CN102405064B - 掺镓磷质钙化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种分子式(I)的掺镓磷质钙化合物以及其盐、氢氧化物和混合物，分子式(I)：Ca(10.5-1.5x)Gax(PO4)7，其中0＜x＜1。本发明还涉及一种用于制备该化合物的固态方法和溶液方法、以及该化合物在制备生物材料，特别是自凝固磷酸钙骨水泥(CPC)中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及新型的掺镓磷质钙化合物(gallium-doped phosphocalciccompound)及其制备方法。
背景技术
骨骼是生物聚合物(主要是胶原)和鉴定为碳酸羟基磷灰石(carbonatehydroxyapatite)的无机组分(近似表示为(Ca，Mg，Na，M)10(PO4，CO3，HPO4)6(OH，Cl)2)的组合物。
个体骨活性(bone activity)的异常是许多骨病理(如骨质疏松症、帕哲氏病(Paget′s disease)或溶骨性肿瘤)的原因。尤其考虑到人类预期寿命的延长，骨质疏松症已成为一个公共健康问题，业界已进行了许多研究来治疗骨质疏松症。由于研究中的骨病理是由骨重建中有利于破骨细胞活性的不平衡所引起，因此设想出的治疗途径之一在于降低破骨细胞的活性，从而减缓骨材料的降解。
很久以前人们就了解到镓可在骨组织，特别是在骨沉积(deposition)和骨重建区域中集中(例如，Dudley和Maddox，1949；Nelson等人，1972)。然而，存在极少关于骨细胞摄取镓的机制的资料，而且骨骼中镓积聚的机制大部分依然未知。已知在体外镓吸收至合成的羟基磷灰石中，导致羟基磷灰石的结晶和可能的溶解降低(Donnelly和Boskey，1989；Blumenthal和Cosma，1989)。在最近的研究中，Korbas等人(2004)报道了骨组织在体外吸收镓的实验，该镓具有与钙磷石(brushite)相似的局部结构。所公开的掺镓模型化合物具有为l(非结晶磷酸钙(ACP)与钙磷石)和1.66(AHP)的Ca/P摩尔比。
许多研究已显示镓通过其抑制骨重吸收活性(antiresorptive activity)可抑制骨的重吸收(resorption)并降低血浆钙(plasma calcium)的浓度(例如，Warrell等人，1984、1985；Warrell和Bockman，1989；Bernstein，L.R.1998)。例如，US 4,529,593公开了一种利用镓化合物(如硝酸镓)有效防止钙从骨骼中过度流失的方法。钙的过度流失可能与低钙血症(hypocalcaemia)、骨质疏松症或甲状旁腺机能亢进(hyperparathyroidism)有关。镓化合物以静脉注射、皮下注射或肌肉注射的方式给药。
基于其抑制骨重吸收活性，镓也已用于恶性肿瘤的低钙血症(Warrell和Bockman，1989)和骨的帕哲氏病(Bockman和Bosco，1994；Bockman等人，1989、1995)的临床治疗。镓在抑制骨质溶解以及与多发性骨髓瘤和骨转移相关的骨痛方面，也显示具有临床疗效(Warrell等人，1987、1993)，并且已被建议用作一种骨质疏松症的治疗方法(Warrell，1995)。也已报道了镓在体外作为抗菌剂的疗效(Valappil，2008)。
目前硝酸镓是以GaniteTM的商品名上市，该产品是经静脉注射给药，用于治疗症状明确的癌症相关性低钙血症，其中低钙血症对充分水合(hydration)没有反应。根据FDA(食品及药物管理局)批准的商标GaniteTM，硝酸镓通过抑制对来自骨的钙的重吸收，可能是通过降低增强的骨转换(bone turnover)，而产生低钙血症疗效。实际上，镓具有对负责骨重吸收的破骨细胞的抑制作用，以及在没有对骨细胞产生细胞毒的作用下，镓具有对负责骨生长的成骨细胞的增强作用(Donnelly，R.等人，1993)。
Golubev等人于1990年报道了分子式为Ca9Ga(PO4)7的化合物，并且经X射线衍射和红外光谱分析(IR spectroscopy)对该化合物进行了研究。
技术问题
由于目前的系统给药途径，显示镓吸收至骨材料的水平较低并且发生副作用的可能性较高。
因此，需要提供一种克服上述一个或多个弊端的镓的替代给药途径，尤其用于治疗骨病如骨质疏松症、帕哲氏病或溶骨性肿瘤。特别重要的是提供一种给药途径，该给药途径允许根据治疗需要，在剂量和持续时间上，对镓释放进行精确调整。
发明内容
根据本发明，提供了新型的掺镓磷质钙化合物。
本发明人惊讶地发现可以将Ga(III)离子包含于磷质钙化合物中。此外，本研究表明该镓改性磷质钙化合物(gallium modified phosphocalcic compound)能够在原位(in situ)释放镓。
最后，通过使用Ca/P摩尔比包括在1.28与1.5之间的掺镓钙磷酸盐化合物，可以实现最佳的镓释放特性。实际上，预期高度水溶性的磷酸钙化合物(例如掺镓钙磷石(Ca/P＝1))显示快速的镓释放，因此起效时间(activity span)短并且有发生剂量过大的危险性，而预期少量溶于水的磷酸钙化合物(例如掺镓羟基磷灰石(HAP)(Ca/P＝1.66)显示不足以具有任何治疗作用的镓的释放。
因此，掺镓磷质钙化合物可包含于生物材料(例如自凝固磷酸钙骨水泥(CPC))中。通过注射可以将这种生物材料直接引入体内，其中，这种生物材料能在接近由骨细胞引起的降解处，在靠近需要该生物材料的位置，原位局部地释放镓。在此方面，可以长时间段内获得缓慢的镓释放。
因此，本发明的掺镓磷质钙化合物，特别适用于制备用于治疗骨病的生物材料。
根据第二方面，本发明进一步提出所述新型掺镓磷质钙化合物的制备方法。
用于制备根据本发明所述的掺镓磷质钙化合物的第一种方法是固态方法(solid state process)，其中在碳酸钙和镓化合物存在的情况下，对磷酸钙进行烧结。
用于制备根据本发明所述的掺镓磷质钙化合物的第二种方法是溶液方法(process in solution)，其中使磷酸钙从还含有镓化合物的水溶液中沉淀出来。
定义
在本发明的上下文中，术语“磷质钙”或“磷酸钙”是指含有钙离子(Ca2+)和正磷酸盐(PO4 3-)、偏磷酸盐或焦磷酸盐(P2O7 4-)以及偶尔含有其它离子(如氢氧根离子或质子)的矿物。
具体的，磷酸钙化合物是磷酸三钙(TCP)(Ca3(PO4)2)、磷灰石(Ca5(PO4)3X，其中X是F、Cl、OH)和羟基磷灰石(HAP)(一种磷灰石，其中额外离子主要是氢氧根离子)。
其它磷酸钙化合物是非结晶磷酸钙(ACP)、(Cax(PO4)y·H2O)、一水磷酸四氢钙(MCPM)(CaH4(PO4)2·H2O)、二水磷酸氢钙(DCPD)(CaHPO4·2H2O，也称为钙磷石)、无水磷酸氢钙(DCPA)(CaHPO4，也称为三斜磷钙石)、沉淀或缺钙型磷灰石(CDA)、(Ca，Na)10(PO4，HPO4)6(OH)2以及磷酸四钙(TTCP)(Ca4P2O9，也称为板磷钙石(hilgenstockite))。
本文中所用的术语“生物相容性”表示该材料在受体中不引起实质的有害反应。
术语“生物可吸收”是指材料在体内被吸收的能力。在本发明的上下文中，“完全”重吸收表示没有显著的细胞外碎片残留。该重吸收步骤包括利用体液、酶或细胞的作用消除原始植入材料。
例如，被吸收的磷酸钙可经由成骨细胞的作用而作为新的骨矿物质(bonemineral)而发生再沉积，或者另外在体内被再利用或被排出。“强可吸收性”表示磷酸钙植入物的较大部分在1至5年内被重吸收。该延迟不仅取决于磷酸钙植入物的内在特性，还取决于植入位置、患者年龄、植入物的初期稳定性等。
在本发明的上下文中，“磷酸钙骨水泥”(CPC)是固体复合材料，包含一种或多种磷酸钙或者由一种或多种磷酸钙构成，最终转化成在水或水溶液中存在下凝固并硬化的其它钙盐。该术语是指将固体材料与水或水溶液混合所形成的浆料(paste)以及在凝固后获得的硬化材料。磷酸钙骨水泥中可少量包含其它添加剂，以调节骨水泥的性能，如凝结时间、粘度、减少黏合性(cohesion)或缩短膨胀时间、和/或形成大孔隙度(macroporosity)、以及赋予最终硬化产物弹性。
在本发明的上下文中，骨水泥的“凝固(setting)”表示骨水泥浆料在周围温度下发生的自动自硬化，亦即凝固取决于环境温度、室温或体温。
在本发明的上下文中，“可注射骨水泥”或者“适于注射形式的骨水泥”是指可经过直径为几毫米、优选在1至5毫米之间、更优选在1至3毫米之间、最优选在2至3毫米之间的针而推进的骨水泥浆料。可注射骨水泥的特别重要的参数包括：无大颗粒、适当的粘度以及体内(37℃)适宜的凝固时间。
掺镓磷质钙化合物
因此，根据第一方面，本发明涉及一种分子式(I)的掺镓磷质钙化合物：
Ca(10.5-1.5x)Gax(PO4)7 (I)
其中0＜x＜1
以及该化合物的盐、水合物及混合物。
该盐尤其可以是分子式(I)中钙部分地由其它元素如Zn、Cu、Mg、Na、K取代的化合物。
优选地，分子式(I)中的x值为0＜x≤0.85，甚至更优选地为0＜x≤0.82。
根据本发明的具体实施例，本发明所述的掺镓磷质钙化合物选自由Ca10.125Ga0.25(PO4)7、Ca9.75Ga0.5(PO4)7、Ca9.375Ga0.75(PO4)7、Ca9.27Ga0.82(PO4)7组成的组。
可以利用粉末X射线衍射以及31P和71Ga固态核磁共振(NMR)来证明镓的掺杂和磷质钙支撑物的存在，后两种方法显示了镓的掺杂和磷质钙的存在。实际上，用镓取代钙导致和与镓结合的磷酸根有关的31P NMR线的高磁场位移(upfield shift)，同时可以由71Ga的化学位移值(chemical shift value)获得镓的配位几何(coordination geometry)。
因为不希望受任何理论的约束，本发明人认为通过在晶格中用Ga(III)离子取代Ca(II)离子并形成空位以补偿阳离子电荷中的差异，将镓离子至少部分地并入磷质钙化合物中。因为Ga(III)离子的离子半径小于Ca(II)离子的离子半径，所以预计该取代反应可导致晶胞(unit cell)的收缩。因此，该掺镓化合物可能会呈现变形的结构。
优选的掺镓磷质钙化合物是基于β-磷酸三钙(β-TCP)或CDA的结构。
该掺镓磷质钙化合物可以是完全或部分无定形的，但是优选呈至少部分结晶态。特别是该磷质钙化合物可包含一种或多种结晶相。
特别地，该掺镓磷质钙化合物的结晶相可与β-磷酸三钙(β-TCP)有关(Dickens，B.等人，1974；Yashima，M.等人，2003)。
磷酸三钙(TCP)的分子式为Ca3(PO4)2，也被称为正磷酸钙、(三代)磷酸钙(tertiary calcium phosphate)、磷酸(三)钙(tribasic calcium phosphate)或者骨灰(bone ash)。β-TCP形成结晶，空间群为R3c，并且具有下列晶胞参数： α＝90°、β＝90°以及γ＝120°。
优选地，将镓包含于磷质钙化合物的晶格中。在这种情况下，特别优选地是镓离子占据钙的位置。
然而，已观察到在低温下获得的掺镓磷质钙化合物可能包含吸附在其表面的镓族物质。加热这种化合物通常会导致镓扩散入结晶结构中。
掺镓磷质钙化合物的制备
根据第二方面，本发明涉及用于制备如上所述的掺镓磷质钙化合物的方法。
实际上，已开发出两种不同的方法，如下文中所述：固态方法和溶液方法。
因此，本发明进一步的目的涉及制备分子式(I)的掺镓磷质钙化合物的固态方法，该方法包括下列步骤：
(a)在适量的镓化合物存在下，使磷酸钙与碳酸钙接触；
(b)烧结该混合物，以形成掺镓磷质钙化合物；以及
(c)回收该掺镓磷质钙化合物。
该方法优选在无水的情况下进行。因此，优选使用无水磷酸钙，例如DCPA或DCPD或其混合物。由于相同的原因，反应物优选无水化合物。
因为碳酸钙分解产生二氧化碳，所以限制了不希望的阴离子对样品的污染。
在该方法的步骤(a)中使用的优选镓化合物是选自在周围环境条件下非挥发性且稳定的镓化合物，并且特别包括氧化镓以及可在烧结中转变成氧化物的前体(如氢氧化镓)。
在镓是以其氧化物的形式并入的情况下，反应可以由以下反应式来表示：
7CaHPO4+(3.5-1.5x)CaCO3+(x/2)Ga2O3→
Ca10.5-1.5xGax(PO4)7+3.5H2O+(3.5-1.5x)CO2
其中0＜x＜1。
该方法优选使用化学计量量的反应物。
优选地，步骤(b)中的温度选为接近或高于各反应物的熔解温度。一般来说，750℃至1570℃、优选800℃至1550℃、特别地900℃至1360℃及特别地1000℃的温度是适宜的。
优选地，实施步骤(b)直至完全烧结，烧结时间通常在大于12小时、更优选地为24小时或更长的时间段内。
本发明进一步的目的涉及根据本发明的固态方法可获得的掺镓磷质钙化合物。
该方法将产生结晶形式的改性磷质钙化合物，该结晶是在工艺条件(processcondition)下形成。更具体地，该方法将产生具有接近β-TCP结构的掺镓磷质钙化合物。这种结构显示空间群为R3c，并且作为Ga含量的函数，具有在以下范围内变化的晶胞参数： α＝90°、β＝90°以及γ＝120°。
本发明的又一目的涉及制备掺镓磷质钙化合物的溶液方法。
因此，本发明还涉及一种通过从含有镓、钙和磷酸根离子的水溶液中沉淀(优选通过降低pH值)而形成掺镓磷质钙化合物的方法。
更具体地，根据本发明制备掺镓化合物的方法，包括下列步骤：
(a)制备含有钙化合物和适量镓化合物的水溶液；
(b)若需要，将在步骤(a)中所得溶液的pH值调节为8.5至12、优选9至11、更优选9至9.5；
(c)向该溶液中加入适量的磷酸盐化合物；
(d)通过将该溶液的pH值调节为7.0至12、优选7.5至9、更优选7.5至8，沉淀掺镓磷质钙化合物；以及
(e)从溶液中分离该沉淀的掺镓磷质钙化合物。
在步骤(a)中用于制备所述溶液的钙及镓化合物，可以选自多种水溶性化合物，如盐或络合物(complex)。
优选地，步骤(a)中的所述镓化合物是选自由乙酸镓、碳酸镓、柠檬酸镓、氯化镓、溴化镓、碘化镓、氟化镓、甲酸镓、硝酸镓、草酸镓、硫酸镓、氧化镓或氢氧化镓、以及它们的水合物组成的组。鉴于其高溶解性，特别优选的是硝酸镓。
优选地，钙化合物是选自由硝酸钙、乙酸钙、氯化钙和氟化钙、以及它们的水合物组成的组。至于镓化合物，由于其高水溶性，因此优选硝酸钙、特别优选四水合硝酸钙。
为了提高所制备化合物的纯度，优选的是使用超纯水来制备该方法中使用的溶液。“超纯水”表示具有至少18MΩ·cm电阻率的水。
步骤(b)是通过加入pH调节剂(如碱或酸)以方便地实施。pH调节剂优选不会进一步引入离子的强碱和强酸。合适的pH调节剂是氨水溶液(ammoniasolution)。
步骤(c)中使用的磷酸盐化合物，可以是含有设想的掺镓化合物的磷酸阴离子的任何可溶性盐或络合物。
方便地，这种盐可以是磷酸氢盐(hydrogen phosphate salt)。最优选地，阳离子是挥发性的，例如铵，从而避免其它阳离子取代钙而产生对化合物的任何污染，因而可确保化合物的高纯度。因此，根据本发明的方法，磷酸盐化合物特别优选为磷酸氢二铵。有利地，事先将该盐溶于水。
在步骤(c)实施期间，当掺镓磷质钙化合物开始沉淀时溶液变为白色。
为了确保反应物的浓度均匀，优选在步骤(c)和步骤(d)期间对反应混合物进行搅拌。
各反应物的摩尔比优选地是化学计量的摩尔比，因此主要取决于所需的(Ca+Ga)/P的比。
为了使反应加速，步骤(d)中的沉淀优选在20℃至100℃之间、更优选在37℃至80℃之间、最优选在50℃的高温下进行。
步骤(d)中使用的pH调节剂，再次优选不向反应混合物中加入其它离子的化合物。特别优选的是氨水溶液。
反应在数分钟或数小时内平稳地进行。优选地，步骤(d)在15分钟至72小时、更优选30分钟至6小时、更优选30分钟至2小时之间、最优选30分钟的时间段内进行。
反应结束后，在步骤(e)中利用常规手段(如过滤)从反应混合物中分离出沉淀物。
随后，可进一步对所得掺镓磷质钙化合物进行纯化和/或转换。特别是，可以对在步骤(e)中获得的化合物进行纯化，特别是对其进行清洗和干燥。尤其是可用超纯水来清洗粗产物(raw product)，随后在适当的温度(如80℃)下进行干燥。
如此，获得的磷质钙化合物通常具有与缺钙型磷灰石(CDA)的结构类似的结构，这可通过Ca/P比在1.44-1.67范围内、2.9ppm处的31P NMR宽共振(broad resonance)、特征性的X射线粉末衍射宽线(2θ＝～26°(中)和～32°(强))以及红外吸收[OH(～3570cm-1)和PO4(～1040和1100cm-1)]得以证明。镓可包含在结晶内或者作为物理吸附、化学吸附或者沉淀的镓族物质存在于结晶表面。
本发明的又一目的涉及利用所述方法获得的掺镓磷质钙化合物。
本发明的又一目的涉及利用所述方法获得的掺镓磷质钙化合物，其中(Ca+Ga)/P的摩尔比在1.3至1.67的范围内，镓的含量高达4.5％(重量)。
随后，可对所得掺镓磷质钙化合物进行煅烧，例如将掺镓磷质钙化合物加热至通常800℃至1500℃之间、更优选900℃至1300℃之间、最优选在1100℃的温度，优选数小时、特别是3小时至5小时、通常4小时的时间段，以获得具有β-TCP类似结构的掺镓化合物。实际上，利用此方法，化学计量量的镓化合物形成例如分子式(I)(其中x≤0.75)的化合物。
如此获得的掺镓磷质钙化合物特别用于牙科和医疗应用(特别是与骨修复、骨增量、骨重建、骨再生和骨质疏松症治疗相关)。
更具体地，本发明的化合物可用于制备生物材料，如骨替代材料、植入物涂层、经压实或模压的磷质钙植入物、复合磷质钙-聚合物骨水泥和磷酸钙骨水泥。
下面，参照附图和实例对本发明进行进一步说明。
附图说明
图1为根据实例1制备的掺镓磷质钙化合物(顶部)对无镓TCP(底部)的X射线显微照相的结果，显示出本发明的化合物具有较高的辐射不透明度(radio-opacity)；
图2为使用4毫米探测头和ZrO2转子在7.0T处记录的、具有不同x值的Ca10.5-1.5xGax(PO4)7粉末样品的31P魔角旋转核磁共振(MAS NMR)谱；
图3为在17.6T处记录的、0.17＜x＜0.71的Ca10.5-1.5xGax(PO4)7粉末样品的71Ga回波MAS NMR谱；
图4为在7.0T处记录的、分离出初期Ga/P比为0.07的掺镓缺钙型磷灰石粉末样品的31P MAS NMR谱；在1000℃下进行煅烧后，获得Ca9.75Ga0.5(PO4)7。
具体实施方式
实例
实例1：利用固态反应制备掺镓磷酸钙
在研钵中，将无水磷酸钙(0.174mol)与按以下反应式计算(使得(Ca+Ga)/P的摩尔比与期望的x值相对应)的量的碳酸钙和氧化镓充分混合。
混合物的煅烧是在坩埚中进行，通常以5克的制备规模，在1000℃下进行24小时(加热速率为5℃/min，冷却速率为5℃/min)。
7CaHPO4+(3.5-1.5x)CaCO3+x/2Ga2O3→
Ca10.5-1.5xGax(PO4)7+3.5H2O+(3.5-1.5x)CO2
使用配备垂直PW 1050(θ/2θ)定向仪和PW 1711Xe检测器的飞利浦(Philips)PW 1830发生器记录，通过从X射线粉末衍射图案的Rietveld精修而获得该化合物的结构。利用Ni过滤的铜Kα辐射以逐步方式获得数据：2θ初始为10°、2θ最终为100°、步骤2θ＝0.03°、每步骤的时间＝2.3秒。
将如此获得的Ca9.27Ga0.82(PO4)7的原子配位(atomic coordinate)示于表1。根据所获得的数据，显然该化合物具有β-TCP型结构，其中五个钙位置中的一个位置通常被镓取代，同时第二钙位置空出用于电荷补偿。空间群为R3c，具有 α＝90°、β＝90°以及γ＝120°。
利用4毫米探测头和ZrO2转子从化合物中获取在7.0T处记录的31P MASNMR谱(图2)。该核磁共振谱显示随着结合到镓上的磷酸盐位(phosphate site)数量的增加，出现NMR峰的高磁场位移。
图3为在17.6T处记录的Ca10.5-1.5xGax(PO4)7的71Ga回波MAS NMR谱。该核磁共振谱显示该化合物中存在镓离子，具有GaO6环境的各向同性化学位移特征[-38至-46ppm]，这与X射线结构测定的结果一致。
表1：Ca9.27Ga0.82(PO4)7的精修原子配位
实例2：利用共沉淀法制备掺镓磷质钙
对于(Ca+Ga)/P摩尔比为1.5的产物来说，将0.444g硝酸镓(Aldrich公司，MW＝390)与2.685g硝酸钙四水合物(MW＝236)的混合物溶解于含125mL超纯水的烧杯中。
用浓氨水溶液将所述溶液的pH值调节至9～9.5的范围内。然后，将反应混合物加入置于油浴中且装备有滴液漏斗的斜三口圆底烧瓶(three-neck angledround bottom flask)中。将溶解于125mL超纯水中的1.089g磷酸氢二铵(MW＝132)溶液加入到滴液漏斗中。将反应混合物的温度升高至50℃，在5至10分钟的时段内逐滴加入磷酸氢二铵溶液。混合物变成白色。用浓氨水溶液将pH值调节至7.5～8的范围内(反应的初始时间)。30分钟后停止加热器，对悬浮液(pH值为中性)进行离心。去除上清液的主要部分，用250mL超纯水清洗固体残渣，离心，再次从上清液的主要部分中分离出固体残渣。在重复4次此步骤后，将最终的固体滤出。在烘箱中80℃下将白色蜡状产物干燥24小时。
在1000℃下煅烧之前，利用红外光谱分析[OH(～3570cm-1)和PO4(～1040和1100cm-1)]、X射线粉末衍射[在2θ＝～26°(中)和～32°(强)处的宽线]以及31P MAS NMR光谱[2.9ppm处的宽共振]来确定该化合物的特征(图4)。相应的数据是缺钙型磷灰石的特征。
这也可以利用元素分析来确定，元素分析显示(Ca+Ga)/P的摩尔比在1.3-1.5的范围内，并且镓的含量高达4.5％(重量)。
经1000℃煅烧后，所产生的化合物对应于实例1(x＝0-0.75)中获得的化合物，如利用粉末X射线衍射和固态31P和71Ga NMR所确定的，表明该化合物的结构接近于β-TCP的结构。对于大量的硝酸镓(初始Ga/P比＞约0.15)来说，在煅烧的化合物中观察到有与掺镓TCP相混合的副产物(主要是氧化镓)的存在。
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Claims (15)
1.一种分子式(Ⅰ)的掺镓磷质钙化合物：
Ca(10.5-1.5x)Gax(PO4)7 (Ⅰ)
其中0<x<1，且
其中，所述分子式(Ⅰ)的化合物至少部分地形成结晶，空间群为R3c，并且作为Ga含量的函数，具有在以下范围内变化的晶胞参数： α＝90°、β＝90°以及γ＝120°，
以及该化合物的水合物和混合物。
2.根据权利要求1所述的掺镓磷质钙化合物，其特征在于，在所述分子式(Ⅰ)中0<x≤0.85。
3.根据权利要求1或2所述的掺镓磷质钙化合物，其特征在于，所述分子式(Ⅰ)的化合物选自由Ca10.125Ga0.25(PO4)7、Ca9.75Ga0.5(PO4)7、Ca9.375Ga0.75(PO4)7和Ca9.27Ga0.82(PO4)7组成的组。
4.一种用于制备根据权利要求1所述的分子式(Ⅰ)的掺镓磷质钙化合物的固态方法，其特征在于，包括下列步骤：
(a)在镓化合物存在下，使磷酸钙与碳酸钙接触，其中，所述磷酸钙、碳酸钙和镓化合物的量是使钙、镓和磷之间的摩尔比对应于分子式(I)的化合物中的摩尔比；
(b)烧结该混合物，以形成掺镓磷质钙化合物；以及
(c)回收该掺镓磷质钙化合物。
5.根据权利要求4所述的固态方法，其特征在于，在步骤(a)中使用的所述磷酸钙是无水磷酸氢钙(DCPA)、二水磷酸氢钙(DCPD)或其混合物。
6.根据权利要求4或5所述的固态方法，其特征在于，在步骤(a)所使用的所述镓化合物是氧化镓。
7.一种用于制备根据权利要求1所述的分子式(Ⅰ)的掺镓磷质钙化合物的溶液方法，其特征在于，包括下列步骤：
(a)制备含有钙化合物和化学计量量镓化合物的水溶液；
(b)若需要，将在步骤(a)中所得溶液的pH值调节为8.5至12；
(c)向该溶液中加入化学计量量的磷酸盐化合物；
(d)通过将所得溶液的pH值调节为7.0至12，沉淀掺镓磷质钙化合物；以及
(e)从该溶液中分离该沉淀的掺镓磷质钙化合物。
8.根据权利要求7所述的溶液方法，其特征在于，所述步骤(a)中的所述镓盐选自由乙酸镓、碳酸镓、柠檬酸镓、氯化镓、氟化镓、甲酸镓、硝酸镓、草酸镓、硫酸镓、氢氧化镓和羟基氧化镓组成的组。
9.根据权利要求7或8所述的溶液方法，其特征在于，所述步骤(a)中的所述钙化合物选自由四水合硝酸钙、乙酸钙、氯化钙和氟化钙组成的组。
10.根据权利要求7或8所述的溶液方法，其特征在于，所述磷酸盐化合物是磷酸氢二铵。
11.根据权利要求7或8所述的溶液方法，其特征在于，所述步骤(d)是在37℃至80℃之间的温度下进行。
12.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，该方法进一步包括对所得的掺镓磷质钙化合物随后进行煅烧的步骤。
13.一种利用权利要求7至11所述的方法获得的掺镓磷质钙化合物，该化合物具有在1.3-1.67范围内的(Ca+Ga)/P摩尔比，和高达4.5％重量的镓含量。
14.利用根据权利要求1至3和权利要求13中任一项所述的掺镓磷质钙化合物制备生物材料。
15.利用根据权利要求1至3和权利要求13中任一项所述的掺镓磷质钙化合物制备自凝固磷酸钙骨水泥。
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