JPH03190854A

JPH03190854A - インダン誘導体の製法及びその合成中間体

Info

Publication number: JPH03190854A
Application number: JP1333176A
Authority: JP
Inventors: Hironori Hayashi; 林　宏徳; Junichi Tani; 谷　醇一; Osamu Kaneda; 金田　修; Masahiko Seki; 雅彦関; Akira Nozaki; 野崎　彰
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1991-08-20
Anticipated expiration: 2009-03-30
Also published as: JPH0623153B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はトロンボキザンへ２拮抗剤として有用なインダ
ン誘導体の新規製法及びその合成中間体に関する。

（従来の技術）４−　（（２−（ベンゼンスルホニルアミノ）インダン
−５−イルコアセチルアミノ）−ｎ−プロピオン酸もし
くは酪酸及びそれらのベンゼン環置換体またはその塩は
、トロンボキサンＡｚ　（ＴｈｒｏｍｂｏｘａｎＡｚ、
以下ＴｘＡｚと称する）拮抗剤として有用な医薬化合物
であり、該化合物の製法は、種々特許出願されている（
欧州特許出願公開０３１７３２１及び特願昭６３−３２
３８８４号）。

上記出願方法には、２−アミノインダン骨格の５位に側
鎖を導入する方法として、チオ酢酸誘導体もしくはシュ
ウ酸誘導体を用いた製法が記載されている。しかしなが
ら、工業的製法としては、臭気の発生を伴うチオ酢酸誘
導体の使用は極力避けねばならず、また、シュウ酸誘導
体を用いた場合のカルボニル基の還元方法としては、接
触還元や亜鉛−酢酸の組合せによる方法等が記載されて
いるが、反応の完結に長時間を要したり、一部側反応を
伴うため、さらに還元方法の改善が望まれていた。

（発明が解決しようとする課題）本発明は、上記方法に較べて、操作性、収率及び純度の
改善された新規製法を提供するものである。

（課題を解決するための手段）本発明によれば、一般式％式％（）（但し、Ｒ３はアミノ基の保護基を表す。）で示される
化合物と一般式％式％（）（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
４−オキサロアミノ酸化合物又はその反応性誘導体とを
縮合反応させて一般式（但し、Ｒ１は置換もしくは非置
換フェニル基、ナフチル基または含硫複素環式基、Ｒ２
はカルボキシ低級アルキル基もしくは低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキル基を表す。）で示されるインダン誘導体またはその塩は、（１）一般
式（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
カルボニル化合物とした後、（２）このカルボニル化合
物（ＩＶ）またはその塩を還元して一般式（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ヒドロキシメチレン化合物とした後、（３）このヒドロ
キシメチレン化合物（Ｖ）またはその塩と一般式％式％（）（但し、Ｒ４はアルキル基、フェニル基もしくは置換フ
ェニル基を表す。）で示されるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体と
を縮合反応させて一般式（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アルカノイルオキシメチレン化合物とした後、（４）このアルカノイルオキシメチレン化合物（■）ま
たはその塩を還元して一般式（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
メチレン化合物とし、さらに（５）このメチレン化合物
（■）またはその塩からアミノ基の保護基（１？’）を
除去後、一般式％式％（）（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
スルボン酸化合物もしくはその反応性誘導体と縮合反応
させ、Ｒ２が低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
である場合には、所望により加水分解して製造すること
ができる。

アミノ基の保護基Ｒ３としては慣用の保護基、例えばホ
ルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロ
アセチル基等を用いることができる。

また、Ｒ２の低級アルキル基及び低級アルコキシ基の好
ましい例としては、炭素数１〜４のアルキル基及びアル
コキシ基があげられ、特に、低級アルキル基としては、
エチル基もしくはプロピル基が０好ましい。Ｒ４のアルキル基としては、炭素数に特に制
限は無いが、ヒドロキシメチレン化合物（Ｖ）をアルカ
ノイルオキシメチレン化合物（■）に変換する際に、立
体障害の少ないアルキル基が好ましく、例えば、メチル
基、エチル基、プロピル基、デシル基、イソプロピル基
等があげられる。

さらに、ｐ＋及びＲ４の置換フェニル基としては、クロ
ロフェニル基、ブロモフェニル基、メチルフェニル基等
を好適に用いることができる。

化合物（ＩＩ）と４−オキサロアミノ酸化合物（ＩＩＩ
）もしくはその反応性誘導体との縮合反応は、適当な溶
媒中、ルイス酸触媒の存在下に実施することができる。

化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としては、対応する酸ハ
ライド化合物をあげることができる。また、溶媒として
は１．２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ニトロベン
ゼンを、ルイス酸触媒としては、塩化アルミニウムを好
適に用いることができる。本反応は、冷却下〜室温で実
施するのが好ましい。

カルボニル化合物（ＩＶ）またはその塩の還元度１応は、適当な溶媒中、水素化ホウ素アルカリ金属の存在
下に実施するか、あるいは触媒の存在下、接触還元によ
って実施することができる。前者の場合、水素化ホウ素
アルカリ金属として、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム等を用い、冷却
下〜室温で実施するのが好ましい。一方、後者の場合、
触媒として、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、ある
いは１０％パラジウム−炭素の如きパラジウム系触媒を
用い、水素雰囲気下、室温〜加熱下で実施するのが好ま
しい。いずれの還元反応においても、溶媒としては低級
アルカノール、グリコール類、セルソルブ類、テトラヒ
ドロフラン、水及びそれらの混合物を好適に用いること
ができる。

ヒドロキシメチレン化合物（Ｖ）またはその塩とカルボ
ン酸化合物（Ｖｌ）又はその反応性誘導体との縮合反応
は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実施することがで
きる。化合物（ＶＩ）の反応性誘導体としては、慣用の
反応性誘導体、例えば対応する酸無水物または酸ハライ
ド化合物をあげる２ことができる。また、溶媒としてはテトラヒドロフラン
、クロロホルム、塩化メチレンを、縮合剤としては、ト
リ低級アルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、炭酸アルカリ金属、Ｎ　　Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ。

Ｎ゛−カルボニルイミダゾール等を好適に用いることが
できる。本反応は、室温〜加温下で実施するのが好まし
い。

アルカノイルオキシメチレン化合物（■）またはその塩
の還元反応は、適当な溶媒中、ギ酸アンモニウム及び触
媒の存在下に実施することができる。溶媒としては低級
アルカノールを、触媒としては、上記接触還元と同様の
触媒を好適に用いることができる。本反応は、窒素気流
下、室温〜加熱下で実施するのが好ましい。

メチレン化合物（■）またはその塩からのアミノ基の保
護基（Ｒ３）の除去は、例えば、加水分解、加溶媒分解
、酸処理、還元の如き常法により実施することができる
。

ひきつづくスルホン酸化合物（ＩＸ）もしくはその反応
性誘導体との縮合反応は、縮合剤の存在または非存在下
に実施することができる。化合物（ＩＸ）の反応性誘導
体としては、慣用の反応性誘導体、例えば対応するスル
ボニルハライド化合物が好適にあげられる。縮合剤とし
ては、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属
、トリ低級アルキルアミン、ピリジンなど慣用のものを
いずれも用いることができる。本反応は適当な溶媒（例
えば、水、酢酸エチル）中冷却〜加温下で実施するのが
好ましい。

Ｒ２が低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である
場合の加水分解は、例えば、塩基または酸で処理するこ
とにより実施することができる。塩基としては例えば水
酸化アルカリ金属を、酸としては、例えば鉱酸を適宜用
いることができる。本加水分解反応は適当な溶媒（例え
ば水、低級アルカノール）中、冷却〜加温下で実施する
のが好ましい。

上記反応における化合物（■）、（Ｖ）、（■）及び（
■）の塩としては、例えばアルカリ金３４属塩、アルカリ土類金属塩等を用いることができる。

また、本発明の目的化合物（１）はインダン骨格の２位
に存在する不斉炭素原子に基づく２種の光学異性体及び
その混合物のいずれをも包含するが、上記反応はすべて
ラセミ化を伴わずに進行するため、光学活性な原料化合
物を用いれば、目的化合物（１）も光学活性体として得
ることができる。

（実施例）実施例１（１）水素化ホウ素ナトリウム３．４ｇをエタノール３
４０ｍ２に懸濁し、１５°Ｃにて４−　（（２−ポルミ
ルアミノインダン−５−イル）オキサリルアミノ）−ｎ
−酪酸メチルエステル８０ｇを徐々に加える。１５〜２
０°Ｃにて２時間攪拌する。反応終了後、エタノールを
留去する。残渣をクロロホルムに溶解、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去して４−　（２−（２−ホルミルアミノイン
ダン−５−イル）−２−ヒドロキシアセチルアミノ）−
ｎ−酪酸メチルエステル８０ｇを粘性油状物として得る
。

ａｘＭａｓｓ（ｍ／ｚ）：　　３３４（２）氷晶８０ｇをテトラヒドロフラン５４０ｍ１に溶
解し、トリエチルアミン３４．９ｇ　、無水酢酸２９．
４ｇを加える。次いで、４−ジメチルアミノピリジン０
．２ｇを加える。２５〜３０°Ｃにて１時間攪拌後、メ
タノール４０威を加え、過剰の無水酢酸を分解する。溶
媒５６留去後、残渣をクロロホルムに溶解、洗浄、乾燥後、溶
媒を留去して、４−〔２−アセトキシ−２−（２ホルミ
ルアミノインダン−５−イル）アセチルアミノ）−ｎ−
酪酸メチルエステル９０ｇを粘性油状物として得る。

ａｘＭａｓｓ（ｍ／ｚ）：　　３７７（３）氷晶９０ｇをメタノール６００　ｍｌに溶解し、
窒素気流下１０％パラジウム−炭素９．６ｇを加える。

次いでギ酸アンモニウム６０゜８ｇを加え、２０°Ｃで
１５時間攪拌する。反応後、溶媒を留去する。残渣をク
ロロホルムに溶解、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。

残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル混液から再結
晶して４−　（（２−ホルミルアミノインダン−５−イ
ル）アセチルアミノ）−ｎ−酪酸メチルエステル５９．
８ｇを得る。

ｍ、ｐ、８９〜９３°Ｃ（４）氷晶５６．１ｇをメタノール１０１００Ｏに溶解
し、５％塩化水素−メタノール溶液を加え、室温にて３
日間攪拌する。反応後溶媒を留去し、残渣をエーテル−
イソプロピルアルコール混液で結晶化し、さらにメタノ
ール−エーテル混液から再結晶して４−（（２−アミノ
インダン−５−イル）アセチルアミノ）−ｎ−酪酸メチ
ルエステル・塩酸塩４９゜５ｇを無色針状晶として得る
。

ｍ、ｐ、２００〜２０１°Ｃ（５）　　本ａ４２．５　ｇ　、４−クロロフェニルス
ルホニルクロリド２７．６　ｇ　、炭酸カリウム５４．
４　ｇ　、酢酸エチル１０００ｍ及び水１０００１００
Ｏの混合物を、室温にて１５分間撹拌する。反応後、有
機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶してｌ−［（２−（（
４−クロロフェニル）スルホニルアミノ）インダン−５
−イルコアセチルアミノｌ　−ｎ−酪酸メチルエステル
５７．１　ｇを得る。

ｍ、ｐ、１２８〜１２９°Ｃ（６）氷晶５０．２ｇのメタノール溶液５００ｍ１に撹
拌下、室温にて、ＩＮ−水酸化すｌ・リウム水溶液２１
０ｍ１を加え、ついで同温にて２時間撹拌する。反応後
、７８冷却撹拌下、６Ｎ−塩酸４４ｍＡにてｐＨ４とし、メタ
ノールを留去し、１０％塩酸を加えてｐＨ１とし、酢酸
エチル−テトラヒドロフラン混液で抽出する。乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン２２０ｍｊ！
に溶かし、イソプロピルエーテル６００蔵を加えて結晶
化して４−　（［２−［（４クロロフエニル）スルホニ
ルアミノコインダン５−イル〕アセチルアミノ）−ｎ−
酪酸４６．２　ｇを得る。

収率：９５％ｍ、ｐ、　　１２３．５〜１２５．５°Ｃナトリウム塩ｍ、ｐ、　　１９６．１°Ｃ（分解）実施例２（１）　　対応原料化合物を実施例１−（２）と同様に
処理して４−　（２−（２−ポルミルアミノインダン−
５−イル）−２−（２−メチルプロピオニルオキシ）ア
セチルアミノ）−ｎ−酪酸メチルエステルを得る。

９（２）本島を実施例１−（３）と同様に処理して４−〔
（２−ホルミルアミノインダン−５−イル）アセチルア
ミノ）−ｎ−酪酸メチルエステルを得る。

（３）本島を実施例１−（４）〜（６）と同様に処理し
て４−　（（２−（（４１０ロフエニル）スルホニルア
ミノコインダン−５−イル〕アセチルアミノ）ｎ−酪酸
を得る。

〔原料化合物の調製〕

（１）２−アミノインダン１２４．１ｇにギ酸エチルエ
ステル５００　ｍｌを加え、２３時間還流する。

余剰のギ酸エチルエステルを留去し、酢酸エチルに加熱
して溶解、炭未処理後、溶媒を留去し、ｎヘキサンで結
晶化して２−ホルミルアミノインダン１４４ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　７４．５〜７６°Ｃ（２）４−（オキサロアミノ）−ｎ−酪酸メチルエステ
ル０．３水和物１１．６７ｇを塩化メチレン１００威に
懸濁し、水冷攪拌下、オキサリルクロリド１５．２３ｇ
の塩化メチレン５０ｍ！溶液を滴下し、ジメチルホルム
アミド１滴を加え、室温で０２．５時間攪拌する。反応後、溶媒を留去して４（クロ
ロオキサリルアミノ）−ｎ−酪酸メチルエステルを得る
。

氷晶の１．２−ジクロロエタン５０ｍ２溶液を粉末塩化
アルミニウム３２．０ｇの１，２−ジクロロエタン５０
ｍ１懸濁液に冷却撹拌下、１０分間かけて滴下する。次
に２−ホルミルアミノインダン６．４５ｇの１，２−ジ
クロロエタン５０ｍ１溶液を５°Ｃ以下で１５分間かけ
て滴下し、室温で２時間撹拌する。水冷下に氷水及び酢
酸エチルを加え、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥する。

濾過後、溶媒を留去し、さらに酢酸エチルに熔解、炭未
処理後、溶媒を留去し、酢酸エチル−イソプロピルエー
テル混液から再結晶して４−（（２−ホルミルアミノイ
ンダン−５−イル）オキザリルアミノ〕−ｎ−ｆｋｌ酸
メチルエステル１１．７７ｇを無色プリズム晶として得
る。

ｍ、ｐ、　　１００〜１０２°Ｃ（発明の効果）本発明の方法によれば、中間体としてアルカノイルオキ
シメチレン化合物（■）を用いれば、２アミノインダン
骨格５位に導入されたシュウ酸誘導体のカルボニル基を
、短時間に、かつ、副反応を伴わずに還元してメヂレン
基に変換することができる。それゆえ、本発明によれば
、硫黄化合物を用いることなく目的化合物（１）を高収
率・高純度で得ることができ、かつ、操作性を顕著に改
善できるという工業的に有利な製法である。

１２

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２はカルボキシ低級アルキル基もしくは低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基、Ｒ＾３はアミ
ノ基の保護基、Ｒ＾４はアルキル基、フェニル基もしく
は置換フェニル基を表す。）で示されるアルカノイルオキシメチレン化合物またはそ
の塩を還元することを特徴とする一般式▲数式、化学式
、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
メチレン化合物またはその塩の製法。２、（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２はカルボキシ低級アルキル基もしくは低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基、Ｒ＾３はアミ
ノ基の保護基を表す。）で示されるカルボニル化合物またはその塩を還元して一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ヒドロキシメチレン化合物とした後、（２）このヒドロ
キシメチレン化合物またはその塩と一般式Ｒ＾４ＣＯＯＨ（但し、Ｒ＾４はアルキル基、フェニル基もしくは置換
フェニル基を表す。）で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体とを
縮合反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アルカノイルオキシメチレン化合物とした後、（３）このアルカノイルオキシメチレン化合物またはそ
の塩を還元することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
メチレン化合物またはその塩の製法。３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２はカルボキシ低級アルキル基もしくは低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基、Ｒ＾３はアミ
ノ基の保護基、Ｒ＾４はアルキル基、フェニル基もしく
は置換フェニル基を表す。）で示されるアルカノイルオキシメチレン化合物またはそ
の塩を還元した後、アミノ基の保護基（Ｒ＾３）を除去
し、さらに一般式Ｒ＾１ＳＯ＿３Ｈ（但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
チル基または含硫複素環式基を表す。）で示されるスルホン酸化合物もしくはその反応性誘導体
と縮合反応させ、Ｒ＾２が低級アルコキシカルボニル低
級アルキル基である場合には、所望により加水分解し、
要すれば、生成物をその塩とすることを特徴とする一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
インダン誘導体またはその塩の製法。４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２はカルボキシ低級アルキル基もしくは低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基、Ｒ＾３はアミ
ノ基の保護基、Ｒ＾４はアルキル基、フェニル基もしく
は置換フェニル基を表す。）で示されるアルカノイルオキシメチレン化合物またはそ
の塩。