CN110615417B - 多孔结构磷酸钙有机-无机复合材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多孔结构磷酸钙有机‑无机复合材料及其制备方法，将含有水溶性钙盐以及二磷酸果糖的溶液调节至pH为7.5～9.5，在室温下反应，得到多孔结构的磷酸钙有机‑无机复合材料。

Description

多孔结构磷酸钙有机-无机复合材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种多孔结构磷酸钙有机-无机复合材料及其制备方法。具体涉及一种采用磷酸果糖作为稳定剂和磷源，并在室温搅拌条件下制备多孔结构磷酸钙有机-无机复合材料的方法，以及由该方法制得的多孔结构磷酸钙有机-无机复合材料，属于生物材料制备领域。
背景技术
磷酸钙是生物体的一种重要生物矿物，是脊椎动物骨骼和牙齿的主要无机组分，在生物体中发挥着至关重要的作用。人工合成的磷酸钙类材料，包括非晶磷酸钙和羟基磷灰石等物相，其成分与人体骨组织中的无机成分相同，因此具有良好的生物相容性、生物活性和生物可降解性。磷酸钙材料因其优异的性能，已经被广泛用于骨缺损修复、牙齿填充、药物输运以及基因转染等生物医学领域。
磷酸钙材料因合成方法的不同，所得产物的形貌、尺寸、物相以及物理化学性能也会有所不同。非晶及弱结晶性的磷酸钙相对结晶磷酸钙，具有更好的生物活性和生物可降解性，因而广泛地应用于药物输运、蛋白吸附等生物医学领域。多孔结构的磷酸钙材料具有更高的比表面积，可提高其作为药物载体的装载效率和蛋白载体的吸附效率。
磷酸钙材料的常用合成方法为共沉淀法和水热合成法，一般采用无机钙盐和无机磷盐为合成原料直接制备。水热合成法制备的磷酸钙产物结晶度及纯度高、分散性好、粒径和形貌都可调控，但是需要特殊的合成设备，耗时且产量低。共沉淀法简单快速，但形貌和物相难以控制，且极易转化成晶相的磷酸钙或羟基磷灰石。在反应体系中加入稳定剂，可以控制磷酸钙的结晶和物相，例如聚乙二醇、聚丙烯酸等聚合物作为稳定剂制备非晶磷酸钙粉末的方法，但聚合物添加量大，导致成本增加还会造成环境污染。
专利文献1(CN102897734A)公开了一种磷酸钙纳米结构及其制备方法，以水溶性钙盐作为钙源、含磷生物分子作为磷源，通过微波辅助水热反应制得磷酸钙纳米结构。该方法虽然相对简单，但是需在高温下制备，需要特殊的微波反应装置。
发明内容
面对现有合成方法存在的上述问题，本发明的目的是提供一种直接在室温下，简便快速制备多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料的方法以及由该方法制得的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料。
本发明人经过锐意的研究认识到有机生物分子，例如二磷酸果糖及其水溶性盐，在室温条件下能对磷酸钙起到一定的物相稳定作用，延缓其向结晶相磷酸钙及羟基磷灰石转化，同时在中强度的碱性环境下，该生物分子在室温条件下即可水解释放出游离的磷酸根离子，与溶液中钙离子反应生成多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料。二磷酸果糖是人体细胞代谢产物，可提高材料的生物相容性/活性，其多孔结构可提高药物的装载能力。
一方面，本发明提供一种多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料的制备方法，将含有水溶性钙盐以及二磷酸果糖的溶液调节至pH为7.5～9.5，在室温下反应，得到多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料。
本发明中，以二磷酸果糖为磷源和稳定剂，利用其室温、中强度碱性环境中水解释放出游离的磷酸根离子与钙离子反应，制备的磷酸钙复合材料，具有弱结晶物相、多孔结构和有机-无机复合的特征。二磷酸果糖不但是磷酸钙生成过程中的磷源，而且也是其多孔结构的调控剂。多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料具有药物装载的能力和良好的生物可降解性。本发明的方法对扩展磷酸钙类生物材料的制备以及应用范围具有重要的科学意义和应用价值。
较佳地，所述二磷酸果糖为二磷酸果糖三钠盐和/或其水合物。
较佳地，所述水溶性钙盐选自氯化钙及其水合物、硝酸钙及其水合物、乙酸钙及其水合物中的至少一种。
较佳地，水溶性钙盐和二磷酸果糖的摩尔比为1:5～30:1，优选为6:1～1:2，更优选为1.67:1。
较佳地，所述溶液中，所述水溶性钙盐的摩尔浓度为0.01～1摩尔/升，优选为0.05～0.5摩尔/升；所述二磷酸果糖的摩尔浓度为0.01～0.4摩尔/升，优选为0.05～0.2摩尔/升。
较佳地，反应时间为2小时到6天，优选为2～10小时。
第二方面，本发明提供由上述任一制备方法制备的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料，所述复合材料含有弱结晶的磷酸钙和二磷酸果糖，且为多孔结构。
弱结晶的磷酸钙具有更好的生物活性和生物可降解性，二磷酸果糖可提高材料的生物相容性/活性，多孔结构可提高药物的装载能力。因此，本发明提供的复合材料兼具优良的生物活性、生物可降解性、生物相容性/活性和药物装载能力。
较佳地，所述复合材料为多孔球状结构，尺寸为100～800纳米。
较佳地，多孔结构中，孔的尺寸为4～8纳米。
本发明提供的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料的形貌规整、尺寸均匀，尤其适合应用于药物输运和蛋白吸附等生物医学领域。
又，本发明的制备工艺以及操作简单、方便、快速，不需要特殊复杂的设备，极易实现工业化生产。通过本发明所述制备方法制备的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料，作为生物医用材料，用于药物输运、硬组织修复等领域将具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1所得的复合材料的扫描电镜(SEM)照片。
图2为实施例1所得的复合材料的透射电镜(TEM)照片。
图3为实施例1所得的复合材料的X射线(XRD)衍射图，图中，CaPs表示磷酸钙有机无机复合材料，HAP表示羟基磷灰石。
图4为实施例1所得的复合材料的红外吸收光谱(FTIR)图，图中，CaPs表示磷酸钙有机无机复合材料，FBP表示二磷酸果糖三钠盐。
图5为实施例1所得的复合材料与MC3T3-E1细胞共培养1、2、3天的细胞增殖情况，图中，CaPs表示磷酸钙有机无机复合材料。
具体实施方式
以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图和下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本公开中，以水溶性钙盐和二磷酸果糖为原料，在液相体系中在室温搅拌下，通过调控反应体系的pH使得二磷酸果糖水解释放出游离的磷酸根与钙离子反应，制备多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料。
其中，二磷酸果糖可以兼作物相稳定剂、磷源和多孔结构调控剂。具体而言，二磷酸果糖水解释放出游离的磷酸根与钙离子反应，而且，二磷酸果糖能对磷酸钙起到一定的物相稳定作用，延缓其向结晶相磷酸钙及羟基磷灰石转化，同时，二磷酸果糖还能够调控所得复合材料的多孔结构。二磷酸果糖的水解产物会与溶液中的钙离子和磷酸根离子结合，一起形成纳米磷酸钙有机无机多孔结构。复合产物中的有机组分有助于其形成多孔结构，有机组分的含量会影响复合材料的多孔结构。
水溶性钙盐可采用本领域常用的水溶性钙盐，例如氯化钙、硝酸钙、乙酸钙等，应理解可采用一种水溶性钙盐，也可采用两种以上的水溶性钙盐；此外还应理解可以采用水溶性钙盐水合物，例如CaCl2·2H2O。
在此，二磷酸果糖是指二磷酸果糖和/或二磷酸果糖盐。二磷酸果糖盐可选自二磷酸果糖三钠盐、二磷酸果糖三钾盐以及水合物中的至少一种。
一实施方式中，水溶性钙盐和二磷酸果糖的投料摩尔比可为1:5～30:1，优选为1:2～6:1，更优选为1:5～1.67:1，进一步优选为1.67:1。当水溶性钙盐和二磷酸果糖的投料摩尔比小于2:1(例如为1.67:1)时，富余的二磷酸果糖可以与磷酸钙间形成复合物，起到稳定产物结构的效果。
另一实施方式中，水溶性钙盐和二磷酸果糖的投料摩尔比可为1:1～25:1，优选为5:1～15:1。
通过调节水溶性钙盐和二磷酸果糖的投料比，可以调节所得多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料的多孔结构。二磷酸果糖及其水解残基可与纳米磷酸钙表面或内部的钙离子间配位，而形成有机无机复合结构。复合产物中的有机组分有助于该复合材料形成多孔结构。有机组分的含量会影响复合材料的多孔结构。换言之，可通过调节水溶性钙盐和二磷酸果糖的投料比来调节有机组分的含量进而调节复合材料的多孔结构。
液相体系中的溶剂可为水。一实施方式中，将水溶性钙盐和二磷酸果糖溶于水中，配制成混合溶液。配制方式没有特别限定，例如可以将水溶性钙盐和二磷酸果糖分子先后或同时溶于水中，得到混合溶液；也可以将水溶性钙盐和二磷酸果糖分别溶于水中，再将两种溶液混合，得到混合溶液。其中更优选的是，将水溶性钙盐和二磷酸果糖分子同时溶于水中。
混合溶液中，水溶性钙盐的摩尔浓度可为0.01～1摩尔/升，优选为0.05～0.5摩尔/升。二磷酸果糖的摩尔浓度可为0.01～0.4摩尔/升，优选为0.05～0.2摩尔/升。
调节混合溶液为中强度碱性，例如使其pH为7.5～9.5。更优选地，调节混合溶液的pH为7.5～8.5，在该pH范围内，二磷酸果糖在OH-的诱导下会水解释放出游离的磷酸根离子。溶液pH过低，则整个水解过程太慢；pH过高，例如11.0，则溶液中游离的Ca2+易与OH-结合而形成Ca(OH)2，而致使产物不纯。进一步优选地，调节混合溶液的pH为8。可以采用氨水或氢氧化钠水溶液作为pH调节剂来调节pH，例如采用1摩尔/升的氢氧化钠水溶液。调节时，优选缓慢滴加pH调节剂以缓慢调节pH。一优选实施方式中，在整个添加过程(混合溶液的整个配制过程)中，保持pH为7.5～9.5。
然后，将混合溶液在室温下搅拌，得到多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料。这里的室温例如是15～25℃。如果反应温度过高，则会导致反应体系内钙离子与磷酸根离子结合速率及结晶速率加快，易得晶相的磷酸钙或羟基磷灰石。搅拌时间可为2小时到6天，优选为2～10小时。通过调节搅拌时间，可以调节产物尺寸及晶相。搅拌时间太短，例如0.5h，此时体系中的二磷酸果糖只有小部分释放出游离的磷酸根离子，产物基本是难溶的钙离子与二磷酸果糖形成的复合物，而非稳定的磷酸钙有机无机复合物；若搅拌时间太长，例如15天，此时弱结晶的磷酸钙有机无机复合物在水溶液中则会发生结构和物相转化。
反应完毕后，可以对液相反应体系进行产物分离。分离的方法可包括离心分离、过滤或静置沉淀分离等。对分离出的产物进行洗涤和干燥处理(例如冷冻干燥处理)，即得到多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料粉体。洗涤可采用水(去离子水)洗和/或乙醇(无水乙醇)洗。
本公开中，通过室温液相反应制得的产物为多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料。该复合材料中，磷酸钙为弱结晶性。该复合材料包括无机磷酸钙和有机二磷酸果糖，是一种有机-无机复合材料。
该复合材料可为多孔球状结构。球的尺寸可为100～800纳米。
该复合材料为多孔结构，孔径可为4～8纳米。
本公开中，以水溶性钙盐作为钙源、二磷酸果糖作为稳定剂和磷源，在室温搅拌下通过液相化学反应使得二磷酸果糖水解产生磷酸根离子，原位与钙离子反应生成磷酸钙，从而获得多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料。该制备方法快速、简便，所得多孔磷酸钙复合材料具有高比表面积和复合物相。本发明所选的二磷酸果糖是人体细胞代谢中所需天然分子，具有生物降解性，环境友好，不会对制备的磷酸钙及其生物医学领域的应用带来负面影响。本发明所阐述的制备方法对扩展磷酸钙类生物材料的种类及应用范围具有重要的科学意义和应用价值。
本公开具有如下优点。
(1)所得多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料的形貌规整，尺寸均匀(参见图1～图2)，尺寸为100～800纳米。
(2)该方法在室温下搅拌进行，简单方便，且不需特殊、昂贵的仪器，易于实现工业化生产。
(3)制备的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料因其多孔结构而具有较高的比表面积，可用于药物输运、硬组织修复等生物医学领域。
本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂、昂贵以及特殊的设备，易于实现工业化生产。通过本发明所述制备方法制备的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料作为生物医用材料用于药物输运、硬组织修复等领域将具有良好的应用前景。
下面进一步举例实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。例如，下述实施例以CaCl2和二磷酸果糖三钠盐作为起始原料，但如上述，也可采用其他合适的水溶性钙盐、和二磷酸果糖盐替代。下述示例具体的反应温度、时间、pH、投料量等也仅是合适范围中的一个示例，即、本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
室温条件下，将0.550克二磷酸果糖三钠盐溶于16毫升去离子水中形成A液，将0.185克的CaCl2溶于上述A液中形成B液，之后在室温搅拌的条件下，将1.7毫升1摩尔/升的氢氧化钠缓慢滴加至上述B混合溶液中，在此过程中，调节并保持B溶液的pH值在8.0～9.0间。滴加完成后在室温下继续搅拌B溶液2小时。之后将反应体系的悬浊液离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，冷冻干燥，得到如图1、2所示的纳米结构。从图1、2可以看出，所得产物为球状的多孔结构，粒径在200～500nm间。该产物含有弱结晶的磷酸钙组分(如图3所示)。图4为该产物的红外图谱，说明产物中含有二磷酸果糖组分，是一种有机-无机复合材料体系。通过CCK8测试法得知该多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料在0～100微克/毫升的浓度范围内对细胞几乎没有毒性(如图5所示)，并且该多孔材料对盐酸阿霉素具有很好的吸附能力，通过紫外-可见吸收光谱测试得知产物对盐酸阿霉素的装载量为471.3毫克每克。
实施例2
在室温下，将0.550克二磷酸果糖三钠盐溶于16毫升去离子水中形成A液，将0.264克的醋酸钙(C4H6O4Ca·H2O)溶于上述A液中形成B液，之后在室温搅拌的条件下，将1.7毫升1摩尔/升的氨水缓慢滴加至上述B混合溶液中，在此过程中，调节并保持B溶液的pH值在8.0～9.0间。滴加完成后在室温下继续搅拌B溶液6小时。之后将反应体系的悬浊液离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，冷冻干燥，得到与实施例1类似的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料。
实施例3
在室温下，将0.550克二磷酸果糖三钠盐溶于16毫升去离子水中形成A液，将0.273克的硝酸钙(Ca(NO3)2)溶于上述A液中形成B液，之后在室温搅拌的条件下，将1.7毫升1摩尔/升的氢氧化钠缓慢滴加至上述B混合溶液中，在此过程中，调节并保持B溶液的pH值在8.0～9.0间。滴加完成后在室温下继续搅拌B溶液10小时。之后将反应体系的悬浊液离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，冷冻干燥，得到与实施例1类似的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料。
产业应用性：本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂、昂贵以及特殊的设备，易于实现工业化生产。通过本发明所述制备方法制备的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料作为生物医用材料用于药物输运、硬组织修复等领域将具有良好的应用前景。

Claims (8)

1.一种多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料的制备方法，其特征在于，将含有水溶性钙盐以及二磷酸果糖的溶液调节至pH为7.5～9.5，在15～25℃下反应2小时到6天，得到多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料，所述复合材料含有弱结晶的磷酸钙和二磷酸果糖；
所述水溶性钙盐的摩尔浓度为0.01～1摩尔/升，所述二磷酸果糖的摩尔浓度为0.01～0.4摩尔/升；水溶性钙盐和二磷酸果糖的摩尔比为1:5～30:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二磷酸果糖为二磷酸果糖三钠盐和/或其水合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐选自氯化钙及其水合物、硝酸钙及其水合物、乙酸钙及其水合物中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐的摩尔浓度为0.05～0.5摩尔/升；所述二磷酸果糖的摩尔浓度为0.05～0.2摩尔/升。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为2～10小时。
6.一种由权利要求1至5中任一项所述的制备方法制备的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料。
7.根据权利要求6所述的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料，其特征在于，所述复合材料为多孔球状结构，尺寸为100～800纳米。
8. 根据权利要求7所述的多孔结构的磷酸钙有机-无机复合材料，其特征在于，多孔结构中，孔的尺寸为4～8 纳米。
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1，6-二磷酸果糖提取过程中的pH稳定性研究;刘胜宝等;《中国生化药物杂志》;19971231;第18卷(第3期);摘要以及第131页第1.2节和第2.2.1节 *

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