CN102795610B - 无定形磷酸钙纳米球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无定形磷酸钙纳米球及其制备方法，本发明以水溶性钙盐作为钙源、含磷生物分子作为磷源，通过微波辅助水热反应制得所述无定形磷酸钙纳米球。本发明制得的无定形磷酸钙纳米球在水溶液中稳定存在可长达140小时以上，并且还能改善无定形磷酸钙的生物学性能，增强磷酸钙的药物装载能力。
Description
技术领域
本发明涉及一种磷酸钙纳米球，尤其是无定形磷酸钙纳米球及其制备方法。具体涉及一种采用含磷生物分子作为磷源来合成无定形磷酸钙纳米球的制备方法，属于生物材料制备领域。
背景技术
磷酸钙是人体骨骼和牙齿最主要的无机成分，人工合成磷酸钙由于与生物磷酸钙具有相似的组成和结构，因此具有良好的生物活性、生物相容性以及生物可降解性，并被广泛应用于骨骼的替代材料、药物的运输载体以及基因的转染等生物医学领域。
无定形磷酸钙作为水溶液中沉积磷酸钙的最初物相，其与晶态磷酸钙（如结晶性良好的羟基磷灰石相）相比，具有更好的生物活性和生物可降解性（例如生物降解性），并能促进成骨细胞的粘附和骨传导，而广泛地应用于药物输运、蛋白吸附、基因转染等生物医学领域。但是无定形磷酸钙作为一种介稳相，其在水溶液中很不稳定，将通过溶解、形核和结晶等过程转变为羟基磷灰石相。例如CN101759169A公开一种磷酸钙纳米结构空心微球及其制备方法，其所制备的磷酸钙纳米结构空心微球的化学组分包括各种组成的磷酸钙和羟基磷灰石。
一直以来，研究者在制备无定形磷酸钙方面作了大量的研究，比较常见的方法是在制备磷酸钙的水溶液中添加稳定剂。例如CN100428963C公开一种无定形磷酸钙粉末的制备方法，其采用聚乙二醇、均丙烯酸等聚合物作为稳定剂，但聚合物添加量大、造成成本增加和环境污染，而且其制备温度限制较严。又如CN100445201C公开一种纳米非晶态磷酸钙粉末的制备方法，其采用环糊精等有机物作为稳定剂，但该法操作时间较长。
此外，目前人工合成无定形磷酸钙的形貌往往极不规则、尺寸也较难控制。目前还没有文献中报道制备形状规则、尺寸均匀、直径可控并能在水溶液中稳定存在上百小时的无定形磷酸钙纳米球的合适方法。
发明内容
面对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种可制备稳定的形貌尺寸可控的无定形磷酸钙的方法。本发明人经过锐意的研究认识到含磷生物分子，例如三磷酸腺苷盐，在高温条件下水解能产生磷酸根离子，其与溶液中加入的钙离子结合形成无定形磷酸钙纳米球，同时含磷生物分子及其水解后的产物可引入到无定形磷酸钙纳米球中，有望得到稳定的无定形磷酸钙，此外，还有望改善无定形磷酸钙的生物学性能，增强磷酸钙的药物装载能力。
在此，本发明提供一种无定形磷酸钙纳米球的制备方法，其中，以水溶性钙盐作为钙源、含磷生物分子作为磷源，通过微波辅助水热反应制得所述无定形磷酸钙纳米球。
本发明以含磷生物分子作为磷源，一方面利用其在高温条件下的水解特性产生磷酸根离子以与钙离子结合形成无定形磷酸钙纳米球，同时还可利用含磷生物分子及其水解后的产物以对产生的无定形磷酸钙纳米球起到稳定的作用。这样含磷生物分子可兼具磷源和稳定剂的作用，无需额外加入稳定剂。此外，含磷生物分子本身生物降解性能好，环境友好。本发明制得的无定形磷酸钙纳米球在水溶液中稳定存在可长达140小时以上，并且还能改善无定形磷酸钙的生物学性能，增强磷酸钙的药物装载能力。本发明的方法对扩展磷酸钙类生物材料的应用范围具有重要的科学意义和应用价值。
优选地，所述含磷生物分子为磷酸腺苷或磷酸腺苷盐。例如三磷酸腺苷二钠盐和/或其水合物。
在本发明中，所述水溶性钙盐可采用氯化钙和/或其水合物、硝酸钙和/或其水合物、和/或乙酸钙和/或其水合物。
较佳地，所述水溶性钙盐和含磷生物分子的摩尔比为5:1。
在本发明中，将所述水溶性钙盐和含磷生物分子分别溶于水中，调节水溶性钙盐的水溶液的pH至4～11，并将形成的含磷生物分子的水溶液加至水溶性钙盐的水溶液。其中所述水溶性钙盐的摩尔浓度优选为0.01～0.5摩尔/升。
在本发明中，优选地，微波辅助水热反应的反应温度可为100～140℃，反应时间可为5分钟到1小时。采用微波辅助水热反应，反应易控，反应时间短。
另一方面，本发明还提供一种上述方法制备的无定形磷酸钙纳米球，其中，所述无定形磷酸钙纳米球的直径为100～500纳米。
本发明提供的无定形磷酸钙纳米球形貌和尺寸可控，例如纳米球的大小可通过更改实验条件和/或初始反应物浓度进行调节，尤其适合应用于药物输运、蛋白吸附、基因转染等生物学领。
又，本发明的无定形磷酸钙纳米球的表面可具有多孔结构，且孔的尺寸在40纳米以下。多孔结构可提高无定形磷酸钙纳米球运载能力、吸附能力。
又，本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产。通过本发明所述制备方法制备的无定形磷酸钙纳米球作为生物医用材料用于药物输运、蛋白吸附和基因转染等领域将具有良好的应用前景。
附图说明
图1为无定形磷酸钙纳米球的制备以及稳定原理的示意图；
图2为不同实验条件下制得的样品以及在PBS浸泡处理140小时后的样品的X射线(XRD)衍射图；
图3为实施例2中样品以及纯三磷酸腺苷二钠盐的傅里叶转换红外光谱(FTIR)图；
图4为实施例1中样品的扫描电镜（SEM）照片；
图5为实施例2中样品的扫描电镜（SEM）照片；
图6为实施例2中样品的透射电镜（TEM）照片；
图7为实施例3中样品的扫描电镜（SEM）照片；
图8为实施例4中样品的扫描电镜（SEM）照片；
图9为实施例5中样品的扫描电镜（SEM）照片；
图10为实施例6中样品的扫描电镜（SEM）照片。
具体实施方式
以下结合附图及下述具体实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式和/或附图仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本发明采用水溶性钙盐和含磷生物分子为原料，即、以水溶性钙盐作为钙源、含磷生物分子作为磷源，以水为溶剂，通过微波辅助水热反应制得所述无定形磷酸钙纳米球。
作为水溶性钙盐可采用常用的水溶性钙盐，例如氯化钙、硝酸钙、乙酸钙等，应理解可采用一种水溶性钙盐，也可采用两种以上的水溶性钙盐；此外还应理解可以采用水溶性钙盐水合物，例如CaCl2·2H2O。
作为含磷生物分子可采用磷酸腺苷和/或磷酸腺苷盐，例如三磷酸腺苷二钠盐、应理解可以使用其水合物，此外，应理解也可使用其他合适的磷酸腺苷盐，例如三磷酸腺苷二钾盐水合物（ATP）。
下面说明本发明方法的步骤：
（1）液相反应体系的配制：以水溶性钙盐（如CaCl2、C4H6O4Ca·H2O，Ca(NO3)2）和含磷生物分子（例如三磷酸腺苷二钠盐水合物）为原料，以水为溶剂。其中，水溶性钙盐和含磷生物分子的摩尔比为5:1，控制水溶性钙盐浓度为0.01～0.5摩尔/升，调节pH值为4～11。室温下搅拌，得到含钙离子1和三磷酸腺苷二钠盐水合物2（参见图1）的均一澄清溶液或悬浊液。这里，优选将水溶性钙盐和含磷生物分子分别溶于水中，先将水溶性钙盐的水溶液的pH调节至4～11，然后将形成的含磷生物分子的水溶液加（例如滴加）至水溶性钙盐的水溶液。更优选地，在整个添加过程中，混合溶液的pH为4～11。然而应理解，可以采用其它常用混合方式，例如并不将水溶性钙盐和含磷生物分子分别制成溶液再混合，而是将水溶性钙盐和含磷生物分子固体先后或同时加入水，优选去离子水中，搅拌形成溶液。可以采用氨水、氢氧化钠水溶液或者盐酸水溶液调节pH，例如用1mol/L盐酸调节pH至5，又，例如采用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至10。
（2）将上述均一澄清溶液或悬浊液转移至微波反应釜中，在100～140℃进行微波水热反应，反应时间可为5分钟到1小时。利用微波反应的高温，参见图1，三磷酸腺苷二钠盐水合物2水解产生磷酸根离子3，磷酸根离子3和钙离子1结合形成无定形磷酸钙多孔纳米球4。参见图1，含磷生物分子，例如三磷酸腺苷二钠盐水合物，在这个过程中有两个作用，一方面水解产生磷酸根离子3，另一发明附着在形成的无定形磷酸钙多孔纳米球4表面上，具有稳定剂的作用。
（3）对微波水热反应后的产物进行分离。分离的方法可包括离心分离、过滤或静置沉淀分离等。对分离出的产物进行洗涤和干燥处理，即得到无定形磷酸钙纳米球粉体。洗涤可采用水（去离子水）洗和/或乙醇（无水乙醇）洗。
本发明制得的生物医用磷酸钙纳米球，其组分为无定形磷酸钙，且复合有一定量的有机物分子，纳米球的表面具有多孔结构，孔的尺寸在40纳米以下。
本发明具有如下优点：
（1）所得无定形磷酸钙纳米球的尺寸均匀，形貌规则（参见图4～图10），尺寸可控，为100～500纳米；
（2）所得无定形磷酸钙纳米球的表面具有多孔结构（参见图4～图10），孔的尺寸较小，在40纳米以下；
（3）所得无定形磷酸钙纳米球在水溶液中能够稳定存在140小时以上；参见图2，其示出本发明制得的样品在PBS中浸泡140小时后仍能稳定存在；
（4）所得无定形磷酸钙纳米球的尺寸、形状均可以通过改变离子浓度、反应温度、反应时间等来调节；
（5）所制备的无定形磷酸钙纳米球同时复合有一定量的有机分子，可以改善其药物装载和释放性能，提高其药物装载量，延长其药物释放时间。
本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产。通过本发明所述制备方法制备的无定形磷酸钙纳米球作为生物医用材料用于药物输运、蛋白吸附和基因转染等领域将具有良好的应用前景。
下面进一步举例实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。例如，下述实施例以CaCl2·2H2O和三磷酸腺苷二钠盐作为起始原料，但如上述，也可采用其他合适的水溶性钙盐和磷酸腺苷盐替代。下述示例具体的反应温度、时间投料量等也仅是合适范围中的一个示例，即、本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
在室温下，将0.1470克CaCl2·2H2O溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.1102克三磷酸腺苷二钠盐水合物溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/升的盐酸调节A液使其pH等于5后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在5左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在100℃下反应30分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60℃空气中干燥，得到如附图4所示的磷酸钙纳米球粉体，该无定形磷酸钙纳米球的平均直径为260纳米。
实施例2
在室温下，将0.1470克CaCl2·2H2O溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.1102克三磷酸腺苷二钠盐水合物溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/升的盐酸调节A液使其pH等于5后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在5左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在120℃下反应10分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60℃空气中干燥，得到如附图5和附图6所示的磷酸钙纳米球粉体，该无定形磷酸钙纳米球的平均直径为238纳米，又参见图3，其示出本实施例样品与纯三磷酸腺苷二钠盐的傅里叶转换红外光谱(FTIR)，从中可知，本实施例样品复合有一定量的有机分子，例如三磷酸腺苷（ATP）分子。
实施例3
在室温下，将0.1470克CaCl2·2H2O溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.1102克三磷酸腺苷二钠盐水合物溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/升的盐酸调节A液使其pH等于5后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在5左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在120℃下反应30分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60℃空气中干燥，得到如附图7所示的磷酸钙纳米球粉体，该无定形磷酸钙纳米球的平均直径为257纳米。
实施例4
在室温下，将0.1470克CaCl2·2H2O溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.1102克三磷酸腺苷二钠盐水合物溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/升的盐酸调节A液使其pH等于5后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在5左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在120℃下反应60分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60℃空气中干燥，得到如附图8所示的磷酸钙纳米球粉体，该无定形磷酸钙纳米球的平均直径为227纳米。
实施例5
在室温下，将0.1470克CaCl2·2H2O溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.1102克三磷酸腺苷二钠盐水合物溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/升的氢氧化钠调节A液使其pH值等于10后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在10左右。滴加完成后，将混合的均匀悬浊液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在120℃下反应30分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60℃空气中干燥，得到如附图9所示的磷酸钙纳米球粉体，该无定形磷酸钙纳米球的平均直径为400纳米。
实施例6
在室温下，将0.2940克CaCl2·2H2O溶于30毫升去离子水中形成A液，将0.2204克三磷酸腺苷二钠盐水合物溶于10毫升去离子水中形成B液。用1摩尔/升的盐酸调节A液使其pH等于5后，逐滴加入B液，此过程中采用磁搅拌且保持pH值在5左右。滴加完成后，将混合的澄清溶液转入微波反应釜中（容量为60毫升），在120℃下反应30分钟。反应体系自然冷却到室温后，取出产物并离心分离，分离的产物用去离子水洗涤3次，用无水乙醇洗涤1次，60℃空气中干燥，得到如附图10所示的磷酸钙纳米球粉体，该无定形磷酸钙纳米球的平均直径为320纳米。
产业应用性：本发明的制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产。通过本发明所述制备方法制备的无定形磷酸钙纳米球作为生物医用材料用于药物输运、蛋白吸附和基因转染等领域将具有良好的应用前景。
Claims (10)
1.一种无定形磷酸钙纳米球的制备方法，其特征在于，以水溶性钙盐作为钙源、含磷生物分子作为磷源和稳定剂，通过微波辅助水热反应制得所述无定形磷酸钙纳米球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括：所述含磷生物分子为磷酸腺苷或磷酸腺苷盐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含磷生物分子为三磷酸腺苷二钠盐和/或其水合物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐为氯化钙和/或其水合物、硝酸钙和/或其水合物、和/或乙酸钙和/或其水合物。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐和含磷生物分子的摩尔比为5:1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将所述水溶性钙盐和含磷生物分子分别溶于水中，调节水溶性钙盐的水溶液的pH至4～11，并将形成的含磷生物分子的水溶液加至水溶性钙盐的水溶液。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐的摩尔浓度为0.01～0.5摩尔/升。
8.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，微波辅助水热反应的反应温度为100～140℃，反应时间为5分钟到1小时。
9.一种根据权利要求1～8中任一项所述的制备方法制备的无定形磷酸钙纳米球，其特征在于，所述无定形磷酸钙纳米球的直径为100～500纳米。
10.根据权利要求9所述的无定形磷酸钙纳米球，其特征在于，所述无定形磷酸钙纳米球的表面具有多孔结构，且孔的尺寸在40纳米以下。
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