JP2004530649A - カンナビノイドレセプターリガンド - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(発明の背景)
本発明は、カンナビノイドレセプターリガンドに関し、さらに特定すると、カンナビノイド(CB2)レセプターに結合する化合物に関する。本発明による化合物は、一般に、抗炎症活性および免疫調節活性を示し、炎症および免疫調節の不全に特徴がある状態を治療する際に、有用である。治療され得る疾患の例には、慢性関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、癌、緑内障、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血および腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【0002】
カンナビノイドレセプターは、G−タンパク質結合レセプターのスーパーファミリーに属する。それらは、主に神経細胞のCB1レセプターおよび主に末梢のCB2レセプターに分類される。CB1レセプターの効果は、主に、中枢神経系に関連しているのに対して、CB2レセプターは、気道狭窄、免疫調節および炎症に関係した末梢効果を有すると考えられている。そういうものとして、選択的CB2レセプター結合剤は、炎症、免疫調節および気道狭窄に関連した疾患(例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺や消化管の炎症障害、および気道障害(例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎))を制御する際に、治療有用性を有すると予想される(例えば、R.G.Pertwee,Curr.Med.Chem.6(8),(1999),635を参照)。
【0003】
CB2レセプターと相互作用し、そして/または、特にカンナビノイドレセプターに関連した抗炎症活性を有する、種々の化合物が開発され、報告されている。例えば、米国特許第5,338,753号、同第5,462,960号、同第5,532,237号、同第5,925,768号、同第5,948,777号、同第5,990,170号、同第6,013,648号および同第6,017,919号を参照のこと。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
(発明の要旨)
本発明は、式Iを有する化合物、そのプロドラッグ、該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体に関する:
【0005】
【化37】
ここで、
R1は、H、アルキル、ハロC1〜C6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルNH−、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、N(R2)2またはNR2アリール、非置換アリール、または1〜3個のXで置換したアリールである;
R2は、各出現例において、同一または異なり、別個に、HまたはC1〜C6アルキルから選択される;
R3は、H、C1〜C6アルキル、Cl、F、CF3、OCF2H、OCF3、OHまたはC1〜C6アルコキシである;
R4は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールNH−、ヘテロアリールNH−、シクロアルキルNH−、N(R2)2またはNR2アリールであり、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1〜3個のXで置換されている;
R5は、HまたはC1〜C6アルキルである;
R6は、HまたはC1〜C6アルキルである;または
R5またはR6は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;
L1は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C(R2)2、
【0006】
【化38】
−CHOR2、NOR5−、−SO2−、−SO−、−S−、−O−、−NR2−、−C(O)NR2−、−NR2C(O)−、−CHCF3−または−CF2−である;
L2は、共有結合、C1〜C6アルキレン、−C(R2)2−、
【0007】
【化39】
−CHOR2−、−C(R2)OH、NOR5−、−SO2−、−NR2SO2−、−SO−、−S−、−O−、−SO2NR2−、−N(R2)−、−C(O)NR2−または−NR2C(O)−である;
Xは、同一または異なり、別個に、H、ハロゲン、CF3、CN、OCF2H、OCF2CF3、OCF3、OR2、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、C1〜C6アルコキシ、アルコキシC1〜C6アルコキシ、O−シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロアルキル、−OSO2R2、−COOR2、−CON(R2)2、NHR2、アリールNH−、N(R2)2またはNR2アリールである;
Yは、共有結合、−CH2−、−SO2−または
【0008】
【化40】
である;
Zは、共有結合、−CH2−、−SO2−または
【0009】
【化41】
である;または
Y、R1、ZおよびR2は、その窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成できる;但し、もし、Yが共有結合であるなら、R1は、その窒素原子とN−N結合を形成できない;そして
nは、0〜4の整数である。
【0010】
本発明のカンナビノイドレセプターリガンドは、抗炎症活性および/または免疫調節活性を有し、例えば、以下を含めた種々の疾患を処置する際に有用である:皮膚T細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または気管支炎。本発明の化合物は、これらの列挙した疾患の1つより多くを治療する際に有用であり得ることが企図される。
【0011】
それに加えて、本発明の化合物は、疾患改善性抗リウマチ剤(DMARDS)(例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩類、ミコフェノレートモフェチル、シクロホスファミドおよび他の類似の薬剤)と同時投与または併用され得る。それらはまた、NSAIDS(例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど);COX−2選択性阻害剤(Vioxx(登録商標)およびCelebrex(登録商標));COX−1阻害剤(例えば、Feldene);免疫抑制薬(例えば、ステロイド、シクロスポリン、Tacrolimus、ラパマイシン、ムロモナブ−CD3(OKT3)、Basiliximabなど);生体応答調整物質(BRM)(例えば、Enbrel、Remicade、IL−1アンタゴニスト、抗CD40、抗CD28、IL−10、抗接着分子など);および他の抗炎症薬(例えば、p38キナーゼ阻害剤、PDE4阻害剤、TACE阻害剤、ケモカインレセプターンタゴニスト、Thalidomide、およびプロ炎症性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤)と同時投与または併用され得る。それらはまた、Claritin、Clarinex、Zyrtec、Allegra、BenadrylのようなH1アンタゴニストおよび他のH1アンタゴニストと同時投与され得るか併用され得る。本発明の化合物と共に同時投与または併用され得る他の薬剤には、Anaprox、Arava、Arthrotec、Azulfidine、Aspirin、Cataflam、CelestoneSoluspan、Clinoril、Cortone Acetate、Cuprimine、Daypro、Decadron、Depen、Depo−Medrol、Disalcid、Dolobid、Naprosyn、Gengraf、Hydrocortone、Imuran、Indocin、Lodine、Motrin、Myochrysine、Nalfon、Naprelan、Neoral、Orudis、Oruvail、Pediapred、Plaquenil、Prelone、Relafen、Solu−Medrol、Tolectin、TrilisateおよびVolatarenが挙げられる。これらには、上記で指定した薬剤の任意の処方物が含まれる。
【0012】
多発性硬化症の処置には、本発明の化合物は、Avonex、Betaseron、RebifおよびCopaxoneと同時投与または併用され得る。これらには、上記で指定した薬剤の任意の処方物が含まれる。
【0013】
乾癬の処置には、本発明の化合物は、ステロイド、メトトレキセート、シクロスポリン、Xanelin、Amivere、ビタミンD類似物、局所用レチノイド、抗TNF−α化合物、およびこの上体について指定された他の薬剤と同時投与または併用され得る。これらには、上記で指定した薬剤の任意の処方物が含まれる。
【0014】
喘息の処置には、本発明の化合物は、Singular、Accolate、Albuterol、およびこの疾患について指定された他の薬剤と同時投与または併用され得る。これらには、上記で指定した薬剤の任意の処方物が含まれる。
【0015】
炎症性腸疾患またはクローン病の処置には、本発明の化合物は、スルファサラジン、ブデソニド、メサラミン、およびこれらの疾患について指定された他の薬剤と同時投与または併用され得る。これらには、上記で指定した薬剤の任意の処方物が含まれる。
【0016】
他の局面では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に治療有効量の式Iの化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【0017】
(詳細な説明)
他に規定されていなければ、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって適用される。
【0018】
任意の変数(例えば、R2)が任意の構成要素中で1回より多く現れるとき、各出現例におけるその定義は、他のあらゆる出現例でのその定義とは無関係である。また、置換基および/または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合に限り、許容できる。
【0019】
「アルキル」とは、1個〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖を意味する。この用語は、その異性体(例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチルなど)を含む。
【0020】
「ハロアルキル」とは、1個またはそれ以上のハロ原子を有するアルキルを意味する。
【0021】
「ヘテロアルキル」とは、1個〜12個の炭素原子および1個またはそれ以上のヘテロ原子(これは、別個に、N、OおよびSからなる群から選択される)から構成される直鎖または分枝のアルキル鎖を意味する。
【0022】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」とは、3個〜10個の炭素原子および1個〜3個の環を有する脂肪族環系を意味し、これには、とりわけ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0023】
「ヘテロシクロアルキル」とは、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有するシクロアルキルを意味する。
【0024】
「アリール」とは、6個〜14個の炭素原子を含有する芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【0025】
「アリールアルキル」とは、そのアリールおよびアルキルが先に記載されたような基を意味する。適当なアリールアルキル基の非限定的な例には、ベンジル、2−フェネチルおよびナフテレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルキルを介している。
【0026】
「ヘテロアリール」とは、5個〜10個の原子を有する単環ヘテロ芳香族基またはベンゾ縮合ヘテロ芳香族基を意味し、これは、1個〜9個の炭素原子および1個またはそれ以上のヘテロ原子(これは、別個に、N、OおよびSからなる群から選択される)から構成される。環窒素をC1〜C6アルキル基で置換して四級アミンを形成した化合物だけでなく、その環窒素のN−オキシドもまた、含まれる。単環ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例には、インドリル、キノニル、イソキノニル、フタラジニル、ベンゾチエニル(すなわち、チオナフテニル)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリルおよびベンゾフラザニルがある。全ての位置異性体(例えば、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジル)が考慮される。
【0027】
「アルコキシ」とは、酸素が結合したアルキル遊離基(すなわち、1個〜9個の炭素原子を有するアルコキシ基)を意味する。
【0028】
「アルケニル」とは、鎖内に1個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味し、これらは、共役または非共役である。
【0029】
「オキシム」とは、CH(:NOH)遊離基を含む部分を意味する。
【0030】
「ハロゲン」、「ハロゲン化」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素遊離基を意味する。
【0031】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液中で加水分解することによって、インビボで上式の親化合物に急速に変換される化合物を意味する。詳細な論述は、T.HiguchiおよびV.Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium SeriesおよびEdward B.Roche著、Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987で提供され、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0032】
リンカー基(例えば、L1、L2、YおよびZ)は、二価である。
【0033】
式Iの化合物の好ましい群では、
L1が、−SO2−、−CH2−、−CHCH3−、
【0034】
【化42】
−C=NOR2−、−C(CH3)2−、−CHOH−、−O−、−S−または−S=Oであり、
L2が、−SO2−、
【0035】
【化43a】
−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、
【0036】
【化43b】
−NH−、−O−、−NHSO2−、−NHC(O)−または
【0037】
【化43c】
であり、
R1が、H、−CH3NH2、−CH2CF3、−NHC3H7、−NHC2H6、−NHC4H9、C1〜C6アルキル、−CF3、−CH(CH3)2、チオフェニル、モルホリニル、シクロプロパニル、ベンジル、ナフチル、C(CH3)3、NHフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、フェニル、N−シクロペンチルまたはN(CH3)2であり、
R2が、HまたはCH3であり、
R4が、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、キノリル、t−ブトキシ、アルコキシ、シクロヘキシル、フェニル、トリル、C3H7、ジメチルピリミジル(dimethylpyrimdyl)、トリフルオロメトキシフェニル、モルホリニルフェニルまたはCH3であるが、但し、R4がt−ブトキシのとき、L2が、
【0038】
【化44a】
−CH2−、−CHCH3−、−C(CH3)2−または
【0039】
【化44b】
でなければならず、上記の全ては、1〜3個の置換基で必要に応じて置換され、該置換基は、同一または異なり、別個に、Xから選択され、
R5およびR6が、別個に、HまたはCH3であり、
Xが、H、Cl、CF3、OCH3、OCF3、OCF2H、CH3またはC1〜C6シクロアルキルであり、
Yが、−SO2−または
【0040】
【化45】
であり、
Zが、共有結合であるか、または
R1、Y、R2およびZが、その窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成する。
【0041】
本発明のさらに好ましい実施形態では、
L1が、−SO2−または−CH2−であり、
L2が、−SO2−であり、
R1が、CH3またはCF3であり、そして
R4が、フェニル、ピリミジルまたはピリジルであり、該フェニル基、ピリミジル基またはピリジル基が、必要に応じて、1〜3個の置換基で置換され、該置換基は、別個に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、OH、CF3およびハロゲンからなる群から選択される。
【0042】
さらに好ましくは、前記フェニルが、OCH3またはハロゲンで置換され、該ハロゲンは、フッ素および塩素から選択される。
【0043】
本発明の化合物は、少なくとも1個の非対称炭素原子を有し得、従って、全ての異性体(ジアステレオマーおよび回転異性体を含めて)は、本発明の一部と考えられる。本発明は、純粋な形状および混合物(ラセミ混合物を含めて)で、(+)−異性体および(−)−異性体を含む。異性体は、光学的に純粋な出発物質または光学的に濃縮した出発物質を反応させることによるか、または式Iの化合物の異性体を分離することによるかの、いずれかによって、通常の技術を使用して、調製できる。当業者は、式Iの特定の化合物について、一方の異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示し得ることを認識する。
【0044】
式Iの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態(水和形態を含めて)で存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水、エタノールなど)との溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と等価である。
【0045】
塩基性基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希塩基水溶液(例えば、希炭酸水素ナトリウム水溶液)で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理的特性(例えば、極性溶媒中での溶解性)の点で、それらの各個の塩形態とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の遊離塩基形態と同等である。
【0046】
本発明の特定の化合物(例えば、R2が、Nに共有結合した水素である化合物)は、酸性である。本発明の酸性化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成できる。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン(例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミン、ピペラジンおよび他のアミンなど)で形成される塩も、包含される。
【0047】
本発明の化合物は、一般に、当該技術分野で公知の方法(例えば、下記の方法)により、調製される。
【0048】
その手順およびスキームでは、以下の略語が使用される:水性(aq)、無水(anhyd)、n−ブチルリチウム(n−BuLi)、ジブロモジメチルヒダントイン(DBDMH)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ジエチルエーテル(Et2O)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、エタノール(EtOH)、酢酸エチル(EtOAc)、2−プロパノール(IPA)、脱離基(LG)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)、メタ−クロロ過安息香酸(MCPBA)、メタンスルホン酸(MsOH)、メタンスルホニルクロライド(MsCl)、N−ヨードスクシンアミド(NIS)、Merck−シリカプレート上の調製用薄層クロマトグラフィー(PTLC)、フェニル(Ph)、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)、ピリジン(Py)、無水トリフルオロ酢酸(TFAA)、無水トリフリック酸(Tf2O)、テトラヒドロフラン(THF)、シリカゲルクロマトグラフィー(sgc)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、室温(rt)、時間(h)、分(min)、モル濃度(M)、ポンド/平方インチ(psi)、および飽和塩化ナトリウム水溶液(ブライン)。
【0049】
一般スキームI
アリール−ビス−スルホン化合物の調製
反応条件は、全ての垂直矢印および斜め矢印の左側に示している。
【0050】
【化46】
(反応の説明−一般スキームI)
工程1では、無水トリフルオロ酢酸は、適切な不活性溶媒(例えば、塩化メチレン)に溶解され、そして室温で、1〜5時間にわたって、ベンジルアミンと反応される。MsOH(2当量)が加えられ、続いて、DBDMHが加えられて、この反応混合物は、室温で、一晩攪拌され、そして水性ワークアップにかけられる。その粗生成物は、Et2Oおよびヘキサンの混合物から再結晶化されるか、クロマトグラフィーにより精製される。
【0051】
工程2では、工程1の生成物は、THFに溶解され、ドライアイス/IPA浴で冷却され、そしてメチルリチウムで処理され、次いで、n−BuLiで処理される。得られるジアニオンは、フッ化スルホニルまたはジスルフィドで捕捉され得る。もし、ジスルフィドが捕捉剤であるなら、得られる生成物は、室温で、1〜6時間にわたって、CH2Cl2中のMCPBAで酸化される。その生成物は、クロマトグラフィーまたは結晶化により精製され得る。
【0052】
工程3では、工程2の生成物は、THFに溶解され、そして−78℃で、n−BuLiで処理されて、ジアニオンを形成し、これは、適当な求電子試薬で捕捉される。
【0053】
あるいは、工程3では、工程2の生成物は、THFに溶解され、−78℃でn−BuLiで処理されて、ジアニオンを形成し、これは、ヨウ素で捕捉されて、そのヨード置換化合物を提供する。この生成物は、sgcまたは結晶化により精製され得る。そのヨード生成物は、種々の求核試薬(アミン、アルコールおよびチオールを含めて)での求核芳香族置換により、類似の生成物に変換できる。
【0054】
工程4では、工程3の生成物は、適当な溶媒(例えば、ジオキサン、エタノール、メタノールまたはTHF)に溶解され、水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩(例えば、水酸化リチウムまたは炭酸カリウム)が加えられる。この反応混合物は、室温で、0.5〜24時間攪拌される。その生成物は、sgcまたは結晶化により精製され得る。
【0055】
工程5では、工程4の生成物および第三級アミン塩基の組合せは、室温で、適当な溶媒(例えば、CH2Cl2またはジオキサン)に溶解され、冷却され、そして適当な求電子試薬が加えられる。この反応混合物は、−78℃と100℃の間で、0.5〜48時間攪拌される。その生成物は、sgcまたは結晶化により精製され得る。
【0056】
工程6では、工程5の生成物は、適当な不活性溶媒(例えば、THFまたはCH2Cl2)に溶解され、そして適当な塩基(例えば、NaHまたはトリエチルアミン)で処理される。求電子試薬が加えられ、この反応混合物は、0℃と100℃の間で、0.5〜48時間攪拌される。その生成物は、sgcまたは結晶化により精製され得る。
【0057】
(一般スキームII)
(メチレン結合化合物の調製)
【0058】
【化47】
(反応−一般スキームIIの説明)
工程1では、無水トリフルオロ酢酸は、適切な不活性溶媒(例えば、塩化メチレン)に溶解され、そして室温で、ベンジルアミンで処理され、次いで、1〜5時間攪拌される。メタンスルホン酸(2当量)が加えられ、続いて、ジブロモジメチルヒダントインが加えられて、この反応混合物は、室温で、一晩攪拌され、そして水性ワークアップにかけられる。その生成物は、クロマトグラフィーまたは結晶化により精製され得る。
【0059】
工程2では、工程1の生成物は、THFに溶解され、ドライアイス/アセトン浴(−78℃)で冷却され、そしてメチルリチウムで処理され、次いで、n−BuLiで処理される。そのジアニオンは、次いで、アルデヒド(i)を含有するTHF溶液で処理される。得られる混合物は、室温まで暖められ、そして10時間攪拌される。その生成物は、クロマトグラフィーにより精製される。
【0060】
工程3では、工程2から得られるアルコール生成物は、塩化メチレンに溶解され、そして10倍過剰のトリエチルシランで処理され、次いで、僅かに過剰の三フッ化ホウ素エーテラートで処理される。得られる混合物は、室温で、4時間攪拌され、そしてクロマトグラフィーにより精製される。
【0061】
工程4では、工程3の生成物は、適切な溶媒(例えば、ジオキサン、エタノールまたはTHF)に溶解され、そして水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウム)が加えられる。この反応混合物は、室温で、0.5〜24時間攪拌される。
【0062】
工程5では、工程4の生成物は、適切な不活性溶媒(例えば、CH2Cl2またはジオキサン)および第三級アミン塩基の混合物に溶解され、そして適切な求電子試薬が加えられる。この反応混合物は、−78℃と100℃の間で、0.5〜48時間攪拌される。
【0063】
工程6では、工程5の生成物は、適切な不活性溶媒(例えば、THFまたはCH2Cl2)に溶解され、そして適切な塩基(例えば、NaHまたはトリエチルアミン)で処理される。求電子試薬が加えられ、この反応混合物は、0℃と100℃の間で、0.5〜48時間攪拌される。
【0064】
工程2で使用されるアルデヒド(i)は、以下の2手順の1つにより、調製した;1)4−置換ベンズアルデヒドの位置選択的なオルトリチエーション、および置換フェニルジスルフィドでのクエンチに続いて、メタクロロ過安息香酸でのそのスルホンへの酸化。2)チオフェノール、フェノールまたはアニリンによるオルト−フルオロベンズアルデヒドからのフルオリドの塩基促進置換。
【0065】
(一般スキームIII)
(ケトンおよびオレフィン結合化合物の調製)
【0066】
【化48】
(反応−一般スキームIIIの説明)
工程1では、スキームIIでの工程2の生成物である第二級アルコールは、室温で18時間攪拌することにより、適切な不活性溶媒(例えば、CH2Cl2)中にて、そのカルボニルにPCCで酸化される。工程2では、そのケトンは、乾燥メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの塩基処理により得られたイリドで処理されて、そのエキソメチレン生成物が得られる。工程3では、そのトリフルオロアセトアミド基は、塩基で加水分解でき、そして種々のアシル化試薬、スルホニル化試薬、アルキル化試薬および他の求電子試薬と反応される。
【0067】
そのケトン生成物は、ピリジン中のヒドロキシルアミン塩酸塩で処理でき、そして80℃で、24時間加熱できる。この混合物は、室温まで冷却され、減圧下にて、溶媒が除去される。ワークアップおよび精製すると、そのオキシムが得られる。
【0068】
(一般スキームIV)
(酸素結合化合物の調製)
【0069】
【化49】
(反応−一般スキームIVの説明)
工程1では、2−ブロモ−4−クロロフェノールおよび4−フルオロベンゾニトリルは、適切な塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下にて、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMA)に溶解される。この反応混合物は、0.5〜7日間加熱される。好ましい温度は、60℃より高い。この反応混合物は、適切な抽出溶媒(例えば、ジエチルエーテル)で希釈され、そして水で洗浄される。溶媒が除去され、その生成物は、sgcにより精製される。
【0070】
工程2では、工程1の生成物は、ジボランのTHF溶液に溶解される。その反応物は、還流状態で、1〜24時間攪拌され、次いで、水でクエンチされ、そしてEtOAcとaq NaOHとの間で分配される。溶媒が蒸発され、その生成物は、ジエチルエーテル中でHCl塩を形成することにより、精製される。
【0071】
工程3では、工程2の生成物は、CH2Cl2に懸濁され、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)が加えられる。その反応混合物は、冷却され、そしてTFAAが加えられる。この反応混合物は、0.5〜8時間攪拌され、次いで、水性ワークアップにかけられる。その粗生成物は、sgcにより精製される。
【0072】
工程4では、工程3の生成物は、THFに溶解され、そしてメチルリチウムで処理され、次いで、−78℃で、n−BuLiで処理されて、ジアニオンを形成し、これは、適切な求電子試薬で捕捉される。この反応混合物は、適切なプロトン源(例えば、aq NH4Clまたはリン酸緩衝液)でクエンチされ、次いで、EtOAcで抽出される。その生成物は、sgcまたは結晶化により精製され得る。
【0073】
工程5では、工程4の生成物は、適切な溶媒(例えば、ジオキサン、エタノールまたはTHF)に溶解され、水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウム)が加えられる。この反応混合物は、室温で、0.5〜24時間攪拌される。
【0074】
工程6では、工程5の生成物は、適切な不活性溶媒(例えば、CH2Cl2またはジオキサン)および第三級アミン塩基の混合物に溶解され、そして適切な求電子試薬が加えられる。この反応混合物は、−78℃と100℃の間で、0.5〜48時間攪拌される。
【0075】
工程7では、工程6の生成物は、適切な不活性溶媒(例えば、THFまたはCHCl2)に溶解され、そして適切な塩基(例えば、NaHまたはトリエチルアミン)で処理される。求電子試薬が加えられ、この反応混合物は、0℃と100℃の間で、0.5〜48時間攪拌される。
【0076】
(一般スキームV)
(アミド化合物の調製)
【0077】
【化50】
(反応−一般スキームVの説明)
工程1では、1−クロロ−4−フルオロベンゼンは、無水(anhyd)THFに溶解され、そして−78℃で、n−BuLiで処理されて、アニオンを形成し、これは、適切な求電子試薬で捕捉される。その生成物は、sgcまたは結晶化により精製され得る。
【0078】
工程2では、工程1の生成物は、適切な極性溶媒(例えば、アセトニトリルまたはDMA)に溶解される。求核部分(例えば、OH、NHRまたはSH)を含む安息香酸が加えられ、2当量またはそれ以上の適切な塩基(例えば、水酸化カリウムまたは水素化リチウム)が加えられる。この反応混合物は、0℃と150℃の間の範囲の温度で、1〜24時間攪拌され得る。この反応混合物は、水と適切な溶媒(例えば、EtOAc)との間で分配される。その生成物は、sgcまたは結晶化により精製され得る。
【0079】
工程3では、工程2の生成物は、CH2Cl2に溶解される。ペンタフルオロフェノールおよびEDClが加えられる。この反応混合物は、室温で、0.5〜24時間攪拌され、次いで、水とCH2Cl2との間で分配される。溶媒が蒸発される。その生成物は、sgcまたは結晶化により精製され得る。
【0080】
工程4では、工程3の生成物は、適切な溶媒(例えば、CH2Cl2)に溶解される。アミン塩基(例えば、DIPEAまたはトリエチルアミン)が加えられ、続いて、第一級アミンまたは第二級アミンが加えられる。この反応混合物は、1〜24時間室温で攪拌され得る。この反応混合物は、次いで、水性ワークアップおよび単離にかけられ、その生成物は、sgcにより精製される。
【0081】
工程5では、もし、工程2の求核部分が酸化可能官能性を含むなら、工程4の生成物は、適切な溶媒(例えば、CH2Cl2)に溶解され、そしてMCPBAが加えられる。この反応混合物は、0.5〜48時間攪拌され得、次いで、適切な溶媒(例えば、CH2Cl2またはEtOAc)と塩基水溶液(例えば、Na2CO3)との間で分配される。溶媒が蒸発され、その生成物は、sgcにより精製される。
【0082】
(一般スキームVI)
(C−環付加脱離化学反応)
【0083】
【化51】
(反応−一般スキームVIの説明)
工程1では、無水トリフルオロ酢酸は、適切な不活性溶媒(例えば、塩化メチレン)に溶解され、そして室温で、1〜5時間にわたって、ベンジルアミンと反応される。メタンスルホン酸(2当量)が加えられ、続いて、N−ヨードコハク酸アミドが加えられる。この反応混合物は、室温で、一晩攪拌され、次いで、水性ワークアップにかけられる。その粗生成物は、イソプロパノールおよび水から再結晶される。
【0084】
工程2では、CuClは、氷酢酸に溶解される。フラスコは、0℃まで冷却され、そして攪拌しつつ、40分間にわたって、SO2ガスが泡立たされる。別のフラスコにて、2−フルオロ−4−クロロアニリンは、氷酢酸および濃HClに溶解される。得られる溶液は、0℃まで冷却され、そしてNaNO2の水溶液で処理される。この反応混合物は、0℃で、30分間攪拌され、その内容物は、SO2溶液を含むフラスコに加えられ、激しく気体が発生する。この反応物は、次いで、室温まで暖められる。その生成物は、この反応混合物を氷片上に注ぐことにより、次いで、得られる固形物を濾過することにより、単離される。
【0085】
工程3では、工程2の生成物は、アセトンに溶解される。KF(2当量)の水溶液が加えられ、その反応混合物は、室温で、12〜24時間攪拌される。この反応混合物は、適切な溶媒(CH2Cl2またはEt2O)で抽出され、溶媒が蒸発されて、その生成物を得る。
【0086】
工程4では、工程1の生成物は、THFに溶解され、そしてTMEDAが加えられる。そのフラスコは、N2ブランケット下に置かれ、そして0℃まで冷却される。イソプロピルマグネシウムクロライドのTHF溶液が加えられ、その反応混合物は、1〜4時間攪拌される。得られる溶液は、工程3の生成物を含むフラスコ(これは、氷浴で冷却した)に加えられる。この反応混合物は、1〜3時間攪拌される。この反応物は、NH4Cl水でクエンチされ、そしてEtOAcで抽出される。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物は、sgcにより精製される。
【0087】
工程5では、工程4の生成物は、適切な溶媒(例えば、ジオキサン、エタノールまたはTHF)に溶解され、そして水溶液または固体のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウム)が加えられる。この反応混合物は、室温で、0.5〜24時間攪拌される。その生成物は、sgcまたは結晶化により精製され得る。
【0088】
工程6では、工程5の生成物は、適切な不活性溶媒(例えば、CH2Cl2またはアセトニトリル)および第三級アミン塩基に溶解され、そして無水トリフリック酸が加えられる。この反応混合物は、−78℃と室温との間で、0.5〜48時間攪拌される。その生成物は、sgcまたは結晶化により精製され得る。
【0089】
工程7では、工程6の生成物は、適切な不活性溶媒(例えば、ジオキサン)に溶解され、そしてチオールが加えられる。塩基(例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはNaHMDS)が加えられ、その反応混合物は、50℃と100℃の間の適切な温度で、4〜24時間攪拌される。この反応混合物は、水でクエンチされ、そして適切な溶媒で抽出される。この溶媒が蒸発され、その粗生成物は、sgcにより精製される。
【0090】
工程8では、工程7の生成物は、適切な不活性溶媒(例えば、CH2Cl2)に溶解される。Na2HPO4および尿素−過酸化水素錯体が加えられ、続いて、TFAAが加えられる。この反応混合物は、4〜16時間還流され、次いで、水とCH2Cl2との間で分配される。この溶媒が蒸発され、その粗生成物は、sgcにより精製される。
【0091】
当業者は、上記スキームで記述されたものと類似の反応が、存在している置換基が記述された反応条件に影響されない限り、式Iの他の化合物に対して実行されることを認識している。上記方法の出発物質は、市販されているか、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で周知の手順により調製されるかのいずれかである。式1の代表的な化合物は、表1で以下に示す。CBは、共有結合を意味する。
【0092】
【化52】
CBは、共有結合であり、このことは、置換基が存在しないことを意味する。
【0093】
好ましい実施形態では、次式の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩が開示されている:
【0094】
【化53】
ここで、X、R1およびR4は、以下の表で示される:
【0095】
【化54】
別の好ましい実施形態では、次式の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩が開示されている:
【0096】
【化55】
ここで、X、Y−R1およびR4は、以下の表で示される:
【0097】
【化56】
【0098】
【化57】
本発明の化合物は、抗炎症活性および/または免疫調節活性を示し、例えば、以下を含む種々の病気の治療に有用である:慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、乾癬、アレルギー、肺および消化管の炎症障害(例えば、クローン病)、および気道障害(例えば、可逆性気道閉塞、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および気管支炎)。この有用性は、以下のアッセイでの活性により証明されるように、明らかにされる。
【0099】
潜在的なカンナビノイドレセプターリガンドを、組換えカンナビノイドレセプターへの結合について、[3H]CP−55,940と競合する性能についてスクリーニングした。試験化合物を、100%DMSO中で調製したストックから、希釈緩衝液(50mM Tris pH 7.1、1mM EDTA、3mM MgCl2、0.1%BSA、10%DMSO、0.36%メチルセルロース(Sigma M−6385))で連続希釈した。アリコート(10μl)を、96ウェルマイクロタイタープレートに移した。組換えヒトカンナビノイドCB2レセプター(Receptor Biology#RB−HCB2)または組換えヒトカンナビノイドCB1レセプター(Receptor Biology#RB−HCB1)の膜調製物を、結合緩衝液(50mM Tris pH7.2、1mM EDTA、3mM MgCl2、0.1%BSA)中で、0.3mg/mlに希釈した。このマイクロタイタープレートの各ウェルに、アリコート(50μl)を加えた。これらの結合反応を、このマイクロタイタープレートの各ウェルに[3H]CP−55,940(New England Nuclear#NET 1051;比活性=180Ci/mmol)を加えることにより、開始した。各100μl反応混合物は、1%DMSOおよび0.036%メチルセルロースを含有する結合緩衝液中に、0.48nM[3H]CP−55,940、15μgの膜タンパク質を含有していた。室温で2時間インキュベーションしたのに続いて、これらの反応物を、TomTec Mark 3U Harvester(Hamden,CT)を備えた0.5%ポリエチレンイミン被覆GF/Cフィルタープレート(UniFilter−96,Packard)で濾過した。このフィルタープレートを、結合緩衝液で5回洗浄し、180°回転し、次いで、結合緩衝液で5回再洗浄した。結合放射能は、Packard TopCount NXTマイクロプレートシンチレーションカウンタにて、30μlのPackard Microscint 20シンチラントを添加した後に、定量した。得られたデータの非線形回帰分析は、Prism 2.0b(GraphPad,San Diego,CA)を使用して、実行した。
【0100】
本発明のカンナビノイドレセプターリガンドは、抗炎症活性および/または免疫調節活性を有し、例えば、以下を含めた種々の病気を治療するのに有用である:皮膚T細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または気管支炎。本発明の化合物は、列挙した疾患の1つより多くを治療するのに有用であり得ることが意図される。
【0101】
それに加えて、本発明の化合物は、疾患を改善する抗リウマチ剤(DMARDS)(例えば、メトトレキセート、アザチオプリン(azathioptrine)、レフルノミド、ペニシラミン(pencillinamine)、金塩類、ミコフェノール酸モフェチル(mycophenolate mofetil)、シクロホスファミドおよび他の類似の薬剤)と併用され得るか、または、同時投与され得る。それらはまた、NSAIDS(例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど);COX−2選択性阻害剤(Vioxx(登録商標)およびCelebrex(登録商標));COX−1阻害剤(例えば、フェルデン(Feldene));免疫抑制薬(例えば、ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス(Tacrolimus)、ラパマイシンなど);生体応答調整物質(BRM)(例えば、エンブレル(Enbrel)、レミケード(Remicade)、IL−1アンタゴニスト、抗CD40、抗CD28、IL−10、抗癒着分子など);および他の抗炎症薬(例えば、p38キナーゼ阻害剤、PDE4阻害剤、TACE阻害剤、ケモカインレセプターアンタゴニスト、サリドマイド、および炎症誘発性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤)と同時投与され得るか併用され得る。本発明の化合物が同時投与され得るか併用され得る他の薬剤には、アナプロックス(Anaprox)、アラバ(Arava)、アルスロテク(Arthrotec)、アズルフィジン(Azulfidine)、アスピリン、カタフラム(Cataflam)、セレストンソルスパン(CelestoneSoluspan)、クリノリル、酢酸コートン、クプリミン(Cuprimine)、ダイプロ(Daypro)、デカドロン、デペン(Depen)、デポメドロール、ジサルシド(Disalcid)、ドロビド(Dolobid)、ナプロシン(Naprosyn)、ゲングラフ(Gengraf)、ハイドロコートン、イムラン、インドシン(Indocin)、ロジン(Lodine)、モツリン(Motrin)、ミオクリシン(Myochrysine)、ナルフォン(Nalfon)、ナプレラン(Naprelan)、ネオラル(Neoral)、オルジス(Orudis)、オルバイル(Oruvail)、フェジアプレド(Pediapred)、プラケニル(Plaquenil)、プレロン(Prelone)、レラフェン(Relafen)、ソルメドロール、トレクチン、トリリサート(Trilisate)およびボラタレン(Volataren)が挙げられる。これらは、上で指定した薬剤の任意の処方を含む。
【0102】
多発性硬化症の治療には、本発明の化合物は、アボネックス(Avonex)、ベタセロン(Betaseron)およびコパキソン(Copaxone)と同時投与または併用され得る。
【0103】
1種より多い活性剤(これらの活性剤は、別々の投薬処方中にある)との併用治療には、これらの活性剤は、別々にまたは併用して、投与され得る。それに加えて、1成分の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時または投与に続いて、なされ得る。
【0104】
本発明はまた、本発明の式Iの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。式Iの化合物は、当業者に公知の任意の通常の投薬形態で、投与できる。式Iの化合物を含有する薬学的組成物は、通常の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤および通常の技術を使用して、調製できる。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性で適合性の充填剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、滑沢剤、香料、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。あらゆる投与経路が考慮され、これには、非経口、経皮、皮下、筋肉内、舌下、吸入、直腸および局所が挙げられるが、これらに限定されない。
【0105】
それゆえ、適当な投与単位形態には、経口形態(例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、カシェ剤、顆粒および溶液または懸濁液、舌下および頬投与形態)、エアロゾル、移植片、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、眼内または直腸投与形態が挙げられる。
【0106】
固形組成物を錠剤形態に調製するとき、例えば、湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)が式Iの微粉化または非微粉化化合物に加えられ、そして製薬ビヒクル(例えば、シリカ、ゼラチンデンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなど)と混合できる。これらの錠剤は、スクロース、種々の重合体または他の適当な物質で被覆できる。錠剤は、例えば、イオン樹脂を使用することにより、長期活性または遅延活性を有するように、また、所定量の活性成分を連続的または所定間隔で放出するように、処理できる。
【0107】
例えば、この活性成分を希釈剤(例えば、グリコールまたはグリコールエステル)と混合し、そして得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセルに取り込むことにより、ゼラチンカプセル形態の調製物が得られ得る。
【0108】
シロップまたはエリキシル剤の形態の調製物は、例えば、甘味料、メチルパラベンおよびプロピルパラベン(消毒薬として)、香料および適当な着色剤と一緒に、この活性成分を含有できる。
【0109】
水分散性粉剤または顆粒は、例えば、甘味料および/または他の香料だけでなく、分散剤、湿潤剤または懸濁剤(例えば、ポリビニルピロリドン)と混合して、この活性成分を含有できる。
【0110】
直腸投与は、座剤(これは、例えば、直腸温で融ける結合剤(例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコール)を使って、調製され得る)の使用により、行われ得る。
【0111】
非経口投与、鼻内投与または眼内投与は、例えば、水性懸濁液、等張性生理食塩水または滅菌注射可能液(これは、薬理学的に適合性の分散剤および/または可溶化剤(例えば、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール)を含有する)を使用することにより、行われ得る。
【0112】
それゆえ、静脈内注射用の水溶液を調製するには、共溶媒、例えば、アルコール(例えば、エタノールまたはグリコール(例えば、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール))と親水性界面活性剤(例えば、Tween(登録商標)80)とを使用することが可能である。筋肉内注射可能な油性溶液は、例えば、この活性成分をトリグリセリドまたはグリセロールエステルで可溶化することにより、調製できる。
【0113】
局所投与は、例えば、クリーム、軟膏またはゲルを使用することにより、行うことができる。
【0114】
経皮投与は、マルチラミネート形態でパッチを使用することにより、またはレザバ(これは、この活性成分および適当な溶媒を含有する)を使って、行うことができる。
【0115】
吸入による投与は、例えば、エアロゾル(これは、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは任意の他の生体適合性推進剤ガスと共に、例えば、ソルビタントリオレエートまたはオレイン酸を含有する)を使用することにより、行うことができる;また、この活性成分を単独でまたは賦形剤と共に粉末形態で含有するシステムを使用することも、可能である。
【0116】
この活性成分はまた、必要に応じて、1種またはそれ以上のキャリアまたは添加剤と共に、マイクロカプセルまたは小球体(例えば、リポソーム)として、処方できる。
【0117】
移植片は、長期にわたる治療の場合に使用できる長期放出形態に入る。それらは、油性懸濁液の形態または等張媒体中の小球体の懸濁液の形態で、調製できる。
【0118】
上で挙げた疾患または病気を治療するための式Iの化合物の毎日用量は、約0.001〜約100mg/体重1kg/日、好ましくは、約0.001〜約10mg/体重1kg/日である。70kgの平均体重には、従って、その投薬レベルは、約0.1〜約700mgの薬剤/日であり、これは、単一用量または2〜4回の分割用量で与えられる。しかしながら、その正確な用量は、臨床医により決定され、また、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重、健康状態および応答に依存している。
【0119】
(実施例I)
【0120】
【化58】
化合物1。TFAA(67mL、0.474mol)をCH2Cl2(300mL)に溶解し、そして氷水浴で冷却した。CH2Cl2(100mL)に溶解した(S)−α−メチルベンジルアミン(56.4g、0.465mol)の溶液を加え、この氷浴を取り除いた。その反応混合物を、室温で、3時間攪拌した。この反応混合物を氷浴で冷却し、そしてMsOH(80mL、1.23mol)を加え、続いて、DBDMH(65g、0.227mol)を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌したままにし、次いで、1M aq NaHSO3でクエンチした。その有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物130gを得た。その粗生成物をEt2Oおよびヘキサンから再結晶して、固形物として、46g(32%)の中間体化合物1を得た。
【0121】
【化59】
化合物2。火炎乾燥したフラスコにて、N2ブランケット下で、化合物1(12.35g、41.2mmol)を乾燥THF(165mL)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。メチルリチウム(Et2O中の1.4M、30mL、42mmol)を加え、その反応混合物を5分間攪拌した。n−BuLi(ヘキサン中の1.6M、26mL、42mmol)を加え、続いて、10分後、p−メトキシベンゼンスルホニルフルオライド(8.64g、45.4mmol)(これは、標準方法で調製した)を加えた。10分後、その冷却浴を取り除き、この反応混合物を、45分間にわたって、室温まで暖め、次いで、pH7リン酸ナトリウム緩衝液(1M、100mL、100mmol)でクエンチした。その反応混合物をEtOAcで抽出し、得られた有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物をsgc(20%〜50%のEtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、固形物として、10.39g(65%)の化合物2を得た。
【0122】
【化60】
化合物3。火炎乾燥したフラスコにて、N2ブランケット下で、化合物2(11.09g、28.6mmol)をanhyd THF(100mL)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。n−BuLiの溶液(ヘキサン中の2.5M、24mL、60mmol)を加え、その反応混合物を、40分間攪拌した。ビス−4−メトキシフェニルジスルフィド(8.76g/31.5mmol)を加え、この反応混合物を、−78℃で、40分間攪拌し、次いで、−15℃と−30℃の間で、5時間攪拌し、次いで、pH7.0リン酸ナトリウム緩衝液(1.0M、120mL)でクエンチした。この反応混合物を、EtOAcと水との間で分配した。その水層を、さらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機層をaq Na2CO3およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物(13.8gの黄色発泡体)をCH2Cl2(120mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。MCPBA(18.5g、約107mmol)を加え、続いて、さらなるCH2Cl2(40mL)を加えた。その氷浴を取り除き、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。NaHCO3水溶液(200mL)およびCH2Cl2を加え、層分離した。その有機層をaq NaHSO3、NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。その粗生成物をsgc(30%〜50%のEtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、7.21g(45%)の化合物3を得た。
【0123】
【化61】
化合物4。化合物3(4.47g、8.02mmol)をp−ジオキサン(16mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。LiOH(1.0M aq、10mL、10mmol)を加え、その氷浴を取り除いた。この反応混合物を、室温で、6時間攪拌し、次いで、濃縮した。CH2Cl2(100mL)およびNaOH(1.0M aq、10mL)を加え、層分離した。その水層をさらなるCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をsgc(2%〜10%のMeOH(NH3)/CH2Cl2勾配の移動相)により精製して、3.23g(87%)の化合物4を得た。
【0124】
【化62】
化合物I。化合物4(3.08g、6.67mmol)をCH2Cl2(33mL)およびトリエチルアミン(1.40mL、10.0mmol)に溶解し、次いで、0℃まで冷却した。MsCl(569μL、7.34mmol)を加え、その反応混合物を、0℃で、1時間15分間攪拌した。クエン酸(0.5M、40mL)およびさらなるCH2Cl2を加え、層分離した。その有機層を、クエン酸、NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をsgc(40%〜70%のEtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、固形物として、3.44g(96%)の化合物Iを得た。
【0125】
【化63】
化合物II。化合物4(27.5mg、0.0595mmol)を塩化メチレン(226μL)およびDIPEA(12μL)に溶解した。1,2−ジクロロエタン(1M、75μL、0.075mmol)に溶解したプロピオニルクロライドの溶液を加え、その反応混合物を、室温で、一晩振盪した。この反応混合物に、トリス(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(4.1mmol N/g、約60mg)を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに1時間振盪した。その粗生成物を濃縮し、次いで、EtOAcに溶解し、そしてシリカゲルSepPak(Waters Corp.)で濾過した。得られた濾液を濃縮して、9mg(29%)の化合物IIを得た。
【0126】
【化64】
化合物III。化合物4(25mg、0.054mmol)を、CH2Cl2(270μL)に溶解した。トルエン(1.0M、65mL、0.065mmol)に溶解したフェニルイソシアネートの溶液を加え、その反応混合物を、室温で、一晩振盪した。この反応混合物に、トリス(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(4.1mmol N/g、約60mg)を加え、その反応混合物を、室温で、さらに40分間振盪した。EtOAcを加え、この反応混合物を、シリカゲルSepPak(Waters Corp.)で濾過した。得られた濾液を濃縮して、18mg(57%)の化合物IIIを得た。
【0127】
(実施例II)
【0128】
【化65】
化合物5。火炎乾燥した三ッ口フラスコにて、N2ブランケット下で、化合物1(40.0g、134mmol)をanhyd THF(535mL)に溶解し、そして−75℃(内部温度)まで冷却した。その内部温度を−60℃より低く保つ速度で、メチルリチウムの溶液(ジエチルエーテル中の1.4M、105mL、147mmol)を加えた。この反応物を15分間攪拌し、その反応物の内部温度を−65℃より低く維持する速度で、n−BuLiの溶液(ヘキサン中の2.5M、62mL、155mmol)を加えた。この反応混合物を40分間攪拌し、1時間にわたって、添加漏斗を経由して、anhyd THF(90mL)に溶解したビス(4−クロロフェニル)ジスルフィド(42g、146mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を3時間攪拌し、次いで、HCl(1M水溶液、200mL、200mmol)でクエンチした。EtOAc(500mL)を加え、層分離した。その水層を500mL EtOAcで抽出し、合わせた有機層を、1M aq KOH、水およびブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥した後、溶媒を蒸発させて、固形物54.1gを得た。その粗生成物(52.3g)をCH2Cl2(750mL)に溶解し、そして2℃(内部温度)まで冷却した。その内部温度を15℃より低く保ちつつ、1時間20分間にわたって、MCPBA(60%、184g)を少しずつ加えた。この反応混合物を、さらに2時間攪拌した。NaOH(1M aq、500mL)およびCH2Cl2を加え、層分離した。その水層を、さらなるCH2Cl2(300mL)で抽出した。合わせた有機層を、1M NaOH水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、固形物(65g)を得た。その粗生成物を、Et2O/ヘキサンからの粉砕により部分的に精製して、固形物33.3gを得、これを、引き続いて、sgc(20%〜25%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、固形物として、30g(57%)の化合物5を得た。
【0129】
【化66】
化合物6。火炎乾燥した三ッ口フラスコにて、N2ブランケット下で、化合物5(44g、112mmol)をanhyd THF(450mL)に溶解し、そしてドライアイス/IPA浴で冷却した。−60℃より低い内部反応温度を維持する速度で、n−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中の2.5M、92mL、230mmol)を加え、その反応混合物を1時間攪拌した。anhyd THF(20mL)に溶解した2−フルオロベンゼンスルホニルクロライド(22.3g、125mmol)の溶液を加え、この反応混合物を、一晩攪拌したままにし、そして室温まで暖めた。その反応混合物を0℃まで冷却し、そして飽和aq塩化アンモニウム(300mL)でクエンチした。EtOAc(600mL)およびブライン(25mL)を加え、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、発泡体(62g)を得た。その生成物を、sgc(20%〜25%のEtOAc/ヘキサン、移動相)により精製して、9.1g(15%)の化合物6を得た。
【0130】
【化67】
化合物7。化合物6(6.77g、12.3mmol)をジオキサン(15mL)に溶解し、そして氷浴で冷却した。水酸化リチウム水溶液(1M、15mL、15mmol)を加え、その反応混合物を、一晩攪拌したままにした。この反応混合物を濃縮し、次いで、CH2Cl2と水との間で分配した。その水層をさらなるCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発すると、発泡体5.66gが得られ、これを、sgc(10%のMeOH(NH3)/CH2Cl2)により精製して、4.27gの化合物7(77%)を得た。
【0131】
【化68】
化合物IV。化合物7(2.66g、5.86mmol)をCH2Cl2(28mL)およびトリエチルアミン(0.98mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。MsCl(0.499mL、6.45mmol)を加え、そしてこの反応混合物を、0℃で6時間攪拌した。その反応混合物を、水とCH2Cl2との間で分配した。水層をさらなるCH2Cl2で抽出し、そして、合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発すると、発泡体3.0gが得られ、これを、sgc(40%〜50%のEtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、2.77g(89%)の化合物IVを得た。
【0132】
【化69】
化合物V。化合物7(26.1g、57.4mmol)をCH2Cl2(200mL)およびトリエチルアミン(20mL)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。無水トリフリック酸(10.45mL、62.1mmol)を加え、その反応混合物を3時間攪拌した。この反応物を水でクエンチし、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、発泡体42gを得た。その粗生成物をsgc(33%〜50%のEtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、29.7g(88%)の化合物Vを得た。
【0133】
【化70】
化合物VI。化合物V(300mg、0.512mmol)をメタノール(60mL)に溶解した。炭酸水素ナトリウム(720mg、8.57mmol)および5%炭素担持パラジウム(480mg)を加えた。その反応混合物を、Parr装置上で、52psiの水素ガス下にて、一晩振盪した。この反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた物質を、EtOAcとaq NaHCO3との間で分配した。その有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をsgc(33%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、257mg(91%)の化合物VIを得た。
【0134】
(実施例III)
【0135】
【化71】
化合物8。火炎乾燥した三ッ口フラスコにて、N2ブランケット下で、化合物5(35.7g、91mmol)をanhyd THF(360mL)に溶解し、そしてドライアイス/IPA浴で冷却した。その内部温度を−60℃より低く維持する速度で、n−BuLiの溶液(ヘキサン中の2.5M、76mL、190mmol)を加えた。その反応混合物を1時間攪拌した。anhyd THF(60mL)に溶解した2,6−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオライド(19.47g、99.28mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで、飽和aq NH4Cl(400mL)でクエンチした。EtOAc(500mL)を加え、層分離した。そのaq層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、オイル60.7gを得、これを、sgc(15%〜40%のEtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、14.4g(28%)の化合物8を得た。
【0136】
【化72】
化合物9。化合物8(21.1g、37.2mmol)をジオキサン(47mL)に溶解し、そしてaq水酸化リチウム(1.0M、41mL、41mmol)を加えた。5.5時間後、さらなるLiOH(20mL)を加え、その反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をCH2Cl2で抽出し、そしてCH2Cl2と水との間で分配した。そのaq層をさらなるCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、発泡体17.6gを得、その粗生成物をsgc(1%〜3%のMeOH(NH3)/CH2Cl2勾配)により精製して、12.2g(69%)の化合物9を得た。
【0137】
【化73】
化合物VII。化合物9(10.7g、22.6mmol)を、CH2Cl2(90mL)およびトリエチルアミン(8mL)の混合物に溶解し、そして−78℃まで冷却した。無水トリフリック酸(3.80mL、22.6mmol)を加え、その反応混合物を2時間攪拌した。この反応物を飽和aq NaHCO3でクエンチし、層分離した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をsgcにより精製して、9.88g(73%)の化合物VIIを得た。
【0138】
(実施例IV)
化合物5。火炎乾燥したフラスコにて、N2ブランケット下で、化合物1(39.2g、132mmol)を無水THF(1L)に溶解し、そしてドライアイス/アセトン浴中で冷却した。メチルリチウムの溶液(Et2O中1.6M、82.7mL、132mmol)を加え、続いて、n−BuLiの溶液(ヘキサン中2.5M、53mL、133mmol)を加えた。この反応混合物を25分間攪拌し、そしてTHF(200mL)に溶解したビス(4−トリフルオロメチルフェニル)ジスルフィド(46.9g、132mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を2時間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで暖めた。この反応物を水でクエンチし、そして濃縮した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物をsgc(20%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、固体49.2g(95%)を得た。この物質(49.2g)をCH2Cl2(1.2L)に溶解し、そして氷浴中で冷却した。MCPBA(60%、90g)を少しずつ加えた。1時間後、この氷浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、CH2Cl2と10%NaHCO3水溶液との間で分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物をsgc(25%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、46.3g(85%)の化合物5を得た。
【0139】
【化74】
化合物10。火炎乾燥したフラスコにて、N2ブランケット下で、化合物5(21.55g、50.7mmol)を無水THF(300mL)に溶解し、そしてドライアイス/IPA浴で冷却した。メチルリチウムの溶液(Et2O中1.6M、32mL、51mmol)を加え、続いて、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、20.3mL、50.7mmol)を加え、その反応混合物を、10分間攪拌した。THFに溶解したビス−(2−フルオロフェニル)ジスルフィド(14.2g、55.7mmol)の溶液を、−78℃で、2時間攪拌した。その氷浴を取り除き、この反応混合物を室温まで暖め、そして一晩攪拌したままにした。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒をエバポレートした。その粗生成物をsgc(25%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、23.2gの固体を得た。この物質をCH2Cl2(400mL)に溶解し、そして氷浴で冷却した。数回に分けて、MCPBA(60%、30.3g)を加え、その反応混合物を1時間攪拌した。この氷浴を取り除く、その反応混合物を一晩攪拌したままにした。この反応混合物を、CH2Cl2と5% aq Na2CO3との間で分配した。その有機層を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物をsgc(25%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、10.84g(44%)の化合物10を得た。
【0140】
【化75】
化合物11。化合物10(11.88g、20.36mmol)をジオキサン(200mL)に溶解し、そしてaq水酸化リチウム(1.0M、400mL)を加えた。その反応混合物を、次いで、3時間攪拌し、そしてCH2Cl2と水との間で分配した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、9.34g(99%)の化合物11を得た。
【0141】
【化76】
化合物VIII。化合物11(0.63g、1.29mmol)を、CH2Cl2(60mL)およびトリエチルアミン(0.27mL)の混合物に溶解し、そして氷浴で冷却した。無水トリフリック酸(triflic anhydride)(0.55g、1.95mmol)を加え、その反応混合物を、1時間攪拌した。その氷浴を取り除き、この反応混合物を、さらに3時間攪拌した。この反応物を、水とCH2Cl2との間で分配した。その有機層を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物を、sgc(20%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、0.53g(66%)の化合物VIIIを得た。
化合物VIII:1H NMR(300MHz,CDCl3)8.89−8.87(m,1H),8.58(d,8Hz,1H),8.32−8.25(m,1H),8.15−8.11(m,1H),8.03−7.98(m,2H),7.71−7.63(m,1H),7.52−7.48(m,2H),7.47−7.41(m,1H),7.16−7.09(m,1H),5.62(d,8Hz,1H),4.90−7.80(m,1H),1.63(d,7Hz,3H)。
【0142】
(実施例V)
【0143】
【化77】
水酸化カリウム(3.1g、55.2mmol)、2−ブロモ−4−クロロフェノール(9.52g、45.9mmol)および4−フルオロベンゾニトリル(5.73g、47.3mmol)をDMA(25mL)に加え、その反応混合物を、100℃と110℃の間で、1週間攪拌した。この反応混合物を、室温で、さらに2日間攪拌した。ロータリーエバポレーターで、溶媒を部分的に除去し、得られた混合物を、水と3:1 Et2O/ヘキサン溶液との間で分配した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物をsgc(20%〜30%のCH2Cl2/ヘキサン)により精製して、11.96g(81%)のオイルを得た。
【0144】
【化78】
化合物12。上記工程の生成物(5.90g、19.1mmol)をN2雰囲気下に置き、ボランのTHF溶液(1.0M、21mL、21mmol)を加えると、発熱が起こった。一旦、その反応混合物が室温に戻ると、還流状態まで加熱して、還流状態で一晩攪拌した。THF中の追加ボラン(1.0M、20mL、20mmol)を加え、この反応混合物を、還流状態で、さらに26時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。水(55mL)を加え、この反応混合物を部分的に濃縮した。得られた混合物をEtOAcとaq NaOH(1.0M)との間で分配した。その有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、6.2gのオイルを得た。この物質を、Et2Oに溶解し、Et2O中のHClの溶液を加えて、化合物12(5.2g、78%)を固体として沈殿させた。
【0145】
【化79】
化合物13。化合物12(5.13g、16.6mmol)を、CH2Cl2(40mL)およびトリエチルアミン(7.5mL)の混合物に懸濁した。この混合物を氷水浴中で冷却し、そしてTFAA(2.35mL、16.6mmol)を加えた。その反応混合物を1時間20分間攪拌し、その氷浴を取り除いた。この反応混合物を、室温で、さらに1時間20分間攪拌した。この反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、そしてaqクエン酸(0.5M)、飽和aq NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物(5.22g)をsgc(10%〜20%のEtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、化合物13を得た。
【0146】
【化80】
化合物14。火炎乾燥したフラスコにて、N2ブランケット下で、化合物13(1.00g、2.47mmol)を無水THF(13mL)に溶解し、そしてドライアイス/IPA浴で冷却した。メチルリチウム(Et2O中1.4M、2.3mL、3.22mmol)を加え、続いて、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、1.3mL、3.25mmol)を加えた。その反応混合物を、−78℃で、1時間攪拌した。THFに溶解した2,6−ジフルオロベンゼンスルホニルフルオライド(1.10g、5.60mmol)の溶液を加え、その反応混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をpH7のリン酸ナトリウム緩衝液(1.0M)でクエンチし、そしてEtOAcを加えた。層分離し、その水層を追加EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、その粗生成物をsgc(20%〜33%のEtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、76mgの化合物14を得た。
【0147】
【化81】
化合物15。化合物14(59mg、0.12mmol)をジオキサン700μLに溶解し、そしてLiOH(1.0M、300μL、0.3mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、24時間攪拌し、次いで、CH2Cl2と1.0M aq NaOHとの間で分配した。その有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をPTLC(Merck−シリカプレート、3%の(MeOH/NH3)/CH2CI2)により精製して、所望の化合物15(21mg、45%)を得た。
【0148】
【化82】
化合物IX。化合物15(17mg、0.042mmol)を、CH2Cl2(166μL)およびDIPEA(20μL)に溶解した。そのフラスコを氷/水浴で冷却し、MsCl(12μL、0.15mmol)を加えた。その反応混合物を、0℃で、1時間30分間攪拌した。得られた混合物を、水とCH2Cl2との間で分配した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。その粗生成物をPTLC(50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、10mg(50%)の化合物IXを得た。
【0149】
(実施例VI)
【0150】
【化83】
化合物16(0.116g、0.22mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。BBr3溶液(CH2Cl2中1.0M、0.66mL)を加え、その氷浴を取り除いた。その反応混合物を、室温で、48時間攪拌し、次いで、−78℃で、水でクエンチした。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、得られた有機層を、NaHCO3水溶液、H2O(3×5mL)およびブラインで洗浄した。その有機物をNa2SO4で乾燥し、減圧下にて、溶媒を除去して、粗生成物0.09gを得た。この生成物をPTLC(5%のCH3OH/CH2Cl2)により単離して、化合物X(0.01g、8.8%)を得た。
【0151】
【化84】
(実施例VII)
【0152】
【化85】
化合物17は、実施例VIの手順を使用して、化合物18に変換した。
【0153】
【化86】
【0154】
【化87】
化合物18(0.34g、0.64mmoles)をDMF(11mL)に溶解し、炭酸セシウム(0.84g、2.58mmol)を加え、その反応混合物を15℃まで冷却した。その溶液に、乾燥ブロモジフルオロメタンを導入し、そして15〜20分間バブリングした。その反応の進行は、TLCでモニターし、完了すると、この反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(4×10mL)およびブラインで洗浄した。その有機物をNa2SO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、0.36gのオイルを得た。その粗生成物をPTLC(50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、0.31g(83%)の化合物19を得た。
【0155】
【化88】
化合物19は、実施例IIの手順を使用して、化合物XIに変換した。
【0156】
【化89】
(実施例VIII)
【0157】
【化90】
化合物20。化合物2(5.00g、12.9mmol)の無水THF(75mL)溶液に、−78℃で、10分間にわたって、n−BuLi(13mL、ヘキサン中2.5M、32mmol)を滴下した。その反応混合物を30分間攪拌した。カニューレを経由して、ジ−t−ブチルジカーボネート(3.10g、14.2mmol)の無水THF(25mL)溶液を一度に加えた。その反応を、−78℃で、4時間進行させた。次いで、この反応混合物をEtOAc(約250mL)で希釈し、そして飽和aq NaHSO4(約100mL)、水(約100mL)およびブライン(約100mL)で連続的に洗浄した。その有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、固体を得た。この固体をsgc(25%のEtOAc/ヘキサン)によりさらに精製すると、固体として、5.32g(84%)の化合物20が得られた。
【0158】
【化91】
化合物XII。化合物20(2.06g、4.23mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.92g、21.1mmol)の水(10mL)溶液を加えた。その反応を、18時間進行させた。次いで、減圧下にてエバポレートすることにより、溶媒を除去した。得られた白色固体を、水(約100mL)とEtOAc(約400mL)との間で分配した。その水層を、さらに、EtOAc(約100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(約500mL)で洗浄し、次いで、無水MgSO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートして、オイルとして、1.22g(74%)の2−[(4−(1(S)−アミノエチル)フェニル]スルホニル−5−メチキシ安息香酸t−ブチルが得られ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。粗2−[(4−(1(S)−アミノエチル)フェニル]スルホニル−5−メチキシ安息香酸t−ブチル(1.22g、3.12mmol)およびトリエチルアミン(522μL、379mg、3.75mmol)の無水CH2Cl2(3.0mL)溶液に、0℃で、MsCl(242μL、357mg、3.12mmol)を滴下した。その反応混合物を、0℃で、5分間攪拌し、次いで、室温まで暖め、引き続いて、3時間攪拌した。この反応混合物をCH2Cl2(約50mL)で希釈し、そして1M HCl(約50mL)、水(3×約50mL)およびブライン(約50mL)で連続的に洗浄した。その有機溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固体を得た。その粗生成物をsgc(25%のEt2O/ヘキサン)により引き続いて精製して、固体として、1.41g(96%)の化合物XIIを得た。
【0159】
(実施例IX)
【0160】
【化92】
化合物21。火炎乾燥したフラスコにて、N2ブランケット下で、化合物5(400mg、1.0mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。n−BuLiの溶液(ヘキサン中1.0M、1.9mL、1.9mmol)を加え、その反応混合物を30分間攪拌した。2−フルオロベンズアルデヒド(200mg、1.6mmol)を加え、その反応混合物を、−78℃で、3時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和aq NH4Cl(20mL)でクエンチした。塩化メチレン(30mL)を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をsgc(25%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、粉末として、330mg(62%)の化合物21を得た。
【0161】
【化93】
化合物22。化合物21(10mg)をCH2Cl2(10mL)に溶解した。トリエチルシラン(40μL、0.25mmol)を加え、続いて、BF3・EtOAc(20μL、0.16mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去した後、その粗生成物をPTLC(25%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、オイルとして、6.0mg(62%)の化合物22を得た。
【0162】
【化94】
化合物XIII。化合物22(12mg)を、室温で、メタノール(2mL)に溶解した。NaOH(1.0M、2mL、2.0mmol)を加え、その混合物を、室温で、2時間攪拌した。溶媒を除去し、CH2Cl2(15mL)およびブライン(15mL)を加え、層分離した。その水層を追加CH2Cl2(15mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をCH2Cl2(10mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。MsCl(14μL、0.18mmol)を加え、続いて、ピリジン(30μL、0.37mmol)を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン(15mL)を加え、そして抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をPTLC(25%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、オイルとして、10mg(86%)の化合物XIIIを得た。
【0163】
(実施例X)
【0164】
【化95】
化合物23。化合物21(330mg、0.64mmol)を、室温で、CH2Cl2(20mL)に溶解した。セライト(450mg)を加え、続いて、PCC(450mg、2.1mmol)を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その固体を濾過により除去し、その有機層を、aq.NaHCO3およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をsgc(33%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、粉末として、310mg(94%)の化合物23を得た。
【0165】
【化96】
化合物XIV。化合物23(15mg)を、室温で、メタノール(2mL)に溶解した。NaOH(1.0M、2mL、2.0mmol)を加え、その混合物を、室温で、2時間攪拌した。溶媒を除去し、CH2Cl2(15mL)およびブライン(15mL)を加え、層分離した。その水層を追加CH2Cl2(15mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をCH2Cl2(10mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。MsCl(15μL、0.19mmol)を加え、続いて、ピリジン(30μL、0.37mmol)を加えた。その反応混合物を室温までゆっくりと暖め、そして一晩攪拌した。ブライン(15mL)を加え、そして抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をPTLC(33%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、オイルとして、9mg(62%)の化合物XIVを得た。
【0166】
【化97】
化合物24。オーブンで乾燥したメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(430mg、1.2mmol)およびLHDMS(ヘキサン中1.0M、1.8mL、1.8mmol)を、乾燥THF(5ml)中にて、0℃で、20分間攪拌し、次いで、室温まで暖め、そして10分間攪拌した。化合物23(300mg、0.58mmol)のTHF(1mL)溶液を滴下した。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。EtOAc(20ml)を加え、その有機溶液をブラインで洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をPTLC(25%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、オイルとして、260mg(87%)の化合物24を得た。
【0167】
【化98】
化合物XV。化合物24(200mg、0.39mmol)を、室温で、メタノール(3mL)に溶解した。NaOH(1.0M、3mL、3.0mmol)を加え、その混合物を、50℃で、2時間攪拌した。溶媒を除去し、CH2Cl2(20mL)およびブライン(20mL)を加え、層分離した。その水層を追加CH2Cl2(15mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をCH2Cl2(15mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。MsCl(200μL、2.5mmol)を加え、続いて、ピリジン(400μL、4.9mmol)を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン(15mL)を加え、その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をPTLC(50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、オイルとして、160mg(82%)の化合物XVを得た。
【0168】
(実施例XI)
【0169】
【化99】
化合物26。化合物25(1.3g、2.7mmol)を、室温で、CH2Cl2/TFA(2:1、30mL)の混合物と共に、3時間攪拌した。次いで、その反応混合物をブライン(40mL)に注いだ。層分離した。その水層をCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をCH2Cl2(30mL)に溶解した。EDCl(0.75g、3.9mmol)およびペンタフルオロフェノール(0.73g、4.0mmol)を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を希aq NaOHで抽出し、そしてブラインで洗浄した。次いで、その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をsgc(33%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、発泡体として、1.15g(72%)の化合物26を得た。
【0170】
【化100】
化合物XVI。化合物26(50mg)をCH2Cl2(2mL)に溶解した。1−アダマンタンアミン(21mg、0.14mmol)を加え、続いて、DIPEA(0.05mL、0.29mmol)を加えた。その反応混合物を一晩振盪した。次いで、この反応混合物をAmberlyst 15樹脂(300mg、4.1mmol/gの装填量)に供し、再度、一晩振盪した。この樹脂を、濾過により除去した。その濾液をMPカーボネート樹脂(Argonaut Technologies)(100mg、2.64mmol/gの装填量)に4時間かけた。その樹脂を、濾過により除去をし、その濾液を濃縮して、粉末として、33mg(70%)の化合物XVIを得た。
【0171】
(実施例XII)
【0172】
【化101】
化合物27。化合物5(500mg、1.3mmol)を、室温で、乾燥THF(6mL)に溶解した。NaH(53mg、60%、1.3mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、1時間攪拌した。次いで、この反応混合物を−78℃まで冷却し、N2雰囲気下にて、n−BuLi(ヘキサン中1.0M、1.5mL、1.5mmol)を滴下した。その反応物を、−78℃で、40分間攪拌した。I2(390mg、1.5mmol)のTHF(2mL)溶液を滴下した。この反応混合物を、−78℃で、3時間攪拌し、次いで、飽和aq NH4Cl(20mL)でクエンチした。EtOAc(30mL)を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物(640mg)を、さらに精製することなく、使用した。この粗生成物(60mg)をトルエン(2mL)に溶解し、そしてPd(OAc)2(2mg)、PtBu3(1滴)、NaOtBu(14mg、0.15mmol)およびp−クロロアニリン(13mg、0.11mmol)を加えた。この混合物を密封管内で保ち、そして20時間にわたって、120℃まで加熱した。冷却後、塩化メチレン(30mL)およびブライン(20mL)を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をPTLC(20%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、粉末として、18mg(30%)の化合物27を得た。
【0173】
【化102】
化合物XVII。化合物27(12mg)を、室温で、メタノール(2mL)に加えた。NaOH(1.0M、2mL、2.0mmol)を加え、その混合物を、室温で、3時間攪拌した。溶媒を除去し、CH2Cl2(20mL)およびブライン(20mL)を加え、層分離した。そのaq層を追加CH2Cl2(15mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をCH2Cl2(15mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。MsCl(15μL、0.19mmol)を加え、続いて、ピリジン(30μL、0.37mmol)を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン(15mL)を加え、この反応混合物をCH2Cl2で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をPTLC(33%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、オイルとして、6.0mg(52%)の化合物XVIIを得た。
【0174】
【化103】
化合物28。化合物5(500mg、1.3mmol)を、室温で、乾燥THF(6mL)に溶解した。NaH(53mg、60%、1.3mmol)を加え、その混合物を、室温で、1時間攪拌した。その反応混合物を−78℃まで冷却し、そしてN2雰囲気下にて、n−BuLi(1.0M、1.5mL、1.5mmol)を滴下し、その温度を、−78℃で、40分間維持した。I2(390mg、1.5mmol)のTHF(2mL)溶液を滴下した。その反応物を、−78℃で、3時間攪拌した。その反応混合物を、飽和aq NH4Cl(20mL)でクエンチした。EtOAc(30mL)を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物(640mg)を、さらに精製することなく、使用した。この粗生成物(60mg)をトルエン(2mL)に溶解し、そしてNaH(5mg、60%、0.12mmol)、CuBr・Me2S(34mg、0.17mmol)およびp−クロロフェノール(15mg、0.12mmol)を加えた。その反応混合物を密封管内で保ち、そして一晩にわたって、120℃まで加熱した。冷却後、CH2Cl2(30mL)およびブライン(20mL)を加え、層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をPTLC(20%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、粉末として、19mg(31%)の化合物28を得た。
【0175】
【化104】
化合物XVIII。化合物28(15mg、29μmol)を、室温で、メタノール(2mL)に溶解した。NaOH(1.0M、2mL、2.0mmol)を加え、その混合物を、室温で、2時間攪拌した。溶媒を除去し、CH2Cl2(20mL)およびブライン(20mL)を加え、層分離した。その水層を追加CH2Cl2(15mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、その粗生成物をCH2Cl2(15mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。MsCl(20μL、0.25mmol)を加え、続いて、ピリジン(20μL、0.25mmol)を加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして一晩攪拌した。ブライン(15mL)を加え、そしてCH2Cl2で抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をPTLC(50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、オイルとして、7.0mg(48%)の化合物XVIIを得た。
【0176】
(実施例XIII)
【0177】
【化105】
化合物29。N,N,N−トリメチルエチレンジアミン(1.2mL、8.6mmol)のTHF(8mL)溶液に、−20℃で、n−BuLi(1.6M、5.4mL、8.6mmol)を滴下した。15分後、THF(8mL)中の4−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(1.5g、7.8mmol)を加えた。その混合物を15分間攪拌し、追加n−BuLi(1.6M、14.6mL、23mmol)を加えた。その反応混合物を、−20℃で、1時間攪拌し、次いで、−20℃で、20時間にわたって、冷蔵庫に入れた。この混合物を−40℃まで冷却し、ビス(2−フルオロフェニル)ジスルフィド(4.0g、15.7mmole)のTHF(30mL)溶液を加えた。その反応混合物を、−35℃で、3時間攪拌した。この反応混合物を0.5N HClに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてオイルに濃縮した。sgc(3%のEtOAc/ヘキサン)により精製すると、固形物として、1.55g(62%)の化合物29が得られた。
【0178】
【化106】
化合物30。化合物1の溶液(1.22g、4mmol)の溶液に、−70℃で、メチルリチウム(3.25mL、5mmol、1.4Mエーテル)を加えた。10分後、n−BuLi(ヘキサン中の1.6M、2.83mL、5mmol)を加え、そして30分間攪拌した。THF(15mL)に溶解した化合物29(1.44g、4.55mmole)の溶液を加えた。得られた混合物を、−70℃で、2.5時間攪拌し、水でクエンチし、0℃まで暖め、次いで、2×50mLのEtOAcで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そしてオイルに濃縮した。sgc(EtOAc:ヘキサン)により精製すると、ゴム状物として、化合物30(1.4g、58%)が得られた。
【0179】
【化107】
化合物31。化合物30(0.6g、1.125mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、トリエチルシラン(3.5mL、22.5mmol)を加え、続いて、三フッ化ホウ素エーテラート(0.32mL、1.94mmol)を加えた。室温で15分間攪拌した後、その反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物を得た。PTLC(25%のEtOAc/ヘキサン(1:3))により精製すると、固形物として、化合物31(0.47g、89%)が得られた。
【0180】
【化108】
化合物32。化合物31(0.47g、0.9mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、室温で、MCPBA(1.56g(56%)、5.09mmol)を加えた。16時間攪拌した後、その反応物を、5% 水溶液NaHSO3水溶液、NaHCO3水溶液および水で洗浄した。その有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物として、化合物31(0.4g、82%)を得た。
【0181】
【化109】
化合物33。化合物32(1.78g、3.2mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液に、1M LiOH水溶液(9.7mL、9.7mmol)を加えた。得られた混合物を、一晩攪拌した。減圧下にて、溶媒を除去し、その残留物をCH2Cl2(50mL)に溶解し、そしてブライン10mLで洗浄した。その有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そしてオイルに濃縮し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【0182】
【化110】
化合物34。化合物33(0.18g、0.4mmol)のCH2Cl2溶液に、トリエチルアミン(0.28mL、2mmol)を加え、続いて、CH2Cl2(0.2mL)中のMsCl(0.061mL、7.9mmol)を加えた。その混合物を一晩攪拌し、次いで、2×10mLの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オイルを得た。このオイルを、溶媒としてEtOAc:ヘキサン(1:1)を使用して、PTLCにより精製して、固形物として、化合物34(0.137g、65%)を得た。
【0183】
【化111】
化合物XIX。化合物33(0.4g、0.9mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に、室温で、トリエチルアミン(0.296mL、2.1mmol)を加え、0℃まで冷却し、続いて、CH2Cl2(5mL)中の無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.54g、1.9mmol)の溶液を加えた。その混合物を、0℃で、3時間攪拌し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗化合物XIXを得た。その粗生成物を、33%EtOAc:ヘキサンを使用するPTLCにより精製して、固形物(0.32g、62%)として、化合物XIXを得た。
【0184】
(実施例XIV)
【0185】
【化112】
化合物XX。化合物33(0.05g、0.11mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に、室温で、トリエチルアミン(0.018mL、0.129mmol)を加え、続いて、CH2Cl2中の4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロライド(0.02mL、0.118mmol)を加えた。その攪拌を、10時間継続した。その反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をPTLC(33%のEtOAc:ヘキサン)により精製して、固形物(0.048g、65%)として、化合物XXを得た。
【0186】
【化113】
化合物XXI。化合物33(0.033g、0.073mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、−5℃で、トリエチルアミン(0.012mL、0.086mmol)を加えた。塩化アセチル(0.0057mL、0.08mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その有機物を水で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた粗製物をPTLC(EtOAc)により精製して、固形物(0.009g、25%)として、化合物XXIを得た。
【0187】
【化114】
化合物XXII。化合物33(0.05g、0.11mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、CH2Cl2溶液(0.5mL)として、シクロペンチルイソシアネート(0.0135g、0.12mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。減圧下にて、溶媒を除去し、その粗生成物をPTLC(EtOAc/ヘキサン、1:2)にかけて、化合物XXII(0.04g、65%)を得た。
【0188】
(実施例XV)
【0189】
【化115】
化合物XXIII。化合物XIX(0.2g、0.34mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、N−Boc−ピペラジン(0.5g、2.68mmol)を加えた。その反応物を、80℃で、72時間加熱した。追加N−Boc−ピペラジン(0.25g、1.34mmol)を加え、そして80℃で、さらに16時間加熱した。減圧下にて、溶媒を除去し、その粗生成物をPTLC(50%EtOAc:ヘキサン)により精製して、固形物(0.096g、37%)として、化合物XXIIIを得た。
【0190】
(実施例XVI)
【0191】
【化116】
化合物35。CH2Cl2(10mL)中の化合物30(0.4g、0.75mmol)およびセライト(Celite)(0.4g)の混合物に、室温で、ピリジニウムクロロクロメート(0.194g、0.899mmol)を加えた。この混合物を18時間攪拌し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、33%のEtOAc/ヘキサンを使用するPTLCにより精製して、化合物35(0.4g、100%)を得た。
【0192】
【化117】
化合物36。化合物35(0.4g、0.75mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、MCPBA(1.29g(56%)、4.18mmol)を加え、室温で、18時間にわたって攪拌した。その反応物を5% NaHSO3水溶液、5% NaHCO3水溶液および水で洗浄した。その有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、EtOAc:ヘキサン(1:1)を使用するPTLCにより精製して、化合物36(0.34g、80%)を得た。
【0193】
【化118】
化合物37。化合物36は、実施例IIで記述した手順と類似の手順を使用して、化合物37に変換した。
【0194】
【化119】
化合物38。メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(0.215g、0.6mmol)の無水THF(10mL)懸濁液に、0℃で、LHMDS(0.9mL、1M溶液THF、0.896mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、20分間攪拌し、次いで、室温で、10分間攪拌した。化合物36(0.17g、0.3mmol)のTHF(8mL)溶液を加え、室温で、10時間にわたって、攪拌を継続した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。その有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、EtOAc:ヘキサン(1:3)を使用するPTLCにより精製して、固形物(0.09g、54%)として、化合物38を得た。
【0195】
【化120】
化合物XXIV。化合物38は、実施例IIで記述した手順と類似の手順を使用して、化合物XXIVに変換した。
【0196】
【化121】
化合物XXV。化合物37(0.03g、0.055mmol)のピリジン(0.5mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.076g、1.09mmol)を加えた。その混合物を、80℃で、24時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下にて、溶媒を除去した。その残留物をCH2Cl2(50mL)に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗化合物XXVを得、これを、PTLC(EtOAc/ヘキサン、1:3)により精製して、固形物(0.01g、33%)として、化合物XXVを得た。
【0197】
(実施例XVII)
【0198】
【化122】
化合物39。火炎乾燥したフラスコにて、N2ブランケット下で、化合物2(4.00g、10.32mmol)を無水THF(41mL)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。n−BuLiの溶液(ヘキサン中の2.5M、8.25mL、20.6mmol)を加え、その反応混合物を、25分間攪拌した。ビス−4−クロロフェニルジスルフィド(3.10g/10.8mmol)を加え、この反応混合物を、−78℃で、3時間攪拌し、次いで、−78℃と−10℃の間で、3時間攪拌した。その反応混合物を、pH7.0リン酸ナトリウム緩衝液(1.0M、50mL)でクエンチした。この反応混合物を、EtOAcと水との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物(5.44gの発泡体)をCH2Cl2(120mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。MCPBA(7.24g)を加えた。その氷浴を取り除き、この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。NaHCO3水溶液およびCH2Cl2を加え、層分離した。その有機層をNaHSO3水溶液、NaHCO3水溶液、H2Oおよびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。その粗生成物をsgc(35%〜40%のEtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、1.86g(32%)の化合物39を得た。
【0199】
【化123】
化合物40。化合物39(1.52g、2.70mmol)をジオキサン(9mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。LiOH(1.0M水溶液、3mL、3mmol)を加え、その反応混合物を一晩攪拌したままにし、その間に、室温まで暖めた。溶媒を蒸発させた。CH2Cl2およびNaOH水溶液を加え、層分離した。その水層を追加CH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、0.85g(68%)の化合物40を得た。
【0200】
【化124】
化合物XXVI。化合物40(143mg、0.307mmol)をジオキサンに溶解し、そしてスルファミド(0.128、1.33mmol)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、24時間攪拌し、次いで、室温まで冷却させ、そして濃縮した。この反応混合物をPTLC(5%のMeOH/CH2Cl2)により精製して、54mg(32%)の化合物XXVIを得た。
【0201】
(実施例XVIII)
【0202】
【化125】
化合物41。火炎乾燥したフラスコにて、N2ブランケット下で、1−クロロ−4−フルオロベンゼン(7.36g、56.4mmol)を無水THFに溶解し、そしてドライアイス/アセトン浴で冷却した。n−BuLi(ヘキサン中の2.5M、22.5mL、56.3mmol)を加え、その反応混合物を50分間攪拌した。2−フルオロベンゼンスルホニルフルオライド(10.3g、57.8mmol)を加え、この反応混合物を一晩攪拌したままにし、その間に、室温まで暖めた。飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加え、続いて、EtOAc(100mL)を加え、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をsgc(10%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、固形物として、化合物41(2.55g、16%)を得た。
【0203】
【化126】
化合物42。4−メルカプト安息香酸(0.54g、3.50mmol)をDMA(10mL)に溶解し、そして氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム(オイル中の60%懸濁液、0.30g、7.5mmol)を加え、その反応混合物を20分間攪拌した。この氷浴を取り除き、この反応混合物を1時間攪拌した。そのフラスコを再度0℃まで冷却し、そしてDMA(5mL)に溶解した化合物41(1.0g、3.46mmol)を加えた。この反応混合物を、0℃で、30分間攪拌し、次いで、室温まで暖め、そして一晩攪拌した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、そして5% HCl水溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をsgc(5%のMeOH/CH2Cl2)により精製して、固形物(1.04g、71%)として、化合物42を得た。
【0204】
【化127】
化合物43。ペンタフルオロフェノール(0.91g、4.94mmol)および化合物42(1.04g、2.46mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶解し、そしてEDClを加えた。その反応物を一晩攪拌し、そして水およびCH2Cl2で希釈した。層分離し、その有機層を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。その粗生成物をsgc(5%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、固形物として、0.9g(62%)の化合物43を得た。
【0205】
【化128】
化合物XXVII。化合物43(0.15g、0.25mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解した。モルホリン(44mg、0.51mmol)およびDIPEA(49mg、0.38mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、2時間攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして5% NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をsgc(50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、98mg(77%)の化合物XXVIIを得た。
【0206】
【化129】
化合物XXVIII。化合物XXVII(72mg、0.146mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶解し、そしてMCPBA(約50%、0.11g、約0.36mmol)を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、次いで、CH2Cl2で希釈した。この反応混合物をNa2CO3水溶液および水で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をsgc(60%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、固形物として、61mg(79%)の化合物XXXVIIIを得た。
【0207】
(実施例XIX)
【0208】
【化130】
化合物44。丸底フラスコに、シクロプロピルベンゼン(48.5g、410mmol)、氷酢酸(510mL)および酢酸ナトリウム(38.9g、474mmol)を加えた。フラスコを、氷浴中で冷却した。酢酸105mLに溶解した臭素(66.3g、414mmol)の溶液を、90分間にわたって、滴下した。その反応混合物を、0℃と10℃の間の温度で、5時間攪拌した。次いで、その反応物を、一晩にわたって、室温まで暖めた。ヘキサン(1300mL)および水(250mL)を加えた。この反応混合物が黄色から透明に変わるまで、NaHSO3(1M)水溶液を加えた。層分離した。その有機層を、水、1M Na2CO3水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相としてヘキサンを使用するsgcにより精製して、17gのp−クロロプロピルブロモベンゼン(21%)(化合物44)を得た。
【0209】
【化131】
化合物45。フラスコを、N2ブランケット下で、火炎乾燥した。化合物44(10.0g、50.7mmol)を加え、続いて、乾燥THF(100mL)を加えた。得られた溶液を−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.27M、22.35mL、50.7mmol)を、注射器を経由して、滴下した。その反応混合物を10分間攪拌した。水と混合したとき反応混合物試料のpHが1より低くなるまで、この反応混合物中にSO2ガスを通気した。この反応混合物を、−78℃で、30分間攪拌した。その氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで暖めた。この反応混合物を、室温で、さらに30分間攪拌した。この反応混合物を濃縮して、固形物を得た。CH2Cl2(500mL)およびN−クロロスクシンアミド(10.2g、76mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、4時間攪拌した。水およびCH2Cl2を加え、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。その溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて、13.3gの粗p−シクロプロピルベンゼンスルホニルクロライド(化合物45)を得た。
【0210】
【化132】
化合物46。粗化合物45(13.3g)をアセトン200mLおよび水60mLに溶解した。フッ化カリウム(7.12g、122mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、9.80g(97%)の粗p−シクロプロピルベンゼンスルホニルフルオライド(化合物46)を得た。
【0211】
【化133】
化合物47。フラスコを、N2ブランケット下で、火炎乾燥した。化合物1(44.29g、150mmol)を加え、続いて、無水THF(500mL)を加えた。このフラスコを−78℃まで冷却し、そして40分間にわたって、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.77M、154mL、272mmol)を加えた。この反応混合物を、−78℃で、1.5時間攪拌し、次いで、カニューレを経由して、1.5時間にわたって、無水THF(200mL)に溶解した粗p−シクロプロピルベンゼンスルホニルフルオライド(27.2g、135mmol)の溶液に移した。この反応混合物を1時間攪拌した。水を加え、続いて、EtOAcを加えた、層分離し、その有機層を、NH4Cl水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をsgc(25%〜33%のEtOAc/ヘキサン勾配移動相)により精製して、24.5g(45%)の化合物47を得た。
【0212】
【化134】
化合物48。フラスコを、N2ブランケット下にて、火炎乾燥した。化合物47(16.33g、41.1mmol)を無水THF(400mL)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。注射器を経由して、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.3M、35.7mL、82.1mmol)を滴下した。その反応混合物を、−78℃で、1.5時間攪拌した。THF(40mL)に溶解した2,2’−ジチオジピリジン(8.89g、41.1mmol)の溶液を加え、その反応混合物を2時間攪拌した。その冷却浴を取り除き、この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで暖めた。この反応混合物を氷水浴で冷却し、その反応物を水10mLでクエンチした。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NH4Cl水溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、移動相として1:2のEtOAc/ヘキサンを使用するsgcにより精製して、15.49g(74%)の化合物48を得た。
【0213】
【化135】
化合物49。化合物48(15.49g、30.6mmol)をCH2Cl2(1L)に溶解し、そのフラスコを室温水浴に入れた。MCPBA(22.0g、約74mmol)を少しずつ加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌したままにした。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、そして10% NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として20%〜50%のEtOAc/ヘキサン勾配を使用するsgcにより精製した。固形物として、化合物49(9.4g、57%)を単離した。
【0214】
【化136】
化合物50。化合物49(10.16g、18.87mmol)をp−ジオキサン300mLに溶解し、そして1.0M LiOH水溶液(300mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、3時間攪拌した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈した。層分離し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、9.0gの粗化合物50を得た。
【0215】
【化137】
化合物XXIX。粗化合物50(7.74g、17.5mmol)をCH2Cl2(250mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(2.71g、21mmol)を加え、そのフラスコを−78℃まで冷却した。CH2Cl2(50mL)に溶解した無水トリフリック酸(5.97g、21.1mmol)の溶液を、1時間にわたって、滴下した。その反応混合物を、−78℃で、2時間攪拌した。その冷却浴を取り除き、この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで暖めた。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、移動相として1:2のEtOAc/ヘキサンを使用するsgcにより精製して、8.61g(85%)の化合物XXIXを得た。
【0216】
【化138】
【0217】
【化139】
化合物XXX。実施例IIの手順を使用して、化合物47から、化合物XXXを調製した。
【0218】
【化140】
【0219】
【化141】
化合物XXXI。化合物XXIX(56mg、0.09mmol)のカリウム塩をCH2Cl2(5mL)およびNa2HPO4(0.13g、0.91mmol)中に溶解し、そして尿素−過酸化水素錯体(85mg、0.90mmol)を添加した。トリフルオロ酢酸を添加し(47mg、0.22mmol)、その反応混合物を、4時間還流し、次いで、室温で、一晩攪拌したままにした。追加の尿素−過酸化水素錯体(85mg、0.9mmol)およびTFAA(0.56mmol)を添加し、この反応混合物を6時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてCH2Cl2および水で希釈した。層分離し、その有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、移動相としてEtOAcを使用するシリカゲル上PTLCにより精製して、34mg(64%)の化合物XXXIを得た。
【0220】
【化142】
【0221】
【化143】
化合物XXXII。25mLフラスコに、化合物V(0.50g、0.85mmol)、シアン化亜鉛(II)(65mg、0.55mmol)、亜鉛粉(11mg、0.17mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(21mg、0.04mmol)およびトリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(17mg、0.129mmol)を添加した。ジメチルアセトアミドを添加し、その反応混合物を、N2ブランケット下に置き、そして110℃まで加熱した。この反応混合物を、110℃で、4時間攪拌し、次いで、EtOAcと水との間で分配した。その有機層を、2M水酸化アンモニウム、水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、0.49gのオイルが得られ、これを、20%〜25%のEtOAc/ヘキサン勾配移動相を使用するsgcにより精製して、化合物XXXII(0.20g)を得た。
【0222】
【化144】
化合物XXXIII。N2ブランケット下にて、Schlenckフラスコに、化合物V(0.51g、0.87mmol)、トリス(ジ−ベンジリジンアセトン)ジパラジウム(40mg、0.04mmol)、2−(ジ−シクロヘキシルホスフィノ)−ビフェニル(36mg、0.103mmol)およびナトリウム−tert−ブトキシド(204mg、2.12mmol)を添加した。トルエン(2.5mL)を添加し、続いて、ベンゾフェノンイミン(210mg、1.15mmol)を添加した。この反応混合物を、70℃で、N2下にて、一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして1M aq HClを添加した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。得られた物質を濾過し、そして濃縮して、0.37gのオイルを得た。その粗生成物を、25%〜50%のEtOAc/ヘキサン勾配移動相を使用するsgcにより精製し、続いて、5%MeOH/45%EtOAc/50%ヘキサン移動層を使用するsgcにより精製して、生成物として、0.11gのオイルを得た。
【0223】
【化145】
化合物XXXIV。N2下にて、Schlenckフラスコに、化合物V(264mg、0.45mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(103mg、1.07mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(107mg、0.116mmol)および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(61mg、0.20mmol)を添加した。THF(1.5mL)およびシクロプロピルアミン(0.6g、10.5mmol)を添加し、その反応混合物を、室温で、24時間攪拌した。EtOAcおよび1M aq HClを添加し、層分離した。その有機層を1M aq HCl、水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒を濾過し蒸発させると、オイルが得られ、これを、移動相として25%EtOAc/ヘキサンを使用するsgcにより精製した。発泡体として、化合物XXIV(109mg)が得られた。
【0224】
【化146】
化合物XXXV。実施例XIXの手順に従って、化合物5から、化合物XXXVを調製した。
【0225】
【化147】
【0226】
【化148】
化合物XXXVI。実施例XIXの手順に従って、化合物XXXVから、化合物XXXVIを調製した。
【0227】
【化149】
【0228】
【化150】
化合物XXXVII。化合物XXXV(0.312g、0.548mmol)を2−プロパノール(20mL)中に溶解し、そして1.0M aq NaOHを添加した(10mL)。その反応混合物を、80℃と84℃との間の温度で、6日間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、部分的に濃縮した。EtOAcを添加し、そして層分離した。その水層を1M aq H2SO4で酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、0.29gのオイルを得た。その粗生成物を、移動相として25%〜33%EtOAc/ヘキサンを使用するsgcにより精製した。化合物XXVIIを含む画分を、移動相として3%MeOH/CH2Cl2を使用するsgcにより再精製して、固形物として、0.05g(15%)の化合物XXXVIIを得た。
【0229】
【化151】
化合物XXXVIII。化合物XXXIIを調製するのに使用した手順に従って、化合物XXXVから、化合物XXXVIIIを調製した。
【0230】
【化152】
化合物XXXIX。化合物XXXII(0.10g、0.17mmol)をアセトン(1.5mL)および水(1mL)中に溶解した。炭酸カリウム(3mg、0.022mmol)および尿素−過酸化水素錯体(0.16g、1.70mmol)を添加し、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そしてその粗生成物を、移動相として50%EtOAc/ヘキサンを使用するSiO2上PTLCにより精製して、固形物として、化合物XXXIX(75mg、73%)を得た。
【0231】
【化153】
化合物XXXX。実施例IIの手順に従って、化合物2から、化合物XXXXを調製した。
【0232】
【化154】
化合物XXXXI。化合物16を化合物Xに変換するのに使用した手順に従って、化合物XXXXから、化合物XXXXIを調製した。
【0233】
【化155】
化合物XXXXII。化合物XXXXI(0.15g、0.264mmol)をDMA(5mL)中に溶解した。ヨウ化カリウム(0.22g、1.30mmol)、炭酸セシウム(0.19g、0.58mmol)および2−ブロモプロパン(49mg、0.398mmol)を添加し、そしてその反応混合物を、週末にわたって、室温で、攪拌したままにした。EtOAcを添加し、そしてこの反応混合物を飽和aq NH4Clおよび水で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、移動相として3%Et2O/CH2Cl2を使用するsgcより精製して、83mg(51%)の化合物XXXXIIを得た。
【0234】
【化156】
化合物XXXXIII。化合物XXXXI(0.10g、0.176mmol)をDMF(2mL)中に溶解した。水素化ナトリウム(7mg、約1.2当量)およびブロモメチルシクロプロパン(26mg、0.19mmol)を添加し、その反応物を、50℃で、4時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。EtOAcおよび水を添加し、層分離した。その有機層を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として33%EtOAc/ヘキサンを使用するsgcにより精製して、15mg(14%)の化合物XXXXIIIを得た。
【0235】
【化157】
化合物XXXXIV。求電子試薬としてヨウ化エチルを使用し、その反応物をワークアップ前に室温で一晩攪拌して、化合物XXXXIIIに関して使用した手順に従って、化合物XXXXIVを調製した。
【0236】
【化158】
化合物XXXXV。化合物XXXXI(0.40g、0.70mmol)をDMF(8mL)中に溶解し、そしてNaH(62mg、約2.2当量)を添加した。その反応混合物を30分間攪拌した。ヨウ化ナトリウム(0.52g、3.46mmol)および2−クロロエチルメチルエーテル(80mg、0.85mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、110℃で、5時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却させた。EtOAcおよび飽和aq NH4Clを添加し、層分離した。その有機層を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、続いて、移動相として50%EtOAc/ヘキサンを使用するsgcにかけると、0.21g(48%)の化合物XXXXVが得られた。
【0237】
【化159】
化合物XXXXVI。化合物50(50mg、0.11mmol)をCH2Cl2(3mL)および酢酸(7mg)中に溶解した。アセトン(6mg、0.13mmol)およびNaBH(OAc)3(36mg、0.169)を添加し、その反応混合物を、室温で、一晩、攪拌させたままにした。EtOAcを添加し、そしてこの反応混合物を10%Na2CO3および水で洗浄した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相としてEtOAcを使用するSiO2上PTLCにより精製した。得られた生成物をEtOAc中に溶解し、そしてEt2O中のHClを添加して、白色沈殿物を形成させた。溶媒を除去し、その沈殿物をEt2Oで洗浄し、そして真空中で乾燥して、固形物として、32mg(49%)の化合物XXXXVIを得た。
【0238】
【化160】
化合物XXXXVII。カルボニル源としてシクロペンタノンを使用して、化合物XXXXVIに関して使用した手順に従って、化合物XXXXVIIを調製した。
【0239】
【化161】
化合物XXXXVIII。カルボニル源としてシクロヘキサノンを使用して、化合物XXXXVIに関して使用した手順に従って、化合物XXXXVIIIを調製した。
【0240】
【化162】
化合物XXXXIX。カルボニル源としてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを使用して、化合物XXXXVIに関して使用した手順に従って、化合物XXXXIXを調製した。
【0241】
【化163】
化合物XXXXX。化合物XXVIII(0.10g、0.197mmol)を、ボランのTHF溶液(1.0M、1.0mL、1.0mmol)中に溶解した。その反応混合物を4時間還流し、次いで、室温まで冷却した。その溶液を濃縮した。メタノール(5mL)および1M aq HCl(5mL)を添加し、得られた溶液を、室温で、5時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、EtOAcを添加した。得られた溶液をaq NaOHおよび水で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として40%EtOAc/ヘキサンを使用するPTLCにより精製した。この工程から単離した生成物をEtOAc中に溶解し、そしてEt2O中のHClを添加して、沈殿を形成させた。その溶媒を除去し、そしてその沈殿物をEt2Oで洗浄し、そして真空中で乾燥して、固形物として、22mg(21%)の化合物XXXXXを得た。
【0242】
【化164】
実施例11の手順に従って、化合物2から、化合物51を調製した。
【0243】
【化165】
化合物XXXXXI。化合物XXXXVIを調製するのに使用した手順に従って、化合物51から、化合物XXXXXIを調製した。
【0244】
【化166】
化合物XXXXXII。カルボニル源として3−メチル−2−チオフェンカルボキシアルデヒドを使用して、化合物XXXXVIを調製するのに使用した手順に従って、化合物51から、化合物XXXXXIIを調製した。
【0245】
【化167】
化合物XXXXXIII。カルボニル源としてベンズアルデヒドを使用して、化合物XXXXVIを調製するのに使用した手順に従って、化合物51から、化合物XXXXXIIIを調製した。
【0246】
【化168】
化合物52。初期求電子試薬としてベンゼンスルホニルフルオライドを用いて、実施例IIの手順を使用して、化合物2から、化合物52を調製した。
【0247】
【化169】
化合物XXXXXIV。N2ブランケット下にて、化合物52(0.29g、0.67mmol)、炭酸セシウム(0.44g、1.35mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(31mg、0.034mmol)、dppp(28mg、0.068mmol)および2−ブロモピリジン(0.16g、1.01mmol)を、トルエン11mL中に溶解した。その反応混合物を、80℃で、N2下にて、一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却した。CH2Cl2を添加し、この反応混合物を、2M aq NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、移動相としてEtOAcを使用するsgcにより精製した。得られた物質をEtOAcを溶解し、そしてHCl/Et2Oの溶液を添加した。その溶媒を蒸発させて、固形物として、145mg(42%)の化合物XXXXXIVを得た。
【0248】
【化170】
化合物XXXXXV。化合物XXXV(0.92g、1.67mmol)をメタノール(40mL)中に溶解し、そして1.0M aq NaOH(20mL)を添加した。その反応混合物を、70℃で、21時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を、1M aq HCl、水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させ、その粗生成物を、移動相として25%〜33%EtOAc/ヘキサンを用いるsgcにより精製した。オイルとして、化合物XXXXXV(0.82g、90%)を単離した。
【0249】
【化171】
【0250】
【化172】
化合物XXXXXVI。実施例IIの手順に従って、化合物50を、化合物XXXXXVIに変換した。
【0251】
【化173】
【0252】
【化174】
化合物53。2−フルオロ−4−クロロアニリン(22.90g、151mmol)をAcOH(120mL)中に溶解し、そして攪拌しながら、濃HCl(80mL)を添加した。その反応混合物を0℃まで冷却し、10分間にわたって、H2O(40mL)中に溶解したNaNO2の溶液(27.2g、0.4mol)を添加した。この反応混合物を、0℃で、30分間攪拌した。別にフラスコにて、CuCl(500mg)をAcOH(200mL)中に溶解した。このフラスコを0℃まで冷却し、そして40分間にわたって、この溶液に、SO2ガスを泡立たせた。この「アニリン」フラスコの内容物を、20分間にわたって、第二フラスコの内容物に添加しると、気体が激しく発生した。その添加が完了した後、その氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで暖めた。この反応混合物を氷片500gに注ぎ、得られた固形物を集め、洗浄し、そして乾燥して、26.1g(73%)の化合物53を得た。
【0253】
【化175】
化合物54。化合物53(4.0g、17.5mmol)をアセトン(80mL)中に溶解し、そしてフッ化カリウム(2.03g、35mmol)の水(40mL)溶液を添加した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。それを、ロートバップ(rotovap)で部分的に濃縮し、次いで、CH2Cl2と水との間で分配した。溶媒を蒸発させると、オイルとして、化合物54(2.60g、70%)が得られた。
【0254】
【化176】
化合物55。化合物1を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、α−メチルベンジルアミンから、化合物55を調製した。N−ロドコハク酸アミドをDBDMHで置換し、その生成物を、イソプロパノール/水から再結晶した。
【0255】
【化177】
化合物56。化合物55(4.33g、12.5mmol)をTHF(50mL)中に溶解し、そしてTMEDA(5.6mL、37mmol)を添加した。そのフラスコをN2ブランケット下に置き、そして0℃まで冷却した。注射器を介して、6分間にわたって、イソプロピルマグネシウムクロライド(THF中の2.0M、15mL、30mmol)を添加した。その反応混合物を、0℃で、1時間攪拌した。得られた溶液を、カニューレを経由して、氷浴中で、15分間にわたって、化合物53(15mmol)を含むフラスコに移した、この反応混合物を、0℃で、1.5時間攪拌したままにした。aq NH4Clを添加し、その反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させ、そしてその粗生成物を、移動相として1:4のEtOAc/ヘキサンを使用するsgcにより精製した。固体化合物56(3.5g、68%)を得た。
【0256】
【化178】
化合物57。実施例IIで記述した手順と類似の加水分解手順およびスルホニル化手順を用いて、化合物56を化合物57に変換した。
【0257】
【化179】
化合物58。化合物57(0.10g、0.22mmol)をジオキサン1mL中に溶解し、そして2−メルカプトイミダゾール(28mg、0.28mmol)を添加した。水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散体、18mg)を添加し、その反応混合物を、100℃で、8時間攪拌した。この反応混合物を氷でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥し、そしてその溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、5:95のMeOH/CH2Cl2移動相を使用するsgcにより精製して、生成物として、18mg(15%)の化合物58を得た。
【0258】
【化180】
化合物XXXXXVII。化合物XIXを化合物XXIに酸化するのに使用した手順と類似の手順を使用して、化合物57を、化合物XXXXXVIIに酸化した。
【0259】
本明細書中で開示した実施形態および実施例に対して、種々の変更を行い得ることが分かる。従って、上記記述は、限定ではなく、単に、好ましい実施形態の例示と見なすべきである。当業者は、本発明の範囲内および添付の請求の範囲の精神に入る種々の変更を想定している。
Claims (57)
- 次式:
ここで:
R1は、H、アルキル、ハロC1〜C6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルNH−、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、N(R2)2またはNR2アリール、非置換アリール、または1〜3個のXで置換されたアリールである;
R2は、各出現例において、同一または異なり、別個に、HまたはC1〜C6アルキルから選択される;
R3は、H、C1〜C6アルキル、Cl、F、CF3、OCF2H、OCF3、OHまたはC1〜C6アルコキシである;
R4は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールNH−、ヘテロアリールNH−、シクロアルキルNH−、N(R2)2またはNR2アリールであり、ここで、該アリール、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、フェニルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1〜3個のXで置換されている;
R5は、HまたはC1〜C6アルキルである;
R6は、HまたはC1〜C6アルキルである;または
R5またはR6は、その炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;
L1は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C(R2)2、
L2は、共有結合、C1〜C6アルキレン、−C(R2)2−、
Xは、同一または異なり、そして別個に、H、ハロゲン、CF3、CN、OCF2H、OCF2CF3、OCF3、OR2、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、C1〜C6アルコキシ、アルコキシC1〜C6アルコキシ、O−シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロアルキル、−OSO2R2、−COOR2、−CON(R2)2、NHR2、アリールNH−、N(R2)2またはNR2アリールである;
Yは、共有結合、−CH2−、−SO2−または
Zは、共有結合、−CH2−、−SO2−または
Y、R1、ZおよびR2は、その窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成できる;但し、もし、Yが共有結合であるなら、R1は、その窒素原子とN−N結合を形成できない;そして
nは、0〜4の整数である、
化合物。 - L1が、−SO2−、−CH2−、−CHCH3−、
L2が、
R1が、H、−CH3NH2、−CH2CF3、−NHC3H7、−NHC2H6、−NHC4H9、C1〜C6アルキル、−CF3、−CH(CH3)2、チオフェニル、モルホリニル、シクロプロパニル、ベンジル、ナフチル、C(CH3)3、NHフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、フェニル、N−シクロフェニルまたはN(CH3)2であり;
R2が、HまたはCH3であり;
R4が、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、キノリル、t−ブトキシ、アルコキシル、シクロヘキシル、フェニル、トリル、C3H7、ジメチルピリミジル、トリフルオロメトキシフェニル、モルホリニルフェニルまたはCH3であるが、但し、R4がt−ブトキシのとき、L2が、
R5およびR6が、別個に、HまたはCH3であり;
Xが、H、Cl、CF3、OCH3、OCF3、OCF2H、CH3またはC1〜C6シクロアルキルであり;
Yが、−SO2−または
Zが、共有結合であるか;または
R1、Y、R2およびZが、その窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成する、請求項1に記載の化合物。 - L1が、−SO2−または−CH2−であり;
L2が、−SO2−であり;
R1が、CH3またはCF3であり;そして
R4が、フェニル、ピリミジルまたはピリジルであり、該フェニル、ピリミジルまたはピリジルの各々が、必要に応じて、同一または異なり、別個に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、OH、CF3およびハロゲンからなる群から選択される、1〜3個の置換基によって置換される、請求項2に記載の化合物。 - R4中の前記フェニルが、OCH3またはハロゲンで置換されている、請求項3に記載の化合物。
- 前記ハロゲンが、フッ素および塩素から選択される、請求項4に記載の化合物。
- 有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
- 有効量の請求項7に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
- 哺乳動物においてカンナビノイドCB2レセプターを刺激する方法であって、CB2レセプターを有する哺乳動物に、CB2レセプター刺激有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体を投与する工程を包含する、方法。
- 癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患または呼吸器疾患を治療する方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体を投与する工程を包含する、方法。
- 皮膚T細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管病、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、大腸炎、冠状動脈疾患、黒色腫、移植拒絶、移植片対宿主病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症またはグッドパスチャー症候群を治療する方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体を投与する工程を包含する、方法。
- 前記治療される病気または疾患が、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、季節性アレルギー性鼻炎および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項32に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体と、薬学的に受容可能なキャリアとを配合することにより製造された、薬学的組成物。
- 薬学的組成物を製造する方法であって、請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体と、薬学的に受容可能なキャリアとを配合する工程を包含する、方法。
- 慢性関節リウマチを治療する方法であって、COX−2阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗TNF−α化合物、または慢性関節リウマチ治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
- 慢性関節リウマチを治療する方法であって、COX−2阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗TNF−α化合物、PDE IV阻害剤または慢性関節リウマチ治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項7に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
- 前記COX−2阻害剤が、CelebrexまたはVioxxであり、前記COX−1阻害剤が、Feldeneであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、請求項38に記載の方法。
- 前記COX−2阻害剤が、CelebrexまたはVioxxであり、前記COX−1阻害剤が、Feldeneであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、請求項39に記載の方法。
- 慢性関節リウマチを治療する組成物であって、COX−2阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗TNF−α化合物、または慢性関節リウマチ治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
- 慢性関節リウマチを治療する組成物であって、COX−2阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制薬、ステロイド、抗TNF−α化合物、または慢性関節リウマチ治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項7に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
- 前記COX−2阻害剤が、CelebrexまたはVioxxであり、前記COX−1阻害剤が、Feldeneであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、請求項42に記載の組成物。
- 前記COX−2阻害剤が、CelebrexまたはVioxxであり、前記COX−1阻害剤が、Feldeneであり、前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、請求項43に記載の組成物。
- 多発性硬化症を治療する方法であって、Avonex、Betaseron、Copaxoneまたは多発性硬化症治療用の他の化合物から選択される化合物と、請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
- 多発性硬化症を治療する方法であって、Avonex、Betaseron、Copaxoneまたは多発性硬化症治療用の他の化合物から選択される化合物と、請求項7に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
- 多発性硬化症を治療する組成物であって、Avonex、Betaseron、Copaxoneまたは多発性硬化症治療用の他の化合物から選択される化合物と、請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
- 多発性硬化症を治療する組成物であって、Avonex、Betaseron、Copaxoneまたは多発性硬化症治療用の他の化合物から選択される化合物と、請求項7に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
- 乾癬を治療する方法であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗TNF−α化合物または乾癬治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
- 乾癬を治療する方法であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗TNF−α化合物または乾癬治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項7に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを同時投与する工程を包含する、方法。
- 前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、請求項50に記載の方法。
- 前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、請求項51に記載の方法。
- 乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗TNF−α化合物または乾癬治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
- 乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制薬、ステロイド、抗TNF−α化合物または乾癬治療用の他のクラスの化合物からなるクラスから選択される化合物と、請求項7に記載の化合物、そのプロドラッグ、あるいは該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または立体異性体とを含有する、組成物。
- 前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、請求項54に記載の組成物。
- 前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、請求項55に記載の組成物。
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GB0402357D0 (en) * | 2004-02-03 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
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BRPI0515954A (pt) | 2004-09-30 | 2008-08-12 | Merck & Co Inc | composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e enanciÈmeros e diaestereÈmeros individuais do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para inibição do transportador de glicina glyt1 em um mamìfero, para a fabricação de um medicamento para inibir o transportador de glicina glyt1 em um mamìfero, para tratar um distúbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunçao de neurotransmissão glicinérgica ou glutamatérgica em um paciente mamìfero e para tratar esquizofrenia em um paciente mamìfero |
CA2632030A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
ES2452820T3 (es) * | 2006-04-07 | 2014-04-02 | Methylgene, Inc. | Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa |
WO2008014199A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
MX2009002527A (es) * | 2006-09-08 | 2009-03-20 | Pfizer Prod Inc | Derivados de eter diarilico y usos de los mismos. |
AU2007300295A1 (en) | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the CB2 receptor |
GB0702862D0 (en) * | 2007-02-14 | 2007-03-28 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds |
NZ591111A (en) | 2008-09-25 | 2013-08-30 | Boehringer Ingelheim Int | Sulfonyl compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
EP2440048B8 (en) | 2009-06-09 | 2015-12-16 | NantBioScience, Inc. | Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling |
CA2765030C (en) | 2009-06-09 | 2015-10-27 | California Capital Equity, Llc | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
KR20120026612A (ko) | 2009-06-09 | 2012-03-19 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도 |
WO2011088015A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
US8846936B2 (en) | 2010-07-22 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor |
US20120309820A1 (en) * | 2011-06-04 | 2012-12-06 | Jb Therapeutics Inc. | Methods of treating fibrotic diseases using tetrahydrocannabinol-11-oic acids |
TW201329025A (zh) | 2011-11-01 | 2013-07-16 | Astex Therapeutics Ltd | 醫藥化合物 |
CA2859842C (en) * | 2012-03-14 | 2016-11-08 | Sinochem Corporation | Substitute diphenylamine compounds use thereof as antitumor agents |
CN105228613A (zh) | 2013-02-12 | 2016-01-06 | 柯巴斯医药有限公司 | 超纯的四氢大麻酚-11-羧酸 |
TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
CN103265480B (zh) * | 2013-05-11 | 2015-10-07 | 浙江大学 | 喹啉二酮类衍生物及其制备方法和用途 |
EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
US9636298B2 (en) | 2014-01-17 | 2017-05-02 | Methylgene Inc. | Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs |
US9763992B2 (en) | 2014-02-13 | 2017-09-19 | Father Flanagan's Boys' Home | Treatment of noise induced hearing loss |
AU2015308350B2 (en) | 2014-08-29 | 2020-03-05 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
CN108752375A (zh) * | 2018-07-17 | 2018-11-06 | 成都睿智化学研究有限公司 | 一种4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制备方法 |
CN112552200B (zh) * | 2019-09-10 | 2024-03-12 | 烟台药物研究所 | 一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法 |
Family Cites Families (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3715375A (en) * | 1970-09-17 | 1973-02-06 | Merck & Co Inc | New diphenyl sulfones |
US3712888A (en) * | 1970-12-14 | 1973-01-23 | American Cyanamid Co | Bis-pyridoxazole-stilbene derivatives for optical brightening |
US4170648A (en) * | 1972-05-26 | 1979-10-09 | Rohm And Haas Company | Phosphonothioureide anthelmintics |
DE3039208A1 (de) | 1980-10-17 | 1982-05-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue sulfone, deren herstellung und verwendung |
DE3118126A1 (de) | 1981-05-07 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Sulfenamide zur verwendung in arzneimitteln |
US4618363A (en) | 1982-01-25 | 1986-10-21 | Ciba-Geigy Corporation | N-phenylsulfonyl-N'-triazinylureas |
US4468389A (en) * | 1982-05-21 | 1984-08-28 | Rohm And Haas Company | Pesticidal N-sulfonyl phosphorodiamido(di)thioates |
US4466965A (en) * | 1982-07-26 | 1984-08-21 | American Hospital Supply Corporation | Phthalazine compounds, compositions and use |
US4468965A (en) * | 1982-11-05 | 1984-09-04 | Union Carbide Corporation | Test method for acetylene cylinders |
US4567184A (en) * | 1982-12-01 | 1986-01-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies |
NO174506B (no) | 1984-10-30 | 1994-02-07 | Usv Pharma Corp | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
US4764889A (en) | 1984-12-19 | 1988-08-16 | American Telephone And Telegraph Company, At&T Bell Laboratories | Optical logic arrangement with self electro-optic effect devices |
US4781866A (en) * | 1985-03-15 | 1988-11-01 | Mcneilab, Inc. | Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines |
US4678855A (en) | 1985-10-09 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted benzenesulfonamides |
HU201455B (en) | 1986-03-31 | 1990-11-28 | Rhone Poulenc Bv | Synergetic compositions regulating the growth of plants |
SK278163B6 (en) | 1986-03-31 | 1996-02-07 | Rhone Poulenc Bv | Agent for retardation growth of plants |
DE3634927A1 (de) | 1986-10-14 | 1988-04-21 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von sulfonylisothioharnstoffen |
DE3634926A1 (de) | 1986-10-14 | 1988-04-21 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von o-aryl-n'-pyrimidin-2-yl-isoharnstoffen |
US4851423A (en) | 1986-12-10 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
CA1293516C (en) | 1987-02-10 | 1991-12-24 | Izumi Fujimoto | Benzoylurea derivative and its production and use |
NZ232493A (en) | 1989-02-14 | 1992-06-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions |
US5064825A (en) | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
AU6062590A (en) | 1989-07-07 | 1991-02-06 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
IT1240676B (it) | 1990-04-24 | 1993-12-17 | Agrimont Spa | Composizioni ad attivita' erbicida |
NZ239846A (en) | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US5332820A (en) * | 1991-05-20 | 1994-07-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists |
WO1993000313A2 (en) | 1991-06-27 | 1993-01-07 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
US5506227A (en) | 1992-04-13 | 1996-04-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists |
US5338753A (en) * | 1992-07-14 | 1994-08-16 | Sumner H. Burstein | (3R,4R)-Δ6 -tetrahydrocannabinol-7-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics |
GB9218834D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Procter & Gamble | Nasal spray products |
WO1995000491A1 (en) | 1993-06-17 | 1995-01-05 | Dunlena Pty Ltd. | Arthropodicidal sulfonates |
US5486525A (en) * | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
FR2714057B1 (fr) * | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
KR100362787B1 (ko) | 1994-04-06 | 2003-02-25 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 알파-치환된페닐아세트산유도체,그의제조법및그를함유하는농업용살균제 |
IT1271266B (it) * | 1994-12-14 | 1997-05-27 | Valle Francesco Della | Impiego terapeutico di ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi |
WO1996023783A1 (en) | 1995-02-02 | 1996-08-08 | Smithkline Beecham Plc | Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist |
US5532237A (en) * | 1995-02-15 | 1996-07-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor |
US5700816A (en) | 1995-06-12 | 1997-12-23 | Isakson; Peter C. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor |
FR2735774B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant |
ATE196629T1 (de) | 1995-07-21 | 2000-10-15 | Nycomed Austria Gmbh | Derivate von benzosulfonamiden als hemmer des enzym cyclooxygenase ii |
DE19533644A1 (de) | 1995-09-12 | 1997-03-13 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Benzolsulfonamide |
FR2742148B1 (fr) * | 1995-12-08 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
WO1997029079A1 (fr) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Japan Tobacco Inc. | Composes chimiques et utilisation pharmaceutique |
SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
JP2001500864A (ja) | 1996-09-13 | 2001-01-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | トロンビン阻害物質 |
JP3426890B2 (ja) | 1996-12-25 | 2003-07-14 | アルプス電気株式会社 | 入力ペン |
JP2001508799A (ja) | 1997-01-21 | 2001-07-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規カンナビノイド受容体モジュレータ |
ATA16597A (de) | 1997-02-03 | 1998-04-15 | Nycomed Austria Gmbh | Neue substituierte p-sulfonylaminobenzol- sulfonsäureamide |
BRPI9807848B8 (pt) | 1997-02-21 | 2016-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | compostos de arilsulfonamidas e análogos, bem como composição farmacêutica e uso dos mesmos. |
DE19740785A1 (de) | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Bayer Ag | Arylsulfonamide und Analoga |
CA2283797A1 (en) * | 1997-03-18 | 1998-09-24 | Paul Elliot Bender | Novel cannabinoid receptor agonists |
CN1550499A (zh) | 1997-10-24 | 2004-12-01 | �ղ���ѧ��ҵ��ʽ���� | 氨磺酰基化合物的制备方法 |
WO1999026612A1 (en) | 1997-11-21 | 1999-06-03 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cannabinoid receptor modulators |
ID26031A (id) | 1998-03-26 | 2000-11-16 | Shionogi & Co | Turunan indol yang memiliki suatu aktivitas antiviral |
EP1100485A4 (en) | 1998-07-28 | 2004-06-09 | Smithkline Beecham Corp | SUBSTITUTED ANILIDE COMPOUNDS AND RELATED METHODS |
JP2000143650A (ja) | 1998-11-13 | 2000-05-26 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規チアゾリジン誘導体、その製造法および用途 |
AU3772800A (en) | 1999-03-24 | 2000-10-09 | Sepracor, Inc. | Diaryl thioethers, compositions and uses thereof |
JP4618845B2 (ja) | 1999-06-09 | 2011-01-26 | 杏林製薬株式会社 | ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPAR)αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体 |
DE60020573T2 (de) * | 1999-08-23 | 2006-03-16 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituierte benzylthiazolidin-2,4-dion derivate |
US6818640B1 (en) | 1999-09-14 | 2004-11-16 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-imino-1,3-thiazine derivatives |
WO2001028557A1 (en) | 1999-10-18 | 2001-04-26 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
SI2014285T1 (sl) | 1999-11-26 | 2010-08-31 | Shionogi & Co | Antagonisti NPYY5 |
ES2273739T3 (es) | 1999-12-15 | 2007-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina. |
US20020052343A1 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-02 | Allen Darin Arthur | Salicylamides as serine protease inhibitors |
EP1257157B1 (en) | 1999-12-31 | 2004-11-24 | Lear Automotive (EEDS) Spain, S.L. | Method for manufacturing printed circuit boards |
WO2001064642A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
JP2003528107A (ja) | 2000-03-22 | 2003-09-24 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | Ptp−1b阻害薬としての硫黄置換アリールジフルオロメチルホスホン酸類 |
WO2001074762A2 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Phycogen, Inc. | Arylsulfates and their use as enhancers or inhibitors of bioadhesion to surfaces |
KR20020097484A (ko) | 2000-05-19 | 2002-12-31 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | β-씨크리타아제 억제제 |
GB0028702D0 (en) | 2000-11-24 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7067539B2 (en) * | 2001-02-08 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
BR0214164A (pt) | 2001-11-14 | 2004-09-28 | Schering Corp | Ligantes do receptor canabinóide |
-
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