JP5128472B2 - 医用材料 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、医用材料、特に人工骨として使用される置換リン酸カルシウム（例えばアパタイト及びヒドロキシアパタイト）材料に関する。

人口の老齢化と、生活の質に関して高まる期待との複合作用により、損傷した骨及び関節の置換又は増強用の整形外科用埋込み材への世界的な需要が増加する結果となった。骨移植術における現在の標準は、自家移植片及び同種移植片の使用を含むが、これらの方法は、供給及び整合性に制限があるため、非理想的であるという認識が増している。セラミックスは、過去３０年間に渡り、従来の骨移植片に取って代わる、又はそれを拡大適用するための、骨移植片補填材としての使用が検討されてきた。特にヒドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウム類は、それらの骨伝導能の特性のために奨励されてきた。

したがって、外科技術及び医学知識が継続して進歩するにつれて、人工骨補填材への需要が増えている。必然的に、関節及び顔の復元などにおける、荷重有りと無しの両方の場合の骨欠損部の補填のための、人工骨補填材の開発への関心が高まっている。

ヒドロキシアパタイトの生体適合性は、ヒドロキシアパタイトの結晶構造が骨のミネラル分と類似していることも相まって、ヒドロキシアパタイトが骨欠損部の増強用材料として多大な関心を集めるきっかけとなった。ミネラル類のアパタイト群は、リン酸カルシウムを基礎とし、化学量論的ヒドロキシアパタイトのＣａ／Ｐのモル比は、１．６７である。ヒドロキシアパタイトの化学式は、Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２である。

シリケート置換のヒドロキシアパタイト組成物は、骨補填材としての化学量論的ヒドロキシアパタイトの興味深い代替となる。ケイ素は、リン酸カルシウムの骨移植片と組み合わせると、骨の治癒の速度及び質を向上させ、その結果埋込み材と宿主との間の骨結合が速まることが判明している。ＰＣＴ／ＧＢ９７／０２３２５は、シリケート置換のヒドロキシアパタイト材料を記載している。

しかし、問題が存在する。なぜなら、シリケートのヒドロキシアパタイトへの置換には、組成上の限度があるからである。シリケート置換の程度がこの限度を超えたとき、ヒドロキシアパタイトは、一般的な焼結温度（例えば、約１２００℃以上）で、熱的に不安定になる恐れがある。これは、例えば、ある用途には望ましくないリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）などの二次相の形成を生じ得る。ヒドロキシアパタイト結晶格子へのシリケート置換の置換限度は、約５．３重量％である（１．６重量％のケイ素に相当）。

本発明は、従来技術に関連する少なくとも幾つかの問題の解決に当たること、及び／又は様々なリン酸カルシウム材料に基づく新規な医用材料を提供することを目的とする。

したがって、本発明は、ケイ素及び３価カチオンを含む、合成リン酸カルシウム系医用材料を提供する。

本発明による医用材料は、例えばヒドロキシアパタイト又はアパタイトなどのリン酸カルシウム材料に基づく。

本発明による医用材料は、好ましくは、以下の一般化学式を有する化合物を含む。
Ｃａ_１０−ｙＭ_ｙ（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＳｉＯ_４）_ｘ（ＯＨ）_{２−ｘ＋ｙ}
（式中、Ｍは３価カチオンであり、０＜ｘ＜１．３及び０＜ｙ＜１．３である。好ましくは、０＜ｘ＜１．１、より好ましくは０．５＜ｘ＜１．１である。好ましくは、０＜ｙ＜１．１、より好ましくは０．５＜ｙ＜１．１である。また好ましくはｘ≧ｙである。）

３価カチオンは、好ましくは、イットリウム、スカンジウム、アルミニウム及びランタニド元素のうちの１種又は複数から選択される。好ましくは、３価カチオンはイットリウムであるか、又はイットリウムを含む。

３価カチオンは、ヒドロキシアパタイト結晶格子内で、カルシウムイオンを置換すると考えられている。ケイ酸イオンは、ヒドロキシアパタイト結晶格子内で、リン酸イオンを置換すると考えられている。

不明確さを避けるため、本明細書で使用する場合、シリケート置換という用語は、ケイ素置換をも包含する。同様に、本明細書で使用する場合、ケイ素置換という用語は、シリケート置換をも包含する。

本質的に純相な材料が必要とされる、本発明の一実施形態において、材料の相純度は、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９９％である。この場合、該材料は、実質的にいかなる二次相も含まない。しかし、避けられない不純物が存在し得ることは理解されよう。医用材料の相純度が、従来のＸ線回折技術で測定できることは理解されよう。

二次相の存在が問題とならない別の実施態様において、該材料はさらに、例えばリン酸三カルシウム（例えばα−ＴＣＰ及び／又はβ−ＴＣＰ）などの１つ又は複数の二次相を含んでもよい。したがって本発明は、二相及び多相の材料も提供する。二次相は、６０重量％まで、より一般的には４０重量％まで、さらにより一般的には２０重量％までの量で存在してもよい。

本発明による医用材料は、人工骨材、骨の埋入み材、骨移植片、骨代替物、骨の足場材、充填材、被覆材又はセメントとして使用してもよい。該医用材料は、多孔性又は無孔性の形で提供してもよい。該医用材料は、例えば生体適合性ポリマーと組み合わせて、複合材の形で提供してもよい。

本発明はまた、３価カチオン−シリケート共置換の合成リン酸カルシウム系材料を含む医用材料も提供する。例として挙げられるのは、３価カチオン−シリケート共置換のヒドロキシアパタイト及びアパタイト材料である。３価カチオンは好ましくは、イットリウム、スカンジウム、アルミニウム及びランタニド元素のうちの１種又は複数から選択される。さらに好ましくは、３価カチオンはイットリウムであるか、又はイットリウムを含む。上記に記載の好ましい特徴は、単独で、又は組み合わせて、本発明のこの態様に適用することもできる。

本発明による医用材料は、水沈殿法又は固相法、例えば水熱法などによって調製し得る。しかし、水沈殿法が好ましい。したがって、本発明はまた、カルシウム又はカルシウム含有化合物、３価カチオン含有化合物、リン含有化合物及びケイ素含有化合物を用意するステップと、アルカリ性ｐＨで水相の化合物を反応させることによって、沈殿物を形成するステップとを含む、ケイ素及び３価カチオンを含むリン酸カルシウム系医用材料を合成するための方法を提供する。

該方法を使用して、ケイ素及び３価カチオンを含むヒドロキシアパタイト及びアパタイト材料を合成してもよい。

本発明による方法は、好ましくは水沈殿法である。

好ましくは、カルシウム含有化合物は、カルシウム塩を含む。カルシウム塩は、例えば水酸化カルシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム及び／又は硝酸カルシウム水和物のうちの１種又は複数から選択してもよい。

好ましくは、３価カチオン含有化合物は、イットリウムの化合物を含む。イットリウム含有化合物は、例えば塩化イットリウム及び／又は硝酸イットリウムの一方又は両方から選択され、好ましくはＹ（ＮＯ_３）_３．ＸＨ_２Ｏであってよい。

イットリウムは、好ましくは、１３重量％まで、より好ましくは１２重量％までの量で、医用材料（すなわち最終製品）内に存在する。上記考察のように該材料が本質的に純相材料である場合には、これは一般的である。一方、該材料が１つ又は複数の二次相を含む場合、材料中のイットリウムの量は、１３重量％を超え、２０重量％までの量で存在し得る。

好ましくは、ケイ素含有化合物は、シリケートを含有する。さらに好ましくは、シリケートは、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）及び／又は酢酸ケイ素の一方又は両方から選択される。

好ましくは、シリケートは１３重量％まで（ケイ素として４重量％に相応）、さらに好ましくは１２重量％まで（３．６６重量％のケイ素に相応）の量で、該材料（すなわち最終製品）内に存在する。上記と同様に、上記考察の材料が本質的に純相材料である場合には、これが一般的である。一方、材料が１つ又は複数の二次相を含む場合は、材料中のシリケートの量は、１３重量％を超えてもよく、２０重量％までの量で存在し得る。

好ましくは、リン含有化合物は、リン酸塩及び／又はリン酸の一方又は両方から選択される。より好ましくは、リン含有化合物は、リン酸アンモニウム及び／又はリン酸の一方又は両方から選択される。

一実施形態において、ケイ素含有化合物及び３価カチオン含有化合物は、好ましくはケイ素の量及び３価カチオンの量に対して実質的に等モル量で供給する。代替の実施形態においては、ケイ素含有化合物が、ケイ素の量及び３価カチオンの量に対して、３価カチオン化合物よりも大きなモル量で供給される。

本発明の第２の実施形態による方法は、好ましくはアルカリ性ｐＨで実施される。好ましくは、ｐＨは８〜１３である。より好ましくは、ｐＨは１０〜１２である。

溶液のｐＨを所望するｐＨに調整するために、好ましくはアルカリを溶液に添加する。該アルカリは、例えば水酸化アンモニウム又は濃縮アンモニアであってよい。

本発明による方法は、好ましくは、最初に周囲条件下で（但し、このステップは、約１００℃までの温度で実施できる）カルシウム又はカルシウム含有化合物（例えばＣａ（ＯＨ）_２）及び３価カチオン含有化合物（例えばＹ（ＮＯ_３）_３．ＸＨ_２Ｏ）を含む水性懸濁液を形成するステップを含む。次に、リン含有化合物（例えばＨ_３ＰＯ_４）の水溶液を撹拌しながら懸濁液にゆっくりと添加する。最後に、ケイ素含有化合物の水溶液（例えばＳｉ（ＯＣ_２Ｈ_５）_４＝ＴＥＯＳ）を撹拌しながらゆっくりと添加する（代わりに、リン含有化合物の水溶液をケイ素含有化合物の水溶液と混合することもでき、次いでこの配合物を撹拌しながら懸濁液にゆっくりと添加することもできる）。ｐＨを監視し、例えば濃縮アンモニア溶液を用いて、好ましくは１１〜１３のアルカリ性ｐＨに維持する。全混合物は、次いでそのまま放置、熟成し、沈殿させるが、これには通常１２〜２４時間かかる。

沈殿物が一度形成され、熟成されると、それを乾燥、加熱及び／又は焼結させてもよい。好ましくは、最初にそれを１００℃までの温度に加熱することによって、乾燥させる。次いで、８００℃〜１５００℃、より好ましくは１０００℃〜１３５０℃、さらにより好ましくは１２００℃〜１３００℃の範囲の温度に加熱して、材料を焼結させてもよい。乾燥した沈殿物は、好ましくは焼結ステップの前に、粉砕して粉末にする。

上記のプロセスを使用して、本明細書に記載の本質的に純相の材料を調製してもよい。

例えば、単相のイットリア／シリケート共置換のヒドロキシアパタイトよりもイットリア／シリケート共置換による２相の組成物などの、２相又は多相材料の生成が所望される場合、幾つかのステップを単独で又は組み合わせて使用してもよい。以下にその例を挙げる。最初に、沈殿物のｐＨを１１〜１３から８〜１０に低下させる。これにより、イットリア／シリケート共置換の、カチオン欠損アパタイト組成物の沈殿が促進され、加熱によって２相のイットリア／シリケート共置換の組成物が形成されることが判明した。第２に、カルシウム塩若しくはイットリウム塩のいずれか、又はこれら２つの組合せであるカチオンを添加し、その相対量が低下するように反応混合物を調整することによって、イットリア／シリケート共置換の、カチオン欠損アパタイト組成物の沈殿を促進させる。上記と同様に、これは、加熱によって、２相のイットリア／シリケート共置換の組成物を形成することになる。第３に、リン酸塩若しくはケイ酸塩のいずれか、又はこれら２つの組合せであるアニオンを添加し、その相対量が低下するように反応混合物を調整することによって、イットリア／シリケート共置換の、カチオン欠損アパタイト組成物の沈殿を促進させてもよく、これは加熱によって２相のイットリア／シリケート共置換の組成物を形成することになる。第４に、反応混合組成物の改変と共に、ｐＨを低下させることによって、イットリア／シリケート共置換の、カチオン欠損アパタイト組成物を生成してもよく、これは加熱によって２相のイットリア／シリケート共置換の組成物を形成することになる。イットリアは、例として参照したことを理解されたい。

これらの方法に加え、単相のヒドロキシアパタイト様組成物を生成するのに示した限度を超えてシリケート／イットリアの置換量を増加させることによっても、２相のイットリア／シリケート共置換の組成物を加熱により生成することになる。さらに、十分に高い温度（≧１４００℃）で、又は高温でより長い加熱時間で、任意の組成物を加熱することによっても、一般に、２相のイットリア／シリケート共置換の組成物が、加熱により生成される結果になるであろう。上記と同様に、イットリアは例として参照したことを理解されたい。

本発明はまた、ケイ素置換ヒドロキシアパタイト材料を安定化する方法であって、３価カチオンを結晶格子に共置換するステップを含む方法を提供した。好ましくは、３価カチオンは、イットリウム、スカンジウム、アルミニウム、及びランタニド元素のうちの１種又は複数から選択される。好ましくは、３価カチオンは、イットリウムである。

本発明を、以下の好ましい実施形態を参照してこれからさらに説明する。これらの実施形態、実施例及び付属する図は、例として提供される。

より多くのシリケートを置換によりリン酸カルシウム結晶格子（例えばヒドロキシアパタイト又はアパタイト）に入れることができるよう、本発明は共置換法を提供しているが、この方法によりイットリウム（又はカルシウムイオンへの置換に適切である他の３価カチオン）は、ケイ酸イオンで共置換される。２つの異なるメカニズムが可能である。第１のメカニズムは、ヒドロキシル（ＯＨ）基が、電荷の平衡を保つために、ヒドロキシアパタイト結晶格子から失われることを本質的に否定している。なぜならイットリウム及びケイ酸のイオンのカルシウム及びリン酸のイオンへの等モル置換によって、電荷の平衡が保たれるからである。
（１）Ｙ^３＋ ＋ ＳｉＯ_４ ^４− → Ｃａ^２＋ ＋ ＰＯ_４ ^３−
これは、以下の一般式にまとめることができる。
Ｃａ_１０−ｘＹ_ｘ（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＳｉＯ_４）_ｘ（ＯＨ）_２

第２の置換においては、比例的により少ないイットリウムイオンが、ケイ酸イオンで共置換され、その結果電荷の平衡を保つためにＯＨ基の程度が減ることになる（例えば、イットリウムのモル量は、置換されたシリケートの半分のモル量である）。
（２） ０．５Ｙ^３＋＋ＳｉＯ_４ ^４− → ０．５Ｃａ^２＋＋ＰＯ_４ ^３−＋０．５ＯＨ⁻
これは、以下の一般式にまとめることができる。
Ｃａ_１０―ｙＹ_ｙ（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＳｉＯ_４）_ｘ（ＯＨ）_{２−ｘ＋ｙ}
（このメカニズムでは、ｙ＜ｘ）

ヒドロキシアパタイトの結晶格子における他のイオン置換に関しては、置換の限度がある。置換の程度がこれらの限度を超えると、組成物は、焼結中に熱的に不安定になり、ヒドロキシアパタイトの相分解が起こり、二次相の形成を起こす。本発明による共置換法を使用することによって、一般的な温度（約１２００℃以上）での焼結の後で相分解が発生しないように、ヒドロキシアパタイト結晶格子のシリケートによる置換の限度を、最大約１２重量％のケイ酸イオン（又はケイ素３．６６重量％）まで上げてもよい。この限度まで到達した後で、二次相が生成される。ある用途に対しては、本質的に純相の材料が所望され、そのために最大約１２重量％のケイ酸イオンが導入される。他の用途に対しては、二次相の存在が実際には所望される（又は問題とならない）こともあり、この場合約１２重量％のシリケートという限度を超えてもよい。

本発明はさらに、これより以下の実施例及び付属する図面をさらに参照することによって説明される。

実施例１： Ｙ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト（ｘ＝ｙ＝１．０）の合成
以下の方法は、以下の置換メカニズムに基づく、水沈殿法による、Ｙ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換のヒドロキシアパタイト約１０ｇの合成を記載するものである。
Ｃａ_１０−ｙＹ_ｙ（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＳｉＯ_４）_ｘ（ＯＨ）_{２−ｘ＋ｙ}
（式中、ｘ＝ｙ＝１．０である）

最初に、ＣａＣＯ_３を一晩（１６時間）９００℃の炉の中で脱炭酸した。生成したＣａＯは、次いで炉から取り出し、デシケーターの中で冷却した。氷浴内で約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに、５．０７８２ｇのＣａＯを添加した。ＣａＯが完全に添加された後、氷浴からビーカーを取り除き、撹拌機上に置いた。懸濁液は、約１０分間撹拌放置した。ＣａＯは水和してＣａ（ＯＨ）_２を形成すると思われる。その一方で、３．８３６１ｇのＹ（ＮＯ_３）_３．６Ｈ_２Ｏ（ＹＮＨ）を、約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに添加し、ＹＮＨが完全に溶解するまで混合した。次いでこのＹＮＨ溶液を、Ｃａ（ＯＨ）_２懸濁液にゆっくりと注ぎ、この懸濁液を約３０分間撹拌放置した。

５．７７０３ｇのＨ_３ＰＯ_４（アッセイ濃度８５％）を、約１００ｍｌの脱イオン水で希釈した。この溶液を滴下漏斗に注ぎ、約３０分間の間、撹拌しているＣａ（ＯＨ）_２／ＹＮＨ懸濁液に滴下添加した。Ｈ_３ＰＯ_４溶液を完全に添加した後、２．１２７８ｇのＳｉ（ＯＣ_２Ｈ_５）_４（ＴＥＯＳ）を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を滴下漏斗に注ぎ、約３０分間の間、撹拌しているＣａ（ＯＨ）_２／ＹＮＨ／Ｈ_３ＰＯ_４混合液に滴下添加した。撹拌している溶液のｐＨは、Ｈ_３ＰＯ_４及びＴＥＯＳ溶液の添加中はずっと監視し、濃縮アンモニア溶液の添加によってｐＨ１２に維持した。合計で約３７．５ｍｌを添加した。ＴＥＯＳ溶液を完全に添加した後、全部の混合液をさらに２時間撹拌放置し、その後一晩熟成及び沈殿させた（約１６時間）。次いで沈殿物を濾過し、８０℃で２４時間乾燥し、粉砕して、微粉末を形成した。約３ｇの乾燥粉末を白金るつぼに置いて、それぞれ２．５°／分及び１０°／分の加熱速度及び冷却速度を用いて、炉の中で１２００℃で２時間焼結した。次いで、焼結した粉末は、Ｘ線回折を用いて分析することにより、相純度を確認した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折装置を用いて、ステップサイズ０．０２°、及びカウント時間１．５秒／ステップで、１０〜６０°２θのデータを収集した。取得した回折パターンを、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ標準パターン（＃０９−０４３２）と比較した。焼結したＹ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイトのすべての回折ピークは、ＩＣＤＤ標準ピークと一致し、追加的なピークは観察されず、この方法で生成した組成物が、ヒドロキシアパタイト様構造を有する単相材料であることが示された（図１を参照）。

実施例２：Ｙ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト（ｘ＝１．０、ｙ＝０．５）の合成
以下の方法は、以下の置換メカニズムに基づく、水沈殿法によるＹ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト約１０ｇの合成を記載するものである。
Ｃａ_１０−ｙＹ_ｙ（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＳｉＯ_４）_ｘ（ＯＨ）_{２−ｘ＋ｙ}
（式中、ｘ＝１．０、ｙ＝０．５である）

最初に、ＣａＣＯ_３を一晩（１６時間）９００℃の炉の中で脱炭酸した。生成したＣａＯは、次いで炉から取り出し、デシケーターの中で冷却した。氷浴内で約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに、５．３６０１ｇのＣａＯを添加した。ＣａＯが完全に添加された後、氷浴からビーカーを取り除き、撹拌機上に置いた。懸濁液は、約１０分間撹拌放置した。ＣａＯは水和してＣａ（ＯＨ）_２を形成すると思われる。その一方で、１．９１６２ｇのＹ（ＮＯ_３）_３．６Ｈ_２Ｏ（ＹＮＨ）を、約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに添加し、ＹＮＨが完全に溶解するまで混合した。次いでこのＹＮＨの溶液を、Ｃａ（ＯＨ）_２の懸濁液にゆっくりと注ぎ、この懸濁液を約３０分間撹拌放置した。

５．７７０８ｇのＨ_３ＰＯ_４（アッセイ濃度８５％）を、約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を滴下漏斗に注いだ。２．１２８１ｇのＳｉ（ＯＣ_２Ｈ_５）_４（ＴＥＯＳ）を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を、Ｈ_３ＰＯ_４溶液を含有する滴下漏斗に注ぎ、このＨ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳ溶液を、約６０分間の間、撹拌しているＣａ（ＯＨ）_２／ＹＮＨの懸濁液に滴下添加した。撹拌している溶液のｐＨは、Ｈ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳの溶液の添加中はずっと監視し、濃縮アンモニア溶液の添加によってｐＨ１２に維持した。合計で約４０ｍｌを添加した。Ｈ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳ溶液を完全に添加した後、全部の混合液をさらに２時間撹拌放置し、その後一晩熟成及び沈殿させた（約１６時間）。次いで沈殿物を濾過し、８０℃で２４時間乾燥し、粉砕して、微粉末を形成した。約３ｇの乾燥粉末を白金るつぼに置いて、それぞれ２．５°／分及び１０°／分の加熱速度及び冷却速度を用いて、炉の中で１２００℃で２時間焼結した。次いで、焼結した粉末は、Ｘ線回折を用いて分析することにより、相純度を確認した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折装置を用いて、ステップサイズ０．０２°、及びカウント時間１．５秒／ステップで、１０〜６０°２θのデータを収集した。取得した回折パターンを、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ標準パターン（＃０９−０４３２）と比較した。焼結したＹ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイトのすべての回折ピークは、ＩＣＤＤ標準のピークと一致し、追加的なピークは観察されず、この方法で生成した組成物が、ヒドロキシアパタイト様構造を有する単相材料であることが示された（図２を参照）。

実施例３： Ｙ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト（ｘ＝ｙ＝１．０）の合成
この実施例の合成は、実施例１に記載の合成方法の通りで、唯一異なるのが、Ｈ_３ＰＯ_４及びＴＥＯＳ溶液（それぞれ約１００ｍｌ）を、約６０分間の間、撹拌しているＣａ（ＯＨ）_２／ＹＮＨの懸濁液に、一緒に混合し、同時に滴下したことであった。この違いは別として、沈殿及び次の加工ステップは、実施例１に記載のステップと同一であった。この方法により生成した焼結試料のＸ線回折パターンは、実施例１で観察したものと同一であった。

実施例４： Ｙ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト／リン酸三カルシウムの２相混合物（ｘ＝０．６、ｙ＝０．６）の合成
以下の方法は、以下の置換メカニズムに基づく、水沈殿法によるＹ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト／リン酸三カルシウムの２相混合物約１０ｇの合成を記載するものである。
Ｃａ_１０−ｙＹ_ｙ（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＳｉＯ_４）_ｘ（ＯＨ）_{２−ｘ＋ｙ}
（式中、ｘ＝ｙ＝０．６である）

単相のイットリア／シリケート共置換のヒドロキシアパタイト組成物（実施例１に記載）ではなく、イットリア／シリケート共置換の２相組成物を生成するために、沈殿物のｐＨを１０に低下させ、これによってイットリア／シリケート共置換の、カチオン欠損アパタイト組成物の沈殿を促進した。これから、２相のイットリア／シリケート共置換の組成物が加熱によって形成することになる。

最初に、ＣａＣＯ_３を一晩（１６時間）、約９００℃の炉の中で脱炭酸した。生成したＣａＯは、次いで炉から取り出し、デシケーターの中で冷却した。氷浴内で約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに、５．２７３５ｇのＣａＯを添加した。ＣａＯが完全に添加された後、氷浴からビーカーを取り除き、撹拌機上に置いた。懸濁液は、約１０分間撹拌放置した。ＣａＯは水和してＣａ（ＯＨ）_２を形成すると思われる。その一方で、２．２９９３ｇのＹ（ＮＯ_３）_３．６Ｈ_２Ｏ（ＹＮＨ）を、約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに添加し、ＹＮＨが完全に溶解するまで混合した。次いでこのＹＮＨの溶液を、Ｃａ（ＯＨ）_２の懸濁液にゆっくりと注ぎ、この懸濁液を約３０分間撹拌放置した。

６．２２８６ｇのＨ_３ＰＯ_４（アッセイ濃度８５％）を、約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を滴下漏斗に注いだ。１．２７６４ｇのＳｉ（ＯＣ_２Ｈ_５）_４（ＴＥＯＳ）を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を、Ｈ_３ＰＯ_４溶液を含有する滴下漏斗に注ぎ、このＨ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳ溶液を、約６０分間の間、撹拌しているＣａ（ＯＨ）_２／ＹＮＨ懸濁液に滴下添加した。撹拌している溶液のｐＨは、Ｈ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳ溶液の添加中はずっと監視し、濃縮アンモニア溶液の添加によってｐＨ１０に維持した。合計で約１０ｍｌを添加した。Ｈ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳ溶液を完全に添加した後、全部の混合液をさらに２時間撹拌放置し、その後一晩熟成及び沈殿させた（約１６時間）。次いで沈殿物を濾過し、８０℃で２４時間乾燥し、粉砕して、微粉末を形成した。約３ｇの乾燥粉末を白金るつぼに置いて、それぞれ２．５°／分及び１０°／分の加熱速度及び冷却速度を用いて、炉の中で１２００℃で２時間焼結した。

次いで、焼結した粉末は、Ｘ線回折を用いて分析することにより、相純度を確認した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折装置を用いて、ステップサイズ０．０２°、及びカウント時間１．５秒／ステップで、１０〜６０°２θのデータを収集した。取得した回折パターンを、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ標準パターン（＃０９−０４３２）及びα−リン酸三カルシウムの標準パターン（＃０９−０３４８）と比較した。焼結したＹ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイトのすべての回折ピークは、ヒドロキシアパタイト相及びα−リン酸三カルシウム相の両方においてＩＣＤＤ標準のピークと一致し、この方法で生成した組成物が、２相材料であることが示された（図３を参照）。ヒドロキシアパタイト相及びα−リン酸三カルシウム相の最も強いピークの強度を比較すると、ヒドロキシアパタイトの量が７０％、リン酸三カルシウムの量が３０％であると見積もられる。

実施例５： Ｙ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト／リン酸三カルシウムの２相混合物（ｘ＝０．６、ｙ＝０．３）の合成
以下の方法は、以下の置換メカニズムに基づく、水沈殿法によるＹ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト／リン酸三カルシウム２相混合物約１０ｇの合成を記載するものである。
Ｃａ_１０−ｙＹ_ｙ（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＳｉＯ_４）_ｘ（ＯＨ）_{２−ｘ＋ｙ}
（式中、ｘ＝０．６、ｙ＝０．３である）

単相のイットリア／シリケート共置換のヒドロキシアパタイト組成物（実施例２に記載）ではなく、イットリア／シリケート共置換の、ｙ＜ｘである２相組成物を生成するために、沈殿物のｐＨを１０に低下させ、これによってイットリア／シリケート共置換の、カチオン欠損アパタイト組成物の沈殿を促進した。これによって、２相のイットリア／シリケート共置換の組成物が加熱によって形成することになる。

最初に、ＣａＣＯ_３を一晩（１６時間）９００℃の炉の中で脱炭酸した。生成したＣａＯは、次いで炉から取り出し、デシケーターの中で冷却した。氷浴内で約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに、５．４４６１ｇのＣａＯを添加した。ＣａＯが完全に添加された後、氷浴からビーカーを取り除き、撹拌機上に置いた。懸濁液は、約１０分間撹拌放置した。ＣａＯは水和してＣａ（ＯＨ）_２を形成すると思われる。その一方で、１．１５０８ｇのＹ（ＮＯ_３）_３．６Ｈ_２Ｏ（ＹＮＨ）を、約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに添加し、ＹＮＨが完全に溶解するまで混合した。次いでこのＹＮＨの溶液を、Ｃａ（ＯＨ）_２の懸濁液にゆっくりと注ぎ、この懸濁液を約３０分間撹拌放置した。

６．２２６４ｇのＨ_３ＰＯ_４（アッセイ濃度８５％）を、約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を滴下漏斗に注いだ。１．２８１７ｇのＳｉ（ＯＣ_２Ｈ_５）_４（ＴＥＯＳ）を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を、Ｈ_３ＰＯ_４溶液を含有する滴下漏斗に注ぎ、このＨ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳ溶液を、約６０分間の間、撹拌しているＣａ（ＯＨ）_２／ＹＮＨの懸濁液に滴下添加した。撹拌している溶液のｐＨは、Ｈ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳの溶液の添加中はずっと監視し、濃縮アンモニア溶液の添加によってｐＨ１０に維持した。合計で約１０ｍｌを添加した。Ｈ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳ溶液を完全に添加した後、全部の混合液をさらに２時間撹拌放置し、その後一晩熟成及び沈殿させた（約１６時間）。次いで沈殿物を濾過し、８０℃で２４時間乾燥し、粉砕して、微粉末を形成した。約３ｇの乾燥粉末を白金るつぼに置いて、それぞれ２．５°／分及び１０°／分の加熱速度及び冷却速度を用いて、炉の中で１２００℃で２時間焼結した。

次いで、焼結した粉末は、Ｘ線回折を用いて分析することにより、相純度を確認した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８線回折装置を用いて、ステップサイズ０．０２°、及びカウント時間１．５秒／ステップで、１０〜６０°２θのデータを収集した。取得した回折パターンを、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ標準パターン（＃０９−０４３２）及びα−リン酸三カルシウムの標準パターン（＃０９−０３４８）と比較した。焼結したＹ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイトのすべての回折ピークは、ヒドロキシアパタイト相及びα−リン酸三カルシウム相の両相においてＩＣＤＤ標準のピークと一致し、この方法で生成した組成物が、２相材料であることが示された（図４を参照）。ヒドロキシアパタイト相及びα−リン酸三カルシウム相の最も強いピークの強度を比較すると、ヒドロキシアパタイトの量が８５％、リン酸三カルシウムの量が１５％であると見積もられる。

実施例６： Ｙ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト／リン酸三カルシウムの２相混合物（ｘ＝ｙ＝１．３）の合成
以下の方法は、以下の置換メカニズムに基づく、水沈殿法によるＹ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト／リン酸三カルシウムの２相混合物約１０ｇの合成を記載するものである。
Ｃａ_１０−ｙＹ_ｙ（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＳｉＯ_４）_ｘ（ＯＨ）_{２−ｘ＋ｙ}
（式中、ｘ＝ｙ＝１．３である）

単相のイットリア／シリケート共置換のヒドロキシアパタイト組成物（実施例１に記載）ではなく、イットリア／シリケート共置換の２相組成物を生成するために、但しこの場合ｐＨ１２で、Ｃａ（ＯＨ）_２及びＹＮＨの不足量を添加し、これによってイットリア／シリケート共置換の、カチオン欠損アパタイト組成物の沈殿を促進した。こうして２相のイットリア／シリケート共置換の組成物が加熱によって形成することになる。

最初に、ＣａＣＯ_３を一晩（１６時間）９００℃の炉の中で脱炭酸した。生成したＣａＯは、次いで炉から取り出し、デシケーターの中で冷却した。氷浴内で約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに、４．９０５４ｇのＣａＯを添加した。ＣａＯが完全に添加された後、氷浴からビーカーを取り除き、撹拌機上に置いた。懸濁液は、約１０分間撹拌放置した。ＣａＯは水和してＣａ（ＯＨ）_２を形成すると思われる。その一方で、４．９８０７ｇのＹ（ＮＯ_３）_３．６Ｈ_２Ｏ（ＹＮＨ）を、約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに添加し、ＹＮＨが完全に溶解するまで混合した。次いでこのＹＮＨの溶液を、Ｃａ（ＯＨ）_２の懸濁液にゆっくりと注ぎ、この懸濁液を約３０分間撹拌放置した。

５．４２７７ｇのＨ_３ＰＯ_４（アッセイ濃度８５％）を、約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を滴下漏斗に注いだ。２．７６７９ｇのＳｉ（ＯＣ_２Ｈ_５）_４（ＴＥＯＳ）を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を、Ｈ_３ＰＯ_４溶液を含有する滴下漏斗に注ぎ、このＨ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳ溶液を、約６０分間の間、撹拌しているＣａ（ＯＨ）_２／ＹＮＨの懸濁液に滴下添加した。撹拌している溶液のｐＨは、Ｈ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳの溶液の添加中はずっと監視し、濃縮アンモニア溶液の添加によってｐＨ１２に維持した。合計で約４０ｍｌを添加した。Ｈ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳ溶液を完全に添加した後、全部の混合液をさらに２時間撹拌放置し、その後一晩熟成及び沈殿させた（約１６時間）。次いで沈殿物を濾過し、８０℃で２４時間乾燥し、粉砕して、微粉末を形成した。約３ｇの乾燥粉末を白金るつぼに置いて、それぞれ２．５°／分及び１０°／分の加熱速度及び冷却速度を用いて、炉の中で１２００℃で２時間焼結した。

次いで、焼結した粉末は、Ｘ線回折を用いて分析することにより、相純度を確認した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折装置を用いて、ステップサイズ０．０２°、及びカウント時間１．５秒／ステップで、１０〜６０°２θのデータを収集した。取得した回折パターンを、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ標準パターン（＃０９−０４３２）及びα−リン酸三カルシウムの標準パターン（＃０９−０３４８）と比較した。焼結したＹ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイトのすべての回折ピークは、ＩＣＤＤ標準のピークと、ヒドロキシアパタイト相及びα−リン酸三カルシウム相の両方において一致し、この方法で生成した組成物が、２相材料であることが示された（図５を参照）。ヒドロキシアパタイト相及びα−リン酸三カルシウム相の最も強いピークの強度を比較すると、ヒドロキシアパタイトの量が９０％、リン酸三カルシウムの量が１０％であると見積もられる。

実施例７： Ｙ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト／リン酸三カルシウムの２相混合物（ｘ＝１．０、ｙ＝０．５）の合成
以下の方法は、以下の置換メカニズムに基づく、水沈殿法によるＹ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイト／リン酸三カルシウムの２相混合物約１０ｇの合成を記載するものである。
Ｃａ_１０−ｙＹ_ｙ（ＰＯ_４）_６−ｘ（ＳｉＯ_４）_ｘ（ＯＨ）_{２−ｘ＋ｙ}
（式中、ｘ＝１．０、ｙ＝０．５である）

単相のイットリア／シリケート共置換のヒドロキシアパタイト組成物（実施例２に記載）ではなく、ｙ＜ｘである、イットリア／シリケート共置換の２相組成物を生成するために、但しこの場合ｐＨ１２で、Ｃａ（ＯＨ）_２及びＹＮＨの不足量を添加し、これによってイットリア／シリケート共置換の、カチオン欠損アパタイト組成物の沈殿を促進した。こうして２相のイットリア／シリケート共置換の組成物が加熱によって形成することになる。

最初に、ＣａＣＯ_３を一晩（１６時間）９００℃の炉の中で脱炭酸した。生成したＣａＯは、次いで炉から取り出し、デシケーターの中で冷却した。氷浴内で約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに、５．３２９９ｇのＣａＯを添加した。ＣａＯが完全に添加された後、氷浴からビーカーを取り除き、撹拌機上に置いた。懸濁液は、約１０分間撹拌放置した。ＣａＯは水和してＣａ（ＯＨ）_２を形成すると思われる。その一方で、１．９１７０ｇのＹ（ＮＯ_３）_３．６Ｈ_２Ｏ（ＹＮＨ）を、約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカーに添加し、ＹＮＨが完全に溶解するまで混合した。次いでこのＹＮＨの溶液を、Ｃａ（ＯＨ）_２の懸濁液にゆっくりと注ぎ、この懸濁液を約３０分間撹拌放置した。

５．７７１９ｇのＨ_３ＰＯ_４（アッセイ濃度８５％）を、約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を滴下漏斗に注いだ。２．１２５９ｇのＳｉ（ＯＣ_２Ｈ_５）_４（ＴＥＯＳ）を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を、Ｈ_３ＰＯ_４溶液を含有する滴下漏斗に注ぎ、このＨ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳ溶液を、約６０分間の間、撹拌しているＣａ（ＯＨ）_２／ＹＮＨの懸濁液に滴下添加した。撹拌している溶液のｐＨは、Ｈ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳの溶液の添加中はずっと監視し、濃縮アンモニア溶液の添加によってｐＨ１２に維持した。合計で約４０ｍｌを添加した。Ｈ_３ＰＯ_４／ＴＥＯＳ溶液を完全に添加した後、全部の混合液をさらに２時間撹拌放置し、その後一晩熟成及び沈殿させた（約１６時間）。次いで沈殿物を濾過し、８０℃で２４時間乾燥し、粉砕して、微粉末を形成した。約３ｇの乾燥粉末を白金るつぼに置いて、それぞれ２．５°／分及び１０°／分の加熱速度及び冷却速度を用いて、炉の中で１２００℃で２時間焼結した。

次いで、焼結した粉末は、Ｘ線回折を用いて分析することにより、相純度を確認した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折装置を用いて、ステップサイズ０．０２°、及びカウント時間１．５秒／ステップで、１０〜６０°２θのデータを収集した。取得した回折パターンを、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ標準パターン（＃０９−０４３２）及びα−リン酸三カルシウムの標準パターン（＃０９−０３４８）と比較した。焼結したＹ^３＋／ＳｉＯ_４ ^４−共置換ヒドロキシアパタイトのすべての回折ピークは、ヒドロキシアパタイト相及びα−リン酸三カルシウム相の両方においてＩＣＤＤ標準のピークと一致し、この方法で生成した組成物が、２相材料であることが示された（図６を参照）。ヒドロキシアパタイト相及びα−リン酸三カルシウム相の最も強いピークの強度を比較すると、ヒドロキシアパタイトの量が８０％、リン酸三カルシウムの量が２０％であると見積もられる。

本発明により、一般的な焼結温度、例えば≧１２００℃で有意な層分解をまったく起こさずに、より多くのケイ酸イオン（又はケイ素）によるリン酸カルシウム（例えばヒドロキシアパタイト又はアパタイト）結晶格子の置換が可能となる。その結果、現在の置換限界であるシリケート５．３重量％（又はケイ素１．６重量％）を増加させることができ、骨のミネラルの化学組成とよりぴったりと一致する合成医用材料を生成し得る。本発明はケイ素含有量のさらにより高い２相及び多相材料の生成をも可能にする。

図１は、実施例１に対応するＸ線回折データを示す図である。 図２は、実施例２に対応するＸ線回折データを示す図である。 図３は、実施例４に対応するＸ線回折データを示す図である。 図４は、実施例５に対応するＸ線回折データを示す図である。 図５は、実施例６に対応するＸ線回折データを示す図である。 図６は、実施例７に対応するＸ線回折データを示す図である。

Claims (47)

1. ケイ素及びイットリウムを含み、下記一般化学式を有する化合物を含む、合成リン酸カルシウム系医用材料。
   Ｃａ _１０−ｙ Ｍ _ｙ （ＰＯ _４ ） _６−ｘ （ＳｉＯ _４ ） _ｘ （ＯＨ） _{２−ｘ＋ｙ}
   ［式中、Ｍはイットリウムであり、０＜ｘ＜１．３、及び０＜ｙ＜１．３である。］
2. リン酸カルシウム系医用材料が、ヒドロキシアパタイト又はアパタイトを含む、請求項１に記載の医用材料。
3. ０＜ｘ＜１．１である、請求項１又は２に記載の医用材料。
4. ０．５＜ｘ＜１．１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医用材料。
5. ０＜ｙ＜１．１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医用材料。
6. ０．５＜ｙ＜１．１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医用材料。
7. ｘ≧ｙである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医用材料。
8. ｙ≧ｘである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医用材料。
9. Ｘ線回折により測定された医用材料の相純度が、少なくとも９５％である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医用材料。
10. Ｘ線回折により測定された医用材料の相純度が、少なくとも９７％である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医用材料。
11. Ｘ線回折により測定された医用材料の相純度が、少なくとも９９％である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医用材料。
12. 医用材料が１つ又は複数の二次相を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医用材料。
13. 二次相が、リン酸三カルシウム、そのα又はβ多形、ケイ酸カルシウム、リン酸四カルシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、モネタイト、ブルシャイト、ピロリン酸カルシウム、及びリン酸八カルシウムのうちの１種又は複数を含む、請求項１２に記載の医用材料。
14. シリケートが、１２重量％までの量で前記材料内に存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医用材料。
15. シリケートが、５．３重量％を超え１３重量％までの量で前記材料内に存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医用材料。
16. シリケートが、５．３重量％を超え１２重量％までの量で前記材料内に存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医用材料。
17. シリケートが、１３重量％を超え２０重量％までの量で前記材料内に存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医用材料。
18. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医用材料を含む、人工骨材、骨埋入み材、骨移植片、骨代替物、骨の足場材、充填材、被覆材又はセメント。
19. カルシウム又はカルシウム含有化合物、イットリウム化合物、リン含有化合物及びケイ素含有化合物を用意するステップと、
    アルカリ性のｐＨで、水相の化合物を反応させることによって、沈殿物を形成するステップと
    を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医用材料を合成するための方法。
20. カルシウム含有化合物が、カルシウム塩を含む、請求項１９に記載の方法。
21. カルシウム塩が、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム及び／又は硝酸カルシウム水和物のうちの１種又は複数から選択される、請求項２０に記載の方法。
22. イットリウム化合物が、塩化イットリウム及び／又は硝酸イットリウムの一方又は両方から選択される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
23. イットリウムが、１３重量％までの量で前記材料に存在する、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
24. イットリウムが、１２重量％までの量で前記材料に存在する、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
25. イットリウムが、２０重量％までの量で前記材料に存在する、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
26. リン含有化合物が、リン酸塩及び／又はリン酸の一方又は両方から選択される、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. リン含有化合物が、リン酸アンモニウム及び／又はリン酸の一方又は両方から選択される、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の方法。
28. ケイ素含有化合物が、シリケートを含む、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の方法。
29. シリケートが、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）及び／又は酢酸ケイ素の一方又は両方から選択される、請求項２８に記載の方法。
30. シリケートが、１３重量％までの量で前記材料内に存在する、請求項２８又は２９に記載の方法。
31. シリケートが、１２重量％までの量で前記材料内に存在する、請求項２８又は２９に記載の方法。
32. シリケートが２０重量％までの量で前記材料内に存在する、請求項２８又は２９に記載の方法。
33. シリケートが、５．３重量％を超え１３重量％までの量で前記材料内に存在する、請求項２８又は２９に記載の方法。
34. シリケートが、５．３重量％を超え１２重量％までの量で前記材料内に存在する、請求項２８又は２９に記載の方法。
35. シリケートが、１３重量％を超え２０重量％までの量で前記材料内に存在する、請求項２８又は２９に記載の方法。
36. ｐＨが８〜１３である、請求項１９〜３５のいずれか一項に記載の方法。
37. ｐＨが１０〜１２である、請求項３６に記載の方法。
38. アルカリを添加することによって、溶液のｐＨを所望のｐＨに調整する、請求項１９〜３７のいずれか一項に記載の方法。
39. アルカリが、水酸化アンモニウム又は濃縮アンモニアである、請求項３８に記載の方法。
40. 沈殿物を、その形成後に乾燥、加熱、及び／又は焼結する、請求項１９〜３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 沈殿物が８００℃〜１５００℃の範囲の温度に加熱及び／又は焼結される、請求項４０に記載の方法。
42. 沈殿物が１０００℃〜１３５０℃の範囲の温度に加熱及び／又は焼結される、請求項４０に記載の方法。
43. 沈殿物が１２００℃〜１３００℃の範囲の温度に加熱及び／又は焼結される、請求項４０に記載の方法。
44. ケイ素含有化合物及びイットリウム化合物が、ケイ素の量及びイットリウムの量に対して等モル量で供給される、請求項１９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
45. ケイ素含有化合物が、ケイ素の量及びイットリウムの量に対して、イットリウム化合物より多い量で供給される、請求項１９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
46. ケイ素含有化合物が、ケイ素の量及びイットリウムの量に対して、イットリウム化合物より少ない量で供給される、請求項１９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
47. イットリウムを置換により結晶格子に入れることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医用材料を安定化する方法。

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