CN109205583A - 一种大尺寸载银羟基磷灰石多孔微球材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明无机生物医用材料领域，涉及一种大尺寸载银羟基磷灰石多孔微球材料及其制备方法，包括如下步骤：先将可溶性钙盐、可溶性磷酸氢二盐和尿素溶液进行混合，利用硝酸溶液调至澄清，再加入L‑谷氨酸得到前驱体溶液，再向前驱体溶液中加入可溶性银盐，将得到的混合溶液进行水热反应得到银离子掺杂HA多孔微球。通过设计掺银的步骤和顺序，得到一种粒径在30‑100μm，呈多孔状，孔孔贯通，微球表面由薄片状晶体组成的大尺寸银离子掺杂HA多孔微球，作为抗菌药物缓释载体、可注射骨再生生物材料、装载细胞/药物的植入体在生物抗菌领域的应用。
Description
技术领域
本发明属于无机生物医用材料领域，涉及一种大尺寸载银羟基磷灰石多孔微球材料及其制备方法。
背景技术
羟基磷灰石(HA)因具有优异的生物相容性、生物活性、无毒无刺激无炎症等特性是目前临床中普遍应用的一种生物活性陶瓷材料。HA的形貌对其应用有重要的影响，最初使用的颗粒状HA材料大多是将块状HA破碎后筛分获得的，具有不规则的外形，易引起组织感染，使新骨生长缓慢等问题。已有报道制备出球状、针状、棒状、片状、哑铃状、晶须状等多种形态的HA材料，其中球形形态的HA除具备HA的普遍特性外，又表现出较好的流动性和较大的比表面积等优点，广泛应用于生物化学及医学领域。现有技术中，为了得到球形的HA多采用喷雾干燥法、微乳液法、高温熔融法、模板法、自组装法等进行处理，然而这些方法大都需要两步以上，后期需要高温煅烧，具有能耗高、工艺复杂等缺点且球形度不理想，微球直径小于50μm。水热法可以在相对低的温度下合成结晶度较高的晶体，而且可以通过控制水热物化参数或添加适当助剂来调控晶体的生长。
近年来，通过离子掺杂制备复合型HA材料，增进HA微球的功能和特性成为了材料研发的一大趋势，如Eu掺杂可实现荧光追踪，Sr掺杂可增强成骨性能等。此外，基于HA的晶体结构，众多与Ca2+半径相近的金属无机阳离子(Ag，Fe，Zn，Mg，Sr等)能够取代Ca2+进入HA的晶格内部，使得多功能化离子掺杂型HA材料的制备成为可能。成功的植入材料既取决于骨植入体的整合性，也依赖于无菌的植入环境。HA的典型特征是没有抗菌活性，其表面容易吸附蛋白质、氨基酸及其他有机大分子物质，这也为细菌的滋生和繁殖提供了便利条件，最终导致植入体因细菌感染而失效。为解决这一问题，研究者们开展了将金属阳离子Ag+，Cu2 +，Ti4+和Zn2+等掺入到HA材料中的相关研究。与其它重金属离子相比，银基抗菌类重金属离子因抑菌性强、广谱抗菌等优势得到广泛关注。显然，含Ag+的HA微球材料既具有HA的骨引导性也有银的抗菌活性，在预防植入体感染方面也发挥着巨大的潜能。
目前，有文献(Wei Xiao,Hailuo Fu,et al.Hollow hydroxyapatitemicrospheres:A novel bioactive and osteoconductive carrier for controlledrelease of bone morphogenetic protein-2in bone regeneration.)使用玻璃转换技术制备了中空介孔HA微球(106～150μm)，微球孔径大小仅为10～20nm，且不具备抗菌活性。
文献(Kaili Lin,Lei Chen.Hollow magnetic hydroxyapatite microsphereswith hierarchically mesoporous microstructure for pH-responsive drugdelivery)采用结构相似的CaCO3/Fe3O4空心微球为硬模板水热制备了空心磁性HA微球，呈分级介孔状结构，微球直径较小(2～3μm)且不具备抗菌性能。
文献(Shen J,Jin B,et al.Carboxylated chitosan/silver-hydroxyapatitehybrid microspheres with improved antibacterial activity andcytocompatibility.)利用气相扩散法制备了羧甲基壳聚糖/Ag-HA杂化微球，微球对金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌活性，但微球直径小于6μm，后期需要煅烧去除壳聚糖才能得到纯相的多孔Ag-HA微球。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的一个目的是提供一种大尺寸银离子掺杂HA多孔微球材料及其制备方法，采用人体必备的L-谷氨酸调节HA微球的生长，在水热反应前添加AgNO3粉末，利用尿素作为pH调节剂，160℃水热反应6h，实现了大尺寸的Ag-HA多孔微球一步合成，微球直径近100μm。该合成工艺环保安全、条件温和、操作简便，制备的微球孔孔贯通，适合大批量生产。
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
一种大尺寸银离子掺杂HA多孔微球材料的制备方法，包括如下步骤：先将可溶性钙盐、可溶性磷酸氢二盐和尿素溶液进行混合，利用硝酸溶液调至澄清，再加入L-谷氨酸得到前驱体溶液，再向前驱体溶液中加入可溶性银盐，将得到的混合溶液进行水热反应得到银离子掺杂HA多孔微球。
一种大尺寸银离子掺杂HA多孔微球材料的制备方法，具体步骤为：
(1)将可溶性钙盐、可溶性磷酸氢二盐、CO(NH2)2在烧杯中混合，在混合溶液中滴加HNO3溶液搅拌，调至澄清，得到澄清溶液A；
(2)向步骤(1)得到的澄清溶液A中加入L-谷氨酸，得到澄清溶液B；
(3)向步骤(2)得到的澄清溶液B中加入可溶性银盐，转移至水热釜中，放入烘箱中；
(4)待烘箱降至室温后，将反应釜取出，将沉淀进行洗涤、干燥。
优选的，步骤(1)可溶性钙盐为Ca(NO3)2·4H2O或氯化钙，可溶性磷酸氢二盐为磷酸氢二铵、磷酸氢二钾或磷酸氢二钠，可溶性银盐为硝酸银或氯化银。
优选的，步骤(1)和步骤(2)中n[可溶性钙盐]:n[可溶性磷酸氢二盐]:n[L-谷氨酸]＝9-11：5-7：13-17；n[可溶性钙盐]:n[可溶性磷酸氢二盐]:n[L-谷氨酸]＝10.8:6:15。
因制备的产物通常是缺钙的，该比例的设定可使最终得到的HA中钙磷比更接近化学计量比。
优选的，步骤(1)中尿素的浓度为0.8-1.2mol/L；优选为1mol/L。
优选的，步骤(1)中HNO3溶液为稀硝酸溶液；稀硝酸的浓度为0.04-0.06mol/L；优选为0.05mol/L。
优选的，步骤(3)中银盐为可溶性银盐粉末。
选取AgNO3粉末是为了不引入其他的阴离子。
优选的，步骤(3)中n[AgNO3]：n[Ca(NO3)2·4H2O]＝1：17-49；优选为n[AgNO3]：n[Ca(NO3)2·4H2O]＝1：49。
多次实验表明，该比例可保证Ag的最大掺入量，在提高抗菌性的同时又不至于生成杂相，因为过量的Ag可结合产物中的部分磷酸根形成银磷酸钙。
优选的，步骤(1)-(2)的温度为常温，步骤(3)中加入AgNO3的温度为常温。
优选的，步骤(3)中烘箱的温度为150-180℃；优选为160℃。
优选的，步骤(3)中在烘箱内的反应的时间为3-10h；优选为6h。
优选的，步骤(3)中水热釜的填充度为75-85％。
所述填充度可使反应产生足够的压力同时保证实验安全。
优选的，步骤(4)中沉淀洗涤的方法为利用去离子水洗涤一遍然后无水乙醇洗涤两遍。
优选的，步骤(4)中干燥的温度为70-90℃；优选为80℃。
所述制备方法制备得到大尺寸银离子掺杂HA多孔微球，直径为30-100μm，呈多孔状，孔孔贯通，微球表面由薄片状晶体组成，微球的比表面积为34.5m2/g。
优选的，所述大尺寸银离子掺杂HA多孔微球，直径为50-100μm。
所述大尺寸银离子掺杂HA多孔微球在生物抗菌领域的应用，所述应用为作为抗菌药物缓释载体、可注射骨再生生物材料、装载细胞/药物的植入体中的应用。
本发明的反应原理为：
本发明的方法为水热均相沉淀法，在反应溶液中加入人体必备的氨基酸-谷氨酸作为微球生长的调节剂，利用谷氨酸的吸附和螯合作用有效调控HA的生长，使其长成微球状；将反应液调成酸性将磷酸盐和钙盐生成的沉淀溶解后，利用尿素在80℃以上可以缓慢分解释放OH-从而调节溶液pH值这一原理，逐步提高溶液的pH值，沉淀重新生成，使得微球逐渐生长，尺寸变大。该合成过程中无需高温煅烧工艺，也无需引入有机溶剂，绿色环保，一步法合成大尺寸的HA多孔微球。
如果银在第一步配备大尺寸的HA多孔微球的前驱体的过程中加入，银与钙等原子直接先形成一个新的架构，这种架构经过水热反应过程，会形成一种新的物相，这种物相经过水热过程的生长，会形成一种组织结构无序的银磷酸盐，不能形成HA的结构，同时也不能得到多孔微球结构，不能发挥多孔HA的性能，而且抗菌性能也会降低。
本发明的有益效果：
1)本发明的制备工艺能够得到比表面积大的Ag-HA多孔微球，且反应一步到位、产率较高。该方法制备的Ag-HA多孔微球有望应用于抗菌药物缓释载体、可注射骨再生生物材料、装载细胞/药物的植入体等；
2)本发明的大尺寸HA多孔微球合成过程不含有毒成分、工艺简单、易于操作、能耗和生产成本低、微球尺寸较大、表面由多孔的弯曲薄片组成，且孔与孔之间是相互连通的；
3)现有技术中制备的Ag-HA材料，多为棒状、片状、板条状或外形不规则的颗粒状，形貌不均一；针对这一问题本发明创造性地在水热反应装釜前加入AgNO3粉末，结合HA的晶体结构，控制水热物化参数，成功实现了Ag+取代Ca2+进入HA晶格内部，从而为赋予大尺寸HA微球材料的抗菌性提供了可能。发明人不但一步法制备了Ag-HA多孔微球，而且制备工艺稳定产率较高；
4)目前制备的HA多孔微球直径多在50μm以下，球形度并不理想，而本发明制备的微球尺寸较大，孔孔相通(直径可达100μm)，且微球表面由弯曲状的薄片组成；
5)本发明在反应液中添加AgNO3粉末，采用水热均相沉淀的方法合成结晶度高、球形度好、尺寸均一的大尺寸Ag-HA多孔微球，不仅能扩大HA微球材料在生物抗菌领域的应用，同时避免了有机溶剂的使用和二次处理，操作简便环保。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为实施例1制备的HA微球和Ag-HA微球的X射线衍射图；
图2为实施例1制备的Ag-HA微球的场发射扫描电镜图；
图3为对比AgNO3从第一步加入的制备的产物形貌的场发射扫描电镜图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面结合实施例对本发明进一步说明
实施例1
一种大尺寸Ag-HA多孔微球材料的合成反应原材料主要包括以下量的几种试剂：n[Ca(NO3)2·4H2O]:n[(NH4)2HPO4]:n[L-谷氨酸]＝10.8:6:15，尿素1mol/L，AgNO3粉末按照原子比Ag/[Ag+Ca]＝2％加入，HNO3:0.05mol/L，溶剂为去离子水。
上述前驱体溶液的制备方法如下：首先将Ca(NO3)2·4H2O，(NH4)2HPO4，尿素三种溶液在烧杯中混合，磁力搅拌均匀后加入稀HNO3调节溶液pH；然后将L-谷氨酸加入到溶液中并搅拌均匀，接着加入AgNO3粉末搅拌，最后将上述混合液倒入聚四氟乙烯内衬中装釜，置于鼓风干燥箱中，设定反应温度和反应时间分别为160℃，6h。待反应完成，温度降至室温后取出反应釜，离心清洗所得白色沉淀并干燥。
由图1可以看出，Ag的掺入并未对产物物相组成造成影响，所得产物均为单相的HA(Ca10(PO4)6(OH)2)，且结晶度较高；反应前加入AgNO3的样品各衍射峰向左偏移。图2的FE-SEM结果表明，微球尺寸均一形貌规则，直径50-100μm，呈多孔状且多为贯通孔；微球表面由薄片状晶体组成。
实施例2
一种大尺寸Ag-HA多孔微球材料的合成反应原材料主要包括以下量的几种试剂：n[Ca(NO3)2·4H2O]:n[(NH4)2HPO4]:n[L-谷氨酸]＝10.8:6:15，尿素1mol/L，AgNO3粉末按照原子比Ag/[Ag+Ca]＝4％加入，HNO3:0.05mol/L，溶剂为去离子水。
上述前驱体溶液的制备方法如下：首先将Ca(NO3)2·4H2O，(NH4)2HPO4，尿素三种溶液在烧杯中混合，磁力搅拌均匀后加入稀HNO3调节溶液pH；然后将L-谷氨酸加入到溶液中并搅拌均匀，接着加入AgNO3粉末搅拌，最后将上述混合液倒入聚四氟乙烯内衬中装釜，置于鼓风干燥箱中，设定反应温度和反应时间分别为160℃，6h。待反应完成，温度降至室温后取出反应釜，离心清洗所得白色沉淀并干燥。
实施例3
一种大尺寸Ag-HA多孔微球材料的合成反应原材料主要包括以下量的几种试剂：n[Ca(NO3)2·4H2O]:n[(NH4)2HPO4]:n[L-谷氨酸]＝10.8:6:15，尿素1mol/L，AgNO3粉末按照原子比Ag/[Ag+Ca]＝6％加入，HNO3:0.05mol/L，溶剂为去离子水。
上述前驱体溶液的制备方法如下：首先将Ca(NO3)2·4H2O，(NH4)2HPO4，尿素三种溶液在烧杯中混合，磁力搅拌均匀后加入稀HNO3调节溶液pH；然后将L-谷氨酸加入到溶液中并搅拌均匀，接着加入AgNO3粉末搅拌，最后将上述混合液倒入聚四氟乙烯内衬中装釜，置于鼓风干燥箱中，设定反应温度和反应时间分别为160℃，6h。待反应完成，温度降至室温后取出反应釜，离心清洗所得白色沉淀并干燥。
对比例1
一种大尺寸Ag-HA多孔微球材料的合成反应原材料主要包括以下量的几种试剂：n[Ca(NO3)2·4H2O]:n[(NH4)2HPO4]:n[L-谷氨酸]＝10.8:6:15，尿素1mol/L，AgNO3粉末按照原子比Ag/[Ag+Ca]＝2％加入，HNO3:0.05mol/L，溶剂为去离子水。
上述前驱体溶液的制备方法如下：首先将Ca(NO3)2·4H2O，(NH4)2HPO4，尿素、AgNO3粉末在烧杯中混合，此时烧杯种出现白色沉淀，磁力搅拌均匀后加入稀HNO3溶液调节溶液pH；然后将L-谷氨酸加入到溶液中并搅拌均匀，最后将上述混合液倒入聚四氟乙烯内衬中装釜，置于鼓风干燥箱中，设定反应温度和反应时间分别为160℃，6h。待反应完成，温度降至室温后取出反应釜，离心清洗所得白色沉淀并干燥。
对比例2Ag/[Ag+Ca]参数的对比
一种大尺寸Ag-HA多孔微球材料的合成反应原材料主要包括以下量的几种试剂：n[Ca(NO3)2·4H2O]:n[(NH4)2HPO4]:n[L-谷氨酸]＝10.8:6:15，尿素1mol/L，AgNO3粉末按照原子比Ag/[Ag+Ca]＝10％加入，HNO3:0.05mol/L，溶剂为去离子水。
上述前驱体溶液的制备方法如下：首先将Ca(NO3)2·4H2O，(NH4)2HPO4，尿素三种溶液在烧杯中混合，磁力搅拌均匀后加入稀HNO3调节溶液pH；然后将L-谷氨酸加入到溶液中并搅拌均匀，接着加入AgNO3粉末搅拌，最后将上述混合液倒入聚四氟乙烯内衬中装釜，置于鼓风干燥箱中，设定反应温度和反应时间分别为160℃，6h。待反应完成，温度降至室温后取出反应釜，离心清洗所得白色沉淀并干燥。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种大尺寸银离子掺杂HA多孔微球材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：先将可溶性钙盐、可溶性磷酸氢二盐和尿素溶液进行混合，利用硝酸溶液调至澄清，再加入L-谷氨酸得到前驱体溶液，再向前驱体溶液中加入硝酸银，将得到的混合溶液进行水热反应得到银离子掺杂HA多孔微球。
2.一种大尺寸银离子掺杂HA多孔微球材料的制备方法，其特征在于：具体步骤为：
(1)将可溶性钙盐、可溶性磷酸氢二盐、CO(NH2)2在烧杯中混合，在混合溶液中滴加HNO3溶液搅拌，调至澄清，得到澄清溶液A；
(2)向步骤(1)得到的澄清溶液A中加入L-谷氨酸，得到澄清溶液B；
(3)向步骤(2)得到的澄清溶液B中加入可溶性银盐，转移至水热釜中，放入烘箱中；
(4)待烘箱降至室温后，将反应釜取出，将沉淀进行洗涤、干燥；
优选的，步骤(1)可溶性钙盐为Ca(NO3)2·4H2O或氯化钙，可溶性磷酸氢二盐为磷酸氢二铵、磷酸氢二钾或磷酸氢二钠，可溶性银盐为硝酸银或氯化银；
优选的，步骤(1)-(2)的温度为常温，步骤(3)中加入AgNO3的温度为常温；
优选的，步骤(3)中水热釜的填充度为75-85％；
优选的，步骤(4)中沉淀洗涤的方法为利用去离子水洗涤一遍然后无水乙醇洗涤两遍；
优选的，步骤(4)中干燥的温度为70-90℃；优选为80℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)和步骤(2)中n[可溶性钙盐]:n[可溶性磷酸氢二盐]:n[L-谷氨酸]＝9-11：5-7：13-17；n[可溶性钙盐]:n[可溶性磷酸氢二盐]:n[L-谷氨酸]＝10.8:6:15。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中尿素的浓度为0.8-1.2mol/L；优选为1mol/L。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中HNO3溶液为稀硝酸溶液；稀硝酸的浓度为0.04-0.06mol/L；优选为0.05mol/L。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中可溶性银盐为可溶性银盐粉末。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中n[AgNO3]：n[Ca(NO3)2·4H2O]＝1：17-49；优选为n[AgNO3]：n[Ca(NO3)2·4H2O]＝1：49。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中烘箱的温度为150-180℃；优选为160℃；步骤(3)中在烘箱内的反应的时间为3-10h；优选为6h。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的大尺寸银离子掺杂HA多孔微球，其特征在于：直径为30-100μm，呈多孔状，孔孔贯通，微球表面由薄片状晶体组成，微球的比表面积为34.5m2/g；
优选的，所述大尺寸银离子掺杂HA多孔微球，直径为50-100μm。
10.根据权利要求9所述的大尺寸银离子掺杂HA多孔微球在生物抗菌领域的应用，所述应用为作为抗菌药物缓释载体、可注射骨再生生物材料、装载细胞/药物的植入体中的应用。
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