CN111732087A - 铕硒双掺杂羟基磷灰石及在制备监测和治疗骨肉瘤的药物上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明为提供一种铕硒双掺杂羟基磷灰石及在制备监测和治疗骨肉瘤的药物上的应用。通过湿化学共沉淀联合水热处理制得的纳米级、发射红荧光的铕硒双掺杂羟基磷灰石，结构为束状针形多晶体，其中Eu/Se离子分别取代羟基磷灰石晶格中的钙离子和磷酸根基团。该纳米粒不仅能作为示踪剂监测骨肉瘤的生长，还具有较强的抗骨肉瘤效应。不仅如此，这种双元素掺杂羟基磷灰石纳米粒产量较高、分散性好，适用于骨肉瘤的术后治疗，具有重大临床意义。
Description
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体来说设计一种用于监测和治疗骨肉瘤的铕硒双掺杂羟基磷灰石及其制备方法。
背景技术
羟基磷灰石是人体骨和牙最主要的无机组分，常被用作修复骨骼和牙齿的替代材料，它具有良好的组织相容性，能诱导骨、牙再生修复。目前，以人工合成的羟基磷灰石为基料制备的支架材料，被广泛应用于人体骨、牙的修复和置换，如种植牙、骨充填材料、人工骨、人工关节等，同时可提高骨再生修复能力。此外，羟基磷灰石自身还具有一定的抗癌性能，能抑制骨肉瘤细胞、肝癌细胞、宫颈癌细胞等的生长。
铕（Europium, Eu）是一种镧系稀土元素，具有较高的上转换发光效率，可被800~1000nm范围的红外光激发而呈现红色荧光。因此，铕元素常用于制备纳米荧光探针，并以此在生物医学方面得到广泛的应用。硒（Selenium, Se）是人体所必需的微量元素之一，在维持骨骼的正常结构中发挥重要作用，它参与调控骨组织发育和重塑过程。此外，硒元素还具有较强的抗氧化、抗癌和增强免疫力等作用。它能有效抑制骨肉瘤细胞的生长，并能有效预防Keshan病、Keshan-beck病以及骨关节炎等的进展。
当前，新型功能材料正在向着以功能为导向，通过结构设计和可控制造而获得所需医学应用的方向发展。可以设想，如果在主体材料中添加具有抗癌作用和荧光效应的微量元素，通过主体-客体离子交换而优化主体材料的性能，必将赋予主体材料新的内涵，这为新功能、新材料的开发及科学规律的探索增添了新的内涵，提供了好的方向。目前，有关元素掺杂改性的羟基磷灰石相关研究已较为成熟，例如将硒元素掺杂入羟基磷灰石晶格中，制备成硒掺杂羟基磷灰石（一种掺硒的羟基磷灰石及其制备方法，专利号：201110127119.1）；将铕掺杂入羟基磷灰石当中（一种铕掺杂羟基磷灰石荧光纳米粒子的制备方法，专利号：201310435997.9）；将锶掺杂入羟基磷灰石中（一种锶掺杂羟基磷灰石复合薄膜的制备方法，专利号：201810637389.9）；将镁掺杂入羟基磷灰石中（掺镁羟基磷灰石及其制备方法，专利号：201810321533.8）等。然而目前尚未见有关硒和铕双元素掺杂的羟基磷灰石纳米材料的研究报道，如何将具有抗骨肉瘤效应的硒元素和具有上转换红色荧光效应的铕元素掺杂入羟基磷灰石晶格结构内仍是一个技术难题。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题并提供一种用于监测和治疗骨肉瘤的铕硒双掺杂羟基磷灰石纳米粒及其制备方法，用该制备方法得到的铕硒双掺杂羟基磷灰石以其分散性良好、产量高，且具有监测骨肉瘤生长及抑制其术后复发的优势，提高了羟基磷灰石用于骨肉瘤治疗的利用效率。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种铕硒双掺杂的羟基磷灰石，分子结构为磷灰石类结构，铕和硒离子分别取代羟基磷灰石晶格中的钙离子和磷酸根基团。其化学结构中钙铕双金属原子与磷硒非金属原子的摩尔比为1-3，同时Se与P原子比≤10%、Ca与Eu原子比为58-70%。
作为优选方案，化学结构中钙铕与磷硒的摩尔比为1.667，同时Se与P原子比为10%、Ca与Eu原子比为64.28%。
羟基磷灰石（HA）化学结构式：Ca10(PO4)6(OH)2；
硒掺杂羟基磷灰石（SeHA）化学结构式： Ca10(PO4)x(SeO3)(18-3x)÷2(OH)2 (其中0<x<6)当x=5.625时，Se/P原子比为10%，即为取代度。（因为在Se/P原子比>10%时产物物相不纯，故在制备产品时固定Se/P取代度在10%）；
铕硒双掺杂羟基磷灰石（EuSeHA）化学结构式：CaxEu(20-2x)÷3(PO4)y(SeO3)(18-3y)÷2(OH)2，(其中0<x<10，0<y<6) 以上产品在合成时保证在(Ca+Eu)/(Se+P)=10/6=1.667的条件下进行，当y=5.625时，Se/P原子比为10%，即固定Se/P取代度在10%条件下合成不同Eu掺杂SeHA产品（EuSeHA晶体，Ca/Eu比值为变量）。
更进一步地，所述铕硒双掺杂羟基磷灰石粒径在纳米级，为多针形晶体聚合成的梭形多晶体，此梭形晶体长为100-200nm，宽为20-30nm。
一种铕硒双掺杂羟基磷灰石的制备方法，该制备方法的具体步骤为：
（1）控制溶液pH值为9-11、反应温度为50-70℃并始终保持，将磷酸盐与亚硒酸盐混合溶液缓慢滴加到钙盐和铕盐混合溶液中，使之反应完全；
（2）待第一步反应结束后60-120分钟，将上述产物前驱体转移入反应釜中，于1个大气压下，100-140℃水热处理30-45分钟；
（3）待上述反应完成后，取出反应产物，室温下保持老化20-24小时；
（4）产物用灭菌双蒸水透析洗涤数次，以除去游离钠离子、氯离子、硝酸根等杂质离子，真空干燥后获得铕硒双掺杂羟基磷灰石。
一种纳米级铕硒双掺杂羟基磷灰石的制备方法，该制备方法还可以为：
（1）控制溶液pH值为9-11、反应温度为50-70℃并始终保持，将磷酸盐与亚硒酸盐混合溶液缓慢滴入钙盐溶液中使之反应完全，接着加入适量分散剂PSS聚苯乙烯磺酸钠，5%-10%（w/v）；
（2）向第（1）步的反应溶液中滴加铕盐溶液，并控制反应溶液pH值为9-11；
（3）待铕盐溶液滴加完毕后，将上述产物前驱体全部转移至反应釜中，于1个大气压下，100-140℃水热处理30-45分钟；
（4）待上述反应完成后，取出反应产物，室温下保持老化20-24小时；
（5）将（4）中所述反应产物用无水乙醇离心洗涤数次，以除去游离钠离子、氯离子、硝酸根等杂质离子，再经真空抽滤、干燥，最后得到纳米级的铕硒双掺杂羟基磷灰石。
优选地，所述钙盐包括四水硝酸钙、氯化钙、或碳酸钙中的任意一种；
优选地，所述磷酸盐为磷酸氢二铵、磷酸氢二钠、或磷酸二氢钠中的任意一种。
优选地，所述硒盐包括亚硒酸钠或硒酸钠。
优选地，所述铕盐为六水氯化铕或六水硝酸铕。
优选地，所述调节pH值所用试剂为氨水（NH3•H2O）。
本发明具有以下优点：
本发明制备的产物是一种全新的铕硒双掺杂羟基磷灰石纳米材料，作为优选方案，钙铕与磷硒的摩尔比最佳定值为1.667，硒与磷的原子比为10%，Ca与Eu原子比为64.28%。该铕硒双掺杂羟基磷灰石为多针形晶体聚合成的梭形多晶体。此梭形晶体粒径在纳米级，长约为100-200nm，宽约为20-30nm，具有较好的上转换红色荧光效应，能被骨肉瘤细胞摄取，进而抑制其生长增殖。该纳米粒的制备方法具有环保节能、操作简便、成本低廉的特点，且具有较好的监测骨肉瘤生长及一定的抗骨肉瘤效应，可进行产业化生产，在骨肉瘤术后治疗及复发的早期监测中具有广阔的应用前景。
附图说明
下面结合附图和实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为羟基磷灰石、实施例1制备得到的铕掺杂羟基磷灰石、实施例1得到的铕硒双掺杂羟基磷灰石XRD衍射图。
图2为实施例1制备得到的铕掺杂羟基磷灰石、实施例1得到的铕硒双掺杂羟基磷灰石FTIR谱图。
图3改性羟基磷灰石纳米材料的TEM图，其中，（1）为羟基磷灰石纳米材料的TEM图，（2）为硒掺杂羟基磷灰石纳米材料的TEM图，（3）为铕掺杂羟基磷灰石纳米材料的TEM图，（4）实施例1获得的铕硒双掺杂羟基磷灰石产物，（5）为实施例2获得的铕硒双掺杂羟基磷灰石产物。
图4为实施例2得到的铕硒双掺杂羟基磷灰石在Se/P=10%、Ca/Eu=64.28%时的上转换发光效应图。
图5为实施例2得到的铕硒双掺杂羟基磷灰石被骨肉瘤细胞摄取及胞浆内定位情况，其中，（1）为该纳米粒在30分钟时聚集于细胞膜边缘；（2）为该纳米粒在1小时时的细胞核周边聚集图；（3）为（2）图中单个细胞与该纳米粒作用1小时时的胞浆内定位图。
图6为实施例2得到的铕硒双掺杂羟基磷灰石应用于骨肉瘤治疗中的效应，其图中显示出不同纳米粒与骨肉瘤细胞共培养48小时时的分布密度变化，其中（A）为空白对照组，（ B）为纯羟基磷灰石对照组，（ C）为铕掺杂羟基磷灰石对照组，（ D）为铕硒双掺杂羟基磷灰石实验组。
图7为骨肉瘤细胞增殖活力变化图，其中A为不同纳米粒作用48小时后的骨肉瘤细胞增殖活力变化；B为不同掺杂量铕硒双掺杂羟基磷灰石纳米粒作用48小时后的骨肉瘤细胞增殖活力变化。
具体实施方式
实施例1
选择分析纯四水硝酸钙、分析纯磷酸氢二氨、分析纯亚硒酸钠、分析纯六水氯化铕和分析纯氨水，通过该制备方法合成Se/P原子比为10%、Ca/Eu原子比为64.28%的掺铕硒的纳米级羟基磷灰石。其具体步骤为：
（1）将12.398g分析纯四水硝酸钙和4.156g分析纯六水氯化铕共同溶解于320ml蒸馏水中（钙铕混合液）；将0.0083g分析纯磷酸氢二氨和0.0083g分析纯亚硒酸钠共同溶解于320ml蒸馏水中（磷硒混合液），室温下搅拌至完全溶解；
（2）将钙铕混合溶液pH值用氨水调节至11，使用恒温磁力搅拌器将其温度升至65℃；
（3）在保持第（2）步所述的条件下，将第（1）步中的磷硒混合溶液缓慢滴加至钙铕混合溶液中，控制滴加速度，使得滴加过程维持100分钟；
（4）在第（3）步中，当反应持续到120分钟时，将上述产物前驱体转移至反应釜中，于1个大气压下，120℃水热处理45分钟；
（5）待第（4）步完成30分钟后，将反应釜取出，置于室温冷却，并适当滴加氨水维持产物溶液的pH值为11，使产物老化24小时；
（6）待第（5）步反应完成后，将所得的铕硒双掺杂羟基磷灰石产物用灭菌双蒸水透析洗涤，每2小时换水1次，反复维持3天，以除去游离钠离子、氯离子、硝酸根等杂质离子，最后真空干燥，获得铕硒双掺杂羟基磷灰石纳米粉体。
参照图1，图1为该铕硒双掺杂羟基磷灰石XRD衍射图，从图中可以看出所得产物在该掺杂比例条件下为磷灰石类物相。该图中仅仅为铕掺杂羟基磷灰石的制备方法是不添加亚硒酸钠原料的制备方法所得到的产物的XRD衍射图。该图中羟基磷灰石的制备方法是不添加六水氯化铕及亚硒酸钠原料的制备方法所得到的产物的XRD衍射图。
参照图2，图2为铕硒双掺杂羟基磷灰石XRD衍射图以及铕掺杂羟基磷灰石XRD衍射图，从图中可以看出该反应产物具有明显的磷酸根、亚硒酸根和羟基峰；从而可知产物粉末中含有磷酸根、亚硒酸根和羟基。
参照图3，图3中的（1）为上述制备方法中不添加六水氯化铕及亚硒酸钠原料制备得到的羟基磷灰石的TEM图，其中形貌呈链球状。图（2）为上述制备方法中添加亚硒酸钠原料制备得到的羟基磷灰石的TEM图，其中Se/P比值为10%的产物，形貌呈竹叶状。图（3）为上述制备方法中添加六水氯化铕原料制备得到的羟基磷灰石的TEM图，其中Ca/Eu比值为64.28%的产物，形貌呈细丝状。图（4）为实施例1制备得到的铕硒双掺杂羟基磷灰石的TEM图，命名为HA:Eu/Se-1，从图中可看出其形状为纳米棒状多晶体，该晶体长约50nm，宽约10-15nm。
实施例2
选择分析纯四水硝酸钙、分析纯磷酸氢二氨、分析纯亚硒酸钠、分析纯六水氯化铕和分析纯氨水，通过该制备方法合成Se/P原子比为10%、Ca/Eu原子比为64.28%的掺铕硒的纳米级羟基磷灰石。其具体步骤为：
（1）将12.398g分析纯四水硝酸钙溶解于320ml蒸馏水中（钙盐溶液），将4.156g分析纯六水氯化铕溶解于320ml蒸馏水中（铕盐溶液），将0.0083g分析纯磷酸氢二氨和0.0083g分析纯亚硒酸钠共同溶解于320ml蒸馏水中（磷硒混合液），室温下搅拌至完全溶解；
（2）将钙盐溶液pH值用氨水调节至11，使用恒温磁力搅拌器将其温度升至65℃；
（3）在保持第（2）步所述的条件下，将第（1）步中的磷硒混合溶液缓慢滴加至钙盐溶液中，控制滴加速度，使得滴加过程持续60分钟；
（4）在第（3）步中，当反应持续到10分钟后，向反应液中缓慢滴加3ml的10%（w/v）PSS聚苯乙烯磺酸钠，作为分散剂；
（5）待第（4）步完成20分钟后，将第（1）步中配好的铕盐溶液缓慢滴加到反应容器中，使滴加过程持续30分钟，期间添加氨水调节反应溶液pH值为11；
（6）待第（5）步反应完成后，将上述产物前驱体全部转移至反应釜中，于1个大气压下，120℃水热处理45分钟；
（7）将第（6）步所得的铕硒双掺杂羟基磷灰石产物取出，室温下保持老化24小时；
（8）将第（7）步获得的产物，用无水乙醇洗涤3-5次后，5000rpm离心15min后弃上清，以除去游离钠离子、氯离子、硝酸根等杂质离子，再经真空抽滤、干燥，最后得到纳米级的铕硒双掺杂羟基磷灰石。
参照图1和图2，实施例2所获得的铕硒双掺杂羟基磷灰石，其产物XRD和FTIR谱图与实施例1相同，引证出以上2种不同的制备方法获得的相同产物均为磷灰石类物质，且产物粉末中含有磷酸根、亚硒酸根和羟基基团。参照图3中的（5）为实施例2制备得到的铕硒双掺杂羟基磷灰石的TEM图，命名为HA:Eu/Se-2，从图中可看出其形状为多针形晶体聚合成的梭形多晶体，此梭形晶体长约200nm，宽约20nm。参照图4，图4是该铕硒双掺杂羟基磷灰石的上转换发光效应图，从图中可以看出该双掺杂纳米粒在998nm红外激发光下呈现明亮的红色荧光。参照图5，图5是该铕硒双掺杂羟基磷灰石纳米粒被骨肉瘤细胞摄取后，在胞浆内的定位及发光效应，从图中可以看出：铕硒双掺杂羟基磷灰石纳米粒易于被骨肉瘤细胞摄取，在与细胞接触的30min内即可定位于细胞膜外边缘，随着时间延长，到接触后的1h时，这些纳米粒即可定位于细胞核边缘甚至核内，同时抑制骨肉瘤细胞的增殖活动。参照图6，图6是铕硒双掺杂羟基磷灰石纳米粒与骨肉瘤细胞共培养48小时时的细胞分布密度变化，其中无纳米粒作用的正常对照组细胞密集分布，细胞与细胞之间的间隙变窄；不掺杂元素的纯羟基磷灰石作用后部分细胞变圆，细胞与细胞之间的间隙变宽，甚至少量细胞死亡而悬浮于培养液中；而单纯铕掺杂羟基磷灰石作用后的细胞也发生了上述的形态变化，细胞间隙变宽，细胞密度下降；更明显的是，铕硒双掺杂羟基磷灰石作用后的细胞大部分脱壁，并悬浮于培养液中，细胞间隙增大，培养板底部易见脱壁区融合成的空隙，抑制了细胞自分泌和旁分泌作用，改变了细胞生存微环境，严重影响了细胞的生长。参照图7，图7是铕硒双掺杂羟基磷灰石纳米粒与骨肉瘤细胞共培养48小时后细胞增殖活力变化，从图7A中可以看出：与不掺杂元素、单纯铕掺杂、或单纯硒掺杂羟基磷灰石相比，铕硒双掺杂羟基磷灰石具有更好的抑制骨肉瘤增殖活性的作用，与无纳米粒作用的正常对照组细胞相比，铕硒双掺杂纳米粒作用后的细胞活力下降近60%，故而细胞分布密度也相应降低，与上述图6D所示结果一致。更有趣的是，在Se与P原子比为10%条件下所合成的不同掺杂量的铕硒双掺杂纳米粒，它们对骨肉瘤细胞增殖活力的影响呈一定剂量关系：如图7B所示，与无纳米粒作用的正常对照细胞相比，骨肉瘤细胞增殖活力随着铕硒双掺杂纳米粒中Ca/Eu原子比的增高而降低，其中Ca/Eu比为0.6428的纳米粒作用后细胞活力下降近60%，随着Ca/Eu比值进一步升高，直到Ca/Eu=1.0甚或Ca/Eu=1.5时，细胞活力下降近90%，虽然此时该掺杂剂量的铕硒双掺杂纳米粒对肿瘤细胞的杀伤力最强，然而在此高掺杂剂量（Ca/Eu≥1.0）条件下，铕硒双掺杂羟基磷灰石晶体的稳定性逐渐下降，晶体开裂甚至崩解，释放出的Se和Eu离子剂量过高，容易对正常组织细胞产生较大毒性作用：如Se离子易导致机体急性中毒，心肌抑制、血压下降、呼吸减弱、小儿生长发育迟缓等；Eu离子与正常细胞核内染色质DNA络合，改变DNA正常结构，促进细胞突变。
因此，综合上述结果，要获得高效、低毒、稳定性良好的铕硒双掺杂羟基磷灰石晶体，未来应用于骨肉瘤治疗方面，其制备过程中在固定Se与P原子比为10%的条件下，Ca/Eu原子比优选为64.28%。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种铕硒双掺杂的羟基磷灰石，其特征在于，分子结构为磷灰石类结构，铕离子和硒离子分别取代羟基磷灰石晶格中的钙离子和磷酸根基团。
2.根据权利要求1所述的铕硒双掺杂羟基磷灰石，其特征在于，其化学结构中钙铕双金属原子与磷硒非金属原子的摩尔比为1-3，同时Se与P原子比≤10%、Ca与Eu原子比为58-70%。
3.根据权利要求2所述的铕硒双掺杂羟基磷灰石，其特征在于，其化学结构中钙铕与磷硒的摩尔比为1.667，同时Se与P原子比为10%、Ca与Eu原子比为64.28%。
4.根据权利要求3所述的铕硒双掺杂羟基磷灰石，其特征在于，所述铕硒双掺杂羟基磷灰石粒径在纳米级，为多针形晶体聚合成的梭形多晶体，此梭形晶体长为100-200nm，宽为20-30nm。
5.根据权利要求1-4任一项所述的铕硒双掺杂羟基磷灰石的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤为：
（1）在pH 为9-11及温度控制为50-70℃的条件下，将磷酸盐与亚硒酸盐的混合溶液缓慢滴加到钙盐和铕盐混合溶液中，反应60-120分钟；
（2）待第（1）步反应结束后，将上述产物前驱体转移入反应釜中，100-140℃下水热处理30-50分钟；
（3）待上述反应完成后，将反应产物取出，室温下老化20-24小时；
（4）产物用灭菌双蒸水透析洗涤多次，真空干燥后获得铕硒双掺杂羟基磷灰石。
6.根据权利要求5所述的纳米级铕硒双掺杂羟基磷灰石的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还可以为：
（1）在pH 为9-11及温度控制为50-70℃的条件下，将磷酸盐与亚硒酸盐混合溶液缓慢滴入钙盐溶液中，再加入分散剂聚苯乙烯磺酸钠，使之反应完全；
（2）向第（1）步的反应溶液中滴加铕盐溶液，并控制反应溶液pH值为9-11；
（3）待铕盐溶液滴加完毕后，将上述产物前驱体全部转移至反应釜中，100-140℃下水热处理30-50分钟；
（4）待上述反应完成后，取出反应产物，室温下老化20-24小时；
（5）用无水乙醇离心洗涤数次，再经真空抽滤、干燥，最后得到纳米级的铕硒双掺杂羟基磷灰石。
7.根据权利要求5或6所述的铕硒双掺杂羟基磷灰石的制备方法，其特征在于，所述钙盐包括四水硝酸钙、氯化钙、或碳酸钙中的任意一种；所述磷酸盐为磷酸氢二铵、磷酸氢二钠、或磷酸二氢钠中的任意一种。
8.根据权利要求5或6所述的铕硒双掺杂羟基磷灰石的制备方法，其特征在于，所述硒盐为亚硒酸钠或硒酸钠；所述铕盐为六水氯化铕或六水硝酸铕。
9.根据权利要求5或6所述的铕硒双掺杂羟基磷灰石的制备方法，其特征在于，所述分散剂聚苯乙烯磺酸钠的质量分数为5%-10%（w/v）。
10.根据权利要求1-4任一项所述的铕硒双掺杂羟基磷灰石或权利要求5-8任一项制备得到的铕硒双掺杂羟基磷灰石在制备监测和治疗骨肉瘤的药物上的应用。
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| CN202010587541.4A Pending CN111732087A (zh) | 2020-06-24 | 2020-06-24 | 铕硒双掺杂羟基磷灰石及在制备监测和治疗骨肉瘤的药物上的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111732087A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112370570A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-02-19 | 西南交通大学 | 一种掺杂有三元素的生物仿生骨材料及其制备方法与用途 |
| CN113952504A (zh) * | 2021-10-29 | 2022-01-21 | 华南理工大学 | 一种掺硒珊瑚/羟基磷灰石支架及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102249206A (zh) * | 2011-05-16 | 2011-11-23 | 华中科技大学 | 一种掺硒的羟基磷灰石及其制备方法 |
| CN103525417A (zh) * | 2013-09-23 | 2014-01-22 | 武汉理工大学 | 一种铕掺杂羟基磷灰石荧光纳米粒子的制备方法 |
| CN103788946A (zh) * | 2014-03-05 | 2014-05-14 | 山东大学 | 一种铕掺杂羟基磷灰石纳米棒的制备方法 |
-
2020
- 2020-06-24 CN CN202010587541.4A patent/CN111732087A/zh active Pending
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| CN113952504B (zh) * | 2021-10-29 | 2022-12-16 | 华南理工大学 | 一种掺硒珊瑚/羟基磷灰石支架及其制备方法 |
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