CN109529107A - 多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物 - Google Patents

多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机‑无机自凝固复合骨移植物。利用溶液法制备多微量元素有机化合物，通过热处理制备具有不同亚稳态结构的无机盐，将二者混合研磨形成微纳米粉末，并与含水固化液混合，通过扩散形成桥化结构、自凝固形成水合结晶水结构，进而形成稳定的骨修复材料。本发明制备的骨移植物：可任意塑型，强度高，可为骨组织修复提供多种必需元素，具有良好的生物学性能；降解速率与骨生成周期一致，最终能够被组织全部吸收替代形成完全的新骨；可根据需求调节原料组成比例，获得任意所需的抗压强度和降解周期；临床上可用作因创伤、畸形、骨肿瘤、骨髓炎或关节置换等造成的骨缺损的修复材料。

Description

多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有 机-无机自凝固复合骨移植物
技术领域
本发明属于生物医学材料领域，特别涉及一种多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物及其制备方法。
背景技术
骨组织是支撑维持人体正常生理功能的基本系统。由于疾病、发育不全、车祸和衰老等各种因素造成骨组织的坏死、损伤和功能丧失，因而需要大量生物材料作为骨组织的修复和替代品。仅2015年国内骨科材料使用量达到155.9亿元，比2014年增加17％；2016 年累计达到189.6亿元，比2015年增加22％。目前我国骨科医用生物材料高端制品主要被Johnson&Johnson、Wright、Stryker和Medtronic等国外公司产品垄断，这些国外产品价格昂贵，加重了国家和老百姓的医疗费用负担，普通工薪阶层难以接受，不利于解决“看病贵”问题，很少有国产高端生物材料在国内三甲医院大量使用，这种局面不利于国产医用生物材料的发展和国家经济总体目标的实现。
自凝固骨修复材料由于其可以任意塑型、适用于各种不规则骨创伤和缺损，具有独特的临床应用优势。自从1937年在医学上首次使用以来，被广泛研究和应用于临床。目前，应用于骨修复手术中的自凝固材料(骨水泥)大致可分成两类：①不能降解的自凝固产品，以聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)为代表，其特点是操作时间短，黏稠度高，泄漏比率低，聚合产热的温度高，对周围组织灼伤大，如PVP、PKP等手术中常用的聚甲基丙烯酸甲酯自凝固材料等。②可降解的自凝固材料，其特点是生物相容性好，操作时间宽松，黏稠度低，聚合产热温度低，对周围组织灼伤小，如硫酸钙(CS)和磷酸钙骨水泥(CPC) 等。自凝固材料填充物种类繁多，按照充填材料的不同分为：
(1)PMMA一大类自凝固材料，也是最广泛使用的自凝固材料，如：一种多功能医用生物骨水泥(CN201310388851.3)，其组成为聚丙烯酸微球5％～15％、生物活性玻璃 20％、磷酸钙骨水泥64.9％～74.9％、纳米阿仑膦酸钠微球0.1％，原料的质量百分比之和为100％。诸如此类自凝固材料仅用于固定，无法与骨组织融合进而重建形成全新的骨组织。
(2)硫酸钙骨水泥，如：骨水泥制剂以及由该骨水泥制剂制备的生物可再吸收的硬化骨水泥复合材料(CN201010541397.7)。硫酸钙自凝固材料具有良好的降解性能、成骨性能良好，但降解速度快、与新骨形成速度难以匹配、功能单一。
(3)磷酸钙骨水泥，如：一种磷酸钙骨水泥生物复合材料及其制备方法(CN200410023705.1)、一种含有成孔剂的多孔磷酸钙骨水泥(CN98110645.5)、一种透钙磷石骨水泥的制备方法(CN201810361108.1)、一种磷酸钙复合骨水泥的制备方法(200610049692.4，驳回无效)。磷酸钙系列骨水泥降解慢、强度低、固化时间长，虽然经过各种掺杂改性，其性能还有待进一步提高。
(4)石珊瑚颗粒、珍珠母粉末自凝固骨移植物。此类骨移植材料自凝固性能差，一般直接用于填充，强度低、塑型困难。
(5)其它的自凝固材料(如硅酸钙骨水泥)，如：一种硅酸钙类/锶盐骨水泥及其制备方法(CN201510108837.2)、一种快速可控降解生物活性透钙磷石-硅酸钙/壳聚糖复合骨水泥(CN201310698336.5)。这类材料会长期存在于体内、不能全部吸收或降解，目前没有产品用于临床治疗。
目前研究的用于骨修复的自凝固材料或骨水泥材料具有以下共同特点：
(1)与人体组成的元素种类相差甚远，特别是多种微量元素的缺失或单一出现；
(2)无法与骨组织重建再生匹配相应的降解速度；
(3)一般是通过混合其它盐类形成具有某一种元素的自凝固复合材料，这种混合方法容易导致前期离子集中释放、后期功能减弱或消失的问题；
(4)功能单一，要么不降解、只有支撑作用，要么填充或部分降解、起到占位与界面结合作用；
(5)针对不同年龄段患者、不同部位病变或损伤等，材料可变化小、选择性小。
理想的自凝固或骨水泥材料，应该具有：
(1)为骨组织修复提供多种必需的元素，除钙以外，同时含有锌、镁、铜、锶、钇等多种有利于骨组织重生发育的元素；
(2)这些微量元素应该以分子状态存在于自凝固材料中，而不是通过掺杂混入其它盐分；充分保证离子的长期稳定释放、避免前期突释、后期归零的状况发生；
(3)其组成应具有与组织相应的仿生性，应该是由可降解的有机功能分子和主要含钙的无机化合物多种成分构成，在体内与骨组织接触后逐步被吸收替代；
(4)在骨重建的周期内(18-20周)，尽可能均匀降解、并能够大部分降解，为骨组织完全重建提供支撑和营养；
(5)选择多样性，其组成和降解以及力学性能可以适应于不同年龄段、不同损伤病变部位的患者。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物及其制备方法。
本发明提供了式(I)所示化合物：
其中：
M1，M2，M3...Mn独立选自K、Ca、Na、Mg、Fe、Cu、Zn、Co、Mn、Cr、Mo、Ni、V、 Sn、Sr、Y；
M1、M2，M3....Mn不为同一种金属离子；
m1、m2、m3....mn分别代表金属离子M1、M2、M3...Mn的摩尔数；
摩尔数m1，m2，m3...mn分别与相应金属离子M1，M2，M3...Mn的电荷数乘积之和等于6。
进一步地，n大于等于2。
进一步地，m1＝1、M1＝Zn、m2＝2、M2＝Ca、m3＝0、M3＝0，或m1＝1、M1＝Mg、m2＝2、 M2＝Ca、m3＝0、M3＝0，或m1＝0.5、M1＝Zn、m2＝0.5、M2＝Mg、m3＝2、M3＝Ca，或m1＝0.25、 M1＝Zn、m2＝0.5、M2＝Mg、m3＝0.25、M3＝Sr、m4＝2、M4＝Ca，或m1＝0.25、M1＝Zn、m2＝0.25、 M2＝Mg、m3＝0.25、M3＝Cu、m4＝0.25、M4＝Sr、m5＝2、M5＝Ca，或m1＝0.25、M1＝Zn、m2＝0.25、 M2＝Mg、m3＝0.125、M3＝Cu、m4＝0.25、M4＝Sr、m5＝0.125、M5＝Ni、m6＝2、M6＝Ca。
本发明还提供了一种化合物，其结构如式(II)所示：
其中：
x1表示有机复合盐类的质量分数，x2表示无机盐类的质量分数，x1+x2＝100％；
所述MiX中，Mi为金属离子，选自K、Ca、Na、Mg、Fe、Cu、Zn、Co、Mn、Cr、 Mo、Ni、V、Sn、Sr、Y中的一种或多种；X选自SO4 2-、CO3 2-、SiO5 6-、HPO4 2-、(H2PO4)2 2-、 H2(PO4)6 16-、(PO4)2 6-、HPO3 2-、(PO3)2 2-、P2O7 4-、(PO4)6(OH)2 20-、(PO4)6F2 20-、(PO4)2 6-中的一种或多种。
进一步地，Mi＝Ca，X＝SO4 2-；或Mi＝Ca，X＝HPO4 2-；或Mi＝Ca，X＝HPO4 2-、SO4 2-；或Mi＝Ca，X＝SiO5 6-；或Mi＝Mg，X＝HPO4 2-；或Mi＝Ca，X＝SO4 2-、PO4 3-；或Mi＝Mg、 Ca，X＝HPO4 2-；或Mi＝Sr，X＝SO4 2-；或Mi＝Mg，X＝PO4 3-；或Mi＝Mg、Zn，X＝SO4 2-、 PO4 3-。
本发明还提供了一种式(III)所示的化合物：
其中：
M1，M2，M3...Mn分别为选自K、Ca、Na、Mg、Fe、Cu、Zn、Co、Mn、Cr、Mo、 Ni、V、Sn、Sr、Y的金属离子；
X为选自SO4 2-、CO3 2-、HPO4 2-、(H2PO4)2 2-、H2(PO4)6 16-、(PO4)2 6-、HPO3 2-、(PO3)2 2-、P2O7 4-、(PO4)6(OH)2 20-、(PO4)6F2 20-、(PO4)2 6-的酸根离子；
Mi选自K、Ca、Na、Mg、Fe、Cu、Zn、Co、Mn、Cr、Mo、Ni、V、Sn、Sr、Y中的一种或多种；
其中，MiX.HOH与3-羟基-1,3,5-戊三酸根形成的水化水合氢键是通过加入的固化液中的水与MiX水合形成结晶水合物，并与3-羟基-1,3,5-戊三酸根形成氢键，从而通过氢键、范德华力等搭桥形成聚集态大晶体结构，获得自凝固复合骨移植物。
进一步地，式(I)所示化合物的制备方法包括以下步骤：取3-羟基-1,3,5-戊三酸配制成纯净水溶液，选择M1，M2，M3...Mn，加入通过化学计量的m1+m2+m3+...+mn摩尔的M碳酸盐、氧化物或者氢氧化物，反应，即得；其中：
M1，M2，M3...Mn选自K、Ca、Na、Mg、Fe、Cu、Zn、Co、Mn、Cr、Mo、Ni、V、 Sn、Sr、Y，其中K、Ca、Na、Mg用量大于其它元素；
摩尔数m1，m2，m3...mn分别与相应金属离子M1，M2，M3...Mn的电荷数乘积之和等于6；
反应选择纯水作为介质，其比例为每2摩尔3-羟基-1,3,5-戊三酸加入水量为1L-10L，优选3-6L；反应体系的优选pH值为6.5-10.5，使用氨水调节；反应温度为10℃ -95℃，优选50-80℃。
进一步地，式(II)化合物的制备方法包括以下步骤：取x1质量分数的(I)，与 x2质量分数的MiX，混合后通过超细磨粉机高速粉磨，形成直径为0.5-50μm的超细颗粒，优选直径1-20μm；其中x1与x2的质量比例为90:10-10:90，优选75:25-25:75，从而获得多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。
进一步地，MiX包含下述化合物中的一种或多种：无机钙盐、镁盐、锌盐；优选半水硫酸钙或镁锌(MSO4.1/2H2O，M sulfate hemihydrate)、无水磷酸氢钙或镁锌 (MHPO4，Di-Mphosphate)、无水磷酸二氢钙或镁锌(M(H2PO4)2，Mono-M phosphate anhydrous)、一水磷酸二氢钙或镁锌(M(H2PO4)2.H2O，Mono-M phosphate monohydrate)、二水磷酸氢钙或镁锌(MHPO4.2H2O，Di-M phosphate dihydrate)、五水磷酸八钙或镁锌(M8H2(PO4)6.5H2O，Octo-Mphosphate pentahydrate)、无水磷酸三钙或镁锌(M3(PO4)2，Tri-M phosphate)、无水亚磷酸钙或镁锌(MHPO3，M phosphite)、无水偏磷酸钙或镁锌(M(PO3)2/MP2O6，Mmetaphosphate)、无水焦磷酸钙或镁锌(M2P2O7， M pyrophosphate)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(HO)2，Hydroxyapatite，HA)、氟化磷灰石 (M10(PO4)6F2，Fluoroapatite，FA)、无水磷酸四钙或镁锌(MO.M3(PO4)2，Tetra-M phosphate)。
本发明提供了式(III)所示化合物的制备方法，其制备步骤如下：取式(II)所述的多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，与含水固化液按照固液比(g:mL)1:0.1-1.5的比例，优选1:0.25-0.75，调和成面团或水泥状态，根据实际需要注射成型为不同的形状，最终获得多微量元素有机化合物与无机化合物桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物临床产品。
进一步地，所述含水固化液包括但不限于纯水、生理盐水、葡萄糖注射液、氨基酸注射液。
进一步地，多微量元素有机化合物与无机化合物桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物临床产品，也可在其前期调和成面团或水泥状态后通过自动成丸机，形成直径为2-6mm的小丸，作为骨创伤填充颗粒使用。
本发明提供了式(III)所示化合物在制备自凝固复合骨移植物中的用途。
本发明提供了式(III)所示化合物在制备骨修复材料中的用途。
本发明提供了一种自凝固复合骨移植物，它是由式(III)所示化合物制备而成。
本发明提供了上述自凝固复合骨移植物在制备骨缺损修复材料中的应用。
本发明还提供了上述骨缺损修复材料是修复创伤、畸形、骨肿瘤、骨髓炎或关节置换等造成的骨缺损的修复材料。
本发明提供的多微量元素有机化合物与无机化合物桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，其抗压强度为20-90MPa，根据需求调节(III)的组成比例，可以任意调整从而获得所需的抗压缩强度。
本发明提供的有机-无机自凝固复合骨移植物，其降解速度可控，1周降解失重≥10％、 4周降解失重≥25％、12周降解失重≥50％、20周降解失重≥65％，根据需求调节(III) 的组成比例，可以任意调整从而获得所需的降解速度和周期。
本发明中，形如“半水硫酸钙或镁锌(MSO4.1/2H2O，M sulfate hemihydrate)”的表示方法中，M指代前述的金属(此处为钙、镁或锌)，具体表示“半水硫酸钙 (CaSO4.1/2H2O)、半水硫酸镁(MgSO4.1/2H2O)和半水硫酸锌(ZnSO4.1/2H2O)”。
本发明制备的有机-无机自凝固复合骨移植物：可任意塑型，自凝固过程不放热；强度高；可为骨组织修复提供多种必需元素，具有良好的生物学性能；降解速率与骨生成周期一致，最终能够被组织全部吸收替代形成完全的新骨；并且可以根据临床需求调节原料组成比例，获得任意所需的抗压强度和降解周期；临床上可用作因创伤、畸形、骨肿瘤、骨髓炎或关节置换等造成的骨缺损的修复材料。下面通过具体实施方式对本发明做进一步详细说明，但是并不是对本发明的限制，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1
实验步骤：
(1)在10L的玻璃反应器内加入5000mL纯水，氮气保护下搅拌，逐步加入384.28 g3-羟基-1,3,5-戊三酸，待完全溶解后，按顺序分步加入：125.42g ZnCO3；搅拌20分钟后，加入200.18g CaCO3，搅拌并逐步升温到60℃，用氨水调节pH值到7.5-8.0之间，然后维持4个小时，再逐步自然冷却到室温，密封反应器后保持48小时。然后过滤除去上清液，沉淀用3000ml纯水洗涤4次，再用3000mL无水乙醇洗涤两次后，在氮气保护下于120℃干燥12小时，之后在真空烘箱中于100℃干燥12小时，得到如式(I)所示结构的多微量元素有机化合物436.05g，该式(I)结构化合物中m1＝1，M1＝Zn；m2＝2， M2＝Ca；m3＝0，M3＝0。
(2)取上述式(I)结构化合物60g与40g半水硫酸钙混合，通过球磨机细磨2个小时，获得95g具有式(II)结构的多微量元素有机化合物与无机化合物桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，其中Mi＝Ca，X＝SO4 2-。
(3)取10g上述式(II)结构有机-无机自凝固复合骨移植物，加入5.5mL纯水，搅拌，5分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(II)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构(III)。
结构(III)中的水是由加入纯水后，无水结构的(I)和含CaSO4.1/2H2O的结构(II)中有机无机化合物都与水进行结晶化转化，通过搭桥形成氢键和配位键，从而形成多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。
性能测试：
该多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构(III)24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为35±5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重7.5±1.5％，一周降解失重15±2.5％，四周降解失重35±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
离子检测表明，除了钙离子外，促进细胞发育成熟的锌离子浓度3天为120mg/L，1周90mg/L，4周60mg/L。
实施例2
实验步骤：
(1)取上述实施例1中无水结构的(I)的产品50g与50g无水磷酸氢钙混合，通过球磨机细磨2个小时，获得96g具有结构(II)多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，其中Mi＝Ca，X＝HPO4 2-。
(2)取10g上述结构(II)多微量元素有机化合物与无机化合物有机-无机自凝固复合骨移植物，加入5mL纯水，搅拌，3分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(II)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构(III)。
结构(III)中的水是由加入纯水后，无水结构的(Ⅰ)和含CaHPO4的结构(Ⅱ)，有机无机化合物都与水进行结晶化转化，通过搭桥形成氢键和配位键，形成多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。
性能测试：
该多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为40±5MPa。
取10g上述结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物有机-无机自凝固复合骨移植物，加入5ml纯水，搅拌，3分钟后成为面团状态，制成直径为2-6mm的小丸，作为骨创伤填充颗粒，其颗粒用作降解测试。
把该颗粒按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重10±1.5％，一周降解失重18±2.5％，四周降解失重40±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
离子检测表明，除了钙离子外，PO4 3-离子在溶液里浓度增加，为新骨形成提供了充分的磷元素。同时，促进细胞发育成熟的锌离子浓度3天为150mg/L，1周120mg/L，4 周85mg/L。
实施例3
实验步骤：
(1)在10L的玻璃反应器内加入5000mL纯水，氮气保护下搅拌，逐步加入384.28 g3-羟基-1,3,5-戊三酸，待完全溶解后，按顺序分步加入84g MgCO3；搅拌20分钟后，加入200.18g CaCO3，搅拌并逐步升温到60℃，用氨水调节pH值到7.5-8.0之间，然后维持4个小时，再逐步自然冷却到室温，密封反应器后保持48小时。然后过滤除去上清液，沉淀用3000ml纯水洗涤4次，再用3000mL无水乙醇洗涤两次后，在氮气保护下于 120℃干燥12小时，之后在真空烘箱中于100℃干燥12小时，得到无水结构的(Ⅰ)： 420.12g。该多微量元素有机化合物无水结构的(Ⅰ)中m1＝1，M1＝Mg；m2＝2，M2＝Ca； m3＝0，M3＝0。
(2)取上述该无水结构的(Ⅰ)的产品50g与50g无水磷酸氢钙(CaHPO4)混合，通过球磨机细磨2个小时，获得95g具有结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。其中：Mi＝Ca，X＝HPO4 2-。
(3)取10g上述结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，加入5.5ml纯水，搅拌，5分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm 模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(Ⅱ)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构(III)。
结构(III)中的水是由加入纯水后，无水结构的(Ⅰ)和含有CaHPO4的结构(Ⅱ)，有机无机化合物都与水进行结晶化转化，通过搭桥形成氢键和配位键形成多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成有机-无机自凝固复合骨移植物。
性能测试：
该多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为40±5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重5.5±1.5％，一周降解失重12.5±2.5％，四周降解失重25±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
离子检测表明，除了钙离子外，促进细胞发育成熟的镁离子浓度3天为150mg/L，1周100mg/L，4周80mg/L。
实施例4
实验步骤：
(1)取实施例3中的无水结构的(Ⅰ)的产品50g与30g无水磷酸氢钙(CaHPO4)、 20g半水硫酸钙混合，通过球磨机细磨2个小时，获得96g具有结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。其中：Mi＝Ca， X＝HPO4 2-、SO4 2-。
(2)取10g上述结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，加入6ml纯水，搅拌，5分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm 模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(Ⅱ)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构(III)。
结构(III)中的水是由加入纯水后，无水结构的(Ⅰ)和含有CaHPO4的结构(Ⅱ)、CaSO4，有机无机化合物都与水进行结晶化转化，通过搭桥形成氢键和配位键形成多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成有机-无机自凝固复合骨移植物。
性能测试：
该多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为41±5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重8±1.5％，一周降解失重15±2.5％，四周降解失重30±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
离子检测表明，除了钙离子外，PO4 3-离子在溶液里浓度增加，为新骨形成提供了充分的磷元素，促进细胞发育成熟的镁离子浓度3天为150mg/L，1周100mg/L，4周80 mg/L。
实施例5
实验步骤：
(1)在10L的玻璃反应器内加入5000mL纯水，氮气保护下搅拌，逐步加入384.28 g3-羟基-1,3,5-戊三酸，待完全溶解后，按顺序分步加入：62.71g ZnCO3；搅拌20分钟后，加入42g MgCO3，继续搅拌20分钟，200.18g CaCO3，搅拌并逐步升温到60℃，用氨水调节pH值到7.5-8.0之间，然后维持4个小时，再逐步自然冷却到室温，密封反应器后保持48小时。然后过滤除去上清液，沉淀用3000mL纯水洗涤4次，再用3000mL 无水乙醇洗涤两次后，在氮气保护下于120℃干燥12小时，之后在真空烘箱中于100℃干燥12小时，得到无水结构的(Ⅰ)：432.55g。
该多微量元素有机化合物无水结构的(Ⅰ)中：m1＝0.5，M1＝Zn；m2＝0.5，M2＝Mg； m3＝2，M3＝Ca。
(2)取上述该无水结构的(Ⅰ)的产品60g与40g硅酸三钙混合，通过球磨机细磨 2个小时，获得98g具有结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。
结构(Ⅱ)中：M1＝Zn；M2＝Mg；M3＝Ca；Mi＝Ca，X＝SiO5 6-。
(3)取10g上述结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，加入6mL纯水，搅拌，6分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm 模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(Ⅱ)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过水合桥化形成的有机-无机自凝固复合骨移植物(III)。
性能测试：
24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为90±5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重7.5±1.5％，一周降解失重15±2.5％，四周降解失重25±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
实施例6
实验步骤：
(1)取实施例5中无水结构的(Ⅰ)的产品60g与40g磷酸氢镁(MgHPO4)混合，通过球磨机细磨2个小时，获得96g具有结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。
结构(Ⅱ)中：Mi＝Mg，X＝HPO4 2-。
(2)取10g上述结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，加入5.5mL纯水，搅拌，5分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm 模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(Ⅱ)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过架桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构(III)。
性能测试：
24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为30±5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重7.5±1.5％，一周降解失重15±2.5％，四周降解失重35±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
离子检测表明，除了钙离子外，PO4 3-离子在溶液里浓度增加，为新骨形成提供了充分的磷元素，促进细胞发育成熟的镁离子浓度3天为250mg/L，1周180mg/L，4周130 mg/L。
实施例7
实验步骤：
(1)在10L的玻璃反应器内加入5000mL纯水，氮气保护下搅拌，逐步加入384.28 g3-羟基-1,3,5-戊三酸，待完全溶解后，按顺序分步加入：31.36g ZnCO3；搅拌20分钟后，加入42g MgCO3；继续搅拌20分钟，然后加入36.91g SrCO3；继续搅拌20分钟，然后加入200.18gCaCO3，搅拌并逐步升温到60℃，用氨水调节pH值到7.5-8.0之间，然后维持4个小时，再逐步自然冷却到室温，密封反应器后保持48小时。然后过滤除去上清液，沉淀用3000mL纯水洗涤4次，再用3000mL无水乙醇洗涤两次后，在氮气保护下于120℃干燥12小时，之后在真空烘箱中于100℃干燥12小时，得到无水结构的(Ⅰ)： 435.12g。
该无水结构的(Ⅰ)中：m1＝0.25，M1＝Zn；m2＝0.5，M2＝Mg；m3＝0.25，M3＝Sr；m4＝2，M4＝Ca。
(2)取上述该无水结构的(Ⅰ)的产品50g与20g半水硫酸钙、30g磷酸钙混合，通过球磨机细磨2个小时，获得95g具有结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。
其中，M1＝Zn；M2＝Mg；M3＝Sr；M4＝Ca；Mi＝Ca，X＝SO4 2-、PO4 3-。
(3)取10g上述结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，加入5.5mL纯水，搅拌，5分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm 模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(Ⅱ)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过架桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构(III)。
性能测试：
24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为45±5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重7.5±1.5％，一周降解失重15±2.5％，四周降解失重30±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
实施例8
实验步骤：
(1)取实施例7中无水结构的(Ⅰ)的产品55g与35g磷酸氢镁、25g磷酸氢钙，通过球磨机细磨2个小时，获得95g具有结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。
结构(Ⅱ)：M1＝Zn；M2＝Mg；M3＝Sr；M4＝Ca；Mi＝Mg、Ca，X＝HPO4 2-。
(2)取10g上述结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，加入5.5mL纯水，搅拌，5分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm 模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(Ⅱ)转化为)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过架桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构 (III)。
性能测试：
24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为38±5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重5±1.5％，一周降解失重10±2.5％，四周降解失重25±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
模拟体液中存在Zn、Mg和Sr除Ca以外的微量元素，对成骨具有促进作用。
实施例9
实验步骤：
(1)在10L的玻璃反应器内加入5000mL纯水，氮气保护下搅拌，逐步加入384.28 g3-羟基-1,3,5-戊三酸，待完全溶解后，按顺序分步加入：31.36g ZnCO3；搅拌20分钟后，加入21g MgCO3；继续搅拌20分钟然后加入30.89g CuCO3；继续搅拌20分钟后加入36.91 gSrCO3；继续搅拌20分钟，然后加入200.18g CaCO3，搅拌并逐步升温到60℃，用氨水调节pH值到7.5-8.0之间，然后维持4个小时，再逐步自然冷却到室温，密封反应器后保持48小时。然后过滤除去上清液，沉淀用3000mL纯水洗涤4次，再用3000ml 无水乙醇洗涤两次后，在氮气保护下于120℃干燥12小时，之后在真空烘箱中于100℃干燥12小时，得到无水结构的(Ⅰ)：442.87g。
该无水结构的(Ⅰ)中：m1＝0.25，M1＝Zn；m2＝0.25，M2＝Mg；m3＝0.25，M3＝Cu； m4＝0.25，M4＝Sr；m5＝2，M5＝Ca。
(2)取上述该无水结构的(Ⅰ)的产品70g与30g半水硫酸钙混合，通过球磨机细磨2个小时，获得95g具有结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机- 无机自凝固复合骨移植物。
结构(Ⅱ)：M1＝Zn；M2＝Mg；M3＝Cu；M4＝Sr；M5＝Ca；Mi＝Ca，X＝SO4 2-。
(3)取10g上述结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，加入4.5mL纯水，搅拌，3分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm 模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(Ⅱ)转化为)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过架桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构 (III)。
性能测试：
24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为35±5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重7.5±1.5％，一周降解失重15±2.5％，四周降解失重35±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
实施例10
实验步骤：
(1)取实施例9中无水结构的(Ⅰ)的产品60g与40g硫酸锶混合，通过球磨机细磨2个小时，获得97g具有结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机- 无机自凝固复合骨移植物。
结构(Ⅱ)：M1＝Zn；M2＝Mg；M3＝Cu；M4＝Sr；M5＝Ca；Mi＝Sr，X＝SO4 2-。
(2)取10g上述结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，加入5.5mL纯水，搅拌，5分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm 模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(Ⅱ)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过架桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构(III)。
性能测试：
24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为35±5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重7.5±1.5％，一周降解失重15±2.5％，四周降解失重30±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
实施例11
实验步骤：
(1)在10L的玻璃反应器内加入5000mL纯水，氮气保护下搅拌，逐步加入384.28 g3-羟基-1,3,5-戊三酸，待完全溶解后，按顺序分步加入：31.36g ZnCO3；搅拌20分钟后，加入21g MgCO3；继续搅拌20分钟然后加入15.45g CuCO3；继续搅拌20分钟后加入36.91gSrCO3；继续搅拌20分钟，然后加入14.84g NiCO3继续搅拌20分钟，然后加入200.18g CaCO3，搅拌并逐步升温到60℃，用氨水调节pH值到7.5-8.0之间，然后维持4个小时，再逐步自然冷却到室温，密封反应器后保持48小时。然后过滤除去上清液，沉淀用3000ml纯水洗涤4次，再用3000mL无水乙醇洗涤两次后，在氮气保护下于120℃干燥12小时，之后在真空烘箱中于100℃干燥12小时，得到无水结构的(Ⅰ)：443.50g。
该无水结构的(Ⅰ)中：m1＝0.25，M1＝Zn；m2＝0.25，M2＝Mg；m3＝0.125，M3＝Cu； m4＝0.25，M4＝Sr；m5＝0.125，M5＝Ni；m6＝2，M6＝Ca。
(2)取上述该无水结构的(Ⅰ)的产品60g与40g磷酸镁混合，通过球磨机细磨2 个小时，获得95g具有结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。
结构(Ⅱ)：M1＝Zn；M2＝Mg；M3＝Cu；M4＝Sr；M5＝Ni；M6＝Ca；Mi＝Mg，X＝PO4 3-。
(3)取10g上述结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，加入6mL纯水，搅拌，6分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm 模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(Ⅱ)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过架桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构(III)。
性能测试：
24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为50±5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重9±1.5％，一周降解失重16±2.5％，四周降解失重38±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
实施例12
实验步骤：
(1)取实施例11中无水结构的(Ⅰ)的产品60g与20g半水硫酸钙、20g磷酸锌混合，通过球磨机细磨2个小时，获得96g具有结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。
结构(Ⅱ)：M1＝Zn；M2＝Mg；M3＝Cu；M4＝Sr；M5＝Ni；M6＝Ca；Mi＝Mg、Zn，X＝SO4 2-、PO4 3-。
(2)取10g上述结构(Ⅱ)多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，加入5.5mL纯水，搅拌，5分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm 模具中，30分钟取出。通过加入纯水发生水合作用，结构(Ⅱ)转化为多微量元素有机化合物与无机化合物通过架桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物结构(III)。
性能测试：
24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为35±5MPa。
把结构(III)的多微量元素有机化合物与无机化合物通过架桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物制成直径3mm的小丸作为生物活性测试样本：把该样品按照1:30 (质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重7.5±1.5％，一周降解失重15±2.5％，四周降解失重35±5％。一周后样品表面形成一层类骨磷灰石，表明样品具有良好生物活性。
同时模拟体液中存在Zn、Mg、Cu、Sr、Ni、Ca成骨和加速成骨的多种元素，并存在阴离子PO4 3-骨组成成分，形成了功能一体化的多微量元素有机化合物与无机化合物通过架桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。
对照例1
将二水硫酸钙(CaSO4.2H2O)在120℃、0.4MPa的条件下处理6个小时，使其变成半水硫酸钙(CaSO4.0.5H2O)；取10g半水硫酸钙，加入5.5mL纯水，搅拌，3分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm模具中，30分钟取出。24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为15±2.5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重15±1.5％，一周降解失重30±2.5％，四周降解失重96±5％，降解速率很高、与骨生成周期不一致。
对照例2
取10g硅酸三钙，加入5.5mL纯水，搅拌，6分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm模具中，30分钟取出。24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为20±2.5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重2.5±0.5％，一周降解失重5±0.5％，四周降解失重5±0.5％，降解速率低、与骨生成周期不一致。
对照例3
取10g磷酸钙，加入5.5ml纯水，搅拌，50分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm 模具中，30分钟取出。24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为5±0.5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重5±0.5％，一周降解失重6±0.5％，四周降解失重7±0.5％；凝固时间长、成型困难，降解速率很慢、与骨生成周期不一致。
对照例4
取无水柠檬酸钙10g，加入5.5mL纯水，搅拌，10分钟后成为面团状态，放入到φ 3×5mm模具中，30分钟取出。24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为18±2.5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，10小时后溃散，3天后降解失重10±1.5％，一周降解失重12.5±2.5％，四周降解失重20±5％；在水中溃散、不能有效起到支撑作用，降解速率与骨生成周期不一致。
对照例5
取10g硅酸钙/磷酸钙(5:5)，加入5.5mL纯水，搅拌，10分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm模具中，30分钟取出。24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为22 ±2.5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，3天后降解失重5±1.5％，一周降解失重7.5±2.5％，四周降解失重10±2.5％；降解速率慢、与骨生成周期不一致。
对照例6
取10g硫酸钙/磷酸钙(5:5)，加入5.5mL纯水，搅拌，15分钟后成为面团状态，放入到φ3×5mm模具中，30分钟取出。24小时后测量其抗压缩强度，其抗压强度为12 ±2.5MPa。
把该样品按照1:30(质量比)放入模拟体液做降解和生物活性实验测试，1天后溃散， 3天后降解失重10±1.5％，一周降解失重12.5±2.5％，四周降解失重25±2.5％；强度低、抗溃散性差、降解速率慢、与骨生成周期不一致。
以上结果表明，本发明制备的有机-无机自凝固复合骨移植物：可任意塑型，自凝固过程不放热；强度高；可为骨组织修复提供多种必需元素，具有良好的生物学性能；降解速率与骨生成周期一致，最终能够被组织全部吸收替代形成完全的新骨；并且可以根据临床需求调节原料组成比例，获得任意所需的抗压强度和降解周期；临床上可用作因创伤、畸形、骨肿瘤、骨髓炎或关节置换等造成的骨缺损的修复材料。

Claims (17)

1.一种化合物，其结构如式(I)所示：
其中：
M1，M2，M3...Mn独立选自K、Ca、Na、Mg、Fe、Cu、Zn、Co、Mn、Cr、Mo、Ni、V、Sn、Sr、Y；
M1、M2、M3....Mn不为同一种金属离子；
m1、m2、m3....mn分别代表金属离子M1、M2、M3...Mn的摩尔数；
摩尔数m1，m2，m3...mn分别与相应金属离子M1，M2，M3...Mn的电荷数乘积之和等于6。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于：n大于等于2。
3.根据权利要求1-2任一项所述化合物，其特征在于：m1＝1、M1＝Zn、m2＝2、M2＝Ca、m3＝0、M3＝0，或m1＝1、M1＝Mg、m2＝2、M2＝Ca、m3＝0、M3＝0，或m1＝0.5、M1＝Zn、m2＝0.5、M2＝Mg、m3＝2、M3＝Ca，或m1＝0.25、M1＝Zn、m2＝0.5、M2＝Mg、m3＝0.25、M3＝Sr、m4＝2、M4＝Ca，或m1＝0.25、M1＝Zn、m2＝0.25、M2＝Mg、m3＝0.25、M3＝Cu、m4＝0.25、M4＝Sr、m5＝2、M5＝Ca，或m1＝0.25、M1＝Zn、m2＝0.25、M2＝Mg、m3＝0.125、M3＝Cu、m4＝0.25、M4＝Sr、m5＝0.125、M5＝Ni、m6＝2、M6＝Ca。
4.一种化合物，其特征在于：其结构如式(II)所示：
其中：
x1表示有机复合盐类的质量分数，x2表示无机盐类的质量分数，x1+x2＝100％；
所述MiX中，Mi为金属离子，选自K、Ca、Na、Mg、Fe、Cu、Zn、Co、Mn、Cr、Mo、Ni、V、Sn、Sr、Y中的一种或多种；X选自SO4 2-、CO3 2-、SiO5 6-、HPO4 2-、(H2PO4)2 2-、H2(PO4)6 16-、(PO4)2 6-、HPO3 2-、(PO3)2 2-、P2O7 4-、(PO4)6(OH)2 20-、(PO4)6F2 20-、(PO4)2 6-中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述化合物，其特征在于：Mi＝Ca，X＝SO4 2-；或Mi＝Ca，X＝HPO4 2-；或Mi＝Ca，X＝HPO4 2-、SO4 2-；或Mi＝Ca，X＝SiO5 6-；或Mi＝Mg，X＝HPO4 2-；或Mi＝Ca，X＝SO4 2-、PO4 3-；或Mi＝Mg、Ca，X＝HPO4 2-；或Mi＝Sr，X＝SO4 2-；或Mi＝Mg，X＝PO4 3-；或Mi＝Mg、Zn，X＝SO4 2-、PO4 3-。
6.一种式(III)所示的化合物：
其中：
M1，M2，M3...Mn分别为选自K、Ca、Na、Mg、Fe、Cu、Zn、Co、Mn、Cr、Mo、Ni、V、Sn、Sr、Y的金属离子；
X为选自SO4 2-、CO3 2-、HPO4 2-、(H2PO4)2 2-、H2(PO4)6 16-、(PO4)2 6-、HPO3 2-、(PO3)2 2-、P2O7 4-、(PO4)6(OH)2 20-、(PO4)6F2 20-、(PO4)2 6-的酸根离子；
Mi选自K、Ca、Na、Mg、Fe、Cu、Zn、Co、Mn、Cr、Mo、Ni、V、Sn、Sr、Y中的一种或多种；
其中，MiX.HOH与3-羟基-1,3,5-戊三酸根形成的水化水合氢键是通过加入的固化液中的水与MiX水合形成结晶水合物，并与3-羟基-1,3,5-戊三酸根形成氢键，从而通过氢键、范德华力等搭桥形成聚集态大晶体结构，获得自凝固复合骨移植物。
7.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：取3-羟基-1,3,5-戊三酸配制成纯净水溶液，选择M1，M2，M3...Mn，加入通过化学计量的m1+m2+m3+...+mn摩尔的M碳酸盐、氧化物或者氢氧化物，反应，即得；其中：
M1，M2，M3...Mn选自K、Ca、Na、Mg、Fe、Cu、Zn、Co、Mn、Cr、Mo、Ni、V、Sn、Sr、Y，其中K、Ca、Na、Mg用量大于其它元素；
摩尔数m1，m2，m3...mn分别与相应金属离子M1，M2，M3...Mn的电荷数乘积之和等于6；
反应选择纯水作为介质，其比例为每2摩尔3-羟基-1,3,5-戊三酸加入水量为1L-10L，优选3-6L；反应体系的优选pH值为6.5-10.5，使用氨水调节；反应温度为10℃-95℃，优选50-80℃。
8.权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：取x1质量分数的(I)，与x2质量分数的MiX，混合后通过超细磨粉机高速粉磨，形成直径为0.5-50μm的超细颗粒，优选直径1-20μm；其中x1与x2的质量比例为90:10-10:90，优选75:25-25:75，从而获得多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：MiX包含下述化合物中的一种或多种：无机钙盐、镁盐、锌盐；优选半水硫酸钙或镁锌(MSO4.1/2H2O，M sulfate hemihydrate)、无水磷酸氢钙或镁锌(MHPO4，Di-M phosphate)、无水磷酸二氢钙或镁锌(M(H2PO4)2，Mono-Mphosphate anhydrous)、一水磷酸二氢钙或镁锌(M(H2PO4)2.H2O，Mono-M phosphatemonohydrate)、二水磷酸氢钙或镁锌(MHPO4.2H2O，Di-M phosphate dihydrate)、五水磷酸八钙或镁锌(M8H2(PO4)6.5H2O，Octo-M phosphate pentahydrate)、无水磷酸三钙或镁锌(M3(PO4)2，Tri-M phosphate)、无水亚磷酸钙或镁锌(MHPO3，M phosphite)、无水偏磷酸钙或镁锌(M(PO3)2/MP2O6，M metaphosphate)、无水焦磷酸钙或镁锌(M2P2O7，M pyrophosphate)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(HO)2，Hydroxyapatite，HA)、氟化磷灰石(M10(PO4)6F2，Fluoroapatite，FA)、无水磷酸四钙或镁锌(MO.M3(PO4)2，Tetra-M phosphate)。
10.权利要求6所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤如下：取式(II)所述的多微量元素有机化合物与无机化合物形成的有机-无机自凝固复合骨移植物，与含水固化液按照固液比(g:mL)1:0.1-1.5的比例，优选1:0.25-0.75，调和成面团或水泥状态，根据实际需要注射成型为不同的形状，最终获得多微量元素有机化合物与无机化合物桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物临床产品。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述含水固化液包括但不限于纯水、生理盐水、葡萄糖注射液、氨基酸注射液。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：多微量元素有机化合物与无机化合物桥化水合形成的有机-无机自凝固复合骨移植物临床产品，也可在其前期调和成面团或水泥状态后通过自动成丸机，获得直径为2-6mm的小丸，作为骨创伤填充颗粒使用。
13.权利要求6所述化合物在制备自凝固复合骨移植物中的用途。
14.权利要求6所述化合物在制备骨修复材料中的用途。
15.一种自凝固复合骨移植物，其特征在于：它是由式(III)所示化合物制备而成。
16.权利要求15所述的自凝固复合骨移植物在制备骨缺损修复材料中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于：所述的骨缺损修复材料是修复创伤、畸形、骨肿瘤、骨髓炎或关节置换等造成的骨缺损的修复材料。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110448726A (zh) * 2019-08-19 2019-11-15 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 一种聚酯/荧光稀土mof纳米复合骨修复材料的制备方法
CN111956863A (zh) * 2020-07-20 2020-11-20 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） 一种含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料及制备方法
CN111978559A (zh) * 2020-09-08 2020-11-24 四川大学 具有mof结构的高强度自凝固复合骨植入体及其制备
CN113150267A (zh) * 2021-04-21 2021-07-23 中鼎凯瑞科技成都有限公司 具有抗病毒抗菌的氨基酸基聚合物及制备方法

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0429157A2 (en) * 1989-11-16 1991-05-29 Mission Pharmacal Company, Inc. Dietary supplementation with potassium magnesium citrate
CN1486969A (zh) * 2003-08-13 2004-04-07 南京市鼓楼医院 枸橼酸氢钾镁复合矿物盐及制备方法
WO2005099679A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-27 Ganga Raju Gokaraju New double salts of (-)-hydroxycitric acid and a process for preparing the same
US20060240074A1 (en) * 2004-03-09 2006-10-26 Gokaraju Ganga R Novel triple mineral salts of (-)-hydroxycitric acid and processes for preparing the same
EP2162531A4 (en) * 2007-05-04 2011-01-26 Ascendia Ab METHOD AND MEANS FOR CULTURING OSTEOBLASTS
CN102334690A (zh) * 2010-07-27 2012-02-01 河北农业大学 一种由牡蛎壳和扇贝壳制备柠檬酸钙的方法
CN102557921A (zh) * 2011-12-28 2012-07-11 合肥科尚医药科技有限公司 一种枸橼酸氢钾钠复盐水合物的制备方法
CN102580144A (zh) * 2011-01-11 2012-07-18 和康生物科技股份有限公司 外科用骨水泥及其制造方法
CN103596601A (zh) * 2011-04-05 2014-02-19 脊柱工艺公司 用于椎体成形术的含有波特兰水泥的组合物
CN104324415A (zh) * 2014-11-04 2015-02-04 四川国纳科技有限公司 多元氨基酸聚合物-羟基磷灰石骨修复材料、支撑型植入物及制备方法
CN105396175A (zh) * 2015-12-29 2016-03-16 成都理工大学 含柠檬酸钙的骨水泥及其制备方法
CN105770986A (zh) * 2016-04-14 2016-07-20 广州安泽再生医学科技有限公司 一种可注射生物钙盐复合性骨水泥及其制备方法
FR3037805A1 (fr) * 2015-06-23 2016-12-30 Jd Invest Carbonate de calcium carbonate, son procede de fabrication, ses utilisations
CN106478405A (zh) * 2015-11-25 2017-03-08 衡阳屹顺化工有限公司 一种有机酸盐的制备方法
CN107896487A (zh) * 2015-05-15 2018-04-10 艾斯丘莱普股份公司 骨替代材料、用于制造骨替代材料的方法以及用于治疗骨缺损的医疗试剂盒

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0429157A2 (en) * 1989-11-16 1991-05-29 Mission Pharmacal Company, Inc. Dietary supplementation with potassium magnesium citrate
CN1486969A (zh) * 2003-08-13 2004-04-07 南京市鼓楼医院 枸橼酸氢钾镁复合矿物盐及制备方法
US20060240074A1 (en) * 2004-03-09 2006-10-26 Gokaraju Ganga R Novel triple mineral salts of (-)-hydroxycitric acid and processes for preparing the same
WO2005099679A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-27 Ganga Raju Gokaraju New double salts of (-)-hydroxycitric acid and a process for preparing the same
EP2162531A4 (en) * 2007-05-04 2011-01-26 Ascendia Ab METHOD AND MEANS FOR CULTURING OSTEOBLASTS
CN102334690A (zh) * 2010-07-27 2012-02-01 河北农业大学 一种由牡蛎壳和扇贝壳制备柠檬酸钙的方法
CN102580144A (zh) * 2011-01-11 2012-07-18 和康生物科技股份有限公司 外科用骨水泥及其制造方法
CN103596601A (zh) * 2011-04-05 2014-02-19 脊柱工艺公司 用于椎体成形术的含有波特兰水泥的组合物
CN102557921A (zh) * 2011-12-28 2012-07-11 合肥科尚医药科技有限公司 一种枸橼酸氢钾钠复盐水合物的制备方法
CN104324415A (zh) * 2014-11-04 2015-02-04 四川国纳科技有限公司 多元氨基酸聚合物-羟基磷灰石骨修复材料、支撑型植入物及制备方法
CN107896487A (zh) * 2015-05-15 2018-04-10 艾斯丘莱普股份公司 骨替代材料、用于制造骨替代材料的方法以及用于治疗骨缺损的医疗试剂盒
FR3037805A1 (fr) * 2015-06-23 2016-12-30 Jd Invest Carbonate de calcium carbonate, son procede de fabrication, ses utilisations
CN106478405A (zh) * 2015-11-25 2017-03-08 衡阳屹顺化工有限公司 一种有机酸盐的制备方法
CN105396175A (zh) * 2015-12-29 2016-03-16 成都理工大学 含柠檬酸钙的骨水泥及其制备方法
CN105770986A (zh) * 2016-04-14 2016-07-20 广州安泽再生医学科技有限公司 一种可注射生物钙盐复合性骨水泥及其制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHAVEZ, GRACE SANTA CRUZ等: "Additive concentration effects on dicalcium phosphate dihydrate cements prepared using monocalcium phosphate monohydrate and hydroxyapatite", 《BIOMEDICAL MATERIALS》 *
ZHANG, GQ; YANG, GQ ; MA, JS: "Versatile framework solids constructed from divalent transition metals and citric acid: Syntheses, crystal structures, and thermal behaviors", 《CRYSTAL GROWTH & DESIGN》 *
刘雨晴: "生物活性柠檬酸钙基复合骨水泥的制备与性能", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》 *
戴星等: "生物型柠檬酸钙骨水泥的研制及抗压强度和生物相容性评价", 《西安交通大学学报》 *
林维臣: "金属—柠檬酸簇基杂化多酸配合物的结构和性能研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑》 *
陈家威等: "《简明化学辞典》", 30 July 1987 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110448726A (zh) * 2019-08-19 2019-11-15 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 一种聚酯/荧光稀土mof纳米复合骨修复材料的制备方法
CN111956863A (zh) * 2020-07-20 2020-11-20 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） 一种含阴阳离子共掺杂纳米磷酸钙抗菌材料及制备方法
CN111978559A (zh) * 2020-09-08 2020-11-24 四川大学 具有mof结构的高强度自凝固复合骨植入体及其制备
CN113150267A (zh) * 2021-04-21 2021-07-23 中鼎凯瑞科技成都有限公司 具有抗病毒抗菌的氨基酸基聚合物及制备方法

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