KR101318348B1 - 카테콜아민을 함유하는 바테라이트와 이를 이용한 하이드록시아파타이트의 제조방법 - Google Patents

카테콜아민을 함유하는 바테라이트와 이를 이용한 하이드록시아파타이트의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 탄산칼슘의 입자 표면 또는 내부에 카테콜아민을 함유하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘 및 그의 제조방법 방법과 상기 구형 바테라이트 상 탄산칼슘으로부터 제조되는 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 일상 온도에서 2일 이상의 반응 시간만 있으면 특별한 기계적 장치를 이용한 조작 없이 용이하게 뼈의 구성 물질인 하이드록시아파타이트를 제조할 수 있다.

Description

카테콜아민을 함유하는 바테라이트와 이를 이용한 하이드록시아파타이트의 제조방법{Method for Preparing Hydroxyapatite from Vaterite Containing Catecholamine}
본 발명은 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 탄산칼슘의 입자 표면 또는 내부에 카테콜아민을 함유하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘 및 그의 제조방법 방법과 상기 구형 바테라이트 상 탄산칼슘으로부터 제조되는 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트 및 그 제조방법에 관한 것이다.
하이드록시아파타이트(Hydroxyapatite, HAp, Ca10(PO4)6(OH)2)는 인체의 골격이나 치아를 구성하는 주요 성분 중 하나로서, 화학적 안정성, 생체 내 안정성이 우수하므로 의료용 implant 재료, 약 전달 시스템에서의 전달 매개체와 같이 다양한 응용이 가능하므로 다양한 분야에서 각광 받는 재료로 이용되고 있다(Deville, E. et al., Biomaterials, 27:5480,2006; S. Ni et al., J. Biomed.Mater. Res., A, 76A:196, 2006). 상기 하이드록시아파타이트를 형성하기 위한 방법으로서 탄산칼슘을 precursor로 하고 이를 하이드록시아파타이트로 전환시키는 방법이 연구되고 있다(M. Yoshimura et al., Mat. Sci. Eng. C, 24:521, 2004; W. L. Suchanek et al., Biomaterials, 23:699, 2002).
탄산칼슘은 조개의 외골격, 달걀 껍질, 산호를 구성하는 흔하게 구할 수 있는 재료로서 아래와 같은 특이점 때문에 생체 모방 기술 분야에서 주목받고 있다. 탄산칼슘 결정은 생성 환경과 시간에 따라 비정질 탄산칼슘(amorphous calcium carbonate, ACC) 나노입자로부터 바테라이트(vaterite), 아라고나이트(aragonite), 그리고 열역학적으로 가장 안정한 상(phase)인 칼사이트(calcite)로 상변화하는데 이들은 각각 그 형태와 특성이 상이하게 다르다. 그 중 가장 불안정한 상인 바테라이트는 1~25㎛의 다른 상들보다 작은 결정 크기와 다공성의 구(sphere) 모양, 높은 면적비율, 뛰어난 용해성, 작은 비중과 우수한 생체 내 안정성을 가진다. 이는 약 전달 시스템의 전달 매개체, 단백질 encapsulation처럼 하이드록시아파타이트와 같이 다양한 목적으로의 응용 가능성이 크지만, 열역학적으로 불안정하여 수 시간 내에 안정한 칼사이트로 상변화하기 때문에 이 바테라이트 상태를 유지시키고 획득하는 것 자체에 관련해서도 많은 연구들이 이루어지고 있다(K. Naka, Top. Curr. Chem., 271:119, 2007; Guo, X. H. et al., Angew. Chem., Int. Ed. 42:3977, 2006, W. Li, and C. Gao, Langmuir ,23:4575, 2007; Z. Zhang et al., J. Phys. Chem. B , 110:8613, 2006, H. Colfen and M. Antonietti, Langmuir, 14:582, 2998).
어떠한 물체에나 탁월하게 붙는 홍합의 강력한 접착력은 홍합의 부족(斧足)에서 분비되는 접착단백질 Mefp-5의 염기 서열 중 많이 반복되는 특정한 아미노산 3,4-dihydroxy-L-phenylalanine (DOPA)의 카테콜(catechol)기와 아민(amine)기에서 기인한다는 것과 이 아미노산을 모방한 카테콜아민 단분자를 중합하여 카테콜아민 코팅을 만듦으로써 비슷한 성격의 접착성을 재현할 수 있다는 것이 최근 밝혀졌다. (H. Lee, et al.,Science, 318:426, 2007; H. Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:12999, 2006; H. Lee et al., Adv. Mater., 20:1619, 2008, J. H. Waite, Nature, 7:8, 2008). 카테콜아민의 접착력은 물에 젖을수록 더 강해지므로 골절이나 수술부위의 봉합과 같은 의료용 목적으로 이용될 수 있는 만능 접착제로서의 역할이 기대되고 있다. 하지만 이 물질이 상기 탄산칼슘이나 하이드록시아파타이트와 같은 무기화합물을 형성하는 무기화(mineralization) 과정에 첨가되었을 때의 현상에 대해서는 보고된 바가 없다.
현재까지 보고된 탄산칼슘으로부터 하이드록시아파타이트를 형성해내는 기존의 기술은 열수작용(hydrothermal process)으로써 120℃보다 높은 온도에서 탄산칼슘 칼사이트가 PO4 3- 가 존재하는 용액 내에서 하이드록시아파타이트로 전환되는 현상을 이용한 것이 대부분이었다(M. Yoshimura et al., Mat. Sci. Eng. C, 24:521, 2004). 기계 장치인 multi-ring media mill을 이용해서 탄산칼슘 분말과 수산화칼슘, 인산수소암모늄을 혼합한 슬러리를 800~1500rpm으로 연마(grinding)함으로써 하이드록시아파타이트를 상온 수준인 25~35℃에서 형성한 경우(W. L. Suchanek et al., Biomaterials, 23:699, 2002)도 보고된 바 있으나, 특정한 기계 장치를 사용하여 공업적인 연마 기술을 적용해야 한다는 실질적인 제한이 있었다.
이에, 본 발명자들은 탄산칼슘을 반응성이 큰 바테라이트상으로 오랫동안 유지시키고, 상기 바테라이트상의 탄산칼슘을 이용하여, 하이드록시아파타이트를 제조하는 방법을 개발하고자 예의 노력한 결과, 카테콜아민, 더욱 자세히는 폴리도파민의 접착성을 이용하여, 폴리도파민을 함유하는 탄산칼슘을 제조하는 경우, 탄산칼슘이 구형의 바테라이트 상으로 오랫동안 유지되고, 상기 구형 바테라이트상 탄산칼슘을 폴리도파민을 함유하는 하이드록시아파타이트로 전환할 수 있는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 탄산칼슘의 입자 표면 또는 내부에 폴리도파민을 비롯한 카테콜아민 물질을 함유하여 반응성이 좋은 구(sphere)형 바테라이트 상태가 유지되는 탄산칼슘 및 상기 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 제조방법 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 폴리도파민을 비롯한 카테콜아민 물질을 함유하는 하이드록시아파타이트 및 반응성이 좋은 구(sphere)형 바테라이트 상태를 유지시킨 탄산칼슘을 이용하여 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 칼슘이온 공여체, 탄산이온 공여체 및 카테콜아민을 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합물을 15~40℃에서 교반하여, 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 형성시키는 단계; 및 (c) 형성된 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 수득하는 단계를 포함하는 구형 바테라이트상 탄산칼슘의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 탄산칼슘의 입자 표면 또는 내부에 카테콜아민을 함유하는 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 제공한다.
본 발명은 또한, (a) 칼슘이온 공여체, 탄산이온 공여체 및 카테콜아민을 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합물을 15~40℃에서 교반하여, 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 형성시키는 단계; (c) 형성된 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 수득하는 단계; (d) 상기 수득된 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 인간혈장 또는 인간혈장 유사용액에 첨가하고, 30~45℃에서 교반하여 하이드록시아파타이트 결정을 형성시키는 단계; 및 (e) 상기 형성된 하이드록시아파타이트 수득하는 단계를 포함하는 표면 또는 내부에 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 표면 또는 내부에 폴리도파민을 비롯한 카테콜아민 물질을 함유하는 하이드록시아파타이트를 제공한다.
본 발명에 따르면, 일상 온도에서 2일 이상의 반응 시간만 있으면 특별한 기계적 장치를 이용한 조작 없이 용이하게 뼈의 구성 물질인 하이드록시아파타이트를 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 1 및 비교예 1에서 수득한 탄산칼슘에 대한 형태를 나타낸 SEM 사진이다.
도 2는 실시예 1 및 비교예 1에서 수득한 탄산칼슘에 대한 결정학적 정보를 분석한 XRD 패턴이다.
도 3는 실시예 1, 비교예 1 및 실시예 2에서 수득한 결정에 대한 폴리도파민의 존재를 나타낸 라만 스펙트라이다.
도 4은 실시예 2 및 비교예 2에서 수득한 결정에 대한 형태를 나타낸 SEM 사진이다.
도 5는 실시예 2에서 수득한 결정에 대한 결정학적 정보를 분석한 XRD 패턴이다.
본 발명은 (a) 칼슘이온 공여체, 탄산이온 공여체 및 도파민을 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합물을 15~40℃에서 교반하여, 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 형성시키는 단계; 및 (c) 형성된 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 수득하는 단계를 포함하는 구형 바테라이트상 탄산칼슘의 제조방법 및 탄산칼슘의 입자 표면 또는 내부에 카테콜아민을 함유하는 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 칼슘이온 공여체는 염화칼슘, 수산화칼슘, 황화칼슘, 질산칼슘 및 플루오르화 칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 물질의 수용액인 것을 특징으로 할 수 있고, 탄산이온 공여체는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산바륨 및 탄산마그네슘으로 구성된 군에서 선택되는 물질의 수용액인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 카테콜아민은 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린 및 그 중합체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, (b) 단계는 교반한 후부터 2분~2달 동안 수행되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 카테콜아민은 1~10mg/ml 농도의 수용액 형태로 혼합하는 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 탄산공여체는 0.1~10M 농도의 수용액 형태로 혼합하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 칼슘공여체는 0.01~1M 농도의 수용액 형태로 혼합하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 무기화 반응은 인간 혈장 유사 용액 (SBF: Simulated Body Fluid), NaHPO4 용액 또는 PBS 용액에서 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 구형 바테라이트 상 탄산칼슘은 제1항의 방법으로 제조되는 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 결정은 2~20㎛ 범위의 직경을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한, (a) 칼슘이온 공여체, 탄산이온 공여체 및 카테콜아민을 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합물을 15~40℃에서 교반하여, 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 형성시키는 단계; (c) 형성된 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 수득하는 단계; (d) 상기 수득된 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 인간혈장 또는 인간혈장 유사용액에 첨가하고, 30~45℃에서 교반하여 하이드록시아파타이트 결정을 형성시키는 단계; 및 (e) 상기 형성된 하이드록시아파타이트 수득하는 단계를 포함하는 표면 또는 내부에 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법 및 표면 또는 내부에 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트에 관한 것이다.
본 발명의 상기 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트는 구형결정들이 침상으로 네트워크를 형성하는 형태를 가지는 것을 특징으로 할 수 있고, 직경이 1~5㎛인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 카테콜아민은 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린 및 그 중합체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 탄산칼슘의 생성 반응에 접착력이 우수한 카테콜아민을 첨가하여 폴리도파민이 탄산칼슘의 생성 초기 나노입자의 표면의 접착력을 향상시킴으로써 나노입자들끼리 서로 뭉쳐 구형 바테라이트 상을 형성하는 것을 촉진하고, 상기 바테라이트 상에서 칼사이트로의 추가 상변화를 위한 dissolution을 방지하여 상온, 바람직하게는 25℃에서 탄산칼슘의 불안정한 상인 구형 바테라이트 상태의 카테콜아민이 함유된 탄산칼슘을 획득하고, 이를 precursor로 SBF 용액에 투입하여 역시 폴라도파민의 반응 물질을 당기는 우수한 능력이 체온, 바람직하게는 37℃에서 구형 바테라이트 상 탄산칼슘이 하이드록시아파타이트로 전환되는 반응을 촉진시킴으로써 일상 온도에서 2일 이상의 반응 시간만 있으면 특별한 기계적 장치를 이용한 조작 없이 용이하게 뼈의 구성 물질인 하이드록시아파타이트를 형성하는 방법을 제시할 수 있다.
상기 카테콜아민에 의해 유지된 구(sphere)형 바테라이트 상태의 탄산칼슘은 인공 뼈 성분인 하이드록시아파타이트 형성에서의 precursor 역할 뿐만 아니라 약물 전달 시스템에서의 전달 매개체, 단백질 encapsulation의 scaffold, 고분자전해질(polyelectrolyte)의 멀티레이어 캡슐의 템플릿, 상용 시멘트의 성분, 칼슘 보충제의 용도로 응용할 수 있으나 반드시 상기의 용도로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 카테콜아민 중 도파민을 이용하여, 탄산공여체로 탄산나트륨을 칼슘공여체로 염화칼슘을 사용한 구형 바테라이트 상 탄산칼슘 및 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
(1) 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 염화칼슘(CaCl2) 수용액에 첨가하고, 30초 이내에 1~10mg/ml 농도의 dopamine 용액을 첨가한다. 기재된 세 반응물질의 첨가 순서는 바뀌어도 무방하나 반응하는 용액들 간의 부피비는 1:1:1로 같게, 0.01~10 M 농도 범위에서 탄산나트륨 수용액의 농도는 염화칼슘 수용액의 농도보다 높게 하는 것이 바람직하다.
(2) 상기 (1)의 방법으로 혼합된 용액을 인큐베이터에서 상온 조건인 15~40℃, 바람직하게는 25℃로 유지시키고 100rpm으로 회전시켜 탄산칼슘의 침전이 형성되도록 한다. 본 혼합 용액 내에서 도파민 단분자들은 본 과정 동안 폴리도파민으로 중합되어 탄산칼슘의 나노입자 위에서 코팅을 만들어 탄산칼슘 나노입자들끼리 뭉쳐서 구형 바테라이트들을 형성할 때 뭉치는 속도를 빠르게 하고, 구형 바테라이트를 구성하는 나노입자들 사이의 인력을 강하게 함으로써 구형 형태를 유지시키고 dissolution을 막아 열역학적으로 가장 안정한 상인 칼사이트로의 상변화하는 것을 방지한다.
(3) 침전된 탄산칼슘 결정을 증류수로 헹구고 0.2㎛ 포어사이즈 필터 멤브레인과 진공 펌프를 이용하여 필터링시킴으로써 순수한 탄산칼슘 결정을 획득한다. 구형 바테라이트 상태의 탄산칼슘 결정은 상기 (2) 과정에 있어서 혼합 용액 상태에 25℃에서 100rpm의 회전이 가해진 후로부터 2분 이상 2달 미만의 시간 범위에서 획득 가능하다.
(4) 상기 (3) 과정에서 획득한 구형 바테라이트 탄산칼슘 결정은 개체들의 크기가 2~20㎛ 범위에 걸쳐 분포하지만 개체수의 90%가 5~9㎛의 크기를 갖고, 20~100nm 크기의 탄산칼슘 나노입자들이 각 개체의 표면을 조밀하게 구성하고 있고, 단면이 스펠룰라이트 성장(spherulitic growth)을 보이고 다공성(porous)이며, 개체의 표면 또는 내부에 폴리도파민을 비롯한 카테콜아민 물질이 함유된 것을 특징으로 한다.
(5) 상기 (3) 과정에서 획득한 구형 바테라이트 탄산칼슘 결정을 SBF 용액에 투입하고 인큐베이터에서 체온 조건인 30~45℃, 바람직하게는 37℃의 온도와 100rpm의 회전 속도의 환경을 유지시켜 줌으로써 구형 바테라이트 탄산칼슘 결정이 하이드록시아파타이트 결정으로 전환되는 반응을 진행시킨다.
(6) 침전된 하이드록시아파타타이트 결정을 증류수로 씻어 불순물을 제거하고 0.2㎛ pore 크기의 필터 멤브레인과 진공 펌프를 이용하여 필터링시킴으로써 순수한 하이드록시아파타이트 결정을 획득한다. 상기 (5) 과정에 있어서 37℃의 온도, 100rpm의 회전이 가해진 후로부터 2일 이상의 시간이 지나면 탄산칼슘이 모두 하이드록시아파타이트로 전환되므로 뼈의 구성 성분인 하이드록시아파타이트의 획득이 가능하다.
(7) 상기 (6) 과정에서 획득한 하이드록시아파타이트는 밤송이 모양과 유사하게 표면에 침상 구조를 가지는 구(sphere)형의 결정들이 서로 엉겨 네트워크를 이루는 형태를 가진다. 네트워크를 이루는 각 구형 결정 개체들의 크기는 1~5㎛ 범위에 걸쳐 고르게 분포되어 있고, 개체의 내부 또는 표면에 폴리도파민을 비롯한 카테콜아민 물질이 함유된 것을 특징으로 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 제조
0.33 M Na2CO3 수용액과 0.033M CaCl2 수용액 및 2mg/ml 도파민 용액(in Tris·HCl, pH 8.5)을 각각 30ml씩 제조하였다. 상기 세가지 동량의 용액을 동시에 혼합하고, 25℃ 인큐베이터에서 4일 동안 100rpm으로 회전시켜 무기화시켰다.
무기화 후, 침전된 무기물(탄산칼슘)을 증류수로 세척하고 0.2㎛ 포어사이즈의 필터 멤브레인과 진공 펌프를 이용하여 필터링하여, 구형 바테라이트상 탄산칼슘을 수득하였다.
상기 수득한 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 전자현미경(SEM, TEM) 분석과 X선 회절 분석을 실시하였다. 그 결과, 도 1의 (b)에 나타난 바와 같이, 상기 수득된 구형 바테라이트 탄산칼슘 결정의 크기는 2~20㎛ 범위에 걸쳐 분포하고 있었으며, 결정의 90%가 5~9㎛의 크기를 가지고 있었다. 또한, 도 1의 (c), (e), (f)에 나타난 바와 같이, 20~100nm 크기의 탄산칼슘 나노입자들이 각 개체의 표면을 조밀하게 구성하고 있고, 도 1의 (d), (g)에 나타난 바와 같이, 단면이 스펠룰라이트 성장(spherulitic growth)을 보이고 다공성(porous)을 띠고 있으며, 도 2의 (b)에서는 바테라이트(vaterite) 상의 결정 구조에 해당하는 피크 정보 (JCPDS 카드 번호 33-0268과 일치) 를 나타내었다. 칼사이트는 C, 바테라이트는 V로 표시하였다.
도 3의 (b)는 실시예 1에 대한 결과물 내 존재하는 폴리도파민의 특성 밴드를 나타낸 라만 스펙트라로 폴리도파민의 특성밴드를 D로 표시하였다.
비교예 1: 도파민 프리 탄산칼슘의 제조
대조군으로써 0.33M Na2CO3 수용액과 0.033M CaCl2 수용액은 실시예 1과 동일하게 준비하되, 도파민이 용해되어 있지 않은 pH 8.5로 적정된 트리스 완충 용액을 준비하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 탄산칼슘을 제조하였다.
상기 수득한 탄산칼슘을 전자현미경(SEM)분석과 X선 회절 분석을 실시하였다.
그 결과, 도 1의 (a)에 나타난 바와 같이, 결정 개체의 형태는 삼방정이며 20㎛ 이상의 크기를 갖는 구조가 관찰되었으며, 도 2의 (a)에 나타난 바와 같이, 칼사이트(calcite) 상의 결정 구조에 해당하는 피크 정보(JCPDS 카드 번호 47-1743과 일치) 를 나타내었다. 칼사이트는 C, 바테라이트는 V로 표시하였다.
도 3의 (a)는 비교예 1에 대한 결과물 내 폴리도파민의 존재 여부를 알아보기 위한 라만 스펙트라로 폴리도파민이 존재하지 않았다.
실시예 2: 폴리도파민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조
실시예 1에서 수득한 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 인간 혈장 유사 용액 (SBF: Simulated Body Fluid, 1.5배 농축 용액 구성 성분 - Na+, 213.0mM; K+, 7.5mM; Mg2+, 2.25mM; Ca2+, 3.75mM; Cl-, 221.7mM; HCO3-, 6.3mM; HPO4 2-, 1.5mM; SO4 2-, 0.75mM) 30ml에 투여하고 25℃로 유지된 인큐베이터에서 4일 동안 100rpm으로 회전시켜 무기화시킴으로써 하이드록시아파타이트로 전환시켰다.
상기 수득한 하이드록시아파타이트 결정을 전자현미경(SEM)분석과 X선 회절 분석을 실시하였다.
그 결과, 도 4의 (b)에 나타나 바와 같이, 구형 바테라이트가 전환되어 하이드록시아파타이트가 엉겨 있는 네트워크로 변한 모습을 보였으며, 내부에 포함된 사진은 실시예 2의 결과물 중 하이드록시아파타이트 결정 개체 한 개를 확대한 사진에서, 밤송이 모양의 침상 구조를 가지고 있는 것을 확인하였다.
도 3은 실시예 2에 대한 결과물의 결정학적 상태 정보를 나타낸 XRD 패턴으로 하이드록시아파타이트의 결정 구조에 해당하는 피크 정보 (JCPDS 카드 번호 74-0566와 일치) 를 나타내었다. 하이드록시아파타이트는 H, 칼사이트는 C로 표시하였다.
도 3의 (c)는 실시예 2에 대한 결과물 내 존재하는 폴리도파민의 특성 밴드를 나타낸 라만 스펙트라로 폴리도파민의 특성밴드를 D로 표시하였다.
비교예 2: 도파민 프리 하이드록시아파타이트의 제조
비교예 1에서 수득한 탄산칼슘을 이용하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 SBF 용액에서 무기화시켜 결과물을 수득하였다.
상기 수득한 무기화 결정을 전자현미경(SEM)분석하였다.
그 결과, 도 4의 (a)에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 수득물의 전자현미경 결과였던 삼방정 칼사이트와 비교하여 전체적 구조에 변화가 없었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (25)

  1. 다음 단계를 포함하는 구형 바테라이트상 탄산칼슘의 제조방법:
    (a) 칼슘이온 공여체, 탄산이온 공여체 및 카테콜아민을 혼합하는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 15~40℃에서 교반하여, 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 형성시키는 단계; 및
    (c) 형성된 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 수득하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 칼슘이온 공여체는 염화칼슘, 수산화칼슘, 황화칼슘, 질산칼슘 및 플루오르화 칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 물질의 수용액인 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 탄산이온 공여체는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산바륨 및 탄산마그네슘으로 구성된 군에서 선택되는 물질의 수용액인 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 카테콜아민은 도파민, 폴리도파민, 에피네프린, 노르에피네프린, 에피네프린 중합체 및 노르에피네프린 중합체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, (b) 단계는 교반한 후 부터 2분~2달 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 카테콜아민은 1~10mg/ml 농도의 수용액 형태로 혼합하는 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 탄산공여체는 0.1~10M 농도의 수용액 형태로 혼합하는 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 칼슘공여체는 0.01~1M 농도의 수용액 형태로 혼합하는 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 제조방법.
  9. 제1항의 방법으로 제조되고, 탄산칼슘의 입자 표면 또는 내부에 카테콜아민을 함유하는 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘.
  10. 제9항에 있어서, 카테콜아민은 도파민, 폴리도파민, 에피네프린, 노르에피네프린, 에피네프린 중합체 및 노르에피네프린 중합체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘.
  11. 삭제
  12. 제9항에 있어서, 구형 바테라이트 상 탄산칼슘의 결정은 2~20㎛ 범위의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 구형 바테라이트 상 탄산칼슘.
  13. 다음 단계를 포함하는 표면 또는 내부에 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법:
    (a) 칼슘이온 공여체, 탄산이온 공여체 및 카테콜아민을 혼합하는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 15~40℃에서 교반하여, 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 형성시키는 단계;
    (c) 형성된 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 수득하는 단계;
    (d) 상기 수득된 구형 바테라이트 상 탄산칼슘을 인간혈장 또는 인간혈장 유사용액에 첨가하고, 30~45℃에서 교반하여 하이드록시아파타이트 결정을 형성시키는 단계; 및
    (e) 상기 형성된 하이드록시아파타이트를 수득하는 단계.
  14. 제13항에 있어서, 칼슘이온 공여체는 염화칼슘, 수산화칼슘, 황화칼슘, 질산칼슘 및 플루오르화 칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 물질의 수용액인 것을 특징으로 하는 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 탄산이온 공여체는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산바륨 및 탄산마그네슘으로 구성된 군에서 선택되는 물질의 수용액인 것을 특징으로 하는 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서, 카테콜아민은 도파민, 폴리도파민, 에피네프린, 노르에피네프린, 에피네프린 중합체 및 노르에피네프린 중합체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법.
  17. 제13항에 있어서, (b) 단계는 교반한 후 부터 2분~2달 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법.
  18. 제13항에 있어서, 도파민은 1~10mg/ml 농도의 수용액 형태로 혼합하는 것을 특징으로 하는 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법.
  19. 제13항에 있어서, 탄산공여체는 0.1~10M 농도의 수용액 형태로 혼합하는 것을 특징으로 하는 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법.
  20. 제13항에 있어서, 칼슘공여체는 0.01~1M 농도의 수용액 형태로 혼합하는 것을 특징으로 하는 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트의 제조방법.
  21. 표면 또는 내부에 카테콜아민을 함유하고, 구형결정들이 침상으로 네트워크를 형성하는 형태를 가지는 하이드록시아파타이트.
  22. 제21항에 있어서, 카테콜아민은 도파민, 폴리도파민, 에피네프린, 노르에피네프린, 에피네프린 중합체 및 노르에피네프린 중합체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 하이드록시아파타이트.
  23. 제21항에 있어서, 제13항의 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트.
  24. 삭제
  25. 제21항에 있어서, 직경이 1~5㎛인 것을 특징으로 하는 카테콜아민을 함유하는 하이드록시아파타이트.
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