JP2002509766A

JP2002509766A - 特性の改善されたバイオセメント

Info

Publication number: JP2002509766A
Application number: JP2000540868A
Authority: JP
Inventors: ヴェンツ、ロバート; クレーメンスマーリアドリーセンス、フェルディーナント
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2002-04-02
Also published as: ZA200006034B; WO1999049906A1; CN1295485A; CA2325740A1; PL342733A1; DE19813614A1; HUP0101520A3; AU2933699A; EP1066065A1; HUP0101520A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、生体分解性のリン酸カルシウムセメント、特にリン酸カルシウムを含有し、異なる化学量論組成を有することで改善された特性を示す粉末の混合物に関するものである。本発明の混合物はいずれも、リン酸三カルシウム(ＴＣＰ)と、リン酸塩を含み、組成が異なる１以上の他の化合物とを含むことで、ＴＣＰ部分を明瞭な粒径範囲で使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 (技術分野) 本発明は、生体分解性リン酸カルシウムセメント、特には特性の改善された異
なる化学量論組成の含リン酸カルシウム粉末の混合物に関するものである。本発
明による混合物はいずれも、リン酸三カルシウム(ＴＣＰ)および１以上の異なる
組成物の他の含リン酸無機化合物を含み、ＴＣＰ含有物は明瞭な粒径範囲内にあ
る。

【０００２】 (背景技術) 天然骨材は、ヒドロキシルアパタイト構造を有するリン酸カルシウムからなる
。しかしながら、骨材の組成は、結晶ヒドロキシルアパタイト(Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆( ＯＨ)₂)の理想的な化学量論的組成に相当するものではなく、概して非化学量論的組成であって、それはオルトリン酸イオンに代わって炭酸イオンまたはリン酸
水素イオンなどの他のアニオンと、さらにはカルシウムに代わってナトリウム、
カリウムまたはマグネシウムなどの他のカチオンが取り込まれるためである。

【０００３】生体分解性リン酸カルシウムセメント(ＣaＰ)は、自己骨の利用可能性が限られており、同種骨によるバイオバーデンの問題のために、外傷学および整形外科
において注目されつつある。カルシウムおよびリンに基づく多くの使用可能な合
成骨代用物の欠点は、それが分解しない点にある。

【０００４】数年前、ヒドロキシルアパタイト様リン酸カルシウム化合物に基づいたもので
あり、質的・構造的類似性から、自然骨と非常に類似している合成骨材を製造す
ることが可能となった。そうして、自然の自己骨または不均一骨を得ることで生
じ得る既知の欠点を回避することが可能である。さらに、これらの材料には、実
質的に自然骨と同様の物理的付加に耐えるという長所があり、比較的重大な骨欠
損または骨折の場合におけるそれの使用が示唆される。

【０００５】それらの材料の主成分は例えば、リン酸三カルシウム(ＴＣＰ)、リン酸二カル
シウム(ＤＣＰ)およびリン酸四カルシウム(ＴＴＣＰ)などがあり、それらは水存
在下に反応して、セメント形成反応の最終生成物であるヒドロキシルアパタイト
を与える。このようにして形成されるヒドロキシルアパタイトは水系環境で形成
されていることから、高温で製造されるヒドロキシルアパタイトと比較して、生
物アパタイトとの類似性がかなり高い。従って、そのようなセメントは骨導入性
(osteotransductive)であり、従って骨の修復および再建に非常に好適である。それらは骨構造中に急速に組み込まれ、骨芽細胞の細胞活動によって新たな骨組
織に変換される。

【０００６】条件に応じて、主として以下の固体がＣa(ＯＨ)₂-Ｈ₃ＰＯ₄-Ｈ₂Ｏ系で生じ得る。

【０００７】Ｃa(Ｈ₂ＰＯ₄)₂・Ｈ₂Ｏ (ＭＣＰＭ) ＣaＨＰＯ₄ (ＤＣＰ) ＣaＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ (ＤＣＰＤ) Ｃa₈(ＨＰＯ₄)₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏ (ＯＣＰ) Ｃa₉(ＨＰＯ₄)(ＰＯ₄)₅・ＯＨ (ＣＤＡ) Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂ (ＰＨＡ) Ｃa₃(ＰＯ₄)₂・Ｈ₂Ｏ (ＡＣＰ) Ｃa₃(ＰＯ₄)₂ (α,β-ＴＣＰ)。

【０００８】そのようなセメントは例えば、ＵＳ４５１８４３０、ＵＳ４６１２０５３、Ｕ
Ｓ４６７８３５５、ＵＳ４８８０６１０、ＵＳ５０５３２１２、ＵＳ５１５２８
３６、ＵＳ５６０５７１３、ＥＰ０４１６７６１、ＥＰ０５４３７６５、ＥＰ０
６６４１３３またはＷＯ９６/３６５６２に開示されている。

【０００９】先行技術にはさらに、α-ＴＣＰおよびβ-ＴＣＰならびに凝固挙動について研
究されている(Jansen et al.,J Ｍat Ｓc: Ｍat Ｍed ６(1995)653-657)結晶化核として作用する少量の沈殿ヒドロキシルアパタイト(ＰＨＡ)からなるセメント
も開示されている。以下に、α-ＴＣＰと水との反応についての一般的な化学式を示す。 3α-Ca₃(PO₄)₂+H₂O→Ca₉(HPO₄)(PO₄)₅OH 次の式はリン酸二カルシウム(ＤＣＰ)との反応についてのものである。 2CaHPO₄+2α-Ca₃(PO₄)₂+5H₂O→Ca₈(HPO₄)₂(PO₄)₄・5H₂O 最初にペースト状の混合物の硬化は、凝固プロセス時に沈殿したカルシウム欠
乏ヒドロキシルアパタイト結晶の噛み合いによって起こる。公知のヒドロキシル
アパタイトまたはリン酸カルシウムセメントの特性、特にその生理的許容性、獲
得生体被吸収性および新たな形成される自然骨組織またはその成長刺激によって
置き換わる能力、ならびに例えば圧縮強度および硬化時間などのその物理的性質
の一部は、多少顕著な結晶度、粒径、製造時に達成可能な有孔度によって決まる
。

【００１０】そこで、例えばＣaＨＰＯ₄またはＣaＣＯ₃あるいはＣaＨＰＯ₄とＣaＣＯ₃の両
方をα-ＴＣＰおよびβ-ＴＣＰの混合物に加えることで、各種のバイオセメント
が得られている(Ｋhairoun et al.,Ｂioｍaterials,１０(1997)1535-1539)。硬化後に得られたある種の組成物の圧縮強さは３０ＭＰaの範囲であったことから、ヒト柱骨の範囲であったが(Ｄriessens et al.,Ｂioceraｍics １０ (1997)27
9-282)、これらの高圧縮強さ値が得られるには、通常の硬化促進剤を使用したと
しても１５〜３０時間を要した。しかしその時間は、早期の安定性および荷重支
持を目的とした外傷学および整形外科での使用には長すぎる。そのような場合、
α,β-ＴＣＰ混合物は、粉末の約６０％〜７０％の粒径が８μｍ未満となり、残
りの粒子が約３５μｍ未満の粒径となるように粉砕されていた。

【００１１】そこで、各種要件を満足する多様な特性を有する骨セメントの開発に対する関
心が現在もなおある。本発明は、特定の特性を有するそのようなセメントを提供
するものである。本発明がその基礎とする問題点は具体的には、その粒径のＴＣ
Ｐ混合物を他の無機リン酸化合物の添加物とともに粉砕する上で変化を持たせる
ことで、改善された特性を有する新規セメントを得ることができるか否かであっ
た。

【００１２】 (発明の開示) そこで本発明は、被吸収性リン酸カルシウムセメントの製造に好適で、リン酸
三カルシウム(ＴＣＰ)に加えて、１以上のさらに別の含リン酸無機化合物を含む
粉末混合物において、ＴＣＰ粒子が３０〜９０％が０.１〜４０μｍおよび１０〜７０％が４０〜３００μｍという粒径分布を有することを特徴とする粉末混合物に関するものである。

【００１３】ある割合の粗粒子(40〜300μｍ)に加えて、ある割合の微粒子(約１〜40μｍ) および超微粒子(0.1〜１μｍ)が存在しなければならないという点が、本発明にとって必須であると考えられる。

【００１４】本発明による混合物は、常にＴＣＰを含むものでなければならない。ＴＣＰに
は主として、２種類の異なる結晶型であるα型とβ型として得られる。本発明に
よれば、前記混合物はα-ＴＣＰを含有し、６０％以下のβ-ＴＣＰを加えること
が可能である。そこで本発明は、存在するＴＣＰのうちの４０〜１００％がα型
(α-ＴＣＰ)であり、０〜６０％がβ型(β-ＴＣＰ)である混合物に関するもので
ある。ＴＣＰという用語を上記または下記において使用する場合、定義によると
、α-およびβ-ＴＣＰのこの混合物を常に意味している。

【００１５】本発明は詳細には、３０〜７０％のＴＣＰ粒子が０.１〜７μｍの粒径を有する混合物に関するものである。本発明はさらに、１０〜６０％のＴＣＰ粒子が４
０〜１００μｍの粒径を有する混合物に関するものである。

【００１６】３０〜５０％が１〜７μｍ、２０〜４０％が７〜４０μｍおよび１０〜５０％が４０〜１００μｍというＴＣＰ粒子の粒径分布を有する相当する混合物が特に好ましい。

【００１７】 (発明を実施するための最良の形態) ＴＣＰ粒子の粒径またはそれの粒径分布が有利な効果を有するだけでなく、混
合物中の残りの含リン酸化合物の粒径および特性もある役割を果たすことが認め
られている。本発明によれば、これら非ＴＣＰ粒子の５０％以上が１０〜１００
μｍの粒径を持つものでなければならない。概してこれらの粒子はまた、粉砕が
微細すぎても粗すぎても良くない。本発明による混合物中でのこれら非ＴＣＰ化
合物の割合は、１〜８５％、好ましくは５〜６０％である。

【００１８】ＴＣＰと混合することができる好適な化合物は、カルシウムおよびリン酸塩を
含む全ての無機化合物である。特に好適な化合物は、ＥＰ５４３７６５に開示さ
れている。

【００１９】Ｃa(Ｈ₂ＰＯ₄)₂・Ｈ₂Ｏ、ＣaＨＰＯ₄、ＣaＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、Ｃa₈(ＨＰＯ₄)₂ (ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏ、Ｃa₉(ＨＰＯ₄)(ＰＯ₄)₅・ＯＨ、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂、含
炭酸アパタイト、ＣaＣＯ₃、Ｃa(ＯＨ)₂、ＭgＨＰＯ₄・３Ｈ₂Ｏ、Ｍg₃(ＰＯ₄)₂ 、ＣaＮaＰＯ₄、Ｃa₁₁Ｎa(ＰＯ₄)₂、ＣaＫＰＯ₄、Ｃa₂ＰＯ₄Ｃl、Ｃa₂ＮaＫ(ＰＯ₄)₂、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆Ｃl₂、ＺnＨＰＯ₄・４Ｈ₂ＯおよびＺn₃(ＰＯ₄)₂からなる群から、詳細にはＣa₈(ＨＰＯ₄)₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏ、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂、ＣaＨＰＯ₄およびＣaＣＯ₃からなる群から選択される化合物が好ましい。

【００２０】要約すると、 (i)ＴＣＰが９０〜９９％、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂が１〜１０％、 (ii)ＴＣＰが９０〜９９％、Ｃa₈(ＨＰＯ₄)₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏが１〜１０％、 (iii)ＴＣＰが７０〜９９％、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂が１〜１０％、ＣaＣＯ₃ が１０〜２０％、 (iv)ＴＣＰが７０〜９９％、Ｃa₈(ＨＰＯ₄)₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏが１〜１０％、ＣaＣＯ₃が１０〜２０％、 (v)ＴＣＰが４０〜９９％、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂が１〜１０％、ＣaＨＰＯ₄ が１〜５０％、 (vi)ＴＣＰが４０〜９９％、Ｃa₈(ＨＰＯ₄)₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏが１〜１０％、ＣaＨＰＯ₄が１〜５０％、 (vi)ＴＣＰが２０〜９９％、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂が１〜１０％、ＣaＨＰＯ₄ が１〜５０％、ＣaＣＯ₃が１〜２０％、 (vii)ＴＣＰが２０〜９９％、Ｃa₈(ＨＰＯ₄)₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏが１〜１０％
、ＣaＨＰＯ₄が１〜５０％、ＣaＣＯ₃が１〜２０％という組成を有する混合物が特に好適である。

【００２１】本発明による化合物には所望に応じて、公知の効果促進剤を含有させることも
できる。この場合、リン酸水素二ナトリウムが好ましい。

【００２２】さらに、本発明の含ＴＣＰバイオセメントは、原料中のマグネシウム含有量が
約０.１３％を以下であり、ナトリウム含有量が約０.２％以下である場合に、特
に有効であることが認められた。

【００２３】ヒトまたは動物の身体への生体材料の埋め込みには常に、それらの材料が最初
は血管供給を受けないために免疫系による保護を受けることができないことから
、それらの無生物材料での菌の増殖が起こる危険性がある。従って、生体材料の
菌増殖からの一時的保護のために、それらの材料に対して、例えばゲンタマイシ
ンまたはセファゾリン、パルミチン酸クリンダマイシン、特にリン酸クリンダマ
イシンなどのアミノグリコシド類からの抗生物質あるいは殺菌剤を加えて、埋め
込み時の菌増殖を回避することが望ましい。それによって、抗生物質および/または殺菌剤をセメントに混入させるだけでなく、そこから溶出させることを示す
という次の目的が生じる。さらに、抗生物質および/または殺菌剤の混和は、所期の用途に従って、セメントの物理的特性または処理特性、例えば硬化時間に関
して、悪影響を与えるものであってはならない。好適な殺菌剤は、アクリジン類
、特にクロルヘキシジンなどのビグアニジド類であり、この場合は特にポリヘキ
サニダム(polyhexaniduｍ；Ｌavasept(登録商標))である。さらに、抗生物質および/または殺菌剤の混和および/または被吸収性リン酸カルシウムセメントから
のそれらの徐放によって、その材料は、外科的創面切除術後に、感染の危険性が
ある領域に埋め込むことができる。さらに、１回の手術によって骨髄炎の修復が
可能であることから、慢性感染および骨壊死を特徴とする骨髄炎の治療が促進さ
れる。

【００２４】さらに、被吸収性バイオセメントと、非常に広範囲の作用を有する、例えばセ
メント周囲の骨の細胞活性を高める薬理活性成分とをさらに混合して、セメント
吸収の促進および自己骨によるそれの置換あるいは自己骨とセメントの未吸収部
分または近傍に残留する腫瘍細胞による腫瘍切除後の安定化セメント充填剤の緩
みを防止する化学療法の意味での有効成分の複合体形成を行うことが望ましい。

【００２５】そのような好適な薬理活性成分の例としては、ＦＧＦ(線維芽細胞成長因子)、
ＢＭＰ(骨形態形成蛋白)またはＴＧＦ-β(組織成長因子)などの成長因子、あるいはプロスタグランジン類もしくはプロスタグランジン代謝に影響する物質、甲
状腺もしくは下垂体(pithyroid glands)の代謝と相互作用する有効成分または例
えばメトトレキセートなどの化学療法薬などの他の有効成分である。現在、その
ような物質を混合することで、その構造により、埋め込みから後数日以内に環境
中にこれらの有効成分を放出することができる相当する硬化バイオセメントが得
られることが認められている。

【００２６】そこで本発明は、さらに１以上の薬理活性成分または１以上の殺菌剤を含む混
合物に関するものでもある。

【００２７】埋め込みまたは注射の場合、本発明による混合物を水系液体と混合して、アパ
タイト構造またはアパタイト様材料の凝固または形成が、最初に記載の式に従っ
て起こるようにしなければならない。結果的に、粉末混合物を水系液体と混合す
ることで、有利な特性が得られる。それらの特性は、固相と液相の混合後に得ら
れるペーストによって、温度依存的に、一定の時間間隔で、模型形成および注射
可能性等のある種の処理可能性が生じ得るという点を特徴とするものである。好
適な水系液体には例えば、生理食塩水、血液もしくは血清などの体液、あるいは
緩衝水溶液などがある。概して、薬理有効成分または硬化促進剤などの添加剤を
ＴＣＰ粉末と混和することができるだけでなく、撹拌しているバイオセメントに
水溶液で加えることもできる。次にそれは、所期の部位または欠陥骨構造中に容
易に導入することができるクリーム状懸濁液またはペーストとして存在する。

【００２８】そこで本発明は、水溶液、ペーストまたは懸濁液の形での相当する混合物、な
らびに生体分解性埋め込み可能合成骨材料の製造におけるそれの使用に関するも
のでもある。

【００２９】本発明による撹拌された凝固性混合物は、特に３０ＭＰa以上の所望の圧縮強さによって識別され、その圧縮強さは、本発明による混合物の組成に応じて、２
〜１０時間、好ましくは３〜６時間というごく短い硬化時間後に得られるもので
ある。それに対して先行技術では、若干変化した組成を有する混合物の場合に、
概して１５〜３０時間の硬化時間で、強度はごくわずかに３０ＭＰaを超えるものである。本発明による混合物の場合には、このような比較的長い硬化時間内で
は４０〜５０ＭＰaという高い圧縮強度を得ることができる。

【００３０】以下に、図の簡単な説明を行う。

【００３１】図１は、バイオセメントＤからの抗生物質溶出を示す図であり、バッチは以下
の通りである。

【００３２】 I.セメント１g＋レフォバシン(Ｒefobacin)１２００.７ｍL；それの０.７g/ 緩衝液２０ｍL(＝２０ｍg)、 II.Ｍed.５-寒天１ｍL＋レフォバシン１２００.７ｍL/緩衝液２０ｍL、 III.セメント１g＋セファゾリン(６０ｍg/ｍL)０.７ｍL、それの１.０４g/緩衝液２０ｍL(＝２５.７ｍg)、 IＶ.セメント１g＋ネチルマイシン(netilｍycin)(６０ｍg/ｍL)０.７ｍL、１.
１５g/緩衝液２０ｍL(＝２８.４ｍg)、Ｖ.セメント１g＋リン酸クリンダマイシン(６０ｍg/ｍL)０.７ｍL、０.９９g/
緩衝液２０ｍL(＝２４.５ｍg)、１/１５Ｍリン酸緩衝液、pＨ７.４への３７℃での溶出。

【００３３】項目(原文のまま)I〜Ｖは、図で同じ呼称の曲線に相当する。

【００３４】図２は、Ｈ-、Ｂ-、Ｆ-およびＤ-セメントからのゲンタマイシン放出を示す図
であり、以下の表に放出をμg単位で示す。

【００３５】

【表１】

【００３６】混合物の番号は、同じ呼称の曲線に相当する。

【００３７】実施例１１３５０℃で４時間の焼成工程と、それに続く室内空気中でのＣaＨＰＯ₄およ
びＣaＣＯ₃の２:１モル混合物の冷却によってα-ＴＣＰを製造した。得られた反
応生成物には１０％未満のβ-ＴＣＰを含んでいた。

【００３８】 α-ＴＣＰを粉砕し、約５０％の粒径が０.１〜７μｍ、約２５％が７〜２５μ
ｍ、さらに２５％が２５〜８０μｍとなるように混合した。レゲロス(ＬeＧeros
,Ｃalzif.Ｔiss.Int.３７(１９８５)１９４-１９７)の方法によってＯＣＰによって製造した。

【００３９】以下のセメント混合物の特性を例として示した。

【００４０】以下においては次のような意味がある。

【００４１】バイオセメントＨ:α-ＴＣＰおよびＰＨＡの混合物、バイオセメントＦ:α-ＴＣＰ、ＤＣＰおよびＰＨＡの混合物、バイオセメントＤ:α-ＴＣＰ、ＤＣＰ、ＣaＣＯ₃およびＰＨＡの混合物、バイオセメントＨ-ＯＣＰ:α-ＴＣＰおよびＯＣＰの混合物、バイオセメントＦ-ＯＣＰ:α-ＴＣＰ、ＤＣＰおよびＯＣＰの混合物、バイオセメントＤ-ＯＣＰ:α-ＴＣＰ、ＤＣＰ、ＣaＣＯ₃およびＯＣＰの混合物。

【００４２】

【表２】

【００４３】混合比の数値データはグラム数である。粉末の混合に使用した液体は４％Ｎa₂ ＨＰＯ₄水溶液である。液体/粉末比は０.３０ｍL/粉末gである。

【００４４】初期硬化(t_i)および最終硬化に達するまでの時間(t_f)を、ギルモア針によるＡ
ＳＴＭ標準に従って、室温(２０±１℃)および３７±１℃で測定した。

【００４５】リンゲル液中での１時間、２時間、４時間、１８時間および６５時間の浸漬後
に、ロイド(Ｌloyd)型ＬＲ５０Ｋ材料試験装置を用いて、圧縮強さを測定した。
反応生成物は、Ｘ線回折測定法によって測定した。

【００４６】共通の特徴がＤＣＰの混合であるバイセメントＦ、Ｆ-ＯＣＰ、ＤおよびＤ-Ｏ
ＣＰの製造において、特に好ましいＤＣＰは、Ｃa/Ｐ比が＞１.４５のものである。

【００４７】実施例２液体製剤および固体としての抗生物質/殺菌剤を、得られたセメントに混和し、放出挙動を確認した。使用した溶出液は、３７℃のゼーレンセンによるリン酸
緩衝液pＨ７.４であった。

【００４８】セメントと抗生物質/殺菌剤との混合物の硬化特性を、ＡＳＴＭ標準に従って測定した。

【００４９】Ｘ線回折測定法から、セメントＦ-ＯＣＰおよびＤ-ＯＣＰ中のＣaＨＰＯ₄が反
応せず、結晶化核としての追加のＯＣＰがあっても、カルシウム不足のヒドロキ
シルアパタイトを形成したことが明らかになった。

【００５０】２０℃および３７℃でのt_iおよびt_fとしての凝固時間(分)(標準偏差)

【００５１】

【表３】

【００５２】１時間、２時間、４時間、１８時間および６５時間後の圧縮強さ

【００５３】

【表４】

【００５４】結果から、本発明の目的が達成されたことが明らかである。初期および最終硬
化時間は、ＯＣＰおよびＰＨＡを加えることで、α-ＴＣＰ(β-ＴＣＰ含有量１０％で)と比較して短縮される。硬化の動力学の短時間側へのシフトは低温で特に顕著であり、体温ではその効果はごくわずかである。室温では十分に長い処理
時間が確保されることから、それは得られるセメントの処理特性に関して特に有
利であり、体温での硬化はあまり短くないことから、導入されるセメントはまだ
モデリングが可能である。例として本明細書に示したバイオセメントの圧縮強さ
に関するデータは、最終強度が６時間後に得られ、バイオセメントＤおよびＤ- ＯＣＰでは５０ＭＰaまでの強度が得られることを示している。

【００５５】実施例３本発明の次の目的、すなわち有効成分、例えば埋込物保護または感染との戦い
のための抗生物質のセメントへの混和とセメントからの有効成分の徐放について
も、以下にそれが達成されたことを示す。

【００５６】例として選択し各種抗生物質を含むバイオセメントＤ放出の動力学ならびにゲ
ンタマイシンを含む各種バイオセメントの放出の動力学を図１および２に示して
ある。抗生物質/殺菌剤を混合することで、抗生物質放出の所望の効果との関連で、硬化の動力学や強度に悪影響はない。３７℃の液体としてＮa₂ＨＰＯ₄もしくは硫酸ゲンタマイシン溶液を用いた液体/粉末比０.３０での硫酸ゲンタマイシ
ン粉末を含むバイオセメントＨ、ＦおよびＤを使用した場合の結果を例として示
す。前記の強度値を２０時間後に測定した。t_i値およびt_f値は分単位で測定し、
ギルモア針を用いた測定値に関するものである。凝集時間(ＣＴ)を室温で測定し
、分単位で示してある。

【００５７】１２０ｍg/セメント５gで硫酸ゲンタマイシン粉末を用いて測定した測定値

【００５８】

【表５】

【００５９】Ｎa₂ＨＰＯ₄を使用しない場合およびＮa₂ＨＰＯ₄のみを使用した場合で、溶液として硫酸ゲンタマイシン(レフォバシン１２０(登録商標))を用いて測定した測定値

【００６０】

【表６】

【００６１】実施例４原料を用いたＴＣＰの調製。

【００６２】ＴＣＰの調製において、α/βＴＣＰのパーセント含有率は、原料物質中Ｍgお
よびＮaの重量パーセントだけでなく、相対的Ｃa/Ｐ比によってかなり影響される。以下の表には、ＴＣＰの相組成に対するＭgおよびＮaの効果の概要を示して
ある。

【００６３】

【表７】

【図面の簡単な説明】

【図１】バイオセメントＤからの抗生物質溶出を示すグラフである。

【図２】Ｈ-、Ｂ-、Ｆ-およびＤ-セメントからのゲンタマイシン放出を示すグラフであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人ＦｒａｎｋｆｕｒｔｅｒＳｔｒ． 250，Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＦｅｄｅｒａｌＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＧｅｒｍａｎｙ (72)発明者ドリーセンス、フェルディーナントクレーメンスマーリアオランダ国エンエル−6109 アーハーオーヘエンラークペーエル．バートリークラーン３Ｆターム(参考） 4C081 AB03 AC04 CF021 CF032 CF042 DA11 DA13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】被吸収性リン酸カルシウムセメントの製造に好適であって、
リン酸三カルシウム(ＴＣＰ)および少なくとも１以上のさらに別の含リン酸無機
化合物を含む粉末混合物において、前記ＴＣＰ粒子が３０〜９０％が０.１〜４０μｍおよび１０〜７０％が４０〜３００μｍという粒径分布を有することを特徴とする粉末混合物。
【請求項２】前記ＴＣＰ粒子の３０〜７０％が０.１〜７μｍの粒径を有する請求項１に記載の混合物。
【請求項３】少なくとも、前記ＴＣＰ粒子の１０〜６０％が４０〜１００
μｍの粒径を有する請求項１に記載の混合物。
【請求項４】前記ＴＣＰ粒子が、３０〜５０％が１〜７μｍ２０〜４０％が７〜４０μｍおよび１０〜５０％が４０〜１００μｍという粒径分布を有する請求項１に記載の混合物。
【請求項５】残りの粒子の５０％以上が１０〜１００μｍの粒径を有する
請求項１ないし４のいずれかに記載の混合物。
【請求項６】前記ＴＣＰの４０〜１００％がα型(α-ＴＣＰ)で存在し、０〜６０％がβ型(β-ＴＣＰ)で存在する請求項１ないし５のいずれかに記載の混合物。
【請求項７】前記他の含リン酸化合物の割合が混合物全体の１〜８５％で
ある請求項１ないし６のいずれかに記載の混合物。
【請求項８】少なくとも、１以上の他の含リン酸化合物が、Ｃa(Ｈ₂ＰＯ₄ )₂・Ｈ₂Ｏ、ＣaＨＰＯ₄、ＣaＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、Ｃa₈(ＨＰＯ₄)₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ ₂ Ｏ、Ｃa₉(ＨＰＯ₄)(ＰＯ₄)₅・ＯＨ、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂、含炭酸アパタイト
、ＣaＣＯ₃、Ｃa(ＯＨ)₂、ＭgＨＰＯ₄・３Ｈ₂Ｏ、Ｍg₃(ＰＯ₄)₂、ＣaＮaＰＯ₄、
Ｃa₁₁Ｎa(ＰＯ₄)₂、ＣaＫＰＯ₄、Ｃa₂ＰＯ₄Ｃl、Ｃa₂ＮaＫ(ＰＯ₄)₂、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆Ｃl₂、ＺnＨＰＯ₄・４Ｈ₂ＯおよびＺn₃(ＰＯ₄)₂からなる群から選択された
ものである請求項１ないし７のいずれかに記載の混合物。
【請求項９】少なくとも、１以上の他の含リン酸化合物が、Ｃa₈(ＨＰＯ₄ )₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏ、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂、ＣaＨＰＯ₄およびＣaＣＯ₃からなる群から選択されたものである請求項８に記載の混合物。
【請求項１０】全体の組成が、 (i)ＴＣＰが９０〜９９％、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂が１〜１０％、 (ii)ＴＣＰが９０〜９９％、Ｃa₈(ＨＰＯ₄)₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏが１〜１０％、 (iii)ＴＣＰが７０〜９９％、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂が１〜１０％、ＣaＣＯ₃ が１０〜２０％、 (iv)ＴＣＰが７０〜９９％、Ｃa₈(ＨＰＯ₄)₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏが１〜１０％、ＣaＣＯ₃が１０〜２０％、 (v)ＴＣＰが４０〜９９％、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂が１〜１０％、ＣaＨＰＯ₄ が１〜５０％、 (vi)ＴＣＰが４０〜９９％、Ｃa₈(ＨＰＯ₄)₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏが１〜１０％、ＣaＨＰＯ₄が１〜５０％、 (vi)ＴＣＰが２０〜９９％、Ｃa₁₀(ＰＯ₄)₆(ＯＨ)₂が１〜１０％、ＣaＨＰＯ₄ が１〜５０％、ＣaＣＯ₃が１〜２０％、 (vii)ＴＣＰが２０〜９９％、Ｃa₈(ＨＰＯ₄)₂(ＰＯ₄)₄・５Ｈ₂Ｏが１〜１０％
、ＣaＨＰＯ₄が１〜５０％、ＣaＣＯ₃が１〜２０％からなる群から選択されるものである請求項９に記載の混合物。
【請求項１１】原料成分中のマグネシウムおよびナトリウムの含有パーセ
ントが、それぞれ０.１３(Ｍg)以下および０.２(Ｎa)以下である請求項１ないし
１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】さらに凝固促進剤を含有する請求項１ないし１１のいずれ
かに記載の方法。
【請求項１３】さらに薬理活性成分を含有する請求項１ないし１２のいず
れかに記載の方法。
【請求項１４】抗生物質または殺菌剤を含有する請求項１３に記載の混合
物。
【請求項１５】水系の溶液、懸濁液またはペーストの形で存在する請求項
１ないし１４のいずれかに記載の混合物。
【請求項１６】請求項１５に記載の硬化混合物から製造される生体分解性
埋込物。
【請求項１７】生体分解性の埋込可能な合成骨材の製造における請求項１
５に記載の混合物の使用。