CN112535763B - 一种可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料及其制备方法 - Google Patents

一种可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料及其制备方法，以磷灰石结构中负载的氟离子作为氟源，在无模板剂的条件下，通过锶离子取代和反应条件调控载体多孔微球的自组装，在水热环境下合成氟和锶复合掺杂的规则多孔球形磷灰石载体材料。通过控制载体的组成和微观结构调控磷灰石的溶解和吸收，从而调控磷灰石结构中氟离子的缓慢释放。此材料具有良好的生物学性能，而且能长效维持有效释氟浓度，显著促进细胞的成骨性能，治疗骨质疏松。本发明制备方法简单易行，设备要求低，操作简单，可获得平均孔径约为100～500nm，粒径为1～50μm，氟释浓度和长效性满足氟疗材料要求的磷灰石多孔微球载体。

Description

一种可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用生物氟缓释材料领域，具体涉及一种可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料及其制备方法。
背景技术
骨质疏松是一种以骨量减少、骨组织微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折为特征的骨代谢异常综合征。据报道在我国有7％的成年人患有骨质疏松症，其中年龄大于50岁的女性骨质疏松症的发病率高达40.1％。同时由骨折引起的活动能力丧失、住院手术、护理等费用也给社会、家庭带来了沉重的经济负担。相关调查结果表明，我国髋部骨折、脊柱骨折的人均花费分别高达27283、25715人民币。氟是公认的人体必需微量元素，主要存在于骨、牙齿等硬组织内，氟离子对骨质疏松症及骨缺损有积极的治疗作用。氟能促进体内外成骨细胞活性，直接增加成骨细胞的扩散率和碱性磷酸酶活性，增强新的骨组织形成。然而过量的氟会引发氟中毒，损坏牙齿釉质，影响骨骼生长，甚至导致氟骨症的发生。
目前，通常是将具有高度可溶性的氟化钠、氟化钙和单氟磷酸钠等含氟物与有机载体(如复合树脂、低聚L-乳酸、玻璃离子粘固剂、海藻酸钠、羟甲基壳聚糖等)复合制备氟缓释材料。但上述高度可溶性的含氟物和强生物降解性能的载体会在短期内使得释氟浓度超过体内血清氟中毒浓度标准(950ug/l)；骨疾病治疗过程中，有机载体材料也无法兼有病灶填充和药物缓释的双重作用。常用无机生物活性载体有生物玻璃、磷酸钙和羟基磷灰石。以生物活性玻璃作为氟载体时，引入的氟在生物玻璃熔制过程中大量损失，且生物玻璃溶解速率过快，影响其作为植入体的长期稳定性。磷酸钙常作为很多必需微量元素的载体，但氟离子不能进入到磷酸钙的结构之中，常富集在晶界上，易导致氟突释。羟基磷灰石(Hydroxyapatite，以下简称HA)生物相容性好，能在体内缓慢溶解，被身体组织吸收并生长出新的组织。不同于HA与其它药物间仅存在物理吸附、氢键或静电吸附作用的情况，氟可进入到磷灰石晶格中，形成氟取代磷灰石，可通过磷灰石原位溶解而在较长时间内缓慢释氟直至骨再生，避免初期氟突释现象。然而合成HA的结晶程度和结构稳定性要比自然骨中的HA高，不易生物降解，释放的氟含量过低达不到治疗要求，不利于骨缺损部位骨功能的恢复。
为满足体内氟疗材料的氟释浓度和长效性要求，对磷灰石载体材料的组成与结构进行设计，调控影响氟释性能的载体形貌和微观结构(粒径、孔径和孔隙率等)等直接因素，达到可控氟释的目的。规则的HA多孔微球材料具有流动性好、比表面积大、不易团聚、亲和性好、在生物体内易于吸收等优点，还可以通过形貌的优势达到各方向上的均匀同等释放。微球载体的粒径、孔径和孔隙率决定释放的有效表面积，影响释放率和释放速率。然而常规湿法合成的磷灰石，常呈粒状或棒状的团聚体，无规整形貌。目前研究集中于通过模板法控制制备HA的晶体形貌、表面性能和尺寸分布。以有机高分子自组装形成的球形胶束为模板，通过球形胶束与HA纳米片之间的静电作用制得中空的HA微球；或利用无机或有机固态微球为模板，通过异相成核或离子交换等方法在模板上制备HA微球。这些方法都需牺牲模板，可能对健康和环境有害。且对模板的选择和去除要求严格，制备成本高，工艺条件复杂。
离子取代对生物球型HA的形成与调控有重要作用。但当多离子共存时，取代离子对晶体生长及自组装过程的调控机制非常复杂。如Sr离子可充当结构调节器，通过改变磷灰石的结晶度和溶解度，影响晶体的自组装从而诱导形成球形结构；也可能通过离子取代(如F-)控制球形晶核的外部生长过程。考虑到不同离子取代的调控机理不同，在F-和Sr2+共存的体系中，取代离子对晶体生长及自组装过程的调控具有耦合性。此外，制备条件对磷灰石晶体生长过程也有直接影响。对于锶调控来说，随锶取代量和钙磷配比的增加，组装成球形结构的晶片越薄，比表面积越大，有利于自组装；对于氟调控来说，原料(钙源、磷源和取代离子浓度)和反应温度不仅决定氟进入磷灰石结构的氟量，从而影响氟释载体的含氟量，同时影响溶液中无定形相晶簇的形成以及结晶度等，从而决定是否能自组装及组装形貌。因此，磷灰石载体微球形成过程不仅取决于控制磷灰石均匀成核并长大的反应条件，也取决于后续不同取代离子对自组装过程的调控。同时结合水热反应，通过水热压力和温度控制溶液中均匀沉淀剂的连续均匀分解，从而使沉淀缓慢进行。在温和的饱和条件下，产生磷灰石核化和生长的驱动力。随着反应时间的延长，载体生长经历“无团聚的小晶粒形成——以牺牲较小晶体为代价的大晶粒的生长(小晶粒的消失)——晶粒的团聚以降低表面能——自组装成三维的多孔微球结构”过程。因此，通过离子取代和水热反应控制载体的自组装过程，形成可控氟缓释的微球形貌和微观结构，调控磷灰石结构中氟离子的缓慢释放，避免氟突释，满足氟疗材料的氟释浓度和长效性要求，可广泛用于各期骨质疏松症和牙科的治疗。
发明内容
本发明提供了一种工艺新颖、操作方便、满足氟疗要求的可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料及其制备方法。
为解决以上技术问题，本发明的技术方案是：一种可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料，其特征在于：以锶和氟复合掺杂的多孔磷灰石微球作为释氟载体，以磷灰石结构中掺杂的氟离子作为氟释来源，载体材料的氟释浓度和时长满足氟疗的要求。
所述多孔磷灰石微球中氟掺杂含量0.3～2wt％，锶掺杂含量1～8wt％。
所述多孔磷灰石微球的平均孔径为100～500nm，粒径为1～50μm，所述多孔磷灰石微球是在不含模板剂的水热条件下自组装形成。
所述200mg载体材料置于100ml的生理盐水中，氟释浓度在14天内稳定在60～120μg/L。
上述的可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一：先按Sr2+/(Ca2++Sr2+)为0.01～0.1配制钙源和锶源的混合溶液，按(Ca+Sr)/P摩尔比为1.67，F-/(Ca2++Sr2+)为0.02～0.2配制氟源和磷源的混合溶液，将氟源和磷源的混合溶液按5～10ml/min速率滴加到钙源和锶源的混合溶液中，并控制滴加后混合溶液的浓度为0.25～1mol/L，再向混合溶液添加浓度为1～6mol/L的均相剂获得前驱体溶液；
步骤二：将上述前驱体在室温下搅拌，滴加0.1mol/L稀HNO3调节溶液的pH值，使混合溶液澄清；
步骤三：将上述澄清溶液移入反应釜中进行水热反应；
步骤四：将水热反应后的产物，用蒸馏水洗涤、抽滤并用乙醇洗至中性，再经过恒温干燥研磨，得到可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料。
所述的钙源为硝酸钙、醋酸钙、氯化钙、氢氧化钙中的一种；所述磷源为磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵中的一种；所述的锶源为氯化锶、硝酸锶、水杨酸锶中的一种；所述的氟源为氟化铵或氟化钠；所述的均相剂为尿素或六甲基四胺。
所述步骤二中通过稀HNO3调节后溶液的pH值范围为1～3。
所述步骤三中水热反应的温度为90～180℃，时间为48～96h，装填率为50～80％。
所述步骤四中干燥的温度为60～120℃，时间为12～48h。
所述步骤四中研磨后材料细度为过200～325目筛，筛余为0。
采用本发明提供的技术方案，与现有技术相比，具有如下显著效果。
本发明针对现有技术的缺陷，以含氟磷灰石生物活性材料为释氟载体，在无表面活性剂、模板剂、有机载体等有机添加剂的条件下，仅通过磷灰石自身的离子取代改性和工艺条件的优化，形成可控氟缓释的微球形貌和微观结构。本发明水热反应简单易行，设备要求低，可获得平均孔径约为100～500nm，粒径为1～50μm，氟释浓度和长效性满足氟疗材料要求的多孔磷灰石活性载体微球，因此具有很强的产业化前景。
附图说明
图1为本发明制备的可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料的扫描电镜(SEM)形貌图。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，现结合实施例和附图对本发明作详细描述，应当理解，此处所描述的实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
(1)在装有100ml蒸馏水的烧杯中依次加入0.0455mol硝酸钙、0.0045mol硝酸锶、0.15mol尿素和0.002mol氟化铵，搅拌溶解，得到混合溶液；
(2)向混合溶液中加入0.03mol磷酸氢二铵，在室温下搅拌，滴加0.1mol/l的稀硝酸使浑浊溶液澄清，控制pH值为2.5；
(3)将澄清溶液转入到内衬有聚四氟乙烯的不锈钢水热合成釜中，装填量70％，调整水热温度为120℃，水热时间为60h；反应结束后，将得到的乳白色沉淀用蒸馏水洗涤，直至pH值为7，最后用无水乙醇进行过滤；所得滤饼置于干燥箱中100℃干燥24h。将所得产物在研磨钵中研磨，然后用325目筛子过筛最终得到可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料；
(4)将200mg上述多孔微球氟缓释材料置于100ml的生理盐水中，氟释浓度在14天内稳定在60μg/L左右，可控氟缓释性能好。
实施例2：
(1)在装有100ml蒸馏水的烧杯中依次加入0.0225mol氢氧化钙、0.0020mol硝酸锶、0.1mol尿素和0.0025mol氟化铵，搅拌溶解，得到混合溶液；
(2)向混合溶液中加入0.015mol磷酸，在室温下搅拌，滴加0.1mol/L的稀硝酸使浑浊溶液澄清，澄清时的pH为3；
(3)将澄清溶液转入到内衬有聚四氟乙烯的不锈钢水热合成釜中，装填量80％，调整水热温度为150℃，水热时间为75h。反应结束后，将得到的乳白色沉淀用蒸馏水洗涤，直至pH值为7，最后用无水乙醇进行过滤。所得滤饼置于干燥箱中120℃干燥24h。将所得产物在研磨钵中研磨，然后用270目筛子过筛最终得到可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料；
(4)将200mg上述多孔微球氟缓释材料置于100ml的生理盐水中，氟释浓度在14天内稳定在100μg/L左右，可控氟缓释性能好。
实施例3：
(1)在装有100ml蒸馏水的烧杯中依次加入0.095mol醋酸钙、0.008mol氯化锶、0.15mol六甲基四胺和0.015mol氟化钠，混合后，搅拌溶解，得到混合溶液；
(2)向混合溶液中加入0.06mol磷酸氢二钠，在室温下搅拌，滴加0.1mol/L的稀硝酸使浑浊溶液澄清，澄清时的pH为2.4左右；
(3)将澄清溶液转入到内衬有聚四氟乙烯的不锈钢水热合成釜中，装填量60％，调整水热温度为140℃，水热时间为72h，反应结束后，将得到的乳白色沉淀用蒸馏水洗涤，直至pH值为7，最后用无水乙醇进行过滤。所得滤饼置于干燥箱中90℃干燥48h。将所得产物在研磨钵中研磨，然后用250目筛子过筛最终得到可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料；
(4)将200mg上述多孔微球氟缓释材料置于100ml的生理盐水中，氟释浓度在14天内稳定在120μg/L左右，可控氟缓释性能好。
实施例4：
(1)在装有100ml蒸馏水的烧杯中依次加入0.0712mol氯化钙、0.0038mol水杨酸锶、0.125mol六甲基四胺和0.006mol氟化钠，混合后，搅拌溶解，得到混合溶液；
(2)向混合溶液中加入0.045mol磷酸二氢铵，在室温下搅拌，滴加0.1mol/L的稀硝酸使浑浊溶液澄清，澄清时的pH为2.0；
(3)将澄清溶液转入到内衬有聚四氟乙烯的不锈钢水热合成釜中，装填量50％，调整水热温度为160℃，水热时间为90h。反应结束后，将得到的乳白色沉淀用蒸馏水洗涤，直至pH值为7，最后用无水乙醇进行过滤。所得滤饼置于干燥箱中100℃干燥36h。将所得产物在研磨钵中研磨，然后用200目筛子过筛最终得到可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料；
(4)将200mg上述多孔微球氟缓释材料置于100ml的生理盐水中，氟释浓度在14天内稳定在80μg/L左右，可控氟缓释性能好。

Claims (5)

1.一种可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料的制备方法，其特征在于：以锶和氟复合掺杂的多孔磷灰石微球作为释氟载体，以磷灰石结构中掺杂的氟离子作为氟释来源，载体材料的氟释浓度和时长满足氟疗的要求；多孔磷灰石微球的平均孔径为100～500nm，粒径为1～50μm，所述多孔磷灰石微球是在不含模板剂的水热条件下自组装形成；所述制备方法包括如下步骤：
步骤一：先按Sr2+/(Ca2++Sr2+)为0.01～0.1配制钙源和锶源的混合溶液，按(Ca+Sr)/P摩尔比为1.67，F-/(Ca2++Sr2+)为0.02～0.2配制氟源和磷源的混合溶液，将氟源和磷源的混合溶液按5～10ml/min速率滴加到钙源和锶源的混合溶液中，并控制滴加后混合溶液的浓度为0.25～1mol/L，再向混合溶液添加浓度为1～6mol/L的均相剂获得前驱体溶液；
步骤二：将上述前驱体溶液在室温下搅拌，滴加0.1mol/L稀HNO3调节溶液的pH值，使混合溶液澄清；
步骤三：将所得澄清溶液移入反应釜中进行水热反应；
步骤四：将水热反应后的产物，用蒸馏水洗涤、抽滤并用乙醇洗至中性，再经过恒温干燥研磨，得到可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料；
所述的钙源为硝酸钙、醋酸钙、氯化钙、氢氧化钙中的一种；所述磷源为磷酸氢二钠、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵中的一种；所述的锶源为氯化锶、硝酸锶、水杨酸锶中的一种；所述的氟源为氟化铵或氟化钠；所述的均相剂为尿素或六甲基四胺；
所述步骤二中通过稀HNO3调节后溶液的pH值范围为1～3；
所述步骤三中水热反应的温度为90～180℃，时间为48～96h，装填率为50～80％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤四中干燥的温度为60～120℃，时间为12～48h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤四中研磨后材料细度为过200～325目筛，筛余为0。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法制备得到的可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料，其特征在于：所述多孔磷灰石微球中氟掺杂含量0.3～2wt％，锶掺杂含量1～8wt％。
5.根据权利要求4所述的可控氟缓释羟基磷灰石多孔微球载体材料，其特征在于：200mg所述载体材料置于100ml的生理盐水中，氟释浓度在14天内稳定在60～120μg/L。
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