KR100498759B1 - 생체 재료용 수산화아파타이트 과립의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수산화아파타이트 과립의 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 인산칼슘계 화합물을 산성 수용액에 용해시키고, 상기 수용액에 염기를 첨가하여 중성 또는 알칼리성으로 조절하고, 온도를 상승시켜, 수산화아파타이트를 재석출하는 수산화아파타이트 과립의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 수산화아파타이트 과립의 제조방법은 전과정이 상온에서 수행되며, 제조된 과립은 고른 분포의 과립 형태로 얻어져 뼈 결손부의 충진재 또는 약물 담체나 금속 임플란트의 코팅재로서 유용하다.

Description

생체 재료용 수산화아파타이트 과립의 제조 방법{METHOD FOR MANUFACTURING HYDROXYAPATITE GRANULE FOR BIOMATERIALS }
본 발명은 인산칼슘계 화합물, 보다 구체적으로는 수산화아파타이트 과립을 제조하는 방법에 관한 것이다.
생체 대체용 인공재료는 사고나 질병으로 인하여 손상된 신체의 일부를 본래의 상태로 회복시키는데 주로 사용된다. 이러한 생체 대체용 인공재료는 소정의 강도만을 갖도록 한 1) 생체 비활성재료, 2) 인체 및 화학적으로 결합하는 생체활성 재료 및 3) 인산 삼칼슘으로 대표되는 생체흡수성 재료로 구별된다. 이러한 생체재료는 비활성 재료로부터 표면활성 또는 재흡수성 재료로 발전되어가고 있으며 따라서 금속재료에서 세라믹계, 특히 인산 칼슘계 세라믹 재료로 발전되게 되었다.
최근에는 의학 기술의 발전과 더불어 생체재료의 개발로 인산 칼슘계 세라믹재료는 정형외과, 치과, 성형외과 등에서 그 수요가 매년 급증하고 있다.
인산칼슘계는 자체의 생체 적합성 (biocompatibility) 뿐 아니라 무독성으로 인하여, 몸 안에 직접 적용할 수 있다. 이러한 인산 칼슘계는 생체적합 골 형성 유도능력이 우수하여 중간층 없이 뼈와 직접 결합하고, 다양한 다공을 형성하여 신생뼈를 유입하고 성장시킨다. 특히, 경조직과 강력하게 접착할 수 있다.
특히, 인산칼슘계 화합물 중, 수산화아파타이트는 치아 및 뼈의 구성성분으로서, 생체친화성 및 안정성이 우수하여 인공 골 재료로 활발히 연구되고 있다. 상기 수산화아파타이트는 통상적으로 크게 습식법, 건식법 그리고 수열법을 이용하여 제조되고, 제조 방법 및 조건에 따라 물리적, 화학적 성질을 조절할 수 있을 뿐만 아니라, 결정체의 형태는 로드(rod)형, 침상, 플래트(flake), 판상, 봉상, 휘스커 등으로 다양하게 제조된다.
수산화 아파타이트를 분말 상으로 사용할 경우, 결정 형성이 무정형으로 이루어져 생체 적용시 염증 유발의 가능성이 지적되고 있다. 반면에, 수산화 아파타이트의 형태가 과립의 경우, 표면적이 넓어 생체 흡수율을 높일 수 있어 이식재로 보다 적합하여 골 충진재로 사용할 수 있고, 특히, 약물 담체 또는 금속 임플란트의 표면 코팅재로서의 바람직한 모델로 제시되고 있다.
상기 수산화 아파타이트의 과립을 제조하기 위한 일반적인 방법으로 분무 건조법(spray dryer)이 공지되어 있다[미국특허 제4836994호, 미국특허 5858318호, 및 미국특허 제5205928호]. 상세하게는 분무 건조법의 제조 공정은 원료 분말과 결합제, 분산제, 가소제 등의 유기 첨가제가 혼합하여 슬러리를 제조하고, 상기 제조된 슬러리를 열풍 중에 액적 상태로 변환되면, 분무 건조기를 이용하여 분무하고 건조하여 얻는 것이다.
그러나, 상기 분무 건조기를 이용한 수산화 아파타이트 과립의 제조시, 결합제, 가소제, 분산제 등의 유기 첨가제와 수산화아파타이트 분말의 혼합비 및 슬러리의 점도를 최적 조건으로 선정해야 한다. 또한 분무 건조기에서의 분무기 회전 속도, 내부 온도, 분무기 노즐의 선택 등 높은 수준의 숙련도가 요구된다.
이러한 분무 건조법으로 제조한 수산화 아파타이트 과립은 비교적 균일한 크기의 과립은 얻을 수 있으나, 분무 공정 중 50% 이상의 수산화아파타이트 분말이 분진으로 소모되고, 사용된 유기 첨가제를 제거하는 공정으로 인하여, 낮은 수율과 별도공정을 추가하는 문제가 수반되기 때문에 의료용으로 적용하기에는 비경제적인 단점이 있다.
상기 분무 건조법 중에서 슬러리 제조과정으로 인한 문제점을 극복하기 위하여, 유기첨가제의 첨가없이 인산칼슘의 용액에서 직접 얻는 제조방법이 제시되고 있다[Ayako Oyane, Kazuo Onuma, Tadashi Kokubo, and Atsuo Ito J. Phys. Chem. B 1999, 103, 8230-8235]. 그러나 상기 논문에서는 사용된 CaCl2-H3PO 4-KCl-H2O로 구성된 낮은 인산칼슘 용액 농도 때문에 반응 속도가 느리다는 단점이 있다.
본 발명은 분무건조법으로 수산화아파타이트 과립을 제조할 경우 발생되는 슬러리 제조 조건 확립 및 유기 첨가제의 제거, 그리고 낮은 수율과 같은 분무 건조법의 문제점을 해결할 수 있는 것으로, 전 과정을 상온에서 수행함에 있어 보다 경제적이고, 효율적이며, 간단한 공정을 통해 수산화아파타이트 과립의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 제조방법에 따라 제조된 수산화아파타이트 과립의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
a) 인산칼슘 화합물을 산성 수용액에 용해시키는 단계(단계 1);
b) 상기 인산칼슘 화합물이 용해된 산성 수용액에 염기를 첨가하여 pH 6.5 ~ 7.5의 수용액을 얻는 단계(단계 2); 및
c) 상기 수용액의 온도를 60 ~ 100℃로 상승하고 교반하여 과립을 얻는 단계(단계 3)로 구성되는 것을 특징으로 한느 수산화아파타이트 과립의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 단계에서 얻어진 과립을 여과하여 건조하는 단계(단계 4)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 단계 1은 인산칼슘 화합물을 산성의 수용액에 일정 농도로 용해시키는 것으로 0.01∼5%(1%=10g/1ℓ)의 농도로 0.1M 이상의 산성 수용액에 용해시키는 것이다. 바람직하게는 0.1∼1M의 산성 수용액에 인산칼슘 화합물을 0.01∼5 %의 농도로 용해시키며, 더욱 바람직하게는, 0.2∼0.4M의 산성 수용액에 인산칼슘 화합물을 0.15∼1.0%의 농도로 용해시킨 것이다.
단계 1의 산성 수용액은 무기산, 유기산 또는 그들의 혼합물을 사용하여 제조되며, 이때, 무기산은 염산, 질산, 황산, 과염소산, 아세트산 및 붕산으로 구성하는 군에서 선택되고; 유기산은 부티르산, 팔미트산, 옥살산, 타르타르산, 아스코르빅산, 요산 및 술폰산으로 구성하는 군에서 선택된다.
상기 인산칼슘 화합물은 칼슘 공급원 및 인 공급원에 대한 Ca/P 몰 비가 1.0 ∼ 2.0이고, pH 6 이상 [Hydroxyapatite, Octacalcium phosphate, Amorphous calcium phosphate가 제조되는 pH 영역] 수용액에서 얻을 수 있다.
이때, 칼슘 공급원은 Ca(OH)2, CaCO3, Ca(NO3)2ㆍ4H2O, Ca(CH3COOH)2ㆍH2O, CaCl2, 및 CaSO4ㆍ2H2O로 구성된 군에서 선택되며, 인 공급원은 H3 PO4, (NH4)2HPO4, 및 H4P2O7에서 선택된다.
pH는 NH4OH, NaOH 또는 HNO3로 조절하며, 인산칼슘 화합물의 합성 시, 교반 시간을 길게 할 경우 인산칼슘 화합물의 결정도가 증가하여 산성의 수용액에서 용해도가 저하되므로, 교반 시간은 최소로 하여 저결정성의 인산칼슘 화합물을 제조해야 하며, 교반 시간은 1시간이 바람직하다. 교반 후 여과하여 120℃ 오븐에서 24 시간 동안 건조하고, 건조된 분말은 분쇄하여 입도 분포를 비교적 고르게 한다.
따라서, 본 발명에서 사용될 수 있는 인산칼슘 화합물은 , 하기 표 1에 기재된 바와 같이, 수산화아파타이트(Hydroxyapatite), 인산팔칼슘(Octacalcium Phosphate), 비정질인산칼슘(Amorphous Calcium Phosphate)으로 구성된 군에서 선택된다.
인산 칼슘계 화합물 약어 pH
인산팔칼슘[Ca8H2(PO4)6·5H2O] OCP pH 6~7
수산화아파타이트[Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x·nH2O, x=0~1,n=0~2] HAp pH≥7
비정질인산칼슘[Ca(PO4)2·nH2O, n=3~4.5] ACP
단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 인산칼슘 화합물이 용해된 산성 수용액에 염기를 첨가하여 중성 또는 약 알칼리성의 수용액을 얻는 것이다.
단계 2의 중성 또는 약 알칼리성 수용액의 pH는 단계 1의 인산칼슘 수용액의 농도 및 산성 수용액의 몰농도에 따라 다소 차이를 보이며, pH 6.5∼7.5가 바람직하다. 이때, pH가 낮으면 침상형의 결정구조가, pH가 높으면 미소 결정이 응집된 형태가 얻어진다.
단계 1에서 얻어진 수용액에서 수산화아파타이트 과립을 얻기 위하여, 사용될 수 있는 염기는 무기염기, 유기염기 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 무기염기는 NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Na2HPO4 및 NH4OH로 구성된 군에서 선택되고; 유기염기는 트리스[히드록시메틸]아미노메탄(tris-hydroxymethyl-aminomethane), 비스[2-히드록시에틸]아미노트리[히드로메틸]메탄(bis-2-hydroxyethyl-aminotris-hydroxymethyl-methane) 및 1,3-비스[트리스(히드록시메틸)메틸아미노프로판(1,3-bis-[tris-hydroxymethyl]-methyl-aminopropane)으로 구성된 군에서 선택된다. 특히, 상기 유기염기로 우레아를 사용한다.
이때 첨가되는 염기의 첨가량은 인산칼슘 분말을 용해시키기 위한 산성 수용액의 농도 및 인산칼슘 수용액의 농도에 따라 달라진다.
즉, 인산칼슘 화합물을 용해시킨 산성 수용액의 농도 및 첨가되는 염기의 농도는 동일한 농도 또는 동일 농도보다 조금 높게 첨가하는 것이 바람직하다. 예를 들면 단계 1에서 0.2%의 인산칼슘 수용액을 0.2 M의 염산 수용액에 용해시켰다면, 단계 2에서 0.2∼0.3 M NaOH 또는 NH4OH 수용액을 사용하여 인산칼슘 수용액을 중성 및 약알칼리성으로 조절한다.
더욱 바람직하게는 보다 넓은 pH 범위에서 완충작용을 할 수 있는 트리스(히드록실메틸)아미노메탄 용액 등의 유기염기를 사용하는 것이고, 가장 바람직하게는 우레아(Urea)를 사용하는 것이다.
우레아(Urea)의 경우, 단계 1에서 제조된 인산칼슘 수용액에 우레아(Urea) 용액을 첨가 후 70℃ 이상에서 반응시키는데, 상기 온도에서 상기 반응식 1과 같이 가수분해하여 암모니아가 생성되므로, 염기로서 pH를 높이는 역할을 수행한다.
(NH2)2CO + 3H2O → 2NH4 + + 2OH- + CO2
또한 우레아(Urea)는 단계 1의 인산칼슘 수용액에 대한 모든 농도 및 pH에 관계없이 사용할 수 있다. 그러므로, 우레아(Urea)는 pH 조절단계의 까다로움과 시행착오를 생략할 수 있어 공정이 용이하다. 아울러, 인체적용에 무해한 유기물질로서, 반응 후에도 잔존여부로 독성 문제가 없다.
단계 3은 수산화아파타이트 과립이 얻어지는 범위로 조절된 수용액에 온도를 상승하고 교반하여 과립을 얻는 단계로서, 상기 온도가 60∼100℃에서 12∼24시간 동안 교반하고, 더욱 바람직하게는 80∼90℃에서 12시간 정도 교반하는 것이다.
이러한 공정을 수행함으로써, 수용액에 용해되어 이온화된 팔인산칼슘이나 비정질인산칼슘, 수산화아파타이트가 pH 및 온도 상승에 의해 용액이 포화 상태에서 과포화 상태로 유도되거나, 가수 분해되어 수산화아파타이트 과립으로 재석출되는 것이다.
이때, 60℃ 이하면 얻어지는 수산화아파타이트 과립의 수율이 너무 작아 바람직하지 못하고, 95℃ 이상이면 석출되는 입자끼리 응집이 일어나게 된다. 또한 80 ∼ 90℃의 온도에서 수행하면 20∼150㎛의 구형 과립을 얻을 수 있으며, 온도가 증가할수록 과립의 크기는 조금씩 작아진다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 수산화아파타이트 과립을 열처리하는 단계를 추가로 수행하면 생분해성이 우수한 인산삼칼슘을 제조할 수 있으며, 상기 열처리는 700∼1400℃에서 수행한다. 보다 상세하게는 700℃ 이상에서는 β상의 인산삼칼슘을, 1200℃ 이상에서 α상의 인산삼칼슘을 얻을수 있다.
따라서, 상기 20∼150 ㎛의 수산화아파타이트 구형 과립은 단일 또는 약물을 담지시켜 뼈 및 치아의 결손부에 사용할 수 있고, 그 외의 약물 전달시스템(Drug Delivery System)에 유용하게 사용할 수 있으며, 금속 임플란트의 표면을 수산화아파타이트로 코팅하기 위한 원료로 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 수산화아파타이트 과립을 주사 전자 현미경(×500)으로 관찰한 결과로서, 40∼50㎛의 고른 크기를 갖는 수산화아파타이트의 구형 과립을 나타내고 있다.
도 3는 본 발명의 다른 형태인 수산화아파타이트 과립을 주사 전자 현미경(SEM) 사진(×500)으로 관찰한 결과이며, 100∼150㎛의 크기를 갖는 엽상(葉相)의 형태를 보이고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시 예 및 비교예를 기재한다.
하기 실시 예는 본 발명을 보다 명확히 표현하기 위한 목적으로 기재될 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 수산화아파타이트 과립의 제조
0.5 M의 질산칼슘 [Ca(NO3)2] 및 인산암모늄 [(NH4)3PO4]의 수용액을 각각 제조하고, Ca/P 몰 비 1.0∼2.0이 되도록 질산칼슘 수용액과 인산암모늄 수용액을 제조한 후 NH4OH와 HNO3를 이용하여 각각의 수용액을 pH 10으로 조절하였다. pH 10으로 조절한 질산 칼슘 수용액에 인산암모늄 수용액을 혼합하였다. 상온에서 1 시간동안 교반하여 얻은 분말을 증류수로 2∼3회 세척하면서 여과한 후, 120℃ 건조기에서 12시간 동안 건조하여, 인산칼슘 화합물을 얻었다. 상기 제조된 분말형태의 인산칼슘 화합물을 최종 농도가 각각 0.15% 및 0.2%가 되도록 0.2M의 HCl 및 NHO3 수용액에 1.5g 및 2g을 용해시켰다. 상기 인산칼슘 화합물의 분말이 용해된 각각의 수용액에 0.2M의 트리스(히드록실메틸)아미노메탄 용액을 이용하여 pH 6.5∼7.2의 범위로 조절한 후, 90℃ 온도에서 가열하여 각각 12시간 또는 24 시간동안 교반한 후 여과하여 수산화아파타이트 과립을 얻었다. 또한 인산칼슘 화합물이 용해되어 있는 수용액에 0.5∼4M의 우레아 용액을 첨가한 후 80℃ 온도에서 12시간, 24시간 교반하여도 수산화아파타이트 과립을 얻을 수 있다. 그리고 0.1∼0.3M의 NH4OH 또는 NaOH 용액을 사용하여 수용액의 pH를 조절하여도 수산화아파타이트 과립을 얻을 수 있었다.
<실시예 2> 수산화아파타이트 과립의 제조 2
Ca/P 몰 비가 1.0∼2.0이 되도록 산화칼슘(Calcium Oxide)을 인산(Phosphate acid) 수용액에 혼합하고 , 이 수용액에 NH4OH를 첨가하여 pH 6∼11로 조절하였다. 24시간 교반 후 여과, 건조하여 아파타이트 분말을 얻었다. 0.5 M HCl 및 HNO3 용액에 각각 0.5%, 1%의 농도가 되도록 인산칼슘 분말을 용해시켰다. 상기 인산칼슘 분말을 용해시킨 수용액에 1M ~ 3M의 우레아 용액을 혼합한 후, 80∼90℃ 온도에서 24 시간 교반 후 여과하고 건조하여 수산화아파타이트 과립을 얻었다.
<실시예 3> 수산화아파타이트 과립의 제조 3
Ca의 공급원으로 Ca(NO3)2ㆍ4H2O, Ca(OH)2, CaCO3 등에서 선택하여 사용하고, P의 공급원으로 H3PO4, (NH4)2HPO4 등을 선택하여 사용하고, Ca/P 몰비 1.0 ∼ 2.0가 되도록 하고, Ca 및 P의 공급원이 되는 수용액을 각각 pH 6이상으로 하여 혼합하였다. 교반 후 여과하고 건조하여 인산칼슘 화합물 분말을 얻었다. 상기 인산칼슘 화합물의 분말을 0.5 N의 아세트산 및 술폰산 수용액에 0.1% ∼ 5%의 농도로 용해시켰다. 상기 수용액에 0.1M ∼ 0.5M의 KOH, 0.4N ~ 0.6N의 트리스(히드록실메틸)아미노메탄 용액을 혼합하여 pH를 조절하고, 70~90℃에서 24시간 교반한 후 여과하고 건조하여 수산화아파타이트 과립을 얻었다.
<실험예 1> 수산화아파타이트의 형태학적 관찰
상기 실시예에서 제조된 수산화아파타이트의 미세구조를 주사 전자 현미경(SEM; JSM-5610LV, Jeol, Japan) 및 XRD(PW3710, Philips, Holland)을 이용하여 분석하였다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 수산화아파타이트의 구조를 500 배로 확대하여 관찰하였다.
실시예 1에서 제조된 수산화아파타이트는 50 ㎛의 크기를 갖는 구형 과립의 형태로 관찰되었으며, 고른 분포를 보였다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 수산화아파타이트의 XRD 분석 결과이며, 도 2에 나타난 피크(Peak)를 분석한 결과 광물상/화학적 조성(Chemical compound)가 수산화아파타이트인 것을 확인할 수 있었다.
도 3은 실시예 2에 제조된 수산화아파타이트의 미세구조를 주사현미경으로 관찰한 결과 100∼150㎛의 크기를 갖는 엽상(葉相)의 형태를 나타내었다.
비록 본 발명이 상기에서 언급한 바람직한 실시예와 관련하여 설명되어졌지만, 본 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정 및 변경이 가능할 것이다. 따라서 첨부된 청구의 범위는 본 발명의 진정한 범위 내에 속하는 그러한 수정 및 변형을 포함할 것이라고 여겨진다.
상기 구성에 의한 본 발명은 다음과 같은 효과가 있다.
첫째, 전 과정을 상온에서 수행하고, 수용액내에서 수산화아파타이트 과립을 제조함으로써, 유기 첨가제의 제거를 위한 열처리 과정이 반드시 필요한 분무 건조법보다 공정 및 효율면에서 매우 효율적이다.
둘째, 20∼150 ㎛의 수산화아파타이트 구형 과립을 제조함으로써, 골 결손부의 충진재 및 약물 담체 뿐만 아니라, 임플란트의 표면 처리재로 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 수산화아파타이트 구형 과립을 주사 전자 현미경(SEM) 사진(×500)으로 관찰한 결과이고,
도 2는 본 발명의 수산화아파타이트 과립의 광물상/화학적 조성(chemical compound)을 분석한 XRD 결과이고,
도 3는 본 발명의 다른 형태인 수산화아파타이트 과립을 주사 전자 현미경(SEM) 사진(×500)으로 관찰한 결과이다.

Claims (12)

  1. a) 인산칼슘 화합물을 산성 수용액에 용해시키는 단계(단계 1);
    b) 상기 인산칼슘계 화합물이 용해된 산성 수용액에 염기를 첨가하여 pH 6.5 ~ 7.5의 수용액을 얻는 단계(단계 2); 및
    c) 상기 수용액의 온도를 60 ~ 100℃로 상승하고 교반하여 과립을 얻는 단계(단계 3)로 구성되는 것을 특징으로 하는 수산화아파타이트 과립의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 1은 0.1∼1M의 산성 수용액에 인산칼슘 화합물을 0.01∼5 % (여기에서 1% = 인산칼슘 화합물 10g / 수용액 1ℓ)의 농도로 용해시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 인산칼슘 화합물은 인산팔칼슘(Octacalcium Phosphate), 비정질인산칼슘(Amorphous Calcium Phosphate) 및 수산화인산칼슘(Hydroxyapatite)로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 단계 1의 산성 수용액은 무기산, 유기산 또는 그들의 혼합물을 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 무기산은 염산, 질산, 황산, 과염소산, 아세트산 및 붕산으로 구성하는 군에서 선택되고, 상기 유기산은 부티르산, 팔미트산, 옥살산, 타르타르산, 아스코르빅산, 요산 및 술폰산으로 구성하는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 단계 2의 염기는 무기염기, 유기염기 또는 그들의 혼합물을 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 무기염기는 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화리튬(LiOH), 수산화칼슘(Ca(OH)2), 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 제1인산나트륨(Na2HPO4) 및 암모니아수(NH4OH)로 구성된 군에서 선택되고, 유기염기는 트리스[히드록시메틸]아미노메탄, 비스[2-히드록시에틸]아미노트리[히드로메틸]메탄 및 1,3-비스[트리스(히드록시메틸)메틸아미노]프로판으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 유기 염기는 우레아(Urea)를 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 단계 3은 12∼24 시간동안 교반하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 제조방법이 제조된 수산화아파타이트 과립을 여과 및 건조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 단계 3은 상기 수용액의 온도를 80 ~ 90℃로 상승하고 교반하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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