CN102139866B - 水热法制备磁性介孔磷灰石微球材料的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及无机非金属材料和医用材料领域，公开了一种利用水热法制备磁性介孔磷灰石微球材料的方法，以贝壳为原料，首先用原位复合技术制备出磁性碳酸钙微球，再将磁性碳酸钙微球置于磷酸盐溶液中，经过水热处理后转化成磁性介孔磷灰石微球。具有优良的药物缓释性能、磁性能、生物相容性和生物活性，在磁靶向药物载体、铁磁热籽和骨修复材料等生物医药领域具有广阔的应用前景；本发明以贝壳作为原料，成本低，工艺简单，反应速度快，环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及无机非金属材料和医用材料领域，具体为一种磁性介孔羟基磷灰石微球材料的制备方法，尤其是水热法制备性介孔羟基磷灰石微球材料。
背景技术
羟基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2，简称HA]是人体骨额、牙齿等硬组织的主要无机成分，具有良好的生物相容性、生物活性、无毒副作用、无免疫反应等优点，植入体内后可以促进新骨的生长，已经被广泛的应用于人体硬组织替代材料和修复材料。生物体中的HA结构复杂，多数情况下矿物的成分不纯，钙离子经常缺少，容易被钠、镁等离子取代。氢氧根离子和磷酸根离子容易被碳酸根离子取代，分别形成A型和B型碳酸根型羟基磷灰石。
自从1992年Mobil公司的Kresge和Beck等以烷基季铵盐阳离子表面活性剂在溶液中形成的超分子结构为模板剂制备出硅基-MCM-41介孔分子筛以来[Nature 359 (1992): 710~712]，介孔材料的合成方法及应用均得到迅猛发展。介孔材料由于具有较大的比表面积和孔容，使其在催化、吸附、止血剂、传感等领域具有广阔的应用潜力。介孔羟基磷灰石微球兼具羟基磷灰石和介孔材料的优异性能，其优点如下：( 
) 羟基磷灰石是动物和人体骨骼的主要无机矿物成分，具有良好的生物活性和生物相容性；(
) 介孔羟基磷灰石具有较大的比表面积和孔容，可以用作药物载体，其载药量高于普通磷灰石；(
) 磷灰石晶体中的羟基能够与药物分子中的羟基或者氨基等形成氢键作用，显著提高结合强度，避免药物过早释放。国内外学者采用水热法制备了多孔羟基磷灰石，即将天然珊瑚经过高温高压下通过固相离子交换机制转化成羟基磷灰石，同时保留了珊瑚多孔结构[Nature 247(1974): 220~222，美国专利 3929971]。由于采用磷酸盐浓度较低，反应速度普遍较慢，一般需要反应数天才能得到完全转化的羟基磷灰石[中国专利CN 1404880A]。最近我们研究发现通过提高磷酸盐浓度可以加快转化速率，而且得到的羟基磷灰石具有介孔结构。
磁性纳米粒子具有良好的生物相容性，已被用作磁靶向药物载体和铁磁热籽。磁性纳米粒子负载一定量的抗癌药物后，在外加磁场作用下能够有效地、选择性地、定点定向地聚集到肿瘤病灶处，使其所含药物在病变部位稳定释放，从而提高疗效，降低对正常组织的毒副作用。磁性纳米粒子还可以作为铁磁热籽，在体外交变磁场作用下使得导入肿瘤病灶区域的磁粒发热，以达到破坏肿瘤细胞的目的 [J Phs D Appl Phys 36 (2003): R167-R181]。此外，Bock等将磁性粒子引入到骨组织工程中，发现磁性支架有助于人骨髓间充质干细胞的附着和增殖 [Acta Biomater 6 (2010): 786-796]。磁性介孔羟基磷灰石微球大大拓展了它在药物缓释系统、骨修复材料等生物医药领域的应用前景，尤其适合治疗由于骨肿瘤、骨肿囊等引起的骨缺损。
磁性介孔羟基磷灰石的制备方法主要包括硬模板法和软模板法两种。专利（CN 101337665A）发明了一种有序多孔磁性羟基磷灰石的制备方法，首先以有序排列的SiO2为模板，经过羟基磷灰石前驱体的滴加、烧结、碱液移除等工艺制备出有序多孔羟基磷灰石，然后与磁性纳米粒子通过静电组装和毛细作用形成磁性多孔羟基磷灰石。此工艺的主要缺点是工序复杂，而且磁性纳米粒子并不能被羟基磷灰石有效、均匀的包覆。专利（CN 1446589A）报道了利用多孔磷酸钙骨水泥装载抗菌药和抗肿瘤药，但其孔结构不均匀，导致药物缓释效果受限制。专利（CN 101759170A）以十二烷基磺酸钠为模板，以硝酸钙、磷酸氢二铵、氯化铁、氯化亚铁和氢氧化钠为原料采用原位模板合成方法制备了磁性层状羟基磷灰石，其层间距为3.1 nm。
采用上述几种方法制备的磁性羟基磷灰石的表面形貌都不易控制，会影响其药物缓释性能和生物降解性能。基于此，本发明采用水热法制备了单分散的磁性介孔羟基磷灰石微球，以克服现有技术的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用水热法制备磁性介孔羟基磷灰石微球的方法。
本发明采用水热法制备了单分散磁性介孔羟基磷灰石微球，主要包括以下两步骤：(1) 采用原位复合技术制备出磁性碳酸钙微球；(2) 将磁性碳酸钙微球置于磷酸盐溶液中，经过水热处理后转化成磁性介孔羟基磷灰石微球。
为了实现本发明的目的而采用的具体技术方案为，水热法制备磁性介孔羟基磷灰石微球的方法，包括以下步骤：
（1） 将贝壳珍珠层溶于无机酸溶液，过滤后取滤液，调节至中性pH=6.5~7.5，得到含贝壳有机质的钙盐溶液；无机酸可选用盐酸、硫酸或硝酸，浓度为0.1～2M；
（2） 采用原位复合技术制备出磁性碳酸钙微球，即将磁性纳米粒子分散到钙盐溶液中，其中钙离子含量优选为0.1～0.5M，加入碳酸盐溶液，搅拌1～4hr，取沉淀洗涤干燥，得到磁性碳酸钙微球；磁性纳米粒子在磁性碳酸钙微球中的质量含量为2.0～30%；
碳酸盐溶液中的碳酸根离子浓度优选为0.1～0.5M；
磁性纳米粒子可选用Fe3O4、γ-Fe2O3或Mn-Zn铁氧体；粒径为5～200nm；
（3） 将磁性碳酸钙微球置于可溶性磷酸盐溶液中，在100～300℃下反应2～36小时，取沉淀洗涤干燥，得到磁性介孔羟基磷灰石微球；磁性碳酸钙微球中的碳酸钙与可溶性磷酸盐的摩尔比不大于1.67，即可溶性磷酸盐过量；可溶性磷酸盐为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸氢二铵或磷酸二氢铵中的至少一种，浓度为0.2M～饱和。
所制备的磁性介孔羟基磷灰石微球，磁性能大小主要取决于反应体系中磁性纳米粒子的加入量，可以通过改变磁性纳米粒子和磷灰石的质量比进行调控。
采用本发明制备的磁性介孔羟基磷灰石微球，经扫描电镜检测，粒径分布均匀，粒径在3~6 μm，磁性纳米粒子均匀的分散在微球之中。微球呈花瓣状结构，薄片状或棒状晶体相互交联在一起。
经X射线衍射、傅立叶红外光谱、X射线能谱仪检测表明得到的磷灰石为B-型碳酸根型羟基磷灰石，Ca/P摩尔比为1.30~1.65。比表面和孔径分布分析仪测定表明孔径主要分布在3.9 nm。磁性纳米粒子在磁性介孔碳酸钙微球中的质量含量为2.0～30%。
本发明提供的磁性介孔羟基磷灰石微球具有优良的药物缓释性能、磁性能、生物相容性和生物活性，在磁靶向药物载体、铁磁热籽和骨修复材料等生物医药领域具有广阔的应用前景。
本发明的优点如下：(1) 本发明使用贝壳作为原料，不仅价廉、取材广泛，而且贝壳中的有机质具有良好的生物相容性和生物活性；(2) 反应速度快，数小时就可以实现磁性碳酸钙微球完全转化成磁性介孔羟基磷灰石微球；(3) 磁性介孔羟基磷灰石微球具有良好的磁性能、较高的磁性能、优良的生物相容性和生物活性，可用于磁靶向药物载体、铁磁热籽和骨修复材料；(4) 磁性介孔羟基磷灰石微球形貌规则，粒径分布均匀，介孔的孔径分布均一；(5) 生产工艺简单，设备投资少，环境友好。
附图说明
图1 实施例1制备的磁性介孔羟基磷灰石微球的SEM照片
图2 实施例1制备的磁性介孔羟基磷灰石微球的XRD图。
具体实施方式
实施例1
（1） 配制含贝壳有机质的氯化钙溶液：将贝壳珍珠层在1.0 mol/L HCl溶液中浸泡1天。用布氏漏斗过滤，滤掉难溶于盐酸的贝壳有机质。滴加1.0 mol/L NaOH溶液直至滤液的pH值为7.0，然后用去离子水稀释直到溶液中钙离子浓度为0.25 mol/L，得到含贝壳有机质的CaCl2溶液。
（2） 磁性碳酸钙微球的制备：先将0.55 g Fe3O4磁性纳米粒子（比饱和磁化强度62.4emu/g，粒径为10～15nm）分散到200 mL含贝壳有机质的0.25 mol/L CaCl2溶液中，然后快速倒入200 mL 浓度为0.25 mol/L碳酸钠溶液，生成棕色沉淀，继续搅拌1.5 h。经过过滤，用去离子水洗涤数遍，在80℃的烘箱中干燥，得到磁性碳酸钙微球，其中磁性纳米粒子的质量含量为~10.7%。
（3） 磁性介孔羟基磷灰石微球的制备：称取0.60 g 磁性碳酸钙微球，置于15ml 浓度为0.87mol/L的磷酸氢二钠溶液中；取四份上述混合物，分别在140℃下水热反应3h、6h、12h、24h，得到磁性介孔羟基磷灰石微球。用去离子水洗涤数遍，在60~100℃的烘箱中干燥，样品编号依次为MMH-3h、MMH-6h、MMH-12h、MMH-24h。
经X射线衍射、傅立叶红外光谱、X射线能谱仪检测表明得到的磷灰石为B-型碳酸根型羟基磷灰石。
经扫描电镜检测，所制备的磁性介孔羟基磷灰石微球的粒径为~5.0 μm，粒径分布均匀，微球呈花瓣状结构，薄片状或棒状晶体相互交联在一起，磁性纳米粒子均匀的分散在微球之中。
经检测，羟基磷灰石的Ca/P摩尔比~1.6，磁性纳米粒子在磁性介孔磷灰石微球中的质量含量为~10.7%，介孔孔径分布在~3.9nm，比饱和磁化强度变为6.7 emu/g。SEM照片和XRD图分别如图1和图2所示。
药物缓释实验表明磁性介孔羟基磷灰石微球具有优良的药物缓释性能。
其中0.87mol/L的磷酸氢二钠溶液可用0.2M~饱和的磷酸氢二钠溶液代替，也可以使用磷酸氢二钾溶液。
实施例2
选用实施例1制得的四种磁性介孔羟基磷灰石微球，进行药物缓释实验。
（1） 配制PBS溶液：称取 8.00 g 氯化钠、0.20g 氯化钾、2.98 g Na2HPO4·12H2O、0.52 g NaH2PO4·2H2O溶于蒸馏水，并定容至1000ml。
（2） 载药：称取 0.40 g万古霉素溶于20 ml 磷酸缓冲溶液（PBS）中，将 0.40 g磁性介孔羟基磷灰石微球加入到上述溶液中。在37 ℃，150 r/min 下搅拌12h，离心分离，得到的沉淀物在 50 ℃下真空干燥，得到载药磁性介孔羟基磷灰石微球。
（3） 载药磁性介孔羟基磷灰石微球药物释放：称取 0.04 g 载药磁性介孔羟基磷灰石微球，用透析量 3000 的半透膜透析袋包裹。放入装有 50 ml PBS溶液中，37℃ 下以150r/min 搅拌，检测磁性介孔羟基磷灰石微球的药物释放性能
实施例3
（1） 配制含贝壳有机质的氯化钙溶液：将贝壳珍珠层在1.0 mol/L HCl溶液中浸泡1天。用布氏漏斗过滤，滤掉难溶于无机酸的贝壳有机质。滴加1.0 mol/L NaOH溶液直至滤液的pH值为7.0，然后用去离子水稀释直到溶液中钙离子浓度为0.10 mol/L，最后得到含贝壳有机质的CaCl2溶液。
（2） 磁性碳酸钙微球的制备：先将0.55 g Fe3O4磁性纳米粒子，（比饱和磁化强度62.4emu/g，粒径为10～15nm）分散到200 mL含贝壳有机质的0.10 mol/L CaCl2溶液中，然后快速倒入200 mL浓度为0.10 mol/L的碳酸钠溶液，生成棕色沉淀，继续搅拌1.5 h。经过过滤，用去离子水洗涤数遍，在80℃的烘箱中干燥，得到磁性碳酸钙微球，其中磁性纳米粒子的质量含量为~26.5%。
（3） 磁性介孔羟基磷灰石微球的制备：称取0.60 g 磁性碳酸钙微球，置于15ml 浓度为0.87mol/L的磷酸氢二钾溶液中；取四份上述混合物，分别在100℃、120℃、140℃、160℃下水热反应24h，得到磁性介孔羟基磷灰石微球，用去离子水洗涤数遍，在80℃的烘箱中干燥。样品编号依次为MMH-100、MMH-120、MMH-140、MMH-160。
经X射线衍射、傅立叶红外光谱、X射线能谱仪检测表明得到的磷灰石为B-型碳酸根型羟基磷灰石。
经扫描电镜检测，所制备的磁性介孔羟基磷灰石微球的粒径为~5.0 μm，粒径分布均匀，微球呈花瓣状结构，薄片状或棒状晶体相互交联在一起，磁性纳米粒子均匀的分散在微球之中。
经测试，羟基磷灰石的Ca/P摩尔比~1.60，磁性纳米粒子在磁性介孔磷灰石微球中的质量含量为~26.5%，介孔孔径分布在~3.9nm，比饱和磁化强度变为17.0 emu/g。
药物缓释实验表明磁性介孔羟基磷灰石微球具有优良的药物缓释性能。
其中0.87mol/L的磷酸氢二钾溶液可用0.2M~饱和的磷酸氢二钾溶液代替，也可以使用磷酸氢二钠溶液。
实施例4
选用实施例3制得的四种磁性介孔羟基磷灰石微球，进行药物缓释实验。
（1） 配制PBS溶液：称取 8.00 g 氯化钠、0.20g 氯化钾、2.98 g Na2HPO4·12H2O、0.52 g NaH2PO4·2H2O溶于蒸馏水，并定容至1000ml。
（2） 载药：称取 0.40 g万古霉素溶于20 ml 磷酸缓冲溶液（PBS）中，将 0.40 g磁性介孔羟基磷灰石微球加入到上述溶液中。在37 ℃，150 r/min 下搅拌12h，离心分离，得到的沉淀物在 50 ℃下真空干燥，得到载药磁性介孔羟基磷灰石微球。
（3） 载药磁性介孔羟基磷灰石微球药物释放：称取 0.04 g 载药磁性介孔羟基磷灰石微球，用透析量 3000 的半透膜透析袋包裹。放入装有 50 ml PBS溶液中，37℃ 下以150r/min 搅拌，检测磁性介孔羟基磷灰石微球的药物释放性能
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.水热法制备磁性介孔磷灰石微球材料的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将贝壳珍珠层溶于无机酸溶液，过滤后取滤液，调节至中性pH=6.5～7.5，得到含贝壳有机质的钙盐溶液；所述无机酸选自盐酸、硫酸或硝酸，浓度为0.1～2M；
（2）将磁性纳米粒子分散到含贝壳有机质的钙盐溶液中，其中钙离子含量优选为0.1～0.5M，加入碳酸盐溶液，搅拌1～4hr，取沉淀洗涤干燥，得到磁性碳酸钙微球；磁性纳米粒子在磁性碳酸钙微球中的质量含量为2.0～30％；所述含贝壳有机质的钙盐溶液中的钙离子含量为0.1～0.5M；所述碳酸盐溶液中的碳酸根离子浓度为0.1～0.5M；所述磁性纳米粒子选自Fe3O4、γ-Fe2O3或Mn-Zn铁氧体，粒径为5～200nm；
（3）将磁性碳酸钙微球置于可溶性磷酸盐溶液中，在100～300℃下反应2～36小时，取沉淀洗涤干燥，得到磁性介孔羟基磷灰石微球；磁性碳酸钙微球中的碳酸钙与可溶性磷酸盐的摩尔比不大于1.67；可溶性磷酸盐溶液浓度为0.2M～饱和。
2.权利要求1所述水热法制备磁性介孔磷灰石微球材料的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的可溶性磷酸盐为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸氢二铵或磷酸二氢铵中的至少一种。
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