 1.5 mL를 부가하여 40℃ 항온조에서 30분 동안 혼합물을 녹이고, PAA 저장액 (26.96 mg PAA/1 mL 메탄올)을 추가로 부가하여 총 2시간 동안 항온조에 두었다. 25℃ 인큐베이터에 보관하여 결정이 생기길 기다렸고, 결정이 생성되지 않을 경우 용매를 천천히 증발시키면서 결정이 생성되도록 하였다. 생성된 결정은 노르말 헥산 증류수를 이용하여 감압 필터링하고, 40℃에서 24시간 동안 건조하여, 불순용매를 완전히 제거하였다.
실시 예 4
(2θ, degrees)		 실시 예 5
(2θ, degrees)		 피크 비교
7.1 7.1 일치
7.9 7.9 일치
9.1 9.2 일치
11.5 11.5 일치
11.9 11.9 일치
12.2 12.3 일치
13.2 13.2 일치
14.1 X 불일치
14.4 14.4 일치
15.6 15.6 일치
16.3 16.3 일치
16.8 16.9 일치
17.0 17.1 일치
17.9 17.9 일치
18.3 18.4 일치
18.8 18.7 일치
19.1 19.1 일치
19.6 19.6 일치
20.4 20.4 일치
21.0 21.0 일치
23.0 23.1 일치
23.5 23.6 일치
23.7 23.8 일치
24.0 24.0 일치
24.4 24.4 일치
24.8 24.8 일치
28.5 28.5 일치
아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정화 후 고분자를 첨가하여 제조한 결정입자의 녹는점은 134.4℃ (엔탈피 변화: 108.9 J/g)이다. 고분자가 첨가되지 않은 실시 예 4와 PAA가 첨가된 실시 예 5의 XRD 피크를 비교해 보면 강도 (intensity)에서는 차이가 나타나지만 피크의 위치는 거의 일치함을 보여 같은 결정이 나타남을 알 수 있다. 결정입자의 모양은 고분자의 영향이 없을 때 한쪽방향으로 길게 늘어져서 자라던 침상 형이었지만, PAA가 있을 경우 입자크기가 작아지고 방향성이 줄어들었다. 고분자 첨가제가 없는 실시 예 4에 비해서 엔탈피 변화가 다소 줄어든 것을 확인할 수 있다. XRD 피크와 함께 고분자 첨가제를 이용해 결정성의 변화가 가능함을 확인할 수 있다.
＜실시 예 6> AD 와 폴리에틸렌글리콜( Poly ( ethylene glycol ), PEG )을 먼저 혼합하여 AD , 수베릭산 공결정의 결정입자 제어
아데포비어 디피복실 200 mg (0.4 mmol)과 폴리에틸렌글리콜 26.96 mg을 10 mL 바이알에 담았다. 메탄올 (Methanol) 2.0 mL를 부가하여 40℃ 항온조에서 30분 동안 혼합물을 녹이고, 수베릭산 저장액 (69.68 mg 수베릭산/0.5 mL 메탄올)을 추가로 부가하여 총 2시간 동안 항온조에 두었다. 25℃ 인큐베이터에 보관하고 결정이 생성되지 않을 경우 용매를 천천히 증발시키면서, 결정이 생성될 때　까지 기다렸다. 생성된 결정은 증류수를 이용하여 감압 필터링하고 40℃에서 24시간 동안 건조하여 불순용매를 완전히 제거하였다.
실시 예 4
(2θ, degrees)		 실시 예 6
(2θ, degrees)		 피크 비교
X 6.6 신규
7.1 7.1 일치
X 7.4 신규
7.9 7.9 일치
X 8.3 신규
X 8.8 신규
9.1 9.2 일치
X 10.3 신규
11.5 11.5 일치
11.9 11.9 일치
12.2 12.3 일치
13.2 13.2 일치
X 13.7 신규
14.1 14.1 일치
14.4 14.4 일치
15.6 15.5 일치
16.3 16.3 일치
16.8 16.8 일치
17.0 17.1 일치
17.9 17.9 일치
18.3 18.3 일치
18.8 18.7 일치
19.1 19.2 일치
19.6 19.7 일치
20.4 20.3 일치
21.0 20.9 일치
23.0 23.0 일치
23.5 23.6 일치
23.7 23.7 일치
24.0 24.2 (broad) 일치
24.4 24.2 (broad) 일치
24.8 24.9 일치
28.5 X 불일치
아데포비어 디피복실과 PEG의 반응이 진행된 상태에서, 수베릭산과의 공결정화를 진행시킨 경우, 생성된 공결정의 녹는점은 130.9℃ (엔탈피 변화: 79.9 J/g)이다. 고분자가 첨가되지 않은 실시 예 4와 PEG가 첨가된 실시 예 6의 XRD 피크를 비교해 보면 실시 예5와 비슷하게 강도(intensity)에서는 차이가 나타나지만 피크의 위치는 대부분 일치함을 보여 같은 결정이 확인됨을 알 수 있다. OM으로 결정입자의 모양을 관찰하였고, 입자들이 구형으로 작게 만들어짐을 확인하였다. 고분자 첨가제가 없는 실시 예 4에 비해서 엔탈피 변화가 다소 줄어든 것을 확인할 수 있다. XRD 피크와 함께 고분자 첨가제를 이용해 결정성의 변화가 가능함을 확인할 수 있다.
실시예 1 ~ 3의 결정입자 모양을 살펴보면, 도 8에서 (A)는 상기 실시예 1 촬영사진(B)는 실시예 2의 촬영사진, (C)는 실시예 3의 촬영사진이다. 고분자가 없는 아데포비어 디피복실과 숙신산의 공결정은 얇은 판이 뭉쳐서 크게 자라던 형태에서(도 8 (A)), 고분자가 첨가됨에 따라 작은 입자들이 구형으로 자라게 된다(도 8의 (B) 및 (C)).
실시예 4 ~ 6의 결정입자 모양을 살펴보면, 도 9에서 (A)는 상기 실시예 4 촬영사진(B)는 실시예 5의 촬영사진, (C)는 실시예 6의 촬영사진이다. 고분자가 없는 아데포비어 디피복실과 수베릭산의 공결정은 한쪽방향으로 길게 자라는 침상 형 모양인데 반해, 폴리아크릴산이 첨가된 실시 예 5는 입자크기가 작아지며 방향성이 줄어들었고, 실시 예 6은 구형에 가까워지는 모양으로 변했다.

Claims (16)

  1. 아데포비어 디피복실 숙신산 공결정에 폴리아크릴산를 첨가하여 분말　Ｘ-선 회절 피크가 2θ에서 8.3, 10.2, 17.7, 18.9, 21.6, 25.2 에 나타나는 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리아크릴산 공결정 제조 방법.
  2. 아데포비어 디피복실 폴리아크릴산 공결정에 숙신산를 첨가하여 분말　Ｘ-선 회절 피크가 2θ에서 10.2,13.7, 17.7, 18.9, 21.6, 26.9 에 나타나는 아데포비어 디피복실 폴리아크릴산 숙신산 공결정 제조 방법.
  3. 아데포비어 디피복실 폴리에틸렌글리콜 공결정에 수베릭산를 첨가하여 분말　Ｘ-선 회절 피크가 2θ에서 6.6, 7.4, 8.3, 8.8, 10.3, 13.7 에 나타나는 아데포비어 디피복실 폴리에틸렌글리콜 수베릭산 공결정 제조 방법.
  4. 아데포비어 디피복실 슈베릭산 공결정에 폴리아크릴산를 첨가하여 분말　Ｘ-선 회절 피크가 2θ에서 9.2, 12.3, 16.9, 17.1, 17.9, 18.4, 18.7, 23.1, 23.6, 23.8 에 나타나는 아데포비어 디피복실 수베릭 폴리아크릴산 공결정 제조 방법.
  5. 제 1 항의 방법에 의해 생산된 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리아크릴산 공결정.
  6. 청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 5 항에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리아크릴산 공결정의 녹는점이 110.1℃ 인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 폴리아크릴산 숙신산 공결정.
  7. 제 2 항의 방법에 의해 생산된 아데포비어 디피복실 폴리아크릴산 숙신산 공결정.
  8. 청구항 8은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 7 항에 있어서 상기 아데포비어 디피복실 폴리아크릴산 숙신산 공결정은 녹는점이 100.9℃인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 폴리아크릴산 숙신산 공결정.
  9. 제 3 항의 방법에 의해 생산된 아데포비어 디피복실 폴리에틸렌글리콜 수베릭산 공결정.
  10. 청구항 10은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 9 항에 있어서 상기 아데포비어 디피복실 폴리에틸렌글리콜 수베릭산 공결정은 녹는점이 130.9℃인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 폴리에틸렌글리콜 수베릭산 공결정.
  11. 제 4 항의 방법에 의해 생산된 아데포비어 디피복실 수베릭 폴리아크릴산 공결정.
  12. 청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 11 항에 있어서 상기 아데포비어 디피복실 수베릭 폴리아크릴산 공결정은 녹는점이 134.4℃인 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실 숙신산 폴리에틸렌글리콜 공결정.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 5 항, 제 7항, 제 9 항 또는 제 11항 중 어느 한 항에 따른 공결정을 포함하는 약물전달체.
  16. 제 5 항, 제 7항, 제 9 항 또는 제 11항 중 어느 한 항에 따른 공결정을 이용한 약물 전달방법.
KR1020110123923A 2011-11-25 2011-11-25 고분자 첨가제를 이용한 아데포비어 디피복실 복합체의 결정입자 제어방법 및 이의 응용 KR101357687B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110123923A KR101357687B1 (ko) 2011-11-25 2011-11-25 고분자 첨가제를 이용한 아데포비어 디피복실 복합체의 결정입자 제어방법 및 이의 응용

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110123923A KR101357687B1 (ko) 2011-11-25 2011-11-25 고분자 첨가제를 이용한 아데포비어 디피복실 복합체의 결정입자 제어방법 및 이의 응용

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130058098A KR20130058098A (ko) 2013-06-04
KR101357687B1 true KR101357687B1 (ko) 2014-02-05

Family

ID=48857419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020110123923A KR101357687B1 (ko) 2011-11-25 2011-11-25 고분자 첨가제를 이용한 아데포비어 디피복실 복합체의 결정입자 제어방법 및 이의 응용

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101357687B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100618663B1 (ko) * 1997-07-25 2006-09-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 뉴클레오티드 동족체 조성물
KR20100136407A (ko) * 2009-06-18 2010-12-28 주식회사 셀트리온화학연구소 아데포비어 다이피복실 헤미세바신산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100618663B1 (ko) * 1997-07-25 2006-09-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 뉴클레오티드 동족체 조성물
KR20100136407A (ko) * 2009-06-18 2010-12-28 주식회사 셀트리온화학연구소 아데포비어 다이피복실 헤미세바신산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130058098A (ko) 2013-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10519176B2 (en) Crystalline forms
Wang et al. Heterostructured calcium carbonate microspheres with calcite equatorial loops and vaterite spherical cores
AU2015330554B2 (en) Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor
US8927755B2 (en) I- and II-type crystals of L-alpha-glyceryl phosphoryl choline, and method for preparing same
EP1962600A2 (en) Metronidazole cocrystals and imipramine cocrystals
RU2716260C2 (ru) Кристаллическая форма бисульфатного ингибитора jak-киназы и способ ее получения
CN105061420B (zh) 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用
CA2993134A1 (en) Crystalline forms of bilastine and preparation methods thereof
KR101357687B1 (ko) 고분자 첨가제를 이용한 아데포비어 디피복실 복합체의 결정입자 제어방법 및 이의 응용
US11492373B2 (en) Nucleant enhancing nucleation of a protein crystal and protein crystallization method with the same
KR101700734B1 (ko) 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄의 착체 및 이를 제조하는 방법
CN1989118B (zh) N-α-(2,4,6-三异丙基苯基磺酰基)-3-羟基脒基-(L)-苯丙氨酸-4-乙氧基羰基piperazid和/或其盐的晶体变型体
US9487546B2 (en) Solid forms of tenofovir
KR101710922B1 (ko) 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN1812993B (zh) 制备抑制血小板聚集药物的结晶性多晶型物的方法
KR101591496B1 (ko) 판상의 티탄산바륨 입자 및 그 제조방법
CN102911158B (zh) 埃索美拉唑镁的晶型
KR20020092166A (ko) 5'-구아닐산디나트륨·5'-이노신산디나트륨 혼합 결정의제조법
CN105106139A (zh) 一种治疗泌尿外科类疾病的药物他达拉非组合物颗粒剂
CN105566294A (zh) 一种右旋艾普拉唑钠化合物及其药物组合物
CN106854164A (zh) 沙库比曲氨丁三醇盐的一种新晶型及其制备方法和用途
CN114957206B (zh) 伊马替尼共晶及其制备方法
KR100917593B1 (ko) 덱시부프로펜염의 제조방법
CN116947825A (zh) Fgfr4选择性抑制剂化合物的晶型及其制备方法和用途
CN110615417B (zh) 多孔结构磷酸钙有机-无机复合材料及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170116

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180108

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190122

Year of fee payment: 6