CN101891174B

CN101891174B - 一种空心球结构的羟基磷灰石及其制备方法

Info

Publication number: CN101891174B
Application number: CN200910079433XA
Authority: CN
Inventors: 马明国; 李建章
Original assignee: Beijing Forestry University
Current assignee: Beijing Forestry University
Priority date: 2009-03-11
Filing date: 2009-03-11
Publication date: 2011-11-02
Anticipated expiration: 2029-03-11
Also published as: CN101891174A

Abstract

本发明提供了一种空心球结构的羟基磷灰石及其制备方法，该方法以水溶性钙盐、酸式磷酸盐、酒石酸钾钠(结构定型剂)为原料，采用溶剂热反应制备而成。本方法制备的空心球结构的羟基磷灰石的粒径均匀、形态单一、分散性好、比表面积大、在生物医学领域以及药物释放性能上具有广阔的应用前景；本制备方法的原料廉价、工艺简单、操作方便、工艺条件容易控制，大大简化了生产工艺过程，降低了成本；同时本制备方法不需要复杂昂贵的设备，利于工业化推广。本方法是首次报道具有多级结构的羟基磷灰石空心球的合成。

Description

一种空心球结构的羟基磷灰石及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种磷酸盐及其制备方法，特别涉及一种钙的磷酸盐及其制备方法。

背景技术

纳米技术、信息技术与生物技术共同成为21世纪社会发展的三大支柱，是当今世界大国争夺的战略制高点。纳米技术与生物技术相结合尤其是与生物医用材料相结合，诞生了纳米生物医用材料。生物医用材料(biomedical materials)，是以医疗为目的，用于诊断、治疗、修复或替换人体组织器官或增进其功能的材料。生物材料是研究人工器官和医疗器械的基础，目前已成为材料科学的重要分支，尤其是随着生物技术的莲勃发展和重大突破，生物材料已成为各国科学家进行研究和开发的热点。纳米技术与生物技术的结合，将使人体组织器官的修复从简单的利用器械固定发展到再生和重建有生命的人体组织和器宫；从短寿命的组织和器官的修复发展至永久性的修复和替换。此外，纳米科技和生物医学的结合使得在细胞水平、分子水平上进行分子自组装、信号传导和药物输送，以及进行诊断、监测和治疗成为了可能。因此，生物材料的研究有着现实的迫切需求、广阔的应用前景和巨大的社会效益。

羟基磷灰石[HA，Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]呈六方晶系结构，其熔点为1650℃；比重为3.16g/cm；溶解度为0.4ppm；Ca/P(摩尔比)为1.67，是存在于生命体中的天然无机生物材料，也是一种重要的生物医用材料。羟基磷灰石广泛存在于人体和牛乳中，人体内主要分布于骨骼和牙齿中，牛乳中主要分布于酪蛋白胶粒和乳清中。

羟基磷灰石具有良好的生物适应性、生物相容性和生物降解性，具有和人的骨头和牙齿相似的化学成分，能与骨组织紧密接触，具有良好的骨传导性，并对新骨生长有一定的诱导作用。羟基磷灰石植入骨后，因其对骨组织有亲和作用，能诱导未分化间充质细胞分化成骨细胞，后者直接附着于羟基磷灰石表面，常用做骨替代材料，羟基磷灰石还可以用作药物输运的载体、牙齿修复、气体传感器、离子交换、催化剂或催化剂载体等。临床用于人体硬组织的修复和置换，如制作人工骨、种植牙、骨充填材料、人工关节等，还可作为整形植入物(如鞍鼻充填)。

羟基磷灰石的形态主要有致密块体、多孔块体、实心颗粒以及多孔和空心颗粒等，研究表明使用不规则形状的羟基磷灰石容易引发组织感染，并且影响新骨组织的形成速度。因此，结构规整的微球形态的羟基磷灰石以其结构的特殊性、性能的多变性而得到广泛关注，其中，具有空心结构的羟基磷灰石微球由于密度小、比表面积大、表层渗透性好以及具有较大的内部空间等特性而在可注射式药物缓释载体、骨缺损填充材料、蛋白质分离提纯等领域具有广泛的应用前景。

通常，羟基磷灰石采用Ca(PO₄)₂和CaCO₃按拟定比例在高温下反应同时注入高压水蒸气，粉末经NH₄Cl水溶液洗涤后干燥而成多孔型和致密型两种羟基磷灰石，其中前者是粉末发泡后于1250℃烧结制备，后者是成型后于1250℃烧结而成。

目前，国内外对于羟基磷灰石及其制备方法的研究众多，一般为纳米晶、针状、棒状和管状几种形态，而对于具有空心球结构的羟基磷灰石的研究较少，主要有如下：

公开号为CN1597610的中国发明专利申请公开了一种生物活性可降解羟基磷灰石空心微球及其制备方法。该制备方法是：将一定粒度的羟基磷灰石多孔颗粒经等离子熔融后喷入低温介质，经自然干燥、清洗、超声分散制成羟基磷灰石空心微球。但是该方法制备的微球结晶度偏高而且难于调控；授权公告号为CN100398433C的中国专利公开了一种羟基磷灰石空心微球的制备方法，该方法以四水硝酸钙和磷酸氢二铵为原料，采用湿法中的化学沉淀法，制备羟基磷灰石料浆；然后用蒸馏水将羟基磷灰石料浆稀释，并加入作为添加剂的碳酸氢钱，搅拌均匀后，进行喷雾干燥，结合后续热处理，得到由纳米晶粒组成的羟基磷灰石空心微球；公开号为CN101032630的发明专利申请公开了一种空心球状纳米羟基磷灰石颗粒及其制备方法。该空心纳米球状颗粒的直径为130～170纳米，壁厚约为40～50纳米，中央空心，外壳中结晶态羟基磷灰石的含量为40％～60％，其余为无定形磷酸钙。该制备方法是：在一定反应温度和超声的环境下，以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板剂，将钙盐溶液缓慢滴加到含有磷酸根和CTAB的溶液中，滴加氨水溶液调节溶液pH值至9～10，得到乳白色悬浮液，经过滤、洗涤、低温真空干燥后收集；公开号为CN101343054的发明专利申请公开了一种羟基磷灰石微球的制备方法，包括：第一步，向0.2～1.5M的Ca(OH)₂悬浮液加0.1～3M的可溶性EDTA盐溶液；第二步，再滴加0～1.3M的(NH₄)₂HPO₄溶液和0.2～1.5M的NH₄HCO₃溶液的混合液，得料浆；混合液中HCO₃ ^-摩尔数加上5/3HPO₄ ^2-摩尔数等于悬浮液中Ca²⁺摩尔数；第三步，向40～90℃料浆滴加0.1～1.0M的H₃PO₄或(NH₄)₂HPO₄溶液，使料浆中钙磷摩尔比为1.66～1.7∶1，再反应1～12hr，得羟基磷灰石料浆；第四步，羟基磷灰石料浆冷却、过滤、洗涤、干燥后研磨得羟基磷灰石微球。

黄文旵等人公开了一种作为药物载体的中空羟基磷灰石(HAP)微球的制备工艺。在Li₂O-CaO-B₂O₃三元系统中，制得成形性能良好的锂钙硼酸盐(LCB)玻璃，采用火焰漂浮法获得LCB玻璃微球，该玻璃微球与磷酸盐缓冲溶液(K₂HPO4)溶液反应，在球表面沉积出Ca-P-OH产物，形成多孔的壳层，包覆在球外，37℃下反应120h，LCB玻璃微球全部被溶蚀，壳层形成了直径与原来微球几乎相等的中空微球，600℃下热处理4h，Ca-P-OH沉积物转化成HAP，形成了中空的HAP微球(参见黄文Hai王青王德平，中空羟基磷灰石微球的制备工艺，同济大学学报：自然科学版，2005(1)：88-92)；张文龙等人公开了一种微波水热转化制备多孔羟基磷灰石微球的方法。通过与Na₂HPO₄-(NH₄)₂HPO₄混合溶液在微波加热条件下进行阴离子交换反应，对粒度约15μm的球形碳酸钙进行水热转化，反应15min后，碳酸钙转化为羟基磷灰石主相，无其它磷酸钙盐相存在，产物保留了原料的球形骨架结构，其显微结构为约0.2μm的细小颗粒聚集体，孔径约为100nm。EDS分析表明产物的表面组成为[Ca9.04 Mg0.40 Na1.16][(PO₄)5.22(CO₃)0.61](OH)3.12，属部分CO₃ ^2-离子取代的羟基磷灰石(参见张文龙李永绣刘燕燕蒋柏泉，微波水热转化制备多孔羟基磷灰石微球，化工新型材料，2005年第33卷第8期，58-60)。P.Luo等采用喷雾干燥的方法制备了羟基磷灰石微球，通过用稀盐酸和氨水调节原始料浆的浓度，再进行喷雾干燥，观察到了羟基磷灰石空心微球的存在(参见P.Luo T.G.Nieh，Preparing hydroxyapatitepowders with controlled morphology.Biomaterials 1996，17：1959-1964)，但采用这种方法，需要严格控制原始料浆的浓度，否则很难获得较纯的羟基磷灰石空心微球，并且所得产品中轻基磷灰石的空心率较低。Q.S.Wu等人利用鸡蛋膜做模板，以CaCl₂和KH₂PO₄为原料，制备出了由纳米带组装成的羟基磷灰石球。该方法需要特别制备模板以及模板的去除，操作比较复杂(参见J.K.Liu，Q.S.Wu，Y.P.Ding，Self-assembly and fluorescent modification of hydroxyapatite nanoribbonspherulites，Eur.J.Inorg.Chem.2005，4145-4149)。

上述羟基磷灰石空心微球的制备方法中羟基磷灰石空心微球的得率低，工艺复杂，制备工艺条件要求严格，有的甚至还需要用酸、碱调节反应物的pH值，调控困难，反应物的pH变化大，产品性能的稳定性差，不利于工业化推广应用。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种新型、简单的制备多级结构的羟基磷灰石空心球的方法。本发明方法制备工艺简单易行，生产成本低、产品得率高，适于工业化生产。

为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种空心球结构的羟基磷灰石制备方法，使钙盐、酸式磷酸盐、酒石酸钾钠进行溶剂热合成反应。

其中，所述空心球结构的羟基磷灰石由羟基磷灰石纳米棒组装而成。

本发明另一方面提供一种空心球结构的羟基磷灰石制备方法，包括如下顺序进行的步骤：

1)将钙盐、酸式磷酸盐、酒石酸钾钠、水和N，N-二甲基甲酰胺混合均匀后，加入到反应釜中，搅拌，制成悬浮液；

2)将反应釜密封后，加热，使悬浮液进行溶剂热合成反应。

其中，所述的钙盐为水溶性钙盐；所述酸式磷酸盐为水溶性酸式磷酸盐。

特别是，所述的水溶性钙盐选自CaCl₂、C₄H₆O₄Ca·H₂O、Ca(NO₃)₂中的一种或多种；所述的水溶性酸式磷酸盐选自NaH₂PO₄、KH₂PO₄、K₂HPO₄、Na₂HPO₄中的一种或多种。

其中，所述钙盐与所述酸式磷酸盐的摩尔比为5∶2-4，优选为5∶3；所述钙盐与酒石酸钾钠的摩尔比为1∶0.5-1.5，优选为1∶1。

其中，步骤1)中每摩尔所述钙盐加入所述的水和所述的N，N-二甲基甲酰胺的总用量为15L。

特别是，每摩尔所述钙盐加入所述水的用量为4-6L；每摩尔所述钙盐加入所述N，N-二甲基甲酰胺的用量为9-11L。

其中，步骤2)中所述加热反应温度为120-200℃，优选为150-200℃；反应时间为12-72小时，优选为24-48小时；反应釜内的悬浮液的体积为反应釜总体积的50-80％，优选为70-75％。

其中，还包括将反应产物进行分离、洗涤和干燥，即得羟基磷灰石空心球。

特别是，所述的分离采用离心分离、过滤或静置沉淀；采用无水乙醇和水进行所述的洗涤。

本发明又一方面提供一种按照上述制备方法制备而成的空心球结构的羟基磷灰石纳米材料。

其中，所述的空心球结构的羟基磷灰石由羟基磷灰石纳米棒组装而成。

钙盐和磷酸盐生成磷灰石的反应为复分解反应，成核生长迅速。一般所得羟基磷灰石为纳米棒和纳米针状的形态，很难控制得到其他形态。钙盐和磷酸盐在强碱性环境中，pH大于9，所得产物的稳定相为羟基磷灰石；在酸性环境中，pH小于4.8，所得产物的稳定相为磷酸氢钙。为了控制合成羟基磷灰石，本发明选择了一种弱碱性有机碱——N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，加入酒石酸钾钠进行溶剂热反应。N，N-二甲基甲酰胺在反应过程中缓慢释放出OH^-离子，提供一个pH值稳定的碱性环境，同时反应过程中不需加入其它表面活性剂，也不需要加入其它酸碱调节pH值，能够简化制备工艺。

本发明中酒石酸钾钠与钙离子有很好的配位作用，在反应过程中，首先钙盐中的钙离子与酒石酸钾钠进行配位，然后再与酸式磷酸盐反应生成具有多级结构的羟基磷灰石(即由羟基磷灰石纳米棒组装而成的空心球结构的羟基磷灰石)。生成多级结构的羟基磷灰石空心球的过程中保留了酒石酸钾钠与钙离子配位化合物所具有的球状形态，酒石酸钾钠起到产物结构定型剂的作用。在N，N-二甲基甲酰胺的协同作用下，通过碱刻蚀机制生成多级结构的羟基磷灰石空心球。

本发明制备的多级结构羟基磷灰石空心球具有大的比表面积，具有潜在的应用前景。

本发明方法的优点如下：

1、本发明产物微粉的结晶好。所得的多级结构羟基磷灰石空心球粒径均匀，形态单一，分散性好，比表面大，在生物医学领域以及药物释放性能上具有潜在的优势。

2、本发明中N，N-二甲基甲酰胺在反应过程中同时起到弱碱、结构控制剂和溶剂的作用，酒石酸钾钠与钙离子有很好的配位作用。

3、本发明方法采用水为溶剂进行合成，反应过程中不需另外加入其它表面活性剂和其他对环境产生污染的有机溶剂，也不需要通入惰性气体进行除氧，更不需要调节反应溶液的pH值，大大简化了生产过程，降低了成本。

4、本发明制备方法的工艺简单，操作方便，工艺条件容易控制，不需要复杂昂贵的设备，降低了生产成本，利于工业化推广。

附图说明

图1为本发明多级结构羟基磷灰石空心球微粉的制备工艺流程图。

图2为本发明实施例1多级结构羟基磷灰石空心球的X射线衍射谱图。

图3为本发明实施例1多级结构羟基磷灰石空心球透射电镜照片。

图4为本发明实施例1多级结构羟基磷灰石空心球扫描电镜照片。

图5为本发明实施例1单个羟基磷灰石空心球扫描电镜照片。

图6为本发明实施例1多级结构羟基磷灰石空心球的红外谱图。

图7为本发明对照例1-3产物的扫描电镜照片。

具体实施方式

用下列非限定性实施例进一步说明实施方式及效果：

实施例1

1、在室温下，将0.110g CaCl₂，0.282g酒石酸钾钠(C₄H₄O₆KNa·4H₂O)和0.094g NaH₂PO₄·2H₂O加入到4mL蒸馏水中，然后加入11mLN，N-二甲基甲酰胺，搅拌，得到均匀分散的悬浮液。

2、将悬浮液全部转入20mL高压反应釜中，密封。将密封的高压反应釜放入烘箱，加热至200℃，在此温度下在保温反应24小时。

3、高压反应釜自然冷却至室温后，取出产物，采用离心法进行产物分离，得到的沉淀依次用无水乙醇和蒸馏水各洗涤2次，然后进行真空干燥，干燥温度为60℃，干燥的相对真空度为-0.08MPa，制得本发明的空心球结构的羟基磷灰石。

采用扫描电镜检测制备的空心球结构的羟基磷灰石的形态，检测结果如表1所示。

采用比表面测试仪(JW-04，China)对制备的羟基磷灰石空心球的比表面(Brunauer-Emmett-Teller，BET)进行了检测，检测结果如表1所示。

图2为羟基磷灰石的X-射线衍射谱图，其X-射线衍射谱图与标准的六方结构的单相羟基磷灰石的X-射线衍射谱图完全相同，谱图中的每个衍射峰均能指标为具有六方结构的单相羟基磷灰石，与标准JCPDS卡片(No.84-1998)完全吻合。在衍射图谱中未见有其他杂质峰，说明产物的纯度较高。

图3为羟基磷灰石的透射电子显微镜照片，照片显示羟基磷灰石具有空心球结构，并且高放大倍数的透射电子显微镜照片显示羟基磷灰石空心球由大量的羟基磷灰石纳米棒组装而成。说明产物为多级结构羟基磷灰石空心球。图3d为其高分辨照片，可以说明产物晶化度高，结晶性好。

图4为羟基磷灰石的扫描电镜照片；图5为单个羟基磷灰石空心球扫描电镜照片，进一步说明所得到的产物为空心球结构。

图6为羟基磷灰石的红外光谱图，3570cm^-1、1033cm^-1为羟基磷灰石的特征峰，进一步说明所得到的产物为羟基磷灰石。

实施例2

除了反应物为0.176g C₄H₆O₄Ca·H₂O，0.141g酒石酸钾钠(C₄H₄O₆KNa·4H₂O)和0.054g KH₂PO₄；反应用蒸馏水5ml，N，N-二甲基甲酰胺10ml；反应温度为150℃，反应时间为48h之外，其余与实施例1相同。

制备的羟基磷灰石空心球的X-射线衍射谱图与标准JCPDS卡片(No.84-1998)完全吻合。

实施例3

除了反应物为0.236g Ca(NO₃)₂·4H₂O，0.423g酒石酸钾钠(C₄H₄O₆KNa·4H₂O)和0.183g K₂HPO₄·3H₂O；反应用蒸馏水6ml，N，N-二甲基甲酰胺9ml；反应温度为120℃，反应时间为72h之外，其余与实施例1相同。

表1羟基磷灰石空心球的性能检测结果

	空心球粒径(um)	空心球壁厚(nm)	比表面积(m²/g)
				实施例1	3.6	280	40.5253
实施例2	3.5	260	38.334
				实施例3	3.4	270	37.558

检测结果表明：本发明制备的羟基磷灰石空心球的结晶好，空心球粒径均匀，粒径范围为3.4-3.6um，空心球壁厚260-280nm；空心球形态单一；空心球比表面积大，达到40.5253m²/g。

对照例1.

除了反应溶剂为10mL蒸馏水和5mLN，N-二甲基甲酰胺之外，其余与实施例1相同。

采用扫描电镜检测制备的多级结构的羟基磷灰石的形态。

图7a为本对照例制备的多级结构羟基磷灰石纳米花的扫描电子显微镜照片。扫描电镜照片表明本对照例制备的羟基磷灰石为多级结构纳米花，纳米花由纳米片组装而成。

对照例2

除了反应溶剂为3mL蒸馏水和12mL N，N-二甲基甲酰胺之外，其余与实施例2相同。

采用扫描电镜检测制备的多级结构的羟基磷灰石的形态。

图7b为本对照例制备的多级结构羟基磷灰石纳米花和空心球的扫描电子显微镜照片。扫描电镜照片表明本对比例制备的羟基磷灰石为纳米花和空心球的混合形态。

对照例3

除了反应溶剂为0mL蒸馏水和15mL N，N-二甲基甲酰胺之外，其余与实施例3相同。

采用扫描电镜检测制备的多级结构的羟基磷灰石的形态。

图7c为本实施例制备的羟基磷灰石纳米颗粒的扫描电子显微镜照片。扫描电镜照片表明本对比例制备的羟基磷灰石为纳米颗粒。

Claims

1.一种空心球结构的羟基磷灰石制备方法，包括如下顺序进行的步骤：

1)将钙盐、酸式磷酸盐、酒石酸钾钠、水和N，N-二甲基甲酰胺混合均匀后，加入到高压反应釜中，搅拌，制成悬浮液，其中，钙盐为水溶性钙盐；酸式磷酸盐为水溶性酸式磷酸盐；钙盐与酸式磷酸盐的摩尔比为5∶2-4；钙盐与酒石酸钾钠的摩尔比为1∶0.5-1.5；每摩尔钙盐加入水和N，N-二甲基甲酰胺的总用量为15L；

2)将反应釜密封后，加热，使悬浮液进行溶剂热合成反应。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的水溶性钙盐选自CaCl₂、C₄H₆O₄Ca·H₂O、Ca(NO₃)₂中的一种或多种；所述的水溶性酸式磷酸盐选自NaH₂PO₄、KH₂PO₄、K₂HPO₄、Na₂HPO₄中的一种或多种。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述钙盐与所述酸式磷酸盐的摩尔比为5∶3；所述钙盐与酒石酸钾钠的摩尔比为1∶1。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤2)中所述加热反应温度为120-200℃，反应时间为12-72小时，反应釜内的悬浮液的体积为反应釜总体积的50-80％。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述的反应温度选择为150-200℃，反应时间为24-48小时，反应釜内的悬浮液的体积为反应釜总体积的70-75％。

6.一种空心球结构的羟基磷灰石，按照如权利要求1-5任一所述制备方法制备而成。