CN107896487A

CN107896487A - 骨替代材料、用于制造骨替代材料的方法以及用于治疗骨缺损的医疗试剂盒

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Publication number: CN107896487A
Application number: CN201680028258.XA
Authority: CN
Inventors: T.格鲁普; T.哈根; W.阿贝勒
Original assignee: Aesculap AG
Current assignee: Aesculap AG
Priority date: 2015-05-15
Filing date: 2016-05-06
Publication date: 2018-04-10
Also published as: DE102015209007A1; US20180221533A1; EP3294357B1; EP3294357A1; WO2016184699A1; ES2873883T3; JP2018524038A; US10751443B2; DE102015209007A8

Abstract

本发明涉及骨替代材料，其包含支撑体和可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料。此外，本发明涉及制造骨替代材料的方法，另一种骨替代材料以及用于治疗骨缺损的医疗试剂盒。

Description

骨替代材料、用于制造骨替代材料的方法以及用于治疗骨缺损的医疗试剂盒

本发明涉及骨替代材料、用于制造骨替代材料的方法以及用于治疗骨缺损的医疗试剂盒。

骨缺损的治疗通常基于使用植入物和骨替代材料。

在治疗骨关节缺损时，根据缺损的程度，除了关节植入物本身之外，另外使用用于填充缺损（Defektauffüllung）的植入物，即用于桥接骨缺损的植入物。后者位于关节植入物和仍然健康的骨之间。或者，也可以将骨替代材料用在关节植入物和完整骨之间。

用于桥接骨缺损的植入物具有几何形状精确限定的形状，并且以对骨缺损进行相应准备来骨接收该植入物为前提条件。这需要很大的投入，并且根据缺损类型并不总是可行的。

此外，设计用于桥接骨缺损的植入物的机械性能通常不能与骨结构的那些相比。这特别适用于金属植入物。从金属到骨的过渡经受剧烈的应力波动，由此难以实现或完全阻止骨组织的长期连生（Verwachsen）和由此的植入物的支撑作用。

用于治疗骨缺损的陶瓷植入物是已知的，例如参见文献DE 28 27 529 C2, US 4,654,314, DE 35 31 144 C2, DE 600 00 877 T2, DE 600 33 025 T2, DE 100 18 394B4以及DE 602 15 895 T2。这些植入物通常由磷酸钙化合物组成。磷酸钙是骨组织的重要成分。因此，陶瓷植入物的机械性能比金属植入物的机械性能更接近于天然骨组织的机械性能。

然而，陶瓷植入物——和金属植入物一样——具有通常不能匹配缺损形状的缺点。关于已经使用的植入物也是如此。因此，在修正手术的情况下也无法对植入物进行处理或匹配。相反，在这些情况下，有必要在骨缺损增大时完全移除植入物。

DE 10 2012 213 246 A1公开了用于治疗骨缺损的寡脚体（Oligopoden）形式的支撑体。尽管所描述的支撑体是用于治疗骨缺损的强有效替代方案，但是根据缺损形状很难完全填充骨缺损。

作为到目前为止描述的植入物的替代方案，使用所谓的骨替代材料治疗，特别是桥接骨缺损。该骨替代材料可以是天然或合成（人造）的骨替代材料。

天然骨替代材料的实例是骨屑和骨碎片。其缺点是这些骨替代材料从一定量起不再能充分地固定在缺损中。存在这样的风险，个别骨屑颗粒或骨碎片从与其它骨屑颗粒或骨碎片形成的复合结构脱离，由此减弱所述骨替代材料在缺损区域中的负载能力。

合成或人造的骨替代材料通常含有骨水泥组分，其在与水接触时水泥般凝结。相应的骨替代材料例如由EP 2 170 245 B1, DE 11 2010 001 628 T5以及DE 603 05 036T2已知。

然而，像骨屑或骨碎片一样，合成的骨替代材料也具有其负载能力有限的缺点。在可再吸收的骨替代材料的情况下尤其如此。因此，尤其是在治疗关节缺损时存在的风险是，在体内作用于内置的关节植入物的力量经由所述骨替代材料仅不充分地引入剩余的健康的骨中。所述骨替代材料不能承受这些力量和不能起作用。这会导致植入物支架的失效，从而导致植入物的松动。

因此，本发明的目的是提供一种骨替代材料，其尽可能避免上述缺点。本发明的另一个目的是提供一种制造骨替代材料的方法以及医疗试剂盒。

这些目的通过具有独立权利要求1的特征的骨替代材料、通过根据独立权利要求24的用于制造骨替代材料的方法以及通过根据独立权利要求25的医疗试剂盒而实现。优选的实施方案限定在从属权利要求中。所有权利要求的表述在此通过明确引用而成为本说明书的内容。在说明书中公开了本发明的其它主题。

根据第一方面，本发明涉及骨替代材料或骨替代物。

骨替代材料优选用于治疗，特别是桥接骨缺损。换句话说，骨替代材料优选是用于治疗，特别是桥接骨缺损的骨替代材料。

骨替代材料的特征尤其在于，其具有支撑体和可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料。

在本发明中，术语“可模塑的物料”是指可成形的，尤其是塑性可成形的物料，或可延展的物料，其在未固化状态下可以精确匹配地用所述骨替代材料填充或填满骨缺损或骨缺损的一部分或者可以精确匹配地在骨缺损或骨缺损的一部分处模塑骨替代材料。

在本发明中，术语“支撑体”限定了这样的成形体，其连同所述物料一起决定性地承担骨替代材料的支撑或承载性能。

所述骨替代材料特别具有以下优点：

所述骨替代材料与通用骨替代材料相比具有改进的承载能力。

改进的承载能力尤其基于附加使用的支撑体，其可以在未固化的状态下由所述物料聚集在一起。

承载能力的另外改进可以通过物料的固化来实现，由此在固化的物料内加固所述支撑体。

通过在填充或填满骨缺损之后和特别是在物料固化之前对骨替代材料，特别是物料施加压力，可以额外增加支撑体的内聚力。

此外，所述物料本身在其固化后有助于进一步改进骨替代材料的承载能力。

所述骨替代材料也提供了在负载方向上加固的可能性，从而整体上有助于在所述物料固化之后提高骨替代材料的负载能力。

所述物料可以特别有利地容易分配骨替代材料。

此外，所述物料可以特别有利地精确匹配地用所述骨替代材料填充或填满骨缺损或者精确匹配地在骨缺损处模塑骨替代材料。由此尤其还可以治疗几何形状上不确定的骨缺损。

通过改变骨替代材料中的物料含量可以调节骨缺损的填充或填满程度。

此外有利的是，也可以更好地填充修正期间出现或扩大的骨缺损。在此情况下最后用所述骨替代材料来治疗骨缺损可能就足够了。

或者，可以提供所述骨替代材料以桥接骨缺损，特别是骨关节缺损。

另一个优点在于，所述骨替代材料即使在物料固化之后也可以机械加工，尤其是切削（spanend）加工，因此不需要在修正手术期间去除所述骨替代材料。

优选地，所述物料是在标准条件下，即在25℃和101.325 kPa下可模塑的物料。

根据一个优选的实施方案，所述物料是糊状物料。换句话说，根据本发明优选的是，所述物料具有糊状稠度或者呈糊状。

根据一个特别优选的实施方案，所述物料是可揉捏的物料。换句话说，根据本发明特别优选的是，所述物料具有可捏合的稠度或者以粘土或捏合物料（Knetmasse）的形式存在。所述骨替代材料在该实施方案中也可以称为骨粘土或骨粘土类型。

在一个特别优选的实施方案中，所述支撑体包含在所述物料中。

在另一个实施方案中，所述支撑体用所述物料润湿或涂覆。这里可以将所述支撑体仅部分地，即只有部分区域，或完整地，即在整个表面上，用所述物料润湿或涂覆。

特别地，所述支撑体可以均匀地分布在所述物料中。

在支撑或承载能力方面有利的一个实施方案中，所述支撑体构造为相互交错的，特别是可相互啮合的，可相互卡住的或可相互楔入的。

优选地，所述支撑体处于相互交错的状态。根据本发明，尤其可以使得所述支撑体相互啮合、相互卡住或相互楔入。

在另一个实施方案中，所述支撑体优选通过相互交错，特别是相互啮合、卡住或楔入而形成三维的，特别是具有空腔的框架结构。框架结构的空腔优选地用所述物料填满。所述物料和支撑体相互渗透的这种形式有助于进一步改进所述骨替代材料的支撑或承载性能。

在支撑或承载能力方面有利的另一个实施方案中，所述支撑体构造为多孔的。支撑体的多孔构造具有这样的优点，即在负载下能够（更容易地）压缩所述支撑体，特别是使其变形。例如，当实施治疗的医生对尚未固化的物料施加力或在所述物料固化过程中可能出现导致支撑体压缩的相应负载。由此可以进一步改进所述支撑体的相互加固，这进而可以导致改进骨替代材料的承载性能。

在另一个实施方案中，所述支撑体和/或物料具有纤维。该纤维原则上可以是短纤维和/或长纤维。该纤维优选是可再吸收的纤维。特别优选地，该纤维是增强纤维，即提供用于增强支撑体和/或物料的纤维。换句话说，优选的是，所述支撑体和/或物料是纤维增强的。

原则上，所述支撑体可以构造为多孔的，即具有孔。所述孔可以是几何形状上限定或不限定的孔。所述孔的直径，特别是平均直径可以为60μm至500μm，优选100μm至400μm。

所述支撑体还特别可以构造为闭孔的或开孔的。所述支撑体的开孔设计具有附加的优点，即所述物料可以渗入支撑体的孔中。由此可以额外优化所述骨替代材料的支撑或承载性能。

根据本发明，因此优选的是，一部分所述物料包含在所述支撑体的孔中。

根据另一个优选的实施方案，所述支撑体具有凹槽或开口。原则上，凹槽或开口可以构造为凹陷。然而，根据本发明优选地，所述凹槽或开口分别构造为连续的，即形成连续开放的内部空腔。在本发明中，术语“连续开放的内部空腔”是指在支撑体中具有至少两个向外的开口，特别是两个相对的向外开口的空腔。

所述凹槽或开口可以构造为圆形的和/或非圆形的，特别是多边形的，即构造为多边曲线。例如，所述凹槽或开口可以构造为三角形，四边形，五边形和/或六边形。

在另一个实施方案中，所述凹槽或开口具有允许至少一个拉紧元件（Zugelement）穿过的直径。所述凹槽或开口的直径例如可以是0.01mm至5mm，特别是0.1mm至4mm，优选0.5mm至3mm。通过使至少一个拉紧元件穿过支撑体的凹槽或开口，可以将支撑体彼此固定或者捆绑。所述至少一个拉紧元件可以使支撑体以相当随机的，即无序的布置或以规则的布置聚集在一起。

根据本发明，所述骨替代材料因此还可以具有至少一个拉紧元件，即一个拉紧元件或多个拉紧元件，特别是两个或更多个拉紧元件。所述至少一个拉紧元件在此优选穿过支撑体的连续凹槽或开口，由此使得支撑体优选彼此连接，特别彼此捆绑。

所述至少一个拉紧元件优选是织物拉紧元件。例如，所述至少一个拉紧元件可以是线（拉伸线），特别是单丝或多丝的线。优选地，所述至少一个拉紧元件是手术缝合线。

或者，所述至少一个拉紧元件可以是纺织物，特别是针织物，机织物，针织袜，稀松布，无纺布或无纺料。优选地，所述至少一个拉紧元件是网，特别是小孔网，优选疝网（Herniennetz）。通过将支撑体捆扎在网状拉紧元件中，可以形成支撑体的规则布置。构造为网状的拉紧元件可以具有类似于疝网的固定节点和/或对应于本身可移位的松散稀松布。

此外，所述至少一个拉紧元件可以具有可再吸收的和/或不可再吸收的材料，或由可再吸收的和/或不可再吸收的材料组成。用于所述至少一个拉紧元件的合适材料可以选自金属，聚合物，无机材料及其混合物。

下面描述使用至少一个拉紧元件时可以实现的其它优点。

使用至少一个拉紧元件可以对支撑体进行捆绑，由此可以实现支撑体彼此的稳定性的立即增加，并由此实现所述骨替代材料。这可以特别有利地实现只需要较少量的本发明提供的物料来获得可支撑或可承载的骨替代材料。另外，通过这样增加支撑体的稳定性，可以降低由支撑体形成的框架结构在脆性断裂后坍塌的风险。此外，可以通过支撑体的捆绑而特别有利地实现更加开孔式的框架结构。此外，一个拉紧元件-支撑体-单元（或者任选多个拉紧元件-支撑体-单元）可以固定到植入物和/或骨上，从而可以位置稳定地固定。所述一个拉紧元件-支撑体-单元（或多个拉紧元件-支撑体-单元）可以通过固定到骨和/或植入物上而压靠在刷新的骨上。这样可以实现最佳的骨附着，并且对骨产生的压力促进骨生长。优选地，植入物承接转移到骨缺损处的力。这消除了刺激骨至骨结构（应力屏蔽）的压力刺激。这种压力刺激可以通过在压力下靠近骨的一个或多个拉紧元件-支撑体-单元来构成。

在另一个实施方案中，所述支撑体可以构造成使得它们可以以形状锁合的、力锁合的和/或材料锁合的方式彼此连接。优选地，所述支撑体可以构造成使得它们以形状锁合的方式彼此连接。例如，所述支撑体可以构造成使得它们可以经由插入系统或以插入系统的方式彼此连接。该插入系统可以基于所谓的塞-孔-原理，优选具有底切以便更好地锚定支撑体。为此目的，所述支撑体的一部分可以设置有塞和所述支撑体的另一部分可以具有匹配的塞孔或裂口。

在另一个实施方案中，所述支撑体以形状锁合的、力锁合的和/或材料锁合的方式彼此连接。优选地，所述支撑体以形状锁合的方式彼此连接。例如，所述支撑体可以经由插入系统或以插入系统的方式彼此连接。关于插入系统，可以参见前面的段落。

在另一个实施方案中，所述支撑体构造成使得它们可以以形状锁合的、力锁合的和/或材料锁合的方式与植入物连接。优选地，所述支撑体构造成使得它们以形状锁合的方式与植入物连接。例如，所述支撑体可以构造成使得它们可以经由插入系统或以插入系统的方式与植入物连接。该插入系统可以基于所谓的塞-孔-原理。为此目的，所述支撑体可以设置有塞和所述植入物可以具有匹配的塞孔或裂口。相反的设置根据本发明也是可行的。

在另一个实施方案中，所述支撑体通过细长的连接元件彼此连接。为此目的，所述连接元件优选地突出到支撑体的凹槽或开口中。关于支撑体的凹槽或开口的可能实施方案，参见前述实施方案。所述连接元件和支撑体可以具有相同的材料或者由相同的材料组成。然而优选地，所述连接元件和支撑体具有不同的材料或由不同的材料组成。优选地，所述支撑体具有比连接元件更脆的材料或由更脆的材料组成。用于连接元件的合适材料是可再吸收的，特别是长期可再吸收的聚合物，如聚二噁烷酮，聚羟基烷酸酯如聚（3-羟基丁酸酯）和/或聚（4-羟基丁酸酯），聚酯型氨基甲酸酯和它们的混合物。

在另一个实施方案中，所述支撑体具有2mm至20mm，优选3mm至10mm的粒度。

在另一个实施方案中，所述支撑体具有不同的尺寸，特别是粒度。由此可以增加支撑体的相互卡住、啮合或楔入。

原则上，所述支撑体可以具有限定的或不限定的形状。

根据本发明优选地，所述支撑体具有限定的形状。所述支撑体的限定形状可以便于支撑体的相互锚定或加固。

例如，所述支撑体可以具有三角到十角的，特别是四角、五角或六角的外轮廓。

此外，所述支撑体在外围方向上可以具有圆周形，特别是球形或椭圆形延伸的外轮廓。

此外，所述支撑体（基本上）可以构造为柱形的，特别是圆柱形的。

特别地，所述支撑体（基本上）可以构造为中空柱形的，特别是中空圆柱形的。

此外，所述支撑体（基本上）可以具有立方体形状的外轮廓。

此外，所述支撑体可以具有多面体形状，特别是四面体和/或八面体形状的外轮廓。

根据一个特别优选的实施方案，所述支撑体或所述支撑体的一部分是寡脚体（Oligopoden）。

寡脚体可以具有圆锥形，特别是旋转对称构造的腿。该腿可以具有5°至25°的锥角，特别是7°至15°的锥角。

此外，所述寡脚体可以具有长度为0.5mm至5mm，特别是1.5mm至2.5mm的腿。

此外，所述寡脚体可以具有平均直径为0.2mm至3mm，尤其是0.3mm至0.7mm的腿。

所述寡脚体还可以选自三脚体，四脚体，五脚体，六脚体，七脚体，八脚体及其混合物。

根据本发明优选地，所述支撑体或所述支撑体的一部分是四脚体。四脚体的构造允许实现支撑体的特别有效的相互交错。

原则上，所述骨替代材料可以是可再吸收的，部分可再吸收的或不可再吸收的。

优选地，所述骨替代材料是至少部分可再吸收的，即部分可再吸收的或完全可再吸收的。

如果所述骨替代材料是部分可再吸收的，则优选所述支撑体是不可再吸收的。就适合的材料而言，参见下面阐述的材料。

在完全可再吸收的骨替代材料的情况下，还可以有利的是，用于所述物料和用于所述支撑体的材料关于其再吸收行为，特别是在其再吸收时间方面彼此不同。

所述支撑体可以具有可再吸收的，部分可再吸收的或不可再吸收的材料或由这种材料组成。

为了额外改进所述骨替代材料的承载能力，在另一个实施方案中提供的是，所述支撑体具有不可再吸收的材料或者由这种材料构成。这种材料优选选自金属，合金，硼化物，碳化物，氮化物，硅化物，聚合物及其混合物。

合适的金属可以选自由钛，钽，铌，钨和锆。

合适的合金可以选自钛合金，钽合金，铌合金，钨合金和锆合金。

合适的硼化物可以选自硼化铌，硼化钨及其混合物。

合适的碳化物可以选自碳化铝，碳化硼，碳化铌，碳化硅，碳化钽，碳化钛，碳化钨，碳化钒，碳化锆及其混合物。

合适的氮化物可以选自氮化硼，氮化铬，氮化硅，氮化钽，氮化钛，氮化锆及其混合物。

合适的硅化物可以选自硅化钽，硅化钨，硅化锆及其混合物。

合适的（不可再吸收的）聚合物可以选自聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），聚醚醚酮（PEEK），聚氯乙烯（PVC），聚乙烯（PE），高密度聚乙烯（HDPE），超高分子量聚乙烯（UHMWPE），聚苯乙烯，聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚酰胺，聚丙烯（PP），氟化（特别是全氟化）聚合物（如聚四氟乙烯（PTFE），聚三氟氯乙烯（PTFCE），聚氟乙烯（PVF），聚偏二氟乙烯（PVDF），六氟丙烯和/或四氟乙烯），它们的共聚物及其共混物。

在另一个实施方案中，所述支撑体具有可再吸收的材料或由可再吸收的材料组成，该可再吸收的材料选自钙化合物如磷酸钙，镁化合物如磷酸镁，聚合物及其混合物。

合适的（可再吸收的）聚合物可以选自聚羟基烷酸酯，聚丙交酯，聚乙交酯，聚ε-己内酯，聚三亚甲基碳酸酯，聚对二噁烷酮，蛋白质，细胞外蛋白，胶原蛋白，弹性蛋白，网硬蛋白，纤连蛋白，明胶，多糖，粘多糖，透明质酸，肝素，硫酸乙酰肝素，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸角质素，它们的共聚物，以及它们的混合物，特别是它们的共混物。

关于合适的钙和/或镁化合物，参见下文中关于所述物料提及的化合物。

如上所述，根据本发明提供的物料在与水或含水液体接触时可固化。所述含水液体优选为体液，特别是骨组织液。替代或另外地，所述含水液体可以是水溶液，特别是含活性成分的水溶液，如食盐水溶液或含药物的水溶液，或水性悬浮液。

原则上，在本发明中可以提供，在将所述骨替代材料引入骨缺损中之前、过程中或之后通过添加水或含水液体而激活所述物料的固化。

然而优选地，在将所述骨替代材料引入骨缺损中之后通过与骨组织液，特别是与间质骨组织液接触而使得所述物料固化。这是有利的，因为实施治疗的医生通常具有更多时间以精确匹配地填充骨缺损，而不必担心所述物料以及所述骨替代材料过早固化。

原则上，所述物料可以在与水或含水液体接触的情况下在15分钟内至72小时，优选45分钟至18小时内固化。

所述物料还可以是可再吸收的，部分可再吸收的或不可再吸收的。

根据一个特别优选的实施方案，所述物料具有在与水或含水液体接触时可固化的固体。固体的固化优选基于与水或含水液体的水泥般凝结反应。特别地，该固体可以是骨水泥前体。关于含水液体，参见上述的实施方案。

根据另一个实施方案，所述固体是矿物质固体。

所述固体优选具有钙化合物，特别是钙磷酸盐化合物，和/或镁化合物，特别是磷酸镁化合物。

在另一个实施方案中，所述钙化合物选自磷酸一钙-单水合物（MCPM），无水磷酸一钙（MCPA），无水磷酸二钙（DCPA），磷酸二钙-二水合物（DCPD），磷酸八钙（OCP），α-磷酸三钙（α-TCP），β-磷酸三钙（β-TCP），无定形磷酸钙（ACP），羟基磷灰石（HA），缺钙羟基磷灰石（CdHA），取代的羟基磷灰石，非化学计量的羟基磷灰石，纳米级的羟基磷灰石，磷酸四钙（TTCP），硫酸钙（CaSO₄），硫酸钙-半水合物（CaSO₄ x 0.5 H₂O），硫酸钙-二水合物（CaSO₄x 2H₂O），氧化钙（CaO），氢氧化钙（Ca(OH)₂），碳酸钙（CaCO₃），甘油磷酸钙，柠檬酸钙，乳酸钙，乙酸钙，酒石酸钙，氯化钙（CaCl₂），硅酸钙及其混合物。

在另一个实施方案中，所述镁化合物选自选自以水合物形式或作为无水物质的磷酸氢镁（MgHPO₄），磷酸三镁（Mg₃(PO₄)₂），以水合物形式或作为无水物质的磷酸二氢镁（Mg(H₂PO₄)₂），以水合物形式或作为无水物质的氯化镁（MgCl₂），甘油磷酸镁，氢氧化镁（Mg(OH)₂），碱式碳酸镁（例如4 MgCO₃ x Mg(OH)₂ x 5 H₂O），氧化镁（MgO），柠檬酸镁（Mg₃(C₆H₅O₇)₂）或Mg(C₆H₆O₇)），碳酸钙镁（CaMg(CO₃)₂，白云石及其混合物。

所述固体优选是颗粒状固体，特别是粉末。

在另一个实施方案中，所述固体的含量为20重量％至90重量％，优选65重量％至85重量％，基于所述物料的总重量。

所述物料的特别高的固体含量可以通过宽的粒度分布来实现，特别是当>10％的固体由<10微米的颗粒组成和当>10％的固体由>50微米的颗粒组成。

根据本发明可以进一步优选的是，所述支撑体和所述物料具有相同的可再吸收的材料。该可再吸收的材料优选是钙化合物，尤其是磷酸钙化合物，和/或镁化合物，特别是磷酸镁化合物。在这方面，完全参见上述的实施方案。

在另一个实施方案中，所述物料尤其除了如在上述实施方案中描述的固体之外还具有有机载液。该载液优选提供赋予物料可模塑的稠度和/或在与水或含水液体接触时延缓所述物料的固化。特别地，所述载液设置为用于如在上述实施方案中描述的固体的载体。

所述有机载液优选是不溶于水，即水不溶性的有机载液。

在一个替代实施方案中，所述有机载液是在水中仅微溶的有机载液。在该实施方案中优选地，所述载液的<25％，特别是<10％，优选<5％（基于体积）溶于水。

所述有机载液还特别可以是油。

优选地，所述有机载液选自甘油三乙酸酯，甘油三丁酸酯，甘油三油酸酯，甘油二油酸酯，甘油单油酸酯，癸酸癸酯（Caprylcaprat），油酸癸酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，油酸，油醇，油酸油酯，短链甘油三酯，中链甘油三酯（例如，Myritol^® 318 PH, Miglyol^® 810, Miglyol^® 812, Miglyol^® 829），丙二醇的短链和中链脂肪酸酯（例如，Miglyol^®840），苯甲酰基乙酸乙酯，丁酸乙酯，丁酰乙酸乙酯，油酸乙酯，己酸乙酯，辛酸乙酯，癸酸乙酯，月桂酸乙酯，乙酰丙酸乙酯，肉豆蔻酸乙酯，棕榈酸乙酯，亚油酸乙酯，硬脂酸乙酯，蓖麻油酸，亚油酸，亚麻酸，花生酸，油酸，花生酸乙酯，α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚，δ-生育酚，苄醇，苯甲酸苄酯，丁基丙二酸二乙酯，二甘醇二丁醚，丙二酸二乙酯，苯基丙二酸二乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，癸二酸二乙酯，辛二酸二乙酯，琥珀酸二乙酯，马来酸二丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，卵磷脂，石蜡油，凡士林，液体石蜡，癸二酸的酯，尤其是癸二酸二丁酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二异丙酯，癸二酸二辛酯及其混合物。

在另一个实施方案中，所述物料还具有固化调节剂，特别是固化促进剂或固化延迟剂。

所述固化促进剂可以是例如表面活性剂。

根据进一步的实施方案，所述表面活性剂可以选自脂肪酸和它们的盐，脂肪酸酯和它们的盐，羧酸醚，烷基硫酸盐/酯，烷基醚硫酸盐/酯，烷基磺酸盐/酯，磺基琥珀酸盐/酯，单烷基磷酸酯，二烷基磷酸酯，酰基氨基酸和它们的盐，烷基胺盐，烷基咪唑啉，四烷基铵盐，四芳基铵盐，杂环铵盐，乙氧基化胺，两性表面活性剂，卵磷脂，脂肪醇，乙氧基化脂肪醇，环氧乙烷-嵌段共聚物，环氧丙烷-嵌段共聚物，烷基酚乙氧基化物，烷基聚葡糖苷，乙氧基化脂肪和油，链烷醇酰胺，乙氧基化的链烷醇酰胺，聚乙二醇脂肪酸酯，二醇酯，脱水山梨醇酯（单-和三酯），糖酯，酯-表面活性剂，醚-表面活性剂，以及它们的混合物。

例如，所述表面活性剂可以选自十二烷基硫酸钠，甘油单油酸酯，聚山梨醇酯20、21、40、60、61、65、80、81、85、120，脱水山梨醇二异硬脂酸酯，脱水山梨醇二油酸酯，脱水山梨醇单异硬脂酸酯，脱水山梨醇单月桂酸酯，脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨醇单棕榈酸酯，脱水山梨醇单硬脂酸酯，脱水山梨醇三油酸酯，脱水山梨醇三月桂酸酯，脱水山梨醇三辛酸酯，脱水山梨醇三癸酸酯，肉豆蔻酸异丙酯，卵磷脂，溶血卵磷脂，油酸（Oleinsäure），油酸（Olsäure），聚乙二醇单十六烷基醚，聚乙二醇单硬脂基醚，聚乙二醇单月桂基醚，聚乙二醇单油基醚，聚乙氧基化蓖麻油，聚氧乙烯-40-硬脂酸酯，聚氧乙烯-50-硬脂酸酯，抗坏血酸基棕榈酸盐/酯，十六烷基磷酸盐/酯，以及它们的混合物。

在另一个实施方案中，所述物料还具有固化延迟剂，其选自焦磷酸盐，柠檬酸盐，镁离子，碳酸钙以及它们的混合物。

在另一个实施方案中，所述物料的含量为20重量％至80重量％，优选30重量％至70重量％，基于所述骨替换材料的总重量。

在另一个实施方案中，所述支撑体的含量为20重量％至80重量％，优选30重量％至70重量％，基于所述骨替换材料的总重量。

根据另一个实施方案，所述骨替代材料，尤其是所述物料和/或支撑体，具有活性成分。该活性成分可以选自生理活性的物质，抗生素，消炎药，细胞抑制剂，骨形态发生蛋白（骨形态发生蛋白，BMP），抗骨质疏松药物及其混合物。

例如，所述活性成分可以选自BMP 1，BMP 2，BMP 3，BMP 3B，BMP 4，BMP 5，BMP 6，BMP 7，BMP 8A，BMP 8B，BMP 10，BMP 15，干扰素，白细胞介素，特别是白细胞介素-1β，白细胞介素-6，集落刺激因子，趋化因子，庆大霉素，聚六亚甲基双胍（PHMB），银化合物，特别是银盐，优选地纳米颗粒的形式，及其混合物。

所述骨替代材料根据另一个实施方案用于

a. 在治疗、特别是桥接意外相关的骨缺损时，

b. 在治疗、特别是桥接炎性的骨缺损时，

c. 在治疗、特别是桥接肿瘤相关的骨缺损时，

d. 在治疗、特别是桥接骨关节缺陷，特别是髋关节缺陷和/或膝关节缺陷，优选骨盆-，髋窝-，股骨头-，股骨颈-，股骨-，腓骨-和/或胫骨缺损

e. 在填充骨缺损时，优选在靠近关节的区域，

f. 当替代和/或支撑或内衬支撑植入物如间隔物植入物、支撑壳或垫板（楔形物）时，和/或

g. 在重建骨组织时。

换句话说，所述骨替代材料根据另一个实施方案是用于如下的骨替代材料：

a. 在治疗、特别是桥接意外相关的骨缺损时，

b. 在治疗、特别是桥接炎性的骨缺损时，

c. 在治疗、特别是桥接肿瘤相关的骨缺损时，

e. 在填充骨缺损时，优选在靠近关节的区域，

g. 在重建骨组织时。

根据第二方面，本发明涉及用于制造骨替代材料，特别是根据本发明第一方面的骨替代材料的方法。

在该方法中，将支撑体和可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料混合，特别是将支撑体引入可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料中。

替代或另外地，将（所述）支撑体用（所述）可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料润湿或涂覆。

关于该方法，特别是支撑体和物料的进一步的特征和优点，为了避免不必要的重复可以完全参见前面的描述。

根据第三方面，本发明涉及医疗试剂盒。

该试剂盒优选用于治疗，特别是桥接骨缺损。换句话说，所述试剂盒优选是用于治疗，特别是桥接骨缺损的试剂盒。

特别优选地提供，在制造骨替代材料，特别是根据本发明第一方面的骨替代材料时使用的试剂盒，和/或在实施根据本发明第二方面的方法时使用的试剂盒。换句话说，所述试剂盒特别优选用于制造骨替代材料，特别是根据本发明第一方面的骨替代材料，和/或用于实施根据本发明第二方面的方法。

所述试剂盒包括在空间上彼此分离的下述试剂盒部件：

- 支撑体，和

- 可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料。

根据另一个实施方案，所述试剂盒还包括固化引发剂，特别是水或含水液体。

在治疗方面有利的一个实施方案中，所述含水液体具有活性成分。关于合适的活性成分，参见前面的描述。

在另一个实施方案中，所述试剂盒还包括用于将所述支撑体和/或物料，优选用于将通过混合所述支撑体和物料而可以获得或制造的骨替代材料定位在骨缺损中的定位部件。所述定位部件特别可以是纺织物，特别是针织的，机织的，编织的，稀松的，无纺布的或无纺料的织物。优选地，所述定位部件是网，特别是小孔网。特别优选地，所述定位部件是医用网，特别是疝网。

在另一个实施方案中，所述试剂盒还包括至少一个拉紧元件。所述至少一个拉紧元件优选设置将具有连续形成的凹槽或开口的支撑体，即具有开口的内空腔的支撑体彼此连接，特别是彼此捆绑。

或者，所述至少一个拉紧元件可以是纺织物，特别是针织物，机织物，针织袜，稀松布，无纺布或无纺料。优选地，所述至少一个拉紧元件是网，特别是小孔网，优选疝网。

根据本发明，可以特别地为了治疗骨缺损而如下设置：将分别具有连续凹槽或开口的支撑体，借助至少一个穿过所述支撑体的凹槽或开口的拉紧元件，首先定位在植入物和/或骨处，然后填充或填满骨缺损，特别是充填由支撑体形成的三维支架结构的空腔。

根据另一个实施方案，所述试剂盒还包括植入物，特别是骨假体，关节假体和/或支撑植入物，例如间隔物植入物，支撑壳或垫板（楔形物）。

根据另一个实施方案，所述试剂盒用于

a. 在治疗、特别是桥接意外相关的骨缺损时，

b. 在治疗、特别是桥接炎性的骨缺损时，

c. 在治疗、特别是桥接肿瘤相关的骨缺损时，

e. 在填充骨缺损时，优选在靠近关节的区域，

g. 在重建骨组织时。

换句话说，在另一个实施方案中的试剂盒是在上述a至g中列举的至少一种治疗中使用的试剂盒。

关于该试剂盒，特别是支撑体和物料的进一步的特征和优点，为了避免不必要的重复同样完全参见前面的描述。

根据第四方面，本发明涉及另一种骨替代材料。所述骨替代材料具有带有连续形成的凹槽或开口的支撑体以及至少一个拉紧元件。

术语“连续形成的凹槽或开口”是指所述凹槽或开口形成连续的开口的内空腔，即在支撑体中具有至少两个向外的开口，特别是两个相对的向外开口的空腔。

所述至少一个拉紧元件优选穿过支撑体的凹槽或开口，由此使得支撑体彼此连接，特别是捆绑。通过以这种方式连接支撑体，可以实现骨替代材料的特别有利的支撑或承载性能。此外，特别是使用可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料，特别是如本发明的前述方面中所述，可以是不必要的。

因此，根据本发明更优选地，根据本发明第四方面的骨替代材料可以不含可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料。

关于该骨替代材料，特别是支撑体和所述至少一个拉紧元件的进一步的特征和优点，为了避免不必要的重复同样完全参见前面的描述。

根据第五方面，本发明涉及另一种医疗试剂盒。

该试剂盒优选用于治疗，特别是桥接骨缺损。换句话说，该试剂盒优选是用于治疗，特别是桥接骨缺损的试剂盒。

该试剂盒特别优选在制造根据本发明第四方面的骨替代材料时使用。换句话说，该试剂盒特别优选用于制造根据本发明第四方面的骨替代材料。

所述试剂盒包括在空间上彼此分离的下述试剂盒部件：

- 具有连续形成的凹槽或开口的支撑体，和

- 至少一个拉紧元件。

关于该试剂盒，特别是支撑体和所述至少一个拉紧元件的进一步的特征和优点，为了避免不必要的重复同样完全参见前面的描述。

从以下以实施例和权利要求的形式描述的优选实施方案中可以得到进一步的特征和优点，但本发明不限于此。在此，各个特征可以分别单独实施或者彼此组合实施。

工作实施例

使用浇注方法，由短纤维和长纤维增强的磷酸钙水泥（CaP-水泥，PL粉末液体型）浇注四脚体。为此，通过金属原型制造两部分的硅胶模具。将四脚体浇注到这些模具中。四脚体具有8毫米的延伸。在磷酸钙-四脚体固化后，将它们倒入糊状磷酸钙水泥（CaP-水泥，Velox，InnoTERE）中。这样制造的样品的抗弯强度比仅使用糊状磷酸钙-水泥制成的样品高20％。

Claims

1.骨替代材料，包括支撑体和可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料。

2.根据权利要求1所述的骨替代材料，其特征在于，所述物料是糊状物料。

3.根据权利要求1所述的骨替代材料，其特征在于，所述物料是可揉捏的物料。

4.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述支撑体包含在所述物料中。

5.根据前述权利要求中任一项所述的支撑体，其特征在于，所述支撑体用所述物料润湿或涂覆。

6.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述支撑体相互交错地形成。

7.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述支撑体通过相互交错形成具有空腔的三维支架结构。

8.根据权利要求7所述的骨替代材料，其特征在于，所述空腔用所述物料填满。

9.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述物料的一部分包含在所述支撑体的孔中。

10.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述支撑体具有2mm至20mm，优选3mm至10mm的粒度。

11.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述支撑体是寡脚体，优选四脚体。

12.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述骨替代材料是至少部分可再吸收的。

13.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述支撑体包含选自如下的材料或由选自如下的材料组成：钙化合物如磷酸钙，镁化合物如磷酸镁，金属，合金，硼化物，碳化物，氮化物，硅化物，聚合物及其混合物。

14.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述物料包含在与水或含水液体接触时可固化的固体。

15.根据权利要求14所述的骨替代材料，其特征在于，所述固体具有钙化合物和/或镁化合物，特别是磷酸钙化合物和/或磷酸镁化合物。

16.根据权利要求15所述的骨替代材料，其特征在于，所述钙化合物选自磷酸一钙-单水合物（MCPM），无水磷酸一钙（MCPA），无水磷酸二钙（DCPA），磷酸二钙-二水合物（DCPD），磷酸八钙（OCP），α-磷酸三钙（α-TCP），β-磷酸三钙（β-TCP），无定形磷酸钙（ACP），羟基磷灰石（HA），缺钙羟基磷灰石（CdHA），取代的羟基磷灰石，非化学计量的羟基磷灰石，纳米级的羟基磷灰石，磷酸四钙（TTCP），硫酸钙（CaSO₄），硫酸钙-半水合物（CaSO₄ x 0.5 H₂O），硫酸钙-二水合物（CaSO₄x 2 H₂O），氧化钙（CaO），氢氧化钙（Ca(OH)₂），碳酸钙（CaCO₃），甘油磷酸钙，柠檬酸钙，乳酸钙，乙酸钙，酒石酸钙，氯化钙（CaCl₂），硅酸钙及其混合物。

17.根据权利要求15所述的骨替代材料，其特征在于，所述镁化合物选自以水合物形式或作为无水物质的磷酸氢镁（MgHPO₄），磷酸三镁（Mg₃(PO₄)₂），以水合物形式或作为无水物质的磷酸二氢镁（Mg(H₂PO₄)₂），以水合物形式或作为无水物质的氯化镁（MgCl₂），甘油磷酸镁，氢氧化镁（Mg(OH)₂），碱式碳酸镁（例如4 MgCO₃ x Mg(OH)₂ x 5 H₂O），氧化镁（MgO），柠檬酸镁（Mg₃(C₆H₅O₇)₂）或Mg(C₆H₆O₇)），碳酸钙镁（CaMg(CO₃)₂，白云石及其混合物。

18.根据权利要求14至17中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述固体的含量为20重量％至80重量％，优选30重量％至70重量％，基于所述物料的总重量。

19.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述支撑体和所述物料具有相同的可再吸收材料，其中所述可再吸收材料优选为钙化合物和/或镁化合物，特别是磷酸钙化合物和/或磷酸镁化合物。

20.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述物料还包含不溶于水的有机载液。

21.根据权利要求20所述的骨替代材料，其特征在于，所述载液选自甘油三乙酸酯，甘油三丁酸酯，甘油三油酸酯，甘油二油酸酯，甘油单油酸酯，癸酸癸酯，油酸癸酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，油酸，油醇，油酸油酯，短链甘油三酯，中链甘油三酯（例如，Myritol^® 318 PH, Miglyol^® 810, Miglyol^® 812, Miglyol^® 829），丙二醇的短链和中链脂肪酸酯（例如，Miglyol^® 840），苯甲酰基乙酸乙酯，丁酸乙酯，丁酰乙酸乙酯，油酸乙酯，己酸乙酯，辛酸乙酯，癸酸乙酯，月桂酸乙酯，乙酰丙酸乙酯，肉豆蔻酸乙酯，棕榈酸乙酯，亚油酸乙酯，硬脂酸乙酯，蓖麻油酸，亚油酸，亚麻酸，花生酸，油酸，花生酸乙酯，α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚，δ-生育酚，苄醇，苯甲酸苄酯，丁基丙二酸二乙酯，二甘醇二丁醚，丙二酸二乙酯，苯基丙二酸二乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，癸二酸二乙酯，辛二酸二乙酯，琥珀酸二乙酯，马来酸二丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，卵磷脂，石蜡油，凡士林，液体石蜡，癸二酸的酯，尤其是癸二酸二丁酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二异丙酯，癸二酸二辛酯及其混合物。

22.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，其特征在于，所述骨替代材料还包含活性物质，该活性物质特别是选自生理活性的物质，抗生素，消炎药，细胞抑制剂，骨形态发生蛋白（骨形态发生蛋白，BMP），抗骨质疏松药物及其混合物。

23.根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料，用于

a. 在治疗、特别是桥接意外相关的骨缺损时，

b. 在治疗、特别是桥接炎性的骨缺损时，

c. 在治疗、特别是桥接肿瘤相关的骨缺损时，

e. 在填充骨缺损时，

f. 当替代支撑植入物如间隔物植入物、支撑壳或楔形物时，和/或

g. 在重建骨组织时。

24.用于制造骨替代材料，特别是根据前述权利要求中任一项所述的骨替代材料的方法，其中将支撑体和可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料混合，特别是将支撑体引入可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料中。

25.医疗试剂盒，特别是用于制造根据权利要求1至23中任一项所述的骨替代材料和/或用于实施根据权利要求24所述的方法，其包括在空间上彼此分离的

- 支撑体，和

- 可模塑并且在与水或含水液体接触时可固化的物料。