JP2000143650A - 新規チアゾリジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規メタロプロテアーゼ剤を提供する。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ同一または異なって
置換されていてもよい同素環または複素環を示し、Ａ環
およびＢ環の置換基が互いに結合してＡ環、Ｂ環、Ｙと
共に縮合環を形成していてもよく、Ｒ¹は水素原子また
は置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｘは酸素原
子または硫黄原子を示し、Ｙは結合手、置換されていて
もよい２価のＣ_1-3脂肪族炭化水素基、−Ｏ（ＣＨ₂）ｐ
−（ｐは０ないし３の整数を示す）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−
（ｒは０ないし２の整数を示す）、−ＣＯＮＨ−、−Ｎ
ＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＳＯ₂−を
示し、ｍは１または２を示し、ｎは０または１を示
す。］で表される化合物またはその塩。 【効果】上記化合物は優れたメタロプロテアーゼ阻害作
用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れたマトリックス
メタロプロテアーゼ阻害活性を有し、変形性関節症およ
び関節リウマチの治療薬および予防薬、ならびに各種癌
の転移、浸潤および増殖の抑制薬として有用な新規チア
ゾリジン誘導体などに関する。

【０００２】

【従来の技術】マトリックスメタロプロテアーゼ（MM
P）は、生理的には組織改築に重要な働きをするエンド
ぺプチダーゼで、そのプロテアーゼ活性は厳密に制御さ
れている。しかし、病的状態ではその制御が崩れ、細胞
外マトリックスの過剰な分解を引き起こすことによっ
て、変形性関節症や慢性関節リウマチなどの関節疾患、
骨粗鬆症などの骨疾患、歯周病、腫瘍の浸潤や転移、角
膜の潰瘍形成など、多くの疾患の病因に関わっている。
MMPは、現在少なくとも15種類が知られており、1次構造
と基質特異性の違いからコラゲナーゼ群（MMP-1、8、1
3）、ゼラチナーゼ群（MMP-2、9）、ストロメリシン群
（MMP-3、10）、膜型MMP群（MT1、2、3、4−MMP）、及
びその他の群（MMP-7、11、12、18）の5群に分けられて
いる。これらの中でコラゲナーゼ群に属するMMP-13は、
発現場所がほぼ軟骨・骨組織に限局され、関節疾患など
ではその産生量が増加していることが報告されている。
さらにMMP-13は、他のコラゲナーゼに比べてコラーゲン
分解作用が強いことから、骨・関節疾患に深く関わって
いると予想されている。MMP阻害薬はこれまで数多く報
告されている（Current Pharmaceutical Design, 2, 62
4-661 (1996), Expert Opinion on Therapeutic Patent
s, 6, 1305-1315(1996), Expert Opinion on Therapeut
ic Patents, 8, 259-282 (1998)）)。また、 MMP-13に
対して阻害活性を示す化合物に関しても多数報告されて
おり、ヒドロキサム酸誘導体（British Journal of Pha
rmacology, 121, 540-546 (1997), WO97-31892, WO98-1
5525, WO98-16506, WO98-16520）、カルボン酸誘導体
（Journal of Clinical Investigation, 99, 1534-1545
(1997), WO98-6711, WO98-9934, WO98-17643）および
チオール誘導体（WO98-3164, WO98-3166）に大別され
る。本発明の化合物に関連したチアゾリジン−２，４−
ジオン−５−アセタミド誘導体が抗菌活性 (Karthaら、
The Indian Journal of Pharmacy, 37, 150-151 (197
5)) を有すること、また、チアゾリジン−４−オキソ−
２−チオキソ−５−アセタミド誘導体が抗カビ活性（衣
川ら、薬学雑誌、86, 101-106 (1966)）、あるいはヒス
チジンデカルボキシラーゼ阻害活性（Freeら、Biochemi
cal Pharmacology, 20, 1421-1428 (1971) を有するこ
とが報告されている。しかしながら、いずれの誘導体に
ついてもMMP阻害活性を有するという報告は全くない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来のMMP阻害剤など
と比べて、作用効果、持続性、安全性などの点でより満
足のいく新規化合物の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々鋭意
研究を行った結果、式

【化１１】 （式中、Ｒ¹は水素原子または置換されていてもよい炭
化水素基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す）
で表される環が式

【化１２】 （式中、ｍは１または２を示し、ｎは０または１を示す
を示す）で表される基を介して、式

【化１３】 （式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ同一または異なって
置換されていてもよい同素環または複素環を示し、Ａ環
およびＢ環の置換基が互いに結合してＡ環、Ｂ環、Ｙと
共に縮合環を形成していてもよく、Ｙは結合手、置換さ
れていてもよい２価のＣ_1-3脂肪族炭化水素基、−Ｏ
（ＣＨ₂）ｐ−（ｐは０ないし３の整数を示す）、−Ｓ
（Ｏ）ｒ−（ｒは０ないし２の整数を示す）、−ＣＯＮ
Ｈ−、−ＮＨＣＯ−、ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＳＯ
₂−を示す。）で表される環と結合しているところに化
学構造上の大きな特徴を持つ、式

【化１４】 ［式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ同一または異なって
置換されていてもよい同素環または複素環を示し、Ａ環
およびＢ環の置換基が互いに結合してＡ環、Ｂ環、Ｙと
共に縮合環を形成していてもよく、Ｒ¹は水素原子また
は置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｘは酸素原
子または硫黄原子を示し、Ｙは結合手、置換されていて
もよい２価のＣ_1-3脂肪族炭化水素基、−Ｏ（ＣＨ₂）ｐ
−（ｐは０ないし３の整数を示す）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−
（ｒは０ないし２の整数を示す）、−ＣＯＮＨ−、−Ｎ
ＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＳＯ₂−を
示し、ｍは１または２を示し、ｎは０または１を示
す。］で表される化合物またはその塩がその特異な化学
構造に基づいて予想外にも優れたMMP阻害作用（特にMMP
-13阻害作用）および優れた持続性、安全性を示し、こ
れらの薬理作用に基づいて変形性関節症、慢性関節リウ
マチ、骨粗鬆症、癌、歯周病、または角膜潰瘍などの予
防、治療剤として用いられることを見出し、本発明を完
成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）式

【化１５】 ［式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ同一または異なって
置換されていてもよい同素環または複素環を示し、Ａ環
およびＢ環の置換基が互いに結合してＡ環、Ｂ環、Ｙと
共に縮合環を形成していてもよく、Ｒ¹は水素原子また
は置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｘは酸素原
子または硫黄原子を示し、Ｙは結合手、置換されていて
もよい２価のＣ_1-3脂肪族炭化水素基、−Ｏ（ＣＨ₂）ｐ
−（ｐは０ないし３の整数を示す）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−
（ｒは０ないし２の整数を示す）、−ＣＯＮＨ−、−Ｎ
ＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＳＯ₂−を
示し、ｍは１または２を示し、ｎは０または１を示
す。］で表される化合物またはその塩、（２）Ａ環が置
換されていてもよいベンゼン環である上記（１）記載の
化合物またはその塩、（３）Ｂ環が置換されていてもよ
いベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環または
置換されていてもよいシクロヘキサン環である上記
（１）記載の化合物またはその塩、（４）Ｒ¹が水素原
子または置換されていてもよい低級アルキル基、である
上記（１）記載の化合物またはその塩、（５）式

【化１６】 （式中、Ｒ¹は上記（１）記載と同意義を示す。）で表
される化合物またはその塩と式

【化１７】 （式中、各記号は上記（１）記載と同意義を示す。）で
表される化合物またはその塩を反応させることを特徴と
する式

【化１８】 （式中、各記号は上記（１）記載と同意義を示す。）で
表される化合物またはその塩の製造法、

【０００６】（６）式

【化１９】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
される化合物もしくはその塩と式

【化２０】 （式中、各記号は上記（１）記載と同意義を示す。）で
表される化合物またはその塩を反応させることを特徴と
する式

【化２１】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
される化合物またはその塩の製造法、（７）

【化２２】 （式中、Ｒ¹は上記（１）記載と同意義を示す。）で表
される化合物またはその塩と式

【化２３】 （式中、各記号は上記（１）記載と同意義を示す。）で
表される化合物またはその塩を反応させた後、酸処理す
ることを特徴とする式

【化２４】 （式中、各記号は上記（１）記載と同意義を示す。）で
表される化合物またはその塩の製造法、（８）上記
（１）記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組
成物、（９）上記（１）記載の化合物またはその塩を含
有してなるマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、お
よび（１０）上記（１）記載の化合物またはその塩を含
有してなる変形性関節症、慢性関節リウマチ、骨粗鬆
症、癌、歯周病、または角膜潰瘍の予防・治療剤などに
関する。さらに化合物（Ｉ）またはその塩は構造中に不
斉炭素を有するが、それらの各光学活性体およびそれら
の混合物も本発明の範囲に含まれ、化合物（Ｉ）または
その塩は水和物、無水和物のいずれでもよい。

【０００７】以下に本発明を詳細に説明する。「Ａ環およびＢ環」について Ａ環およびＢ環は、それぞれ同一または異なって、置換
されていてもよい同素環または複素環を示す。また、Ａ
環（またはＢ環）の置換基がＢ環（またはＡ環）上の置
換可能な位置に結合してＡ環、Ｂ環、後述のＹと共に縮
合環を形成していてもよい。「同素環または複素環」に
は、例えば、（i)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子
を、好ましくは１個ないし３個含む芳香族複素環または
非芳香族複素環、または（ii)環構成原子炭素原子から
なる環状炭化水素（同素環）などが含まれる。「芳香族
複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を
１個ないし３個含む５または６員の芳香族複素環（例え
ば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピ
ロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チ
オフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキ
サゾールおよびイソオキサゾール環など）などがあげら
れる。好ましい芳香族複素環には、例えば、ピリジン、
ピラジンおよびチオフェン環などの他、例えば、ピロー
ル、チアゾール環なども含まれる。特に（i) 炭素原子
以外に窒素原子を１個または２個含む６員の含窒素複素
環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）または（ii)
炭素原子以外に硫黄原子を１個含む５員の芳香族複素環
（例えば、チオフェン環など）などが好ましい。

【０００８】前記「非芳香族複素環」には、例えば、炭
素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から
選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員
の非芳香族複素環、好ましくは５または６員の非芳香族
複素環などが含まれる。「非芳香族複素環」の具体例と
しては、例えば、 テトラヒドロピリジン、ジヒドロピ
リジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジ
ン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒド
ロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾー
ル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ジヒドロチ
アゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサゾ
ール、ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラ
ジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジ
ン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、イ
ミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロチオフェ
ン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾール、テ
トラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾー
ル、テトラヒドロイソキサゾール環などがあげられる。

【０００９】前記「環状炭化水素（同素環）」には、例
えば、３ないし１０員（好ましくは、５ないし９員）の
環状炭化水素、より好ましくは５または６員の環状炭化
水素などが含まれる。例えば、ベンゼン、Ｃ_3-10シクロ
アルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シ
クロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンな
ど）、Ｃ_3-10シクロアルカン（例えば、シクロブタン、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロオクタンなど）があげられる。シクロアルケンとし
ては、Ｃ_5-6 シクロアルケン（例えば、シクロペンテ
ン、シクロヘキセンなど）が好ましく、シクロアルカン
としてはＣ_5-6 シクロアルカン（例えば、シクロヘキサ
ン、シクロペンタンなど）などが好ましい。Ａ環および
Ｂ環としては、それぞれ、例えば、ベンゼン、シクロヘ
キサン環などの６員の同素環または例えば、ピリジン環
などの６員の複素環などが好ましく、Ａ環としては特に
ベンゼン環などが好ましく、Ｂ環としては特にベンゼン
環、ピリジン環またはシクロヘキサン環が好ましく用い
られる。

【００１０】Ａ環およびＢ環で示される「同素環または
複素環」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（i）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、（ii）置換されていてもよいアルキル基、
（iii）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの
Ｃ_3-8シクロアルキル基など）、（iv）ハロゲン化され
ていてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフル
オロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、
パーフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、パーフルオロ
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などのフ
ッ素、塩素などのハロゲン原子で置換されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ基など）、（ｖ）ハロゲン化されてい
てもよいアルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフル
オロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ基な
どのフッ素、塩素などのハロゲン原子で置換されていて
もよいＣ_1-6アルキルチオ基（特にＣ_1-4アルキルチオ
基）など）、（vi）アリール基（例えば、フェニル、ナ
フチル、アントリル、フェナントリルなどのＣ_6-14アリ
ール基など）、（vii）アリールオキシ基（例えば、フ
ェニルオキシなどのＣ_6-14アリールオキシ基など）、(v
iii) アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、
フェネチルオキシ基などのＣ_6-14アリール基−Ｃ_1-4ア
ルキルオキシ基など）、（ix）アシルアミノ基（例え
ば、ホルミルアミノ、プロピオニルアミノ基などのＣ
_2-3アルカノイルアミノ基など）、（x）アシルオキシ基
（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニル
オキシ基などのＣ_2-3アルカノイルオキシ基など）、
（ｘi）ヒドロキシ基、（xii）ニトロ基、（xiii）シア
ノ基、（xiv）アミノ基、（xv）モノ−またはジ−アル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基な
どのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（特に、
モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基）など）、（x
vi）環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、
硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいても
よい５ないし９員の環状アミノ基（例えば、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）など）、（xvii）
アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニ
ルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニ
ルアミノ基などのＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ基な
ど）、（xviii）アルコキシ−カルボニル基（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル基などのＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基など）、
（xix）カルボキシル基、（xx）アルキル−カルボニル
基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブ
チルカルボニルなどのＣ_1-6アルキル−カルボニル基な
ど）、（xxi）カルバモイル基、（xxii）モノ−または
ジ−アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバ
モイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、
ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチル
カルバモイル基などのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル
−カルバモイル基など）、（xxiii）アルキルスルホニ
ル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル
基、プロピルスルホニル基などのＣ_1-6アルキルスルホ
ニル基など）、（xxiv）オキソ基、（xxv）チオキソ基
などがあげられる。該「置換されていてもよいアルキル
基」としては、例えば、(a) メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチルなどの炭素数１から６の直
鎖状または分枝状のアルキル基の他に(b) ハロゲン化さ
れたＣ_1-6アルキル基（例えば、クロロメチル、ジフル
オロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、
２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
パーフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピ
ル、パーフルオロブチル基など）、(c) アミノ基で置換
されたＣ_1-6アルキル基（例えば、アミノメチル、２−
アミノエチル基など）、(d) モノ−またはジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基で置換されたＣ_1-6アルキル基（例え
ば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−
メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル基な
ど）、(e) カルボキシル基で置換されたＣ_1-6アルキル
基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル基な
ど）、(f) Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基で置換され
たＣ_1-6アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチ
ル、エトキシカルボニルエチル基など）、(g) ヒドロキ
シ基で置換されたＣ_1-6アルキル基（例えば、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル基など、(h) Ｃ_{6-14アリール}基
で置換されたＣ_1-6アルキル基（例えば、ベンジルな
ど）、(i) Ｃ_1-6アルコキシ基で置換されたＣ_1-6アルキ
ル基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチルな
ど）、または(j) Ｃ_7-15アラルキルオキシ基で置換され
たＣ_1-6アルキル基（例えば、ベンジルオキシメチルな
ど）などがあげられる。該「置換されていてもよいアル
キル基」の置換基の数は１ないし５個（好ましくは１な
いし２個）程度であり、置換基が２個以上である場合に
は、置換基は同一または異なっていてもよい。

【００１１】Ａ環およびＢ環が有していてもよい好まし
い置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換されていてもよ
いアルキル基（置換されていてもよいアルキル基の具体
例は上記に示したとおり）、シクロアルキル基（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどのＣ_3-8シクロアルキル基など）、
ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基（例えば、メ
トキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフル
オロエトキシ、パーフルオロエトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、パーフルオロブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ基などのフッ素、塩素などのハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基など）、ハロゲン
化されていてもよいアルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ基などのフッ素、塩素などのハロゲン原子で置換さ
れていてもよいＣ_1-4アルキルチオ基など）、アリール
オキシ基（例えば、フェニルオキシなどのＣ_6-14アリー
ルオキシ基など）、アラルキルオキシ基（例えば、ベン
ジルオキシ、フェネチルオキシ基などのＣ_6-14アリール
基−Ｃ_1-4アルキルオキシ基など）などがあげられる。
Ａ環およびＢ環が有していてもよいより好ましい置換基
には、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ
など）、Ｃ_1-3アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオなど）またはＣ_1-6アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシなど）で置換されていてもよいＣ
_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチルなど）などが含まれる。

【００１２】Ａ環およびＢ環の置換基は、環上の置換可
能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が２個
以上である場合には、置換基はそれぞれ同一または異な
っていてもよく、その個数は１〜４個程度であってもよ
い。置換基の個数は１〜３個程度であるのが好ましい。
Ａ環およびＢ環が窒素原子を有する場合、４級アンモニ
ウム塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲンイオン
（例えば、Ｃｌ^-，Ｂｒ^-，Ｉ^- など）、硫酸イオン、ヒ
ドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成していてもよ
い。Ａ環としては、置換されていてもよいベンゼン環で
ある場合が好ましく、Ｂ環としては、置換されていても
よいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環また
は置換されていてもよいシクロヘキサン環である場合が
好ましい。該置換されていてもよいベンゼン環、置換さ
れていてもよいピリジン環または置換されていてもよい
シクロヘキサン環の置換基としては、上記のＡ環および
Ｂ環の置換基として例示したものと同様のものなどがあ
げられる。Ａ環（またはＢ環）の置換基がＢ環（または
Ａ環）上の置換可能な位置に結合してＡ環、Ｂ環、後述
のＹと共に形成する縮合環の具体例としては、例えば、
フルオレン、アントラセン、ジベンゾフラン、ジベンゾ
ピラン、ジベンゾジオキサン、カルバゾール、アクリジ
ン、フェノチアジンなどの環があげられるが、より具体
的には、例えば、式

【化２５】 （式中、Ａ環およびＢ環は前記と同意義を示し、Ｙは後
述と同意義を示す）で表される三環性の縮合環などが好
ましい例としてあげられる。さらに好ましくは、例え
ば、式

【化２６】 （式中、Ａ環およびＢ環は前記と同意義を示す）で表さ
れる三環性の縮合環などがあげられる。

【００１３】「Ｒ ¹」について Ｒ¹は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。Ｒ¹で表される「置換されていてもよい炭化水
素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基お
よびアリール基などがあげられ、好ましくはアルキル
基、シクロアルキル基およびアリール基、特にアルキル
基が汎用される。「アルキル基」としては炭素数１から
６の直鎖状または分枝状の低級アルキル基が用いられ、
好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ルなどの炭素数１から４の直鎖状または分枝状のアルキ
ル基が用いられる。「アルケニル基」としては、エテニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル、sec−ブテニルなどの炭素数２〜６のアルケニル
基が用いられ、好ましくは例えば、エテニル、プロペニ
ル、イソプロペニルなどの炭素数２〜４のアルケニル基
が用いられる。「アルキニル基」としては、エチニル、
プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニ
ル、sec−ブチニルなどの炭素数２〜６のアルキニル基
が用いられ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニ
ル、イソプロピニルなどの炭素数２〜４のアルキニル基
が用いられる。「シクロアルキル基」としては、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどのＣ_3-8シクロアルキル基が用いられ、
好ましくは例えばシクロプロピル、シクロブチルなどの
Ｃ_3-6シクロアルキル基が用いられる。「アリール基」
としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリルなどのＣ_6-14アリール基が用いられ、好ましくは
例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10のアリール基
が用いられる。

【００１４】Ｒ¹で表される「置換されていてもよい炭
化水素基」の「置換基」としては、例えば、（i）ハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、（ii）置換されていてもよいアルキル基、（ii
i）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ
_3-8シクロアルキル基など）、（iv）置換されていても
よいアリール基、（v）ハロゲン化されていてもよいア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキ
シ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロ
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ、パーフルオロブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などのフッ素、塩素な
どのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ基など）、（vi）ニトロ基、（vii）シアノ基、（v
iii）ヒドロキシ基、（ix）アリールオキシ基（例え
ば、フェノキシ、ナフチルオキシ基などのＣ_6-14アリー
ルオキシ基など）、（x）アラルキルオキシ基（例え
ば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ基などのＣ_6-14
アリール−Ｃ_1-4アルキルオキシ基など）、（xi）ハロ
ゲン化されていてもよいアルキルチオ基（例えば、メチ
ルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ基などのフッ素、塩素などのハロゲン原子で置
換されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基（特にＣ_1-4ア
ルキルチオ基）など）、（xii）アミノ基、（xiii）モ
ノ−またはジ−アルキルアミノ基（例えば、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ基などのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基（特に、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルア
ミノ基）など）、（xiv）置換されていてもよい環状ア
ミノ基（環状アミノ基としては、例えば、窒素原子以外
に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個
含んでいてもよい５ないし９員の置換されていてもよい
環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、２−オキソピロリ
ジノ、ピペリジノ、２−オキソピペリジノ、モルホリノ
基など）など）、（xv）アルキル−カルボニルアミノ基
（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチ
リルアミノ基などのＣ_1-6アルキル−カルボニルアミノ
基など）、（xvi）アリール−カルボニルアミノ基（例
えば、ベンゾイルアミノ基などのＣ_6-14アリール−カル
ボニルアミノ基など）、（xvii）アルコキシ−カルボニ
ルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エト
キシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、
ｉ−プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニル
アミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ基などのＣ
_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基など）、（xviii）
アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキ
シ、プロピオニルオキシ基などのＣ_2-3アルカノイルオ
キシ基など）、（xix）アミノカルボニルオキシ基、（x
x）モノ−またはジ−アルキルアミノ−カルボニルオキ
シ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチル
アミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオ
キシ、ジエチルアミノ−カルボニルオキシ基などのモノ
−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ−カルボニルオキシ
基など）、（xxi）アルキルスルホニルアミノ基（例え
ば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、プロピルスルホニルアミノ基などのＣ_1-6アルキル
スルホニルアミノ基など）、（xxii）アルコキシ−カル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル基などのＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル基など）、（xxiii）アラルキルオキシ−カル
ボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基などの
Ｃ_7-15アラルキルオキシ−カルボニル基など）、（xxi
v）アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェノキ
シカルボニル基などのＣ_6-14アリールオキシ−カルボニ
ル基など）、（xxv）カルボキシル基、（xxvi）アルキ
ル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチル
カルボニル、ブチルカルボニルなどのＣ_1-6アルキル−
カルボニル基など）、（xxvii）シクロアルキル−カル
ボニル基（例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロ
ヘキシルカルボニル基などのＣ_3-8シクロアルキル−カ
ルボニル基など）、（xxviii）アリール−カルボニル基
（例えば、ベンゾイル基などのＣ_6-14アリール−カルボ
ニル基など）、（xxix）カルバモイル基、（xxx）チオ
カルバモイル基、（xxxi）モノ−またはジ−アルキル−
カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチル
カルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基
などのモノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル
基など）、（xxxii）アルキルスルホニル基（例えば、
メチルスルホニル、エチルスルホニル基、プロピルスル
ホニル基などのＣ_1-6アルキルスルホニル基など）、（x
xxiii）シクロアルキルスルホニル基（例えば、シクロ
ペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル基など
のＣ_3-8シクロアルキルスルホニル基など）、および（x
xxiv）置換されていてもよい５または６員の複素環基な
どが用いられる。

【００１５】Ｒ¹で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」の「置換基」として表される「置換されてい
てもよい５または６員の複素環基」の「５または６員の
複素環基」としては、例えば、５または６員の芳香族複
素環基、飽和あるいは不飽和の５または６員の非芳香族
複素環基等が挙げられる。該「５または６員の芳香族複
素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−
オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,
３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チ
アジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−
チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどがあ
げられる。上記の「５または６員の非芳香族複素環基」
としては、例えばピロリジニル、テトラヒドロフリル、
テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル
などが挙げられる。Ｒ¹で示される「置換されていても
よい炭化水素基」の「置換基」として表される「置換さ
れていてもよい５または６員の複素環基」の「置換基」
としては、例えば上記のＡ環およびＢ環で表される「置
換されていてもよい同素環または複素環」の「置換基」
と同様のものなどがあげられる。また、「置換されてい
てもよい５または６員の複素環基」の置換基は、環上の
置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基
が２個以上である場合には、置換基はそれぞれ同一また
は異なっていてもよく、その個数は１〜４個程度であっ
てもよい。置換基の個数は１〜３個程度であるのが好ま
しい。

【００１６】Ｒ¹で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」の置換基の数は１ないし５個（好ましくは１
ないし２個）程度であり、置換基が２個以上である場合
には、置換基は同一または異なっていてもよい。

【００１７】Ｒ¹で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」の「置換基」として記載した「置換されてい
てもよいアルキル基」としては、前記のＡ環およびＢ環
で示される「同素環または複素環」が有していてもよい
置換基として記載した「置換されていてもよいアルキル
基」と同様のものなどがあげられる。Ｒ¹で表される
「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」とし
て記載した「置換されていてもよいアリール基」の「ア
リール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、ア
ントリル、フェナントリルなどのＣ_6-14アリール基が用
いられ、好ましくは例えば、フェニル、ナフチルなどの
Ｃ_6-10のアリール基が用いられる。Ｒ¹で表される「置
換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」として記
載した「置換されていてもよいアリール基」の「置換
基」としては、例えば、（i）フッ素、塩素などのハロ
ゲン原子、（ii）メチル、エチル、トリフルオロメチル
基などのハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル
基、または（iii）メトキシ、エトキシ基などのＣ_1-4ア
ルコキシ基などがあげられ、環上の置換可能ないずれの
位置に置換していてもよく、置換基が２個以上である場
合には、置換基はそれぞれ同一または異なっていてもよ
く、その個数は１〜４個程度であってもよい。置換基の
個数は１〜３個程度であるのが好ましい。Ｒ¹で表され
る「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と
して記載した「置換されていてもよい環状アミノ基」の
「置換基」としては、例えば上記のＡ環およびＢ環で表
される「置換されていてもよい同素環または複素環」の
「置換基」と同様のものなどがあげられ、環上の置換可
能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が２個
以上である場合には、置換基はそれぞれ同一または異な
っていてもよく、その個数は１〜４個程度であってもよ
い。置換基の個数は１〜３個程度であるのが好ましい。
Ｒ¹で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の
「置換基」として好ましくは、例えば、（ｉ）ハロゲン
化されていてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、
ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエト
キシ、パーフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、パーフ
ルオロブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基な
どのフッ素、塩素などのハロゲン原子で置換されていて
もよいＣ_1-6アルコキシ基など）、（ii）ヒドロキシ
基、（iii）アミノ基、（iv）置換されていてもよい環
状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原
子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５
ないし９員の置換されていてもよい環状アミノ基（例え
ば、ピロリジノ、２−オキソピロリジノ、ピペリジノ、
２−オキソピペリジノ、モルホリノ基など）など）、
（ｖ）アルコキシ−カルボニルアミノ基（例えば、メト
キシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プ
ロポキシカルボニルアミノ、ｉ−プロポキシカルボニル
アミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｉ−ブトキシカル
ボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ基など
のＣ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基など）などが
あげられる。

【００１８】Ｒ¹としては、水素原子または置換されて
いてもよい低級アルキル基が好ましく用いられる。Ｒ¹
の好ましい例としての「置換されていてもよい低級アル
キル基」としては、(a) メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチルなどの炭素数１から６の直鎖状または分枝状の
アルキル基の他に(b) Ｃ_1-6アルコキシ基で置換された
Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メトキシメチル、メトキシ
エチル、エトキシメチル、エトキシエチル基など）、
(c) ヒドロキシ基で置換されたＣ_1-6アルキル基（例え
ば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ
プロピル基など）、(d) アミノ基で置換されたＣ_1-6ア
ルキル基（例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミ
ノプロピル、アミノブチル基など）、(e) 窒素原子以外
に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個
含んでいてもよい５ないし９員の置換されていてもよい
環状アミノ基で置換されたＣ_1-6アルキル基（例えば、
２−ピロリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−
モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−（ピ
ロリジン−２−オン−１−イル）エチル、３−（ピロリ
ジン−２−オン−１−イル）プロピルなど）、(f) Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基で置換されたＣ_1-6
アルキル基（例えば、メトキシカルボニルアミノエチ
ル、エトキシカルボニルアミノエチル、tert−ブトキシ
カルボニルアミノエチル、tert−ブトキシカルボニルア
ミノプロピル、tert−ブトキシカルボニルアミノブチル
基など）などがあげられる。

【００１９】「Ｘ」について Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。「Ｙ」について Ｙは結合手、置換されていてもよい２価のＣ_1-3脂肪族
炭化水素基、−Ｏ（ＣＨ₂）ｐ−（ｐは０ないし３の整
数を示す）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ｒは０ないし２の整数を
示す）、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ
−または−ＮＨＳＯ₂−を示す。Ｙで表される「置換さ
れていてもよい２価のＣ_1-3脂肪族炭化水素基」の「２
価のＣ_1-3脂肪族炭化水素基」とは飽和または不飽和の
Ｃ_1-3脂肪族炭化水素の同一または異なった炭素原子に
結合する水素原子を１個ずつ（計２個）取り除いてでき
る基を示す。具体的には、（i）Ｃ_1-3アルキレン基（例
えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂
−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−など）、（ii）Ｃ_2-3アル
ケニレン基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ₂−など）（iii）Ｃ_2-3アルキニレン基（例えば、

【化２７】 など）などが用いられる。なかでも、Ｃ_1-3アルキレン
基（例えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ
₂ＣＨ₂−または−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−など）が汎用さ
れる。好ましくは−ＣＨ₂−が汎用される。

【００２０】Ｙで表される「置換されていてもよい２価
のＣ_1-3脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例
えば、前記Ｒ¹で表される「置換されていてもよい炭化
水素基」の「置換基」と同様のものなどに加えて、オキ
ソ基、チオキソ基などがあげられる。

【００２１】「ｍ」について ｍは１または２を示す。ｍとしては１が好ましい。

【００２２】「ｎ」について ｎは０または１の整数を示す。ｎとしては１が好まし
い。

【００２３】次に、この発明の化合物（Ｉ）またはその
塩の製造法を述べる。本発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は以下に記載の（Ａ）〜（Ｅ）に記載の方法によって
製造することが可能である。

【００２４】合成法Ａ

【化２８】

【００２５】合成法Ｂ

【化２９】

【００２６】合成法Ｃ

【化３０】

【００２７】合成法Ｄ

【化３１】

【００２８】合成法Ｅ

【化３２】

【００２９】以下に上記の方法Ａ〜Ｅを詳述する。 （方法Ａ）本発明の化合物（Ｉ）に包含される式

【化３３】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩は、例えば、式

【化３４】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩を式

【化３５】 （式中、Ｒ¹は前記と同意義を示す。）で表される化合
物またはその塩と反応することにより製造することがで
きる。

【００３０】本法は自体公知の方法、例えば特許公報
昭４１−１６２８５あるいは薬学雑誌８６巻１０１−１
０６頁（１９６６年）に記載された方法、もしくはそれ
に準じた方法で製造することができる。

【００３１】本反応において、化合物［ＩＩ］またはそ
の塩１モルに対して化合物［ＩＩＩ］またはその塩を通
常１ないし３モル、好ましくは１ないし２モルを用い
る。反応溶媒としてはメタノール、エタノールなどのア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、アセトンなどのケトン類、酢酸エチルなど
のエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類などが用いられる。

【００３２】また本反応では塩基の添加は反応を有利に
進める。このような塩基としては、無機塩基（水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアル
カリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
どのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミ
ド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど
のアルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの
アミン類、ピリジンなどの環状アミンなど）などが用い
られ、特にトリエチルアミンなどのアミン類が好まし
い。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶
媒の種類、その他の反応条件により異なるが、式［Ｉ
Ｉ］で表される化合物またはその塩１モルに対し１ない
し１０モル、好ましくは１ないし５モルである。

【００３３】反応温度は−５０ないし２００℃、好まし
くは−２０ないし１００℃である。反応時間は化合物の
種類、反応温度などによって異なるが、１ないし７２時
間、好ましくは１ないし２４時間である。

【００３４】式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩
は例えば、式

【化３６】 (式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩を無水マレイン酸と反応することによ
り製造することができる。本反応において、化合物［Ｉ
Ｖ］またはその塩１モルに対して無水マレイン酸を通常
１ないし３モル、好ましくは１ないし２モルを用いる。
反応溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素、酢酸などの有機酸類、無水酢酸などの
有機酸無水物、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。
また本反応で酸の添加は反応を有利に進める。このよう
な酸としては塩酸、硫酸などの無機酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ
酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸が好適であ
る。用いられる酸の量は用いられる化合物、および溶媒
の種類、その他の反応条件により異なるが、通常化合物
１モルに対し０．０１ないし１モル、好ましくは０．０
５ないし０．１モルである。反応温度は通常０ないし２
００℃、好ましくは５０ないし１５０℃である。反応時
間は通常３０分ないし４８時間、好ましくは１ないし２
４時間である。

【００３５】式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩
は例えば、式

【化３７】 (式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩をマレイミドと反応することによって
も製造することができる。本反応は自体公知の光延反応
（シンセシス １ （１９８１）、ジャーナルオブ オ
ーガニック ケミストリー ５１，５２９４（１９８
６）、ジャーナルオブ オーガニック ケミストリー
６０，５３５２（１９９５））を用いる方法、もしくは
それに準じた方法で行うことができる。すなわち、トリ
フェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボン酸あるい
はジイソプロピルアゾジカルボン酸などのアゾジカルボ
ン酸エステルの存在下、化合物［Ｖ］またはその塩とマ
レイミドを反応する。本反応において、化合物［Ｖ］ま
たはその塩１モルに対してマレイミドを通常１ないし５
モル、好ましくは１ないし３モルを用いる。反応溶媒と
してはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、クロロホルム、ジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルな
どのニトリル類などが用いられる。反応温度は通常０な
いし２００℃、好ましくは５０ないし１５０℃である。
反応時間は通常３０分ないし１２０時間、好ましくは１
ないし９６時間である。

【００３６】式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその
塩は市販あるいは合成により得られたアミン類と二硫化
炭素とを反応することにより、製造することができる。
用いられる二硫化炭素の量は溶媒の種類、その他の反応
条件により異なるが、アミン類１モルに対し１ないし５
モル、好ましくは１ないし３モルである。反応溶媒とし
てはメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセ
トンなどのケトン類、酢酸エチルなどのエステル類、ク
ロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などが用いられる。また本反応では塩基の添加は反応を
有利に進める。このような塩基としては、無機塩基（水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの
アルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムア
ミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドな
どのアルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなど）などが
用いられ、特にトリエチルアミンなどのアミン類が好ま
しい。用いられる塩基の量は、用いられる化合物および
溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、式［Ｉ
Ｉ］で表される化合物またはその塩１モルに対し１ない
し１０モル、好ましくは１ないし５モルである。反応温
度は−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１
００℃である。反応時間は化合物の種類、反応温度など
によって異なるが、１ないし７２時間、好ましくは１な
いし２４時間である。

【００３７】式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩
は例えば、式

【化３８】 （式中、Ｗはシアノ基またはアルデヒド基を示し、他は
前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩
から製造することができる。化合物［ＶＩ］のＷがニト
リルの場合、公知の方法、例えば新実験化学講座１５
酸化と還元（丸善）に記載されているような適当な還元
剤で還元し、アミン体［ＩＶ］を製造することができ
る。還元剤としては水素化リチウムアルミニウムなどの
水素化金属化合物をはじめとして一般的なニトリル還元
試薬が使用される。本反応では化合物［ＶＩ］１モルに
対し還元剤０．５ないし１０モル、好ましくは０．５な
いし５モル使用する。反応溶媒としてはジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類が用いられる。反応温度は−５０ないし１００℃、
好ましくは−２０ないし８０℃である。反応時間は３０
分ないし４８時間、好ましくは３０分ないし２４時間で
ある。

【００３８】化合物［ＶＩ］のＷがアルデヒドの場合は
公知の方法、例えば実験化学講座２０（丸善）、ジャー
ナル オブ アメリカン ケミカル ソサイティー ８
１４７５（１９５９）に記載の方法またはそれに準じた
方法で、ヒドロキシルアミンと反応してオキシム体とし
た後、適当な還元剤により還元し、アミン体［ＩＶ］を
製造することができる。オキシム調製はアルデヒド体１
モルに対しヒドロキシルアミン１ないし３モル、好まし
くは１ないし２モルを使用する。反応溶媒としてはメタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリル
などのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類あるいは水などが
用いられる。また本反応は塩基の添加により反応が促進
される。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウムなどのアルカリ酢酸塩、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、
ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのア
ミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
用いる量はアルデヒド１モルに対し１ないし５モル、好
ましくは１ないし３モルである。反応温度は０ないし２
００℃、好ましくは０ないし１５０℃、反応時間は３０
分ないし４８時間、好ましくは３０分ないし２４時間で
ある。オキシム体からアミン体［ＩＶ］への変換に用い
られる還元剤は新実験化学講座１５ 酸化と還元（丸
善）に記載の方法またはそれに準じた方法に従い、接触
水素添加、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化金
属化合物など一般的なオキシム還元試薬を用いることが
できる。接触水素添加による方法で使用される触媒とし
ては、たとえば白金黒、酸化白金、白金炭素などの白金
触媒、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸
バリウム、パラジウム活性炭素などのパラジウム触媒、
還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル、漆原ニ
ッケルなどのニッケル触媒などがあげられる。反応は通
常常圧下に行なわれるが必要により加圧下（３ないし１
０気圧）に行なわれる。触媒の使用量は触媒の種類によ
り異なるが、通常、オキシム体に対して０．１ないし２
０％（ｗ／ｗ）である。溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類などが用い
られる。反応温度は０ないし２００℃、好ましくは２０
ないし１００℃で行なわれる。反応時間は通常３０分な
いし４８時間、好ましくは１ないし２４時間である。水
素化金属化合物を用いた際の反応条件はニトリルの還元
の際に用いられた条件と同様である。

【００３９】また、上記の化合物［ＶＩ］は、市販のも
の、または例えば、式

【化３９】 （式中、Ａ、Ｗは上記と同意義を示し、Ｘはハロゲン原
子を示す）で表される化合物またはその塩と式

【化４０】 （式中、Ｙ‘はＯ（ＣＨ₂）ｐまたはＳを示し、ｐは０
ないし３の整数を示し、他の各記号は上記と同意義を示
す）で表される化合物またはその塩から自体公知の方法
（（ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
５９ ５４１４（１９９４）、バイオオーガニック ア
ンド メディシナル ケミストリー ６１５（１９９
８））もしくはそれに準ずる方法で製造したものを用い
ることができる。反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ピリジンなどの有機アミン類などが用いられる。
また本反応では塩基の添加は反応を有利に進める。この
ような塩基としては、無機塩基（水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水
素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金
属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのア
ルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドな
ど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリ
ジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、特に水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸
化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのア
ルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩などの無機塩基が好ましい。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の
種類、その他の反応条件により異なるが、式［ＶＩＩ］
で表される化合物またはその塩１モルに対し１ないし１
０モル、好ましくは１ないし５モルである。さらに本反
応では酸化銅、ヨウ化銅などの銅試薬の添加により有利
に進めることもできる。用いられる銅試薬の量は、用い
られる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件によ
り異なるが、式［ＶＩＩ］で表される化合物またはその
塩１モルに対し１ないし１０モル、好ましくは１ないし
５モルである。反応温度は０ないし２００℃、好ましく
は２０ないし１５０℃である。反応時間は１ないし４８
時間、好ましくは２ないし２４時間である。

【００４０】また、前述の式［Ｖ］で表される化合物ま
たはその塩は、例えば前述の化合物［ＶＩ］のうちＷが
アルデヒドの化合物を適当な還元剤で還元して製造する
ことができる。還元剤は新実験化学講座１５ 酸化と還
元（丸善）に記載されているような一般的なアルデヒド
還元試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチ
ウムアルミニウムなどの水素化金属化合物などが用いら
れる。反応条件は上記ニトリル類の還元の際の条件と同
様である。

【００４１】また、式［ＩＶ］で表される化合物または
その塩（式中、Ｙは−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−ま
たは−ＮＨＳＯ₂−を示す）は、例えば式

【化４１】 （式中、Ａ環は前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔ−ブト
キシカルボニル基を示す）で表される化合物またはその
塩を同素環または複素環を有するアシル化剤と反応した
後、酸処理によりＢｏｃ基を脱保護することにより製造
することができる。用いられるアシル化剤としては無水
安息香酸などの酸無水物、ベンゾイルクロリドなどの酸
ハライド、フェニルイソシアネートなどのイソシアネー
ト、ベンゼンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロ
リドなどがあげられる。用いられるアシル化剤の量は溶
媒の種類、その他の反応条件により異なるが、式［Ｉ
Ｘ］で表される化合物またはその塩１モルに対し１ない
し３モル、好ましくは１ないし２モルである。反応溶媒
としては有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリ
ジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、特にピリ
ジンなどの環状アミンが好ましい。反応温度は０ないし
１５０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。反応
時間は化合物の種類、反応温度などによって異なるが、
３０分ないし１０時間、好ましくは１ないし５時間であ
る。

【００４２】Ｂｏｃ基の脱保護のために用いられる酸と
しては塩酸、硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸など
の有機酸があげられる。本反応は式［ＩＸ］で表される
化合物１ｇに対し２ないし５０倍容量の上記酸中で行わ
れる。また化合物の溶解性から上記溶液に有機溶媒を加
えて反応を行うこと、あるいは有機溶媒中で反応するこ
ともできる。用いられる有機溶媒はメタノール、エタノ
ールなどのアルコール類、酢酸エチルなどのエステル
類、酢酸などの有機酸類、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類などがあげられる。反応温度は通常
０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃であ
る。反応時間は通常１５分ないし５時間、好ましくは３
０分ないし３時間である。

【００４３】また、式［ＩＶ］で表される化合物または
その塩（式中、Ｙは−ＣＯＮＨ−を示す）は、例えば式

【化４２】 （式中、Ａ環は前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔ−ブト
キシカルボニル基を示す）で表される化合物またはその
塩を同素環または複素環を有するアミン類と反応した
後、酸処理によりＢｏｃ基を脱保護することによっても
製造することができる。本反応は自体公知の縮合剤を用
いるアミド化反応、例えば実験化学講座２２有機合成Ｉ
Ｖ(丸善)に示された方法、もしくはそれに準じた方法に
より製造することができる。本反応においては、化合物
［Ｘ］またはその塩１モルに対し、アミン類１ないし５
モル、好ましくは１ないし２モルを用いる。縮合剤とし
ては例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩酸１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（水溶性カルボジイミド、ＷＳＣ）、シアノリン酸
ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）などが用いられ、好ましい縮合剤としては
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）があげられる。縮
合剤の使用量は化合物［Ｘ］またはその塩１モルに対し
１ないし５モル、好ましくは１ないし３モルである。反
応溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチ
ル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどのエーテル類、エステル
類、炭化水素類、アミド類、スルホキシド類などが用い
られる。本反応では塩基もしくは活性化剤の添加は反応
を有利に進める。このような塩基としては例えば、トリ
エチルアミンなどのアルキルアミン類、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピリジンなどの環状アミン類などが用いられ、
その使用量は化合物［Ｘ］またはその塩１モルに対し１
ないし５モル、好ましくは１ないし３モルである。また
活性化剤としては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピロリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドなどが用いられ、その使用量は化合物［Ｘ］
またはその塩１モルに対し１ないし５モル、好ましくは
１ないし３モルである。反応温度は−１０ないし１００
℃，好ましくは０ないし６０℃である。反応時間は通常
３０分ないし９６時間、好ましくは１ないし８０時間で
ある。Ｂｏｃ基の脱保護は前述の方法と同様である。

【００４４】式［ＶＩ］で表される化合物またはその塩
（式中、Ｙは−ＣＨ₂−を示す）は、例えば式

【化４３】 （式中、Ａ環、Ｂ環は前記と同意義を示し、Ｒ'は低級
アルキル基を示す）で表される化合物またはその塩のカ
ルボニル基をメチレン基に変換した後、カルボン酸エス
テルを還元してアルコール体とし、さらに酸化してアル
デヒド体を製造することができる。カルボニル基をメチ
レン基へ変換する反応は自体公知の方法、例えばシンセ
シス、７６３（１９７８）記載の方法、またはそれに準
じた方法より、トリフルオロ酢酸中、水素化ほう素ナト
リウムを用いて還元する。用いられる水素化ほう素ナト
リウムの量は式［ＸＩ］で表される化合物またはその塩
１モルに対し１ないし２０モル、好ましくは１ないし１
０モルである。トリフルオロ酢酸は大過剰を用いる。溶
媒としてはジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素類が主に用いられる。反応温度は−２０な
いし１００℃、好ましくは０ないし５０℃である。反応
時間は３０分ないし４８時間、好ましくは１ないし２４
時間である。

【００４５】カルボン酸エステルをアルコール体へ変換
する反応は自体公知の方法、例えば、前述の新実験化学
講座１５ 酸化と還元（丸善）に記載されているような
適当な還元剤で還元し、アルコール体を製造することが
できる。還元剤としては水素化リチウムアルミニウムが
好適である。本反応ではカルボン酸エステル１モルに対
し還元剤０．５ないし１０モル、好ましくは０．５ない
し５モル使用する。反応溶媒としてはジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類
が用いられる。反応温度は−５０ないし１００℃、好ま
しくは−２０ないし８０℃である。反応時間は３０分な
いし１０時間、好ましくは３０分ないし５時間である。

【００４６】アルコール体をアルデヒド体へ変換する反
応は自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン レター
ズ、２６４７（１９７５）に記載の方法、すなわち、ピ
リジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）による酸化反応
などが用いられる。本反応ではアルコール体１モルに対
し、ＰＣＣなどの酸化剤１ないし１０モル、好ましくは
１ないし５モル使用する。溶媒としてはジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が主に用
いられる。反応温度は−２０ないし１００℃、好ましく
は０ないし５０℃である。反応時間は１０分ないし１０
時間、好ましくは１５分ないし５時間である。

【００４７】式［ＶＩ］で表される化合物またはその塩
（式中、Ｙは−Ｃ（ＯＲ''）₂−を示す。（Ｒ''は置換
されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ''で表され
る置換されていてもよい低級アルキル基としては、Ｒ¹
の好ましい例として表される置換されていてもよい低級
アルキル基と同意義を示す。））は、例えば式［ＸＩ］
で表される化合物またはその塩のカルボニル基をアセタ
ール基に変換した後、前述と同様にカルボン酸エステル
を還元してアルコール体とし、さらに酸化してアルデヒ
ド体を製造することができる。カルボニル基をアセター
ル基へ変換する反応は自体公知の方法、例えばシンセシ
ス、２３３（１９８８）記載の方法、すなわち、メタノ
ール、エタノールなどのアルコールおよびオルトぎ酸ト
リメチル、オルトぎ酸トリエチルなどのアルコールに対
応するオルトぎ酸トリエステルを用いる。本反応では式
［ＸＩ］で表される化合物またはその塩１モルに対し、
アルコールおよびオルトぎ酸トリエステルを１ないし５
０モル、好ましくは１ないし２５モル使用する。本反応
においてトリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸の
添加は反応を有利に進める。用いられるトリフルオロメ
タンスルホン酸の量は式［Ｘ］で表される化合物または
その塩１モルに対し、０．０１ないし１モル、好ましく
は０．１ないし０．５モルである。溶媒としてはニトロ
メタンが好適である。反応温度は０ないし２００℃、好
ましくは３０ないし１５０℃である。反応時間は１ない
し２０時間、好ましくは２ないし１０時間である。カル
ボン酸エステルのアルコール体への還元およびアルコー
ル体からアルデヒド体への酸化は前述と同様である。

【００４８】（方法Ｂ）本発明の化合物（Ｉ）に包含さ
れる式

【化４４】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩は、例えば、式

【化４５】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩を前述の式［ＩＩＩ］で表される化合
物またはその塩と反応することにより製造することがで
きる。本法は自体公知の方法、例えば特許公報 昭４５
−３００９５あるいは薬学雑誌８６巻１０１−１０６頁
（１９６６年）に記載された方法、もしくはそれに準じ
た方法で製造することができる。本反応において、化合
物［ＸＩＩ］またはその塩１モルに対して化合物［ＩＩ
Ｉ］またはその塩を通常１ないし５モル、好ましくは１
ないし３モルを用いる。反応溶媒としてはメタノール、
エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、アセトンなどのケトン
類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルム、ジク
ロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリ
ルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられ
る。また本反応では塩基の添加は反応を有利に進める。
このような塩基としては、無機塩基（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属
炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキ
シドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、
ピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、特に
トリエチルアミンなどのアミン類が好ましい。用いられ
る塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種類、そ
の他の反応条件により異なるが、式［ＸＩＩ］で表され
る化合物またはその塩１モルに対し１ないし１０モル、
好ましくは１ないし５モルである。反応温度は−５０な
いし２００℃、好ましくは−２０ないし１００℃であ
る。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異
なるが、１ないし７２時間、好ましくは１ないし２４時
間である。

【００４９】上記［ＸＩＩ］で表される化合物は、例え
ば、前述の式［ＩＶ］で表される化合物を市販の無水マ
レイン酸と反応させることにより製造することができ
る。本反応において、化合物［ＩＶ］またはその塩１モ
ルに対して無水マレイン酸を通常１ないし５モル、好ま
しくは１ないし３モルを用いる。反応溶媒としてはベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、酢酸
エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ピリジンな
どのアミン類、酢酸などの有機酸類、無水酢酸などの有
機酸無水物、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。反
応温度は通常０ないし２００℃、好ましくは１０ないし
１５０℃である。反応時間は通常３０分ないし４８時
間、好ましくは１ないし２４時間である。

【００５０】（方法Ｃ）本発明の化合物（Ｉ）に包含さ
れる式

【化４６】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩は、例えば、式

【化４７】 （式中、Ｒ²は置換されていてもよい低級アルキル基を
示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。）で表さ
れる化合物を酸処理することにより製造することができ
る。Ｒ²で表される置換されていてもよい低級アルキル
基としては、Ｒ¹の好ましい例として表される置換され
ていてもよい低級アルキル基と同意義を示す。このよう
な酸としては塩酸、硫酸などの無機酸が用いられる。本
反応は式［ＸＩＩＩ］で表される化合物１ｇに対し２０
ないし５０倍容量の上記無機酸水溶液中（通常１０ない
し３０％)で行われる。また化合物の溶解性から上記水
溶液に有機溶媒を加えて反応を行うこと、あるいは有機
溶媒中で反応することもできる。用いられる有機溶媒は
メタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸など
の有機酸類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類などである。反応温度は通常０ないし２００℃、
好ましくは５０ないし１５０℃である。反応時間は通常
３０分ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間で
ある。

【００５１】式［ＸＩＩＩ］で表される化合物は前述の
式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩を式

【化４８】 で表される化合物またはその塩と反応することにより製
造することができる。本反応において、化合物［ＩＩ］
またはその塩１モルに対して化合物［ＸＩＶ］またはそ
の塩を通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３モル
を用いる。反応溶媒としてはメタノール、エタノールな
どのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、アセトンなどのケトン類、酢酸エチ
ルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンな
どのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニト
リル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシ
ドなどのスルホキシド類などが用いられる。また本反応
では塩基の添加は反応を有利に進める。このような塩基
としては、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属
水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）、有機
塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環
状アミンなど）などが用いられ、特にトリエチルアミン
などのアミン類が好ましい。用いられる塩基の量は、用
いられる化合物および溶媒の種類、その他の反応条件に
より異なるが、式［ＩＩ］で表される化合物またはその
塩１モルに対し１ないし１０モル、好ましくは１ないし
５モルである。反応温度は−５０ないし２００℃、好ま
しくは−２０ないし１００℃である。反応時間は化合物
の種類、反応温度などによって異なるが、１ないし７２
時間、好ましくは１ないし６０時間である。

【００５２】式［ＸＩＶ］で表される化合物またはその
塩は市販のチオウレア類を用いるか、あるいは自体公知
の方法、例えばテトラヘドロン レターズ ３３，５９
３３（１９９２）記載の方法、もしくはそれに準じた方
法により製造することができる。すなわち、式

【化４９】 で表される化合物またはその塩を塩基処理により製造す
ることができる。塩基としては、無機塩基（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ
金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアル
コキシドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン
類、ピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、
特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
などのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物が好ま
しい。塩基の量は、用いられる化合物および溶媒の種
類、その他の反応条件により異なるが、式［ＸＶ］で表
される化合物またはその塩１モルに対し０．５ないし１
０モル、好ましくは０．５ないし５モルである。反応溶
媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、アセトンなどのケトン類、酢酸エチルなどのエス
テル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類、水などが用いられる。反応温度は−５０な
いし２００℃、好ましくは−２０ないし１００℃であ
る。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異
なるが、１ないし７２時間、好ましくは１ないし２４時
間である。

【００５３】式［ＸＶ］で表される化合物またはその塩
は市販のアミン類を例えば、ベンゾイルイソチオシアネ
ートと反応することによって製造することができる。ベ
ンゾイルイソチオシアネートの量は用いられる化合物お
よび溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、ア
ミン類１モルに対し１ないし１０モル、好ましくは１な
いし５モルである。反応溶媒としてはジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトンなどの
ケトン類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
用いられる。反応温度は−５０ないし２００℃、好まし
くは−２０ないし１００℃である。反応時間は化合物の
種類、反応温度などによって異なるが、１ないし７２時
間、好ましくは１ないし２４時間である。

【００５４】（方法Ｄ）前述の式［Ｉｂ］で表される化
合物またはその塩は、例えば式

【化５０】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩を市販のハライド類あるいはアルコー
ル類と反応することによっても製造することができる。
ハライドとの反応においては、化合物［ＸＶＩ］または
その塩１モルに対しハライド１ないし５モル、好ましく
は１ないし２モルを用いる。反応溶媒としてはジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン、などの芳香族炭化水素類、酢酸エ
チルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタン
などのハロゲン化炭化水素類、アセトンなどのケトン
類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などが用いられる。本反応では塩基の添加は反応を有利
に進める。このような塩基としては水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸
水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いら
れる。塩基の量は化合物［ＸＶＩ］またはその塩１モル
に対して１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モル
である。反応温度は用いられる化合物［ＸＶＩ］または
その塩、その他の条件により異なるが、−２０ないし２
００℃、好ましくは０ないし１００℃である。反応時間
は５分ないし４８時間、好ましくは５分ないし２４時間
である。

【００５５】化合物［ＸＶＩ］とアルコールとの反応は
前述の（方法Ａ）と同様にトリフェニルホスフィンとジ
エチルアゾジカルボン酸あるいはジイソプロピルアゾジ
カルボン酸などのアゾジカルボン酸エステルの存在下、
光延反応により行うことができる。本反応においては、
化合物［ＸＩＩＩ］またはその塩１モルに対しアルコー
ル１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを用い
る。

【００５６】（方法Ｅ）本発明の化合物（Ｉ）に包含さ
れる式

【化５１】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩は、例えば、式

【化５２】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩を式

【化５３】 （式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩と反応することにより製造することが
できる。本反応は自体公知の縮合剤を用いるアミド化反
応、例えば実験化学講座２２有機合成ＩＶ(丸善)に示さ
れた方法、もしくはそれに準じた方法により製造するこ
とができる。本反応においては、化合物［ＸＶＩＩ］ま
たはその塩１モルに対し化合物［ＸＶＩＩＩ］またはそ
の塩１ないし５モル、好ましくは１ないし２モルを用い
る。縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（水溶性カルボジイミ
ド、ＷＳＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジ
フェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などが用いられ
る。縮合剤の使用量は化合物［ＸＶＩＩ］またはその塩
１モルに対し１ないし５モル、好ましくは１ないし３モ
ルである。反応溶媒としては例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどのエーテル類、エステル類、炭化
水素類、アミド類、スルホキシド類などが用いられる。
本反応では塩基もしくは活性化剤の添加は反応を有利に
進める。このような塩基としては例えば、トリエチルア
ミンなどのアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、
ピリジンなどの環状アミン類などが用いられ、その使用
量は化合物［ＸＶＩＩ］またはその塩１モルに対し１な
いし５モル、好ましくは１ないし３モルである。また活
性化剤としては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１
−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピロリドン、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどが用
いられ、その使用量は化合物［ＸＶＩＩ］またはその塩
１モルに対し１ないし５モル、好ましくは１ないし３モ
ルである。反応温度は−１０ないし１００℃，好ましく
は０ないし６０℃である。反応時間は通常３０分ないし
９６時間、好ましくは１ないし７２時間である。

【００５７】式［ＸＶＩＩ］で表される化合物またはそ
の塩は、例えば、式

【化５４】 （式中、Ｒ¹は前記と同意義を示し、Ｒは後述のＲと同
意義を示す。）で表される化合物またはその塩を酸ある
いは塩基で処理することにより製造することができる。
用いられる酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸あ
るいは酢酸などの有機酸があげられ、塩基としては無機
塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩）などがあげられ
る。本反応は式［ＸＩＸ］で表される化合物またはその
塩１ｇに対し２ないし５０倍容量の上記無機酸水溶液中
（通常１０ないし３０％)、あるいは式［ＸＩＸ］で表
される化合物またはその塩１モルに対し１ないし１０モ
ルの上記塩基を含む水溶液中で行われる。また化合物の
溶解性から上記水溶液に有機溶媒を加えて反応を行うこ
ともできる。用いられる有機溶媒はメタノール、エタノ
ールなどのアルコール類、酢酸などの有機酸類、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニ
トリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などである。
反応温度は用いるエステル体およびその他の条件により
異なるが、０ないし２００℃、好ましくは２０ないし１
５０℃である。反応時間は３０分ないし４８時間、好ま
しくは１ないし２４時間である。式［ＸＩＸ］で表され
る化合物またはその塩は、例えば、式

【化５５】 （式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基を示
し、他の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化
合物またはその塩を酸処理することにより製造すること
ができる。本反応は（方法Ｃ）で記載した方法と同様な
方法により行われる。Ｒで表される置換されていてもよ
い低級アルキル基としては、Ｒ¹の好ましい例としての
置換されていてもよい低級アルキル基と同様のものなど
があげられる。

【００５８】式［ＸＸ］で表される化合物またはその塩
は、例えば、式

【化５６】 （式中、Ｘ^aはハロゲン原子を示し、他の各記号は前記
と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を前
述の式［ＸＩＶ］で表される化合物またはその塩と反応
することにより製造することができる。Ｘで表されるハ
ロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが
あげられる。本反応は自体公知の方法、例えばケミカル
アンド ファーマシュウティカル ブレチン ３０，
３５６３（１９８２）記載の方法、もしくはそれに準じ
た方法により行われる。本反応において、化合物［ＸＸ
Ｉ］またはその塩１モルに対して化合物［ＸＩＶ］また
はその塩を通常１ないし５モル、好ましくは１ないし３
モルを用いる。反応溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセ
トンなどのケトン類、酢酸エチルなどのエステル類、ク
ロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などが用いられる。また本反応では酢酸ナトリウム、酢
酸カリウムなどの塩類の添加は反応を有利に進める。用
いられる塩類の量は、用いられる化合物および溶媒の種
類、その他の反応条件により異なるが、式［ＸＸＩ］で
表される化合物またはその塩１モルに対し１ないし１０
モル、好ましくは１ないし５モルである。反応温度は０
ないし２００℃、好ましくは２０ないし１５０℃であ
る。反応時間は化合物の種類、反応温度などによって異
なるが、１ないし７２時間、好ましくは１ないし２４時
間である。

【００５９】式［ＸＸＩ］で表される化合物またはその
塩は、市販のグルタミン酸あるいはアスパラギン酸など
の酸性アミノ酸から自体公知の方法、例えば、ヘテロサ
イクルズ ２４ １３３１（１９８６）、ジャーナル
オブ オーガニック ケミストリー ５８ １１５９
（１９９３）に記載の方法でアミノ基をハロゲン原子に
置換して製造することができる。本反応では酸性アミノ
酸もしくはそのエステル体またはその塩１モルに対して
ハロゲン酸１ないし１００モル存在下、亜硝酸ナトリウ
ムなどのジアゾ化剤を１ないし１０モル、好ましくは１
ないし３モル反応させる。ハロゲン酸としては塩化水
素、臭化水素、ヨウ化水素などが好ましい。反応溶媒は
アセトニトリルなどのニトリル類、水が好ましい。反応
温度は−５０ないし１００℃、好ましくは−２０ないし
５０℃である。反応時間は３０分ないし２４時間、好ま
しくは３０分ないし１２時間である。

【００６０】以上の方法で化合物（Ｉ）が遊離の状態で
得られる時は、常法に従って、例えば無機酸（例えば塩
酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えばメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸など）、無
機塩基（例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金
属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機
塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン
またはＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなど）など
との薬学的に許容しうる塩とすることもでき、化合物
(Ｉ)が塩の形で得られる時は、常法に従って、遊離形ま
たは他の塩に変換することもできる。以上の方法で得ら
れる化合物(Ｉ)またはその塩は、それ自体公知の分離精
製手段（例えば濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフ
ィー、再結晶など）を用いることにより精製、採取する
ことができる。

【００６１】本願化合物（I）の原料化合物である化合
物は塩を形成していてもよく、これらの塩としては、例
えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸
など）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、
プロピオン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩などが
用いられる。さらにこれらの化合物が−ＣＯＯＨなどの
酸性基を有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属、アンモニアなど）また
は有機塩基（例えばトリエチルアミンなどのトリ−Ｃ
_1-3アルキルアミンなど）と塩を形成してもよい。ま
た、前記各反応において、原料化合物が置換基としてア
ミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場
合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられ
るような保護基が導入されたものであってもよく、反応
後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合
物を得ることができる。アミノ基の保護基としては、例
えば置換されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル
（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボ
ニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オ
キシカルボニル（例えば、メトキシカ ルボニル、エト
キシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例
えば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ_7-10アラルキ
ル−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルな
ど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これら
の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチ
ルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基
の数は１ないし３個程度である。

【００６２】カルボキシル基の保護基としては、例えば
置換されていてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリル
などが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨー素など）、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル（例えば、ホルミル、メチル
カルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルな
ど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし
３個程度である。ヒドロキシル基の保護基としては、例
えば置換されていてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル
（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_1-6アルキルカルボニル
（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボ
ニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベン
ズオキシカルボニルなど）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボ
ニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラ
ニル、フラニル、シリルなどが用いられる。これらの置
換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、Ｃ
_7-10アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数
は１ないし４個程度である。

【００６３】また、保護基の除去方法としては、それ自
体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば
酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなど
で処理する方法が用いられる。

【００６４】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は優れ
たＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有す
る。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、毒性
が低く、安全である。従って、優れたＭＭＰ阻害作用、
特にＭＭＰ−１３阻害作用を有する本発明の化合物
（Ｉ）またはその塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラ
ット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツ
ジ、サル、ヒトなど）に対する、変形関節症、慢性関節
リウマチ、骨粗鬆症、癌、歯周病、角膜潰瘍、病的骨吸
収（ページェット病など)、腎炎、動脈硬化、肺気腫、
肝硬変、自己免疫疾患（クローン病、シェーグレン病な
ど）、癌転移、避妊などの安全な予防、治療薬として有
用である。

【００６５】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を含む
製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製
剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであ
ってもよい。本発明の予防・治療用製剤は、製剤の形態
に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティ
ング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。
なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則
の各項などを参照できる。本発明の製剤において、化合
物（Ｉ）またはその塩の含有量は、製剤の形態によって
相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００
重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好まし
くは０．５〜２０重量％程度である。

【００６６】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を前記
の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬
理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、
デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビヤゴ
ム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、
ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えばステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウムタルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例え
ば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤
（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、
緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散
剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤ま
たは注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に
投与することができる。投与量は化合物（Ｉ）または薬
学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者
の年令などによっても異なるが、例えば、変形性関節症
の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１
ｋｇあたり化合物（Ｉ）またはその塩として約０．００
５〜５０ｍｇ，好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さら
に好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回に分割投与で
きる。

【００６７】

【発明の実施の形態】以下に、実施例および参考例に基
づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら
の実施例および参考例により限定されるものではなく、
また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよ
い。

【００６８】実施例のカラムクロマトグラフィーにおけ
る溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Thin Layer C
hromatography 、薄層クロマトグラフィー）による観察
下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレート
としてメルク（Merck）社製の６０Ｆ₂₅₄ を用いた。ま
た、検出にはＵＶ検出器あるいはリンモリブデン酸によ
る呈色反応を採用した。カラムクロマトグラフィー用の
シリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７
０−２３０メッシュ）を用いた。分取ＴＬＣプレートと
しては、メルク社製の６０Ｆ₂₅₄を用いた。高速液体ク
ロマトグラフィーのカラムとしては、YMC Pack ODS SH-
343-5（ワイエムシー社製）を用いた。室温とあるのは
通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。

【００６９】ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルはバリア
ン Gemini-200型スペクトロメーター（¹H-NMR:200MHz）
あるいはブルカー DPX-300型スペクトロメーター（¹H-N
MR:300MHz）を用いて測定した。内部基準としてテトラ
メチルシランを用い、全δ値をppmで示した。また、本
明細書の略号は以下の通りである。 ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム，ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチ
ルスルホキシド，Ｈz ：ヘルツ，Ｊ：カップリング定
数，ｍ：マルチプレット，ｑ：クワルテット，ｔ：トリ
プレット，ｄ：ダブレット，ｓ：シングレット，ｂｒ：
ブロード，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｄｄ：ダブルダ
ブルダブレット。

【００７０】

【実施例】実施例１ ３−ベンジル−４−オキソ−Ｎ−
（４−フェノキシベンジル）−２−チオキソ−５−チア
ゾリジンアセタミド ４−フェノキシベンズアルデヒド１．７０ｇ（８．５８
ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製）をエタノール２０ｍｌに
溶解後、酢酸ナトリウム１．４２ｇ（１７．３ｍｍｏ
ｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩７６６ｍｇ（１１．０ｍ
ｍｏｌ）の水溶液１０ｍｌを加えた後、２時間加熱還流
した。反応液を減圧下濃縮した後、水を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃
縮して、４−フェノキシベンズアルデヒドオキシム１．
８２ｇ（収率９９％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：8.12(1H, s), 7.77(1H, brs), 7.54(2H, d, J=8.7H
z), 7.37(2H, m), 7.15(1H, m), 7.05(2H, m), 7.00(2
H, d, J=8.7Hz). 得られた４−フェノキシベンズアルデヒドオキシム１．
８２ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍｌに溶
解後、１０％パラジウム活性炭素１８２ｍｇ、濃塩酸４
滴を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒
を濾去した後、減圧下で濃縮し、４−フェノキシベンジ
ルアミン１．６０ｇ（収率９４％）を無色油状物として
得た。得られた４−フェノキシベンジルアミン１．６０
ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）をトルエン２４ｍｌに溶解後、
無水マレイン酸７８７ｍｇ（８．０３ｍｍｏｌ）を加え
室温で２時間撹拌した。得られた沈殿を濾取して、Ｎ−
（４−フェノキシベンジル）マレイン酸モノアミド１．
５０ｇ（収率６３％）を白色粉末として得た。ベンジル
アミン１１．７ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）、トリエチルア
ミン１５．０ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）、ジエチルエーテ
ル５００ｍｌの混合物に室温で撹拌しながら、二硫化炭
素７．１ｍｌ（０．１２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し
た。その後、さらに室温で２．８時間撹拌した。析出し
た沈殿を濾取して、ベンジルジチオカルバミン酸トリエ
チルアミン塩２６．８ｇ（収率８６％）を無色針状晶と
して得た。上記で得られたＮ−（４−フェノキシベンジ
ル）マレイン酸モノアミド５９５ｍｇ（２．００ｍｍｏ
ｌ）およびベンジルジチオカルバミン酸トリエチルアミ
ン塩５６９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をエタノール１０
ｍｌに溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮後、食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル
（７０：３０−６０：４０）で溶出し、３−ベンジル−
４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−チ
オキソ−５−チアゾリジンアセタミド１１９ｍｇ（収率
１３％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，４．７９；Ｎ，６．０６；Ｓ，１３．８６． 実測値：Ｃ，６５．３３；Ｈ，４．７３；Ｎ，５．９９；Ｓ，１３．７６．

【００７１】実施例２ ３−イソブチル−４−オキソ−
Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−チオキソ−５−
チアゾリジンアセタミド 実施例１で得られたＮ−（４−フェノキシベンジル）マ
レイン酸モノアミド５９５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を
アセトン１０ｍｌに溶解後、氷冷下、二硫化炭素１２０
μｌ（２．００ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン１９９μ
ｌ（２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し
た。減圧下で濃縮後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチ
ル（８０：２０−７０：３０）で溶出し、３−イソブチ
ル−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２
−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド２５７ｍｇ
（収率３０％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６１．６６；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．５４；Ｓ，１４．９６． 実測値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，５．５４；Ｎ，６．４９；Ｓ，１４．９６．

【００７２】実施例３ ３−（２−ｔ−ブトキシカルバ
モイルエチル）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベ
ンジル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド エチレンジアミン４．０１ｍｌ（６０．０ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解後、氷冷下撹拌しな
がら二炭酸−ジ−ｔ−ブチル４．５９ｍｌ（２０．０ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを３０分か
けて滴下した後、室温で１６時間撹拌した。反応液を減
圧下で濃縮後、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで３
回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム：メタノール（８０：２０−５０：５０）で
溶出し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルバモイル（Ｂｏｃ）−エ
チレンジアミン２．９２ｇ（収率９１％）を無色油状物
として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：4.88(1H, m), 3.17(2H, m), 2.80(2H, t, J=5.8H
z), 1.45(9H, s). 実施例１で得られたＮ−（４−フェノキシベンジル）マ
レイン酸モノアミド３０．０ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を酢
酸４００ｍｌに溶解後、８時間加熱還流した。反応液を
減圧下で濃縮後、トルエンに溶解し、不溶物を濾過し
た。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）で溶
出、ヘキサン−酢酸エチルから粉末化してＮ−（４−フ
ェノキシ）ベンジルマレイミド８．４１ｇ（収率３０
％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：7.32(4H, m), 7.10(1H, m), 6.98(2H, m), 6.93(2
H, d, J=8.7Hz), 6.70(2H, s), 4.64(2H, s). 得られたＮ−（４−フェノキシベンジル）マレイミド５
５９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに
溶解後、氷冷下、二硫化炭素１２０μｌ（２．００ｍｍ
ｏｌ）、上記で得られたＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン
３２０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１
６時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで
２回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エ
チル（６０：４０）溶出画分を濃縮後、分取高速液体ク
ロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＳＨ―
３４３―５ ＯＤＳ、移動層：７０％アセトニトリル
水、流速１０ｍｌ／ｍｉｎ）で分画し、主生成物を集
め、減圧下で濃縮後、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮乾固して３−（２−ｔ−ブトキシカルバモ
イルエチル）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベン
ジル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド５
２５ｍｇ（収率５１％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：7.34(2H, m), 7.22(2H, d, J=8.7Hz), 7.11(1H,
m), 6.98(4H, m), 6.00(1H, m), 5.08(1H, m), 4.42(3
H, m), 4.33(1H, m), 4.08(1H ,m), 3.50(1H, m), 3.42
(1H, m), 3.06(2H, m), 1.39(9H, s).

【００７３】実施例４ ３−（３−ｔ−ブトキシカルバ
モイルプロピル）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシ
ベンジル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミ
ド 実施例３と同様の方法により、１，３−ジアミノプロパ
ン４．４５ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブ
チル４．４９ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）からＮ−Ｂｏｃ
−１，３−ジアミノプロパン２．９３ｇ（収率８４％）
を無色油状物として得た。得られたＮ−Ｂｏｃ−１，３
−ジアミノプロパン３４８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、
Ｎ−（４−フェノキシベンジル）マレイミド５５９ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）、二硫化炭素１２０μｌ（２．０
０ｍｍｏｌ）から実施例３と同様の方法で処理し、得ら
れた反応液に水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し
た。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（６
０：４０−５０：５０）で溶出し、濃縮乾固して３−
（３−ｔ−ブトキシカルバモイルプロピル）−４−オキ
ソ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−チオキソ−
５−チアゾリジンアセタミド５２１ｍｇ（収率４９％）
を無色油状物として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：7.34(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.7Hz), 7.11(1H,
m), 6.98(4H, m), 5.91(1H, m), 4.88(1H, m), 4.50(1
H, dd, J=8.7,4.1Hz), 4.42(2H, d, J=5.7Hz), 4.07(2
H, m), 3.11(3H, m), 2.89(1H, dd, J=16.0,8.7Hz), 1.
87(2H, m), 1.43(9H,s).

【００７４】実施例５ ３−（４−ｔ−ブトキシカルバ
モイルブチル）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベ
ンジル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例３と同様の方法により、１，４−ジアミノブタン
５．００ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチ
ル４．３４ｍｌ（２８．９ｍｍｏｌ）からＮ−Ｂｏｃ−
１，４−ジアミノブタン３．４８ｇ（収率９８％）を無
色油状物として得た。得られたＮ−Ｂｏｃ−１，４−ジ
アミノブタン３７７ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−
（４−フェノキシベンジル）マレイミド５５９ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）、二硫化炭素１２０μｌ（２．０
０ｍｍｏｌ）から実施例４と同様の方法で処理し、３−
（４−ｔ−ブトキシカルバモイルブチル）−４−オキソ
−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−チオキソ−５
−チアゾリジンアセタミド５２８ｍｇ（収率４９％）を
白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂として 計算値：Ｃ，５９．６５；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．３３． 実測値：Ｃ，５９．８３；Ｈ，６．０９；Ｎ，７．４５．

【００７５】実施例６ ３−（２−アミノエチル）−４
−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−チオ
キソ−５−チアゾリジンアセタミド塩酸塩 実施例３で得られた３−（２−ｔ−ブトキシカルバモイ
ルエチル）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベンジ
ル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド４２
５ｍｇ（０．８２４ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／酢酸エチル
４．０ｍｌ（国産化学社製）に溶解し、室温で１時間撹
拌した。反応液に水を加えた後、減圧下で濃縮し、析出
物を濾取して３−（２−アミノエチル）−４−オキソ−
Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−チオキソ−５−
チアゾリジンアセタミド塩酸塩２８９ｍｇ（収率８４
％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５３．１４；Ｈ，４．９１；Ｎ，９．３０；Ｓ，１４．１９． 実測値：Ｃ，５３．３２；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．３７；Ｓ，１３．９１．

【００７６】実施例７ ３−（３−アミノプロピル）−
４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−チ
オキソ−５−チアゾリジンアセタミド塩酸塩 実施例４で得られた３−（３−ｔ−ブトキシカルバモイ
ルプロピル）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベン
ジル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド４
２１ｍｇ（０．７９５ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／酢酸エチ
ル４．０ｍｌに溶解し、室温で０．５時間撹拌した。反
応液に水を加えた後、減圧下で濃縮後、ＸＡＤ−ＩＩ４
０ｍｌ（アンバーライト社製）に吸着させ、水１６０ｍ
ｌで洗浄後、５０％メタノール水および８０％メタノー
ル水で溶出した。減圧下で濃縮後、凍結乾燥して３−
（３−アミノプロピル）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェ
ノキシベンジル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンア
セタミド塩酸塩２０３ｍｇ（収率５５％）を白色粉末と
して得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ
として 計算値：Ｃ，５２．１１；Ｈ，５．４１；Ｎ，８．６８；Ｓ，１３．２５． 実測値：Ｃ，５２．４０；Ｈ，５．２４；Ｎ，８．８６；Ｓ，１３．４５．

【００７７】実施例８ ３−（４−アミノブチル）−４
−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−チオ
キソ−５−チアゾリジンアセタミド塩酸塩 実施例５で得られた３−（４−ｔ−ブトキシカルバモイ
ルブチル）−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベンジ
ル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド４２
８ｍｇ（０．７８７ｍｍｏｌ）を実施例７と同様の方法
で処理し、３−（４−アミノブチル）−４−オキソ−Ｎ
−（４−フェノキシベンジル）−２−チオキソ−５−チ
アゾリジンアセタミド塩酸塩２２１ｍｇ（収率５９％）
を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂・ＨＣｌ・０．
５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，５．５６；Ｎ，８．５９；Ｓ，１３．１１． 実測値：Ｃ，５３．６７；Ｈ，５．４６；Ｎ，８．８７；Ｓ，１３．１６．

【００７８】実施例９ Ｎ−（４−（２−クロロフェノ
キシ）ベンジル）−３−イソブチル−４−オキソ−２−
チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド ２−クロロフェノール３．００ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）
をピリジン５０ｍｌに溶解し、４−ブロモベンゾニトリ
ル５．１０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６．
４０ｇ（４６．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間
撹拌した。反応液に酸化銅４．６０ｇ（５７．８ｍｍｏ
ｌ）を加え、１２０℃でさらに２０．５時間撹拌した。
反応液を放冷後、不溶物を濾去し、減圧下で濃縮、酢酸
エチルに溶解した。この溶液を１０％炭酸水素ナトリウ
ム溶液で、３回洗浄し、水、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢
酸エチル（９５：５）で溶出した画分を減圧下で濃縮、
４−（２−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル２．３０
ｇ（収率４３％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃） δ:7.61(2H, d, J=8.9Hz), 7.51(1H, dd, J=7.9,1.6H
z), 7.33(1H, ddd, J=7.7,7.7,1.7Hz), 7.22(1H, ddd,
J=7.7,7.7,1.6Hz), 7.13(1H, dd, J=7.9,1.6Hz), 6.94
(2H, d, J=8.9Hz). 得られた４−（２−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル
２．３０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
１００ｍｌに溶解し、氷浴中で撹拌しながら、水素化リ
チウムアルミニウム１．１４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を
少量ずつ加え、氷浴中で１．５時間、室温に戻し、さら
に１９．５時間撹拌した。反応液に水を加え、不溶物を
濾去し、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで洗浄し
た。水層に水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮して、４−（２−クロロフェノキ
シ）ベンジルアミン１．４９ｇ（収率６４％）を褐色油
状物として得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃） δ:7.45(1H, dd, J=7.9,1.7Hz), 7.34-7.17(3H, m), 7.
08(1H, m), 7.02-6.90(3H, m), 3.85(2H, s). 得られた４−（２−クロロフェノキシ）ベンジルアミン
１．４９ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）、無水マレイン酸６９
０ｍｇ（７．０４ｍｍｏｌ）を酢酸５０ｍｌに溶解し、
１２０℃で１５．５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン：酢酸エチル（９０：１０−８０：２０）で溶出
した画分を減圧下で濃縮、Ｎ−（４−（２−クロロフェ
ノキシ）ベンジル）マレイミド６７４ｍｇ（収率３４
％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃） δ:7.45(1H, dd, J=7.9,1.6Hz), 7.32(2H, d, J=8.6H
z), 7.21(1H, ddd, J=7.9,7.9,1.7Hz), 7.09(1H, ddd,
J=7.9,7.9,1.7Hz), 6.98(1H, dd, J=7.9,1.6Hz), 6.88
(2H, d, J=8.6Hz), 6.71(2H, s), 4.64(2H, s). イソブチルアミン１１．０ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）、ト
リエチルアミン２３．０ｍｌ（０．１７ｍｏｌ）、ジエ
チルエーテル５００ｍｌの混合物に室温で撹拌しなが
ら、二硫化炭素７．１ｍｌ（０．１２ｍｏｌ）をゆっく
りと滴下した。その後、さらに室温で２時間撹拌した。
析出した沈殿を濾取して、イソブチルジチオカルバミン
酸トリエチルアミン塩２５．４ｇ（収率９２％）を無色
針状晶として得た。上記で得られたＮ−（４−（２−ク
ロロフェノキシ）ベンジル）マレイミド３１３ｍｇ
（１．０ｍｍｏｌ）とイソブチルジチオカルバミン酸ト
リエチルアミン塩２７６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をエタ
ノール１５ｍｌに溶解し、室温で１３．５時間撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２
０）で溶出した画分を減圧下で濃縮し、エタノールから
再結晶してＮ−（４−（２−クロロフェノキシ）ベンジ
ル）−３−イソブチル−４−オキソ−２−チオキソ−５
−チアゾリジンアセタミド２５５ｍｇ（収率５５％）を
無色針状晶として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂Ｃｌとして 計算値：Ｃ，５７．０７；Ｈ，５．０１；Ｎ，６．０５；Ｓ，１３．８５． 実測値：Ｃ，５７．３８；Ｈ，５．１２；Ｎ，６．１７；Ｓ，１３．８２．

【００７９】実施例１０ Ｎ−（４−（４−クロロフェ
ノキシ）ベンジル）−３−イソブチル−４−オキソ−２
−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−クロロフェノールおよび無水マレイン酸から調
製したＮ−（４−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）
マレイミドおよびイソブチルアミン、トリエチルアミ
ン、二硫化炭素から、得られたＮ−（４−（４−クロロ
フェノキシ）ベンジル）−３−イソブチル−４−オキソ
−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミドをエタノ
ールから再結晶して淡褐色鱗片状晶として得た。（収率
１９％）¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃） δ:7.29(2H, d, J=8.9Hz), 7.24(2H, d, J=8.6Hz), 6.9
6(2H, d, J=8.6Hz), 6.93(2H, d, J=8.9Hz), 5.80(1H,
brt), 4.53(1H, dd, J=10.0,3.8Hz), 4.43(2H, d, J=5.
7Hz), 3.84(2H, m), 3.20(1H, dd, J=16.1,3.8Hz), 2.7
8(1H, dd, J=16.1,10.0Hz), 2.27(1H, m), 0.91(3H, d,
J=6.7Hz), 0.91(3H, d, J=6.7Hz).

【００８０】実施例１１ ３−イソブチル−Ｎ−（４−
（２−メトキシフェノキシ）ベンジル）−４−オキソ−
２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、２−メトキシフェノールおよび無水マレイン酸から
調製したＮ−（４−（２−メトキシフェノキシ）ベンジ
ル）マレイミドおよびイソブチルアミン、トリエチルア
ミン、二硫化炭素から、得られた３−イソブチル−Ｎ−
（４−（２−メトキシフェノキシ）ベンジル）−４−オ
キソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミドをエ
タノールから再結晶して黄色立方晶として得た。（収率
７１％） 元素分析値（％）：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６０．２４；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．１１；Ｓ，１３．９８． 実測値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，５．７５；Ｎ，６．１５；Ｓ，１４．０７．

【００８１】実施例１２ ３−イソブチル−Ｎ−（４−
（３−メトキシフェノキシ）ベンジル）−４−オキソ−
２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ルおよび３−メトキシフェノールから調製した４−（３
−メトキシフェノキシ）ベンジルアミン１．７４ｇ
（７．６ｍｍｏｌ）と無水マレイン酸８２４ｍｇ（８．
４ｍｍｏｌ）を酢酸５０ｍｌに溶解し、１２０℃で１３
時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル
（２０：８０）で溶出した画分を減圧下で濃縮して、Ｎ
−（４−（３−メトキシフェノキシ）ベンジル）マレイ
ミド１．３７ｇ（収率６２％）を黄色油状物として得
た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃） δ:7.31(2H, d, J=8.6Hz), 7.22(1H, m), 6.95(2H, d,
J=8.6Hz), 6.71(2H, s),6.65(1H, m), 6.56(2H, m), 4.
65(2H, s), 3.77(3H, s)． 得られたＮ−（４−（３−メトキシフェノキシ）ベンジ
ル）マレイミドおよびイソブチルアミン、トリエチルア
ミン、二硫化炭素から、実施例９と同様の方法により、
３−イソブチル−Ｎ−（４−（３−メトキシフェノキ
シ）ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−５−チア
ゾリジンアセタミドを黄色粉末として得た。（収率２５
％） 元素分析値（％）：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６０．２４；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．１１；Ｓ，１３．９８． 実測値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，５．６９；Ｎ，６．２０；Ｓ，１３．８９．

【００８２】実施例１３ ３−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−４−オキソ−
２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−メトキシフェノールおよび無水マレイン酸から
調製したＮ−（４−（４−メトキシフェノキシ）ベンジ
ル）マレイミドおよびイソブチルアミン、トリエチルア
ミン、二硫化炭素から、得られた３−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−４−オ
キソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミドをエ
タノールから再結晶して淡黄色針状晶として得た。（収
率４８％） 元素分析値（％）：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６０．２４；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．１１；Ｓ，１３．９８． 実測値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，５．６８；Ｎ，６．０８；Ｓ，１３．３２．

【００８３】実施例１４ ３−（２−メトキシエチル）
−Ｎ−（４−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−
４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミ
ド 実施例１３で調製したＮ−（４−（４−メトキシフェノ
キシ）ベンジル）マレイミドおよび２−メトキシエチル
アミン、トリエチルアミン、二硫化炭素から、３−（２
−メトキシエチル）−Ｎ−（４−（４−メトキシフェノ
キシ）ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−５−チ
アゾリジンアセタミドを白色粉末として得た。（収率１
６％）¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃） δ:7.19(2H, d, J=8.4Hz), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 6.9
0(2H, d, J=8.4Hz), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 5.83(1H,
brt), 4.53(1H, dd, J=9.9,3.8Hz), 4.40(2H, d,J=5.6H
z), 4.22(2H, m), 3.81(3H, s), 3.64(2H, dd, J=5.6,
5.6Hz), 3.33(3H,s), 3.17(1H, dd, J=16.1,3.8Hz), 2.
80(1H, dd, J=16.1,9.9Hz).

【００８４】実施例１５ Ｎ−（４−（４−エトキシフ
ェノキシ）ベンジル）−３−イソブチル−４−オキソ−
２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−エトキシフェノールおよび無水マレイン酸から
調製したＮ−（４−（４−エトキシフェノキシ）ベンジ
ル）マレイミドおよびイソブチルアミン、トリエチルア
ミン、二硫化炭素から、Ｎ−（４−（４−エトキシフェ
ノキシ）ベンジル）−３−イソブチル−４−オキソ−２
−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミドを白色粉末と
して得た。（収率１０％） 元素分析値（％）：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．９３；Ｓ，１３．５７. 実測値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，５．７９；Ｎ，６．０１；Ｓ，１３．４８.

【００８５】実施例１６ ３−イソブチル−４−オキソ
−Ｎ−（４−（４−プロポキシフェノキシ）ベンジル）
−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−プロポキシフェノールおよび無水マレイン酸か
ら調製したＮ−（４−（４−プロポキシフェノキシ）ベ
ンジル）マレイミドおよびイソブチルアミン、トリエチ
ルアミン、二硫化炭素から、得られた３−イソブチル−
４−オキソ−Ｎ−（４−（４−プロピルオキシフェノキ
シ）ベンジル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセ
タミドをエタノールから再結晶して淡黄色針状晶として
得た。（収率３０％） 元素分析値（％）：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，６．２１；Ｎ，５．７６；Ｓ，１３．１８. 実測値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，６．０９；Ｎ，５．９５；Ｓ，１２．９７.

【００８６】実施例１７ ３−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−イソプロポキシフェノキシ）ベンジル）−４−オ
キソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−イソプロポキシフェノールおよび無水マレイン
酸から調製したＮ−（４−（４−イソプロポキシフェノ
キシ）ベンジル）マレイミドおよびイソブチルアミン、
トリエチルアミン、二硫化炭素から、得られた３−イソ
ブチル−Ｎ−（４−（４−イソプロポシフェノキシ）ベ
ンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジ
ンアセタミドをエタノールから再結晶して黄色針状晶と
して得た。（収率２８％） 元素分析値（％）：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，６．２１；Ｎ，５．７６；Ｓ，１３．１８． 実測値：Ｃ，６１．５５；Ｈ，６．０６；Ｎ，５．８１；Ｓ，１２．９９．

【００８７】実施例１８ ３−イソブチル−４−オキソ
−Ｎ−（４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェノキシ）ベ
ンジル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−ペンチルオキシフェノールおよび無水マレイン
酸から調製したＮ−（４−（４−ｎ−ペンチルオキシフ
ェノキシ）ベンジル）マレイミドおよびイソブチルアミ
ン、トリエチルアミン、二硫化炭素から、得られた３−
イソブチル−４−オキソ−Ｎ−（４−（４−ｎ−ペンチ
ルオキシフェノキシ）ベンジル）−２−チオキソ−５−
チアゾリジンアセタミドをエタノールから再結晶して黄
色針状晶として得た。（収率３０％） 元素分析値（％）：Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．４４；Ｓ，１２．４６． 実測値：Ｃ，６３．１２；Ｈ，６．５５；Ｎ，５．４６；Ｓ，１２．２９．

【００８８】実施例１９ ３−イソブチル−４−オキソ
−Ｎ−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ベンジル）
−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−フェノキシフェノールおよび無水マレイン酸か
ら調製したＮ−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ベ
ンジル）マレイミドおよびイソブチルアミン、トリエチ
ルアミン、二硫化炭素から、３−イソブチル−４−オキ
ソ−Ｎ−（４−（４−フェノキシフェノキシ）ベンジ
ル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミドを淡
黄色粉末として得た。（収率４６％）¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃） δ:7.34(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.09(1H, t,
J=7.4Hz), 7.03-6.90(8H, m), 5.79(1H, brt), 4.53(1
H, dd, J=10.0,3.8Hz), 4.42(2H, d, J=5.6Hz), 3.84(2
H, m), 3.19(1H, dd, J=16.1,3.8Hz), 2.78(1H, dd, J=
16.1,10.0Hz), 2.27(1H, m), 0.91(3H, d, J=6.7Hz),
0.90(3H, d, J=6.7Hz).

【００８９】実施例２０ Ｎ−（４−（４−ベンジルオ
キシフェノキシ）ベンジル）−３−イソブチル−４−オ
キソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−ベンジルオキシフェノールおよび無水マレイン
酸から調製したＮ−（４−（４−ベンジルオキシフェノ
キシ）ベンジル）マレイミドおよびイソブチルアミン、
トリエチルアミン、二硫化炭素から、Ｎ−（４−（４−
ベンジルオキシフェノキシ）ベンジル）−３−イソブチ
ル−４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセ
タミドを淡黄色粉末として得た。（収率３５％）¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃） δ：７．４６−７．２８（５Ｈ， ｍ）， ７．１９
（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９７−６．
８５（６Ｈ， ｍ）， ５．７７（１Ｈ， ｂｒｔ），
５．０４（２Ｈ， ｓ）， ４．５２（１Ｈ， ｄ
ｄ， Ｊ＝１０．０，３．８Ｈｚ）， ４．４０（２
Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ３．８３（２Ｈ，
ｍ）， ３．１８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１６．１，
３．８Ｈｚ）， ２．７６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１
６．１，１０．０Ｈｚ）， ２．２７（１Ｈ， ｍ），
０．９１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ０．
９０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）．

【００９０】実施例２１ ３−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−メチルフェノキシ）ベンジル）−４−オキソ−２
−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−メチルフェノールおよび無水マレイン酸から調
製したＮ−（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジル）
マレイミドおよびイソブチルアミン、トリエチルアミ
ン、二硫化炭素から、得られた３−イソブチル−Ｎ−
（４−（４−メチルフェノキシ）ベンジル）−４−オキ
ソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミドをエタ
ノールから再結晶して淡黄色針状晶として得た。（収率
４０％） 元素分析値（％）：Ｃ_２３Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，５．９２；Ｎ，６．３３；Ｓ，１４．４９. 実測値：Ｃ，６２．４１；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．３８；Ｓ，１４．４４.

【００９１】実施例２２ ３−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−イソプロピルフェノキシ）ベンジル）−４−オキ
ソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド ４−ブロモベンゾニトリル５．００ｇ（２７．５ｍｍｏ
ｌ）をピリジン１００ｍｌに溶解後、４−イソプロピル
フェノール８．２４ｇ（６０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム１５．２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で
２時間撹拌後、酸化銅１０．９ｇ（１３８ｍｍｏｌ）を
加え、２１時間加熱還流した。反応液を濾過し、減圧下
で濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％くえん酸水、飽和
炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル
（１００：０−９５：５）で溶出し、４−（４−イソプ
ロピルフェノキシ）ベンゾニトリル６．３０ｇ（収率９
７％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：7.58(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(2H, d, J=8.3Hz), 6.
99(4H, m), 2.94(1H, m), 1.27(6H, d, J=7.2Hz). 得られた４−（４−イソプロピルフェノキシ）ベンゾニ
トリル６．３０ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）をジエチルエー
テル１００ｍｌに溶解後、水素化リチウムアルミニウム
２．０２ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間
撹拌した。反応液に氷冷下、水を加えた後、酢酸エチル
で２回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、トルエ
ン２００ｍｌに溶解し、無水マレイン酸２．６０ｇ（２
６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。得ら
れた析出物を濾取してＮ−（４−（４−イソプロピルフ
ェノキシ）ベンジル）マレイン酸モノアミド７．５０ｇ
（収率８７％）を白色粉末として得た。得られたＮ−
（４−（４−イソプロピルフェノキシ）ベンジル）マレ
イン酸モノアミド６７９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、二
硫化炭素１２０μｌ（２．００ｍｍｏｌ）、イソブチル
アミン１９９μｌ（２．００ｍｍｏｌ）を実施例２と同
様の方法で処理し、３−イソブチル−Ｎ−（４−（４−
イソプロピルフェノキシ）ベンジル）−４−オキソ−２
−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド４２８ｍｇ
（収率４６％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，６．４２；Ｎ，５．９５；Ｓ，１３．６３． 実測値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，６．３１；Ｎ，５．９８；Ｓ，１３．６１．

【００９２】実施例２３ Ｎ−（４−（４−ｔ−ブチル
フェノキシ）ベンジル）−３−イソブチル−４−オキソ
−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例２２と同様に４−ブロモベンゾニトリル５．００
ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルフェノール
８．２６ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）から４−（４−ｔ−ブ
チルフェノキシ）ベンゾニトリル６．６４ｇ（収率９６
％）を白色粉末として得た。水素化リチウムアルミニウ
ムで還元後、無水マレイン酸２．５５ｇ（２６．０ｍｍ
ｏｌ）と反応してＮ−（４−（４−ｔ−ブチルフェノキ
シ）ベンジル）マレイン酸モノアミド７．３７ｇ（収率
８０％）を白色粉末として得た。得られたＮ−（４−
（４−ｔ−ブチルフェノキシ）ベンジル）マレイン酸モ
ノアミド７０７ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、二硫化炭素
１２０μｌ（２．００ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン１
９９μｌ（２．００ｍｍｏｌ）を実施例２と同様の方法
で処理し、Ｎ−（４−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）ベ
ンジル）−３−イソブチル−４−オキソ−２−チオキソ
−５−チアゾリジンアセタミド２７４ｍｇ（収率２８
％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６４．４３；Ｈ，６．６５；Ｎ，５．７８． 実測値：Ｃ，６４．９０；Ｈ，６．５３；Ｎ，５．３７．

【００９３】実施例２４ ３−イソブチル−４−オキソ
−Ｎ−（４−（４−ｎ−ペンチルフェノキシ）ベンジ
ル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例２２と同様に４−ブロモベンゾニトリル５．００
ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）、４−ｎ−ペンチルフェノール
９．４１ｍｌ（５５．０ｍｍｏｌ）から４−（４−ｎ−
ペンチル）フェノキシベンゾニトリル７．１９ｇ（収率
９８％）を無色油状物として得た。水素化リチウムアル
ミニウムで還元後、無水マレイン酸２．２７ｇ（２３．
１ｍｍｏｌ）と反応してＮ−（４−（４−ｎ−ペンチル
フェノキシ）ベンジル）マレイン酸モノアミド７．３４
ｇ（収率８７％）を白色粉末として得た。得られたＮ−
（４−（４−ｎ−ペンチルフェノキシ）ベンジル）マレ
イン酸モノアミド７３５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、二
硫化炭素１２０μｌ（２．００ｍｍｏｌ）、イソブチル
アミン１９９μｌ（２．００ｍｍｏｌ）を実施例２と同
様の方法で処理し、３−イソブチル−４−オキソ−Ｎ−
（４−（４−ｎ−ペンチルフェノキシ）ベンジル）−２
−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド３０５ｍｇ
（収率３１％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６５．０３；Ｈ，６．８７；Ｎ，５．６２；Ｓ，１２．８６． 実測値：Ｃ，６５．０７；Ｈ，６．６１；Ｎ，５．６３；Ｓ，１２．８４．

【００９４】実施例２５ Ｎ−（４−（４−シクロペン
チルフェノキシ）ベンジル）−３−イソブチル−４−オ
キソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−シクロペンチルフェノールおよび無水マレイン
酸から調製したＮ−（４−（４−シクロペンチルフェノ
キシ）ベンジル）マレイミドおよびイソブチルアミン、
トリエチルアミン、二硫化炭素から、得られたＮ−（４
−（４−シクロペンチルフェノキシ）ベンジル）−３−
イソブチル−４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリ
ジンアセタミドをエタノールから再結晶して淡黄色針状
晶として得た。（収率３３％） 元素分析値（％）：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６５．２９；Ｈ，６．４９；Ｎ，５．６４． 実測値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．２２；Ｎ，５．６３．

【００９５】実施例２６ Ｎ−（４−（４−シクロヘキ
シルフェノキシ）ベンジル）−３−イソブチル−４−オ
キソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−シクロヘキシルフェノールおよび無水マレイン
酸から調製したＮ−（４−（４−シクロヘキシルフェノ
キシ）ベンジル）マレイミドおよびイソブチルアミン、
トリエチルアミン、二硫化炭素から、得られたＮ−（４
−（４−シクロヘキシルフェノキシ）ベンジル）−３−
イソブチル−４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリ
ジンアセタミドをエタノールから再結晶して淡黄色針状
晶として得た。（収率３８％） 元素分析値（％）：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６５．８５；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．４９；Ｓ，１２．５６. 実測値：Ｃ，６５．７８；Ｈ，６．５２；Ｎ，５．６１；Ｓ，１２．４９.

【００９６】実施例２７ ３−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）ベンジル）
−４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタ
ミド 実施例２２と同様に４−ブロモベンゾニトリル５．００
ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）、４−（２−メトキシエチル）
フェノール８．３７ｍｇ（５５．０ｍｍｏｌ）から４−
（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）ベンゾニト
リル６．４７ｇ（収率９３％）を無色油状物として得
た。水素化リチウムアルミニウムで還元後、無水マレイ
ン酸２．４１ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）と反応してＮ−
（４−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）ベン
ジル）マレイン酸モノアミド７．７５ｇ（収率８９％）
を白色粉末として得た。得られたＮ−（４−（４−（２
−メトキシエチル）フェノキシ）ベンジル）マレイン酸
モノアミド７１１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、二硫化炭
素１２０μｌ（２．００ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン
１９９μｌ（２．００ｍｍｏｌ）を実施例２と同様の方
法で処理し、３−イソブチル−Ｎ−（４−（４−（２−
メトキシエチル）フェノキシ）ベンジル）−４−オキソ
−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド３３８ｍ
ｇ（収率３５％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，６．２１；Ｎ，５．７６；Ｓ，１３．１８． 実測値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，６．１４；Ｎ，５．７７；Ｓ，１３．２１．

【００９７】実施例２８ ３−イソブチル−Ｎ−（４−
（４−メチルチオフェノキシ）ベンジル）−４−オキソ
−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例９と同様の方法により、４−ブロモベンゾニトリ
ル、４−メチルチオフェノールおよび無水マレイン酸か
ら調製したＮ−（４−（４−メチルチオフェノキシ）ベ
ンジル）マレイミドおよびイソブチルアミン、トリエチ
ルアミン、二硫化炭素から、得られた３−イソブチル−
Ｎ−（４−（４−メチルチオフェノキシ）ベンジル）−
４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミ
ドをエタノールから再結晶して淡黄色針状晶として得
た。（収率４１％） 元素分析値（％）：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₃として 計算値：Ｃ，５８．２０；Ｈ，５．５２；Ｎ，５．９０；Ｓ，２０．２７. 実測値：Ｃ，５８．３２；Ｈ，５．３７；Ｎ，５．８７；Ｓ，２０．０５.

【００９８】実施例２９ ３−イソブチル−４−オキソ
−Ｎ−（４−（２−ピリジルオキシ）ベンジル）−２−
チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド ４−シアノフェノール８．００ｇ（６７．２ｍｍｏｌ）
をメタノール８０ｍｌに溶解後、ふっ化カリウム３．９
０ｇ（６７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹
拌した。濃縮後、ジエチルエーテル加え、粉末化して複
合体１１．６ｇ（収率９７％）を白色粉末として得た。
この複合体５．００ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）をジメチル
スルホキシド５０ｍｌに溶解後、２−クロロ−５−ニト
ロピリジン４．４７ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）を加え、１
１０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸
エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を水で２回、飽和
食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で濃縮後、酢酸エチルから粉末化して４−
（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）ベンゾニトリル
５．３７ｇ（収率７９％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ： 9.02(1H, d, J=2.8Hz), 8.55(1H, dd, J=9.0,2.8H
z), 7.76(2H, d, J=8.7Hz), 7.31(2H, d, J=8.7Hz), 7.
15(1H, d, J=9.0Hz). 得られた４−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）ベン
ゾニトリル４．８４ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチ
ル１００ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解後、
１０％パラジウム活性炭素５００ｍｇを加え、水素雰囲
気下６時間撹拌した。触媒を濾過した後、濃縮乾固し
た。残留物をホルムアミド４５ｍｌに溶解後、トリフル
オロ酢酸２．７１ｍｌ（３５．２ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナ
トリウム１．３９ｇの水溶液４ｍｌを加え、室温で２０
分撹拌した。さらにトリエチルアミン８．４０ｍｌ（６
０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌した。反応
液に水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エ
チル層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エ
チル（８５：１５−８０：２０）で溶出して４−（２−
ピリジルオキシ）ベンゾニトリル１．７６ｇ（収率４５
％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：8.22(1H, dd, J=4.9,1.9Hz), 7.77(1H, m), 7.68(2
H, d, J=8.9Hz), 7.24(2H, d, J=8.9Hz), 7.10(1H, dd,
J=7.3,4.9Hz), 7.02(1H, d, J=8.3Hz). 得られた４−（２−ピリジルオキシ）ベンゾニトリル
１．７６ｇ（８．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
５０ｍｌに溶解後、水素化リチウムアルミニウム６８１
ｍｇ（１７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し
た。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで２回抽出
後、１Ｎ塩酸水１０ｍｌで抽出した。水層はｐＨ９に調
整後、食塩を加えた後、酢酸エチルで３回再抽出した。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下で濃縮乾固して４−（２−ピリジ
ルオキシ）ベンジルアミン１．５４ｇ（収率８６％）を
無色油状物として得た。得られた４−（２−ピリジルオ
キシ）ベンジルアミン１．５４ｇ（７．６９ｍｍｏｌ）
を酢酸３０ｍｌに溶解し、無水マレイン酸７５４ｍｇ
（７．６９ｍｍｏｌ）を加えた後、１６時間加熱還流し
た。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で乾燥後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル
（７０：３０）で溶出後、濃縮乾固してＮ−（４−（２
−ピリジルオキシ）ベンジル）マレイミド９５０ｍｇ
（収率４４％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：8.18(1H, dd, J=4.9,1.9Hz), 7.68(1H, m), 7.40(2
H, d, J=8.3Hz), 7.08(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, m),
6.90(1H, d, J=8.3Hz), 6.71(2H, s), 4.67(2H,s). 得られたＮ−（４−（２−ピリジルオキシ）ベンジル）
マレイミド５６０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル１０ｍｌに溶解後、氷冷下、二硫化炭素１２０μｌ
（２．００ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン１９９μｌ
（２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮後、水を加えた後、酢酸エチ
ルで２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル（５０：５０）で溶出して３−イソブチ
ル−４−オキソ−Ｎ−（４−（２−ピリジルオキシ）ベ
ンジル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド
５１０ｍｇ（収率５９％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，５．４０；Ｎ，９．７８；Ｓ，１４．９３． 実測値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，５．３５；Ｎ，９．５０；Ｓ，１４．７０．

【００９９】実施例３０ ３−ベンジル−４−オキソ−
Ｎ−（４−フェニルチオベンジル）−２−チオキソ−５
−チアゾリジンアセタミド ４−ブロモベンゾニトリル１．５ｇ（８．２０ｍｍｏ
ｌ）をピリジン５０ｍｌに溶解し、チオフェノール１．
８５ｍｌ（１８．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．５５
ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌
した。反応液に酸化銅３．２８ｇ（４１．０ｍｍｏｌ）
を加え、１２０℃でさらに２１．５時間撹拌した。反応
液を放冷後、不溶物を濾去し、減圧下で濃縮、酢酸エチ
ルに溶解した。この溶液を１０％炭酸水素ナトリウム水
で、３回洗浄し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチ
ル(１００：０−９０：１０)で溶出した画分を減圧下で
濃縮して、４−フェニルチオベンゾニトリル１．６９ｇ
（収率９８％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃） δ:7.54-7.40(7H, m), 7.16(2H, d, J=8.5Hz). 得られた４−フェニルチオベンゾニトリル１．６９ｇ
（８．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶
解し、氷浴中で撹拌しながら、水素化リチウムアルミニ
ウム９１１ｍｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、
氷浴中で４５分撹拌した後、室温に戻し、さらに１０．
５時間撹拌した。反応液に水を加え、不溶物を濾去し、
減圧下で濃縮、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、４
−フェニルチオベンジルアミン６０２ｍｇ（収率３５
％）を黄色油状物として得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃） δ:7.37-7.19(9H, m), 3.85(2H, brt). 得られた４−フェニルチオベンジルアミンおよび無水マ
レイン酸、ベンジルアミン、トリエチルアミン、二硫化
炭素から実施例９と同様の方法により、３−ベンジル−
４−オキソ−Ｎ−（４−フェニルチオベンジル）−２−
チオキソ−５−チアゾリジンアセタミドを灰色粉末とし
て得た。（収率４％）¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃） δ:7.43-7.26(12H, m), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 5.77(1
H, brt), 5.24(1H, d, J=14.2Hz), 5.14(1H, d, J=14.2
Hz), 4.54(1H, dd, J=10.0,3.8Hz), 4.42(2H, d,J=5.7H
z), 3.18(1H, dd, J=16.1,3.8Hz), 2.78(1H, dd, J=16.
1,10.0Hz)．

【０１００】実施例３１ Ｎ−（４−ベンジルベンジ
ル）−３−イソブチル−４−オキソ−２−チオキソ−５
−チアゾリジンアセタミド ４−ベンゾイル安息香酸３．００ｇ（１３．３ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解
し、炭酸カリウム１．１０ｇ（７．９８ｍｍｏｌ）、よ
う化メチル９９４μｌ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室
温で５時間撹拌後、さらに炭酸カリウム１．１０ｇ
（７．９８ｍｍｏｌ）、よう化メチル４９７μｌ（８．
００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応
液を濃縮後、水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し
た。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、酢酸エチルか
ら粉末化して４−ベンゾイル安息香酸メチルエステル
２．８０ｇ（収率８８％）を白色粉末として得た。¹ H- NMR (300MHz, CDCl₃) δ：8.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.84(2H, d, J=8.3Hz), 7.
81(2H, m), 7.62(1H, m), 7.50(2H, m), 3.97(3H, s). トリフルオロ酢酸５０ｍｌ、ジクロロメタン３０ｍｌの
混液に水素化ほう素ナトリウム２．６６ｇ（７０．２ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、得られた４−ベンゾイル安息香酸
メチルエステル２．８０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を加
え、室温で５時間撹拌した後、さらに水素化ほう素ナト
リウム１．３３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン：酢酸エチル（１００：０−９０：１
０）で溶出して４−ベンジル安息香酸メチルエステル
２．７４ｇ（収率 定量的）を無色油状物として得た。
得られた４−ベンジル安息香酸メチルエステル３．７５
ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル８０ｍｌに
溶解後、水素化リチウムアルミニウム１．２５ｇ（３
３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。
反応液に氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出
した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮乾固して４−ベ
ンジルベンジルアルコール３．２２ｇ（収率９８％）を
白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：７．２８（４Ｈ，ｍ）， ７．１９（５Ｈ，ｍ），
４．６５（２Ｈ，ｓ）， ３．９８（２Ｈ，ｓ）． ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）１３．０ｇ
（６０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに懸
濁した溶液中に、得られた４−ベンジルベンジルアルコ
ール３．００ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
溶液２０ｍｌを滴下した。室温で０．５時間撹拌した
後、イソプロピルアルコールを５０ｍｌ添加してしばら
く撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物に水を加えた
後、酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）で溶出して４
−ベンジルベンズアルデヒド２．４２ｇ（収率８２％）
を無色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ：9.98(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.1Hz), 7.35(2H, d,
J=8.1Hz), 7.27(3H, m), 7.18(2H, m), 4.06(2H, s). 得られた４−ベンジルベンズアルデヒド２．２０ｇ（１
１．２ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌに溶解後、酢酸
ナトリウム１．８４ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩１．０１ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）の水
溶液１５ｍｌを加えた後、０．５時間加熱還流した。反
応液を減圧下で濃縮後、水を加えた後、酢酸エチルで２
回抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エ
チル（９０：１０−８５：１５）で溶出して４−ベンジ
ルベンズアルデヒドオキシム２．０７ｇ（収率８８％）
を白色粉末として得た。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ：8.11(1H, s), 7.49(2H, d, J=8.3Hz), 7.22(7H,
m), 3.99(2H, s). 得られた４−ベンジルベンズアルデヒドオキシム２．０
０ｇ（９．４７ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解
後、１０％パラジウム活性炭素２００ｍｇを加えた後、
水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。触媒を濾去
した後、減圧下で濃縮乾固して４−ベンジルベンジルア
ミン１．７３ｇ（収率９３％）を無色油状物として得
た。得られた４−ベンジルベンジルアミン１．７３ｇ
（８．７７ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌ、酢酸エチル
２０ｍｌの混液に溶解後、無水マレイン酸８６０ｍｇ
（８．７７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１６時間撹拌
した。減圧下で濃縮後、析出物を濾収してＮ−（４−ベ
ンジルベンジル）マレイン酸モノアミド１．６９ｇ（収
率６５％）を白色粉末として得た。得られたＮ−（４−
ベンジルベンジル）マレイン酸モノアミド５９１ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解後、氷
冷下、二硫化炭素１２０μｌ（２．００ｍｍｏｌ）、イ
ソブチルアミン１９９μｌ（２．００ｍｍｏｌ）を加え
た後、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮
後、水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エ
チル層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）
で溶出してＮ−（４−ベンジルベンジル）−３−イソブ
チル−４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンア
セタミド３２１ｍｇ（収率３８％）を白色粉末として得
た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６４．７６；Ｈ，６．１４；Ｎ，６．５７；Ｓ，１５．０３． 実測値：Ｃ，６４．９２；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．６６；Ｓ，１４．７５．

【０１０１】実施例３２ ３−イソブチル−４−オキソ
−Ｎ−（４−（フェニルジメトキシメチル）ベンジル）
−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例３１で得られた４−ベンゾイル安息香酸メチルエ
ステル３．４２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）をニトロメタン
４０ｍｌに溶解後、オルトぎ酸トリメチル１５．５ｍｌ
（１４２ｍｍｏｌ）、無水メタノール５．７５ｍｌ（１
４２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２６５
μｌ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した
後、さらにオルトぎ酸トリメチル１５．５ｍｌ（１４２
ｍｍｏｌ）、無水メタノール５．７５ｍｌ（１４２ｍｍ
ｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水に加えた後、酢酸エチルで２回抽出
し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル
（９８：２）で溶出して４−（フェニルジメトキシメチ
ル）安息香酸メチルエステル２．８８ｇ（収率７１％）
を無色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ：７．９６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．５８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．４
８（２Ｈ， ｍ）， ７．３０（２Ｈ， ｍ）， ７．
２３（１Ｈ， ｍ）， ３．８８（３Ｈ， ｓ），
３．１３（６Ｈ， ｓ）． 得られた４−（フェニルジメトキシメチル）安息香酸メ
チルエステル４．３０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をジエチ
ルエーテル８０ｍｌに溶解後、水素化リチウムアルミニ
ウム１．１４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
時間撹拌した。反応液に氷冷下、水を加えた後、酢酸エ
チルで３回抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン：酢酸エチル（９０：１０−８０：２０）で溶出し
て４−ヒドロキシメチルベンゾフェノンジメチルアセタ
ール３．７２ｇ（収率９６％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：7.49(4H, m), 7.28(5H, m), 4.65(2H, s), 3.12(6
H, s). 得られた４−ヒドロキシメチルベンゾフェノンジメチル
アセタール３．７２ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を実施例３
１と同様の方法でＰＣＣで酸化して４−ホルミルベンゾ
フェノンジメチルアセタール２．４５ｇ（収率６６％）
を無色油状物として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：9.98(1H, s), 7.82(2H, d, J=8.1Hz), 7.69(2H, d,
J=8.1Hz), 7.49(2H, m), 7.28(3H, m), 3.14(6H, s). 得られた４−ホルミルベンゾフェノンジメチルアセター
ル２．４５ｇ（９．５６ｍｍｏｌ）を実施例３１と同様
の方法で処理して、４−ヒドロキシイミノベンゾフェノ
ンジメチルアセタール１．４８ｇ（収率５７％）を無色
油状物として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：8.11(1H, s), 7.51(6H, m), 7.28(3H, m), 3.13(6
H, s). 得られた４−ヒドロキシイミノベンゾフェノンジメチル
アセタール１．４８ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）を実施例３
１と同様の方法で処理してＮ−（４−（フェニルジメト
キシメチル）ベンジル）マレイン酸モノアミド１．５９
ｇ（収率８２％）を白色粉末として得た。得られたＮ−
（４−（フェニルジメトキシメチル）ベンジル）マレイ
ン酸モノアミド１．４２ｇ（４．００ｍｍｏｌ）をアセ
トン４０ｍｌに溶解後、氷冷下、二硫化炭素３６０μｌ
（６．００ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン５９７μｌ
（６．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１６時間撹拌
した。反応液を減圧下で濃縮後、水を加え、酢酸エチル
で２回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸
エチル（８０：２０−７０：３０）で溶出して３−イソ
ブチル−４−オキソ―Ｎ−（４−（フェニルジメトキシ
メチル）ベンジル）−２−チオキソ−５−チアゾリジン
アセタミド６８６ｍｇ（収率３５％）を無色油状物とし
て得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，６．２１；Ｎ，５．７６；Ｓ，１３．１８． 実測値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．６０；Ｓ，１２．９２．

【０１０２】実施例３３ Ｎ−（４−ベンゾイルベンジ
ル）−３−イソブチル−４−オキソ−２−チオキソ−５
−チアゾリジンアセタミド 実施例３２で得られた３−イソブチル−４−オキソ―Ｎ
−（４−（フェニルジメトキシメチル）ベンジル）−２
−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド６１７ｍｇ
（１．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍｌに
溶解後、１Ｎ塩酸１２．５ｍｌを加えた後、室温で２時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル
層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（６
０：４０−５０：５０）で溶出してＮ−（４−ベンゾイ
ルベンジル）−３−イソブチル−４−オキソ−２−チオ
キソ−５−チアゾリジンアセタミド５０８ｍｇ（収率９
１％）を無色油状物として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，５．４９；Ｎ，６．３６；Ｓ，１４．５６． 実測値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．２８；Ｓ，１４．５１．

【０１０３】実施例３４ ３−ベンジル−４−オキソ−
Ｎ−（４−フェニルベンジル）−２−チオキソ−５−チ
アゾリジンアセタミド ４−シアノビフェニル３．００ｇ（１６．７ｍｍｏｌ、
東京化成社製）をジエチルエーテル２５ｍｌに溶解した
液を、水素化リチウムアルミニウム６３４ｍｇ（１６．
７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル２５ｍｌ溶液の中に添
加した。室温で１時間撹拌後、氷冷下、水を加えた後、
酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を水で３回、
飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で濃縮後、トルエン５０ｍｌに溶解後、
無水マレイン酸１．６４ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間撹拌した。得られた沈殿を濾取して、
Ｎ−（４−フェニルベンジル）マレイン酸モノアミド
３．３１ｇ（収率８１％）を白色粉末として得た。得ら
れたＮ−（４−フェニルベンジル）マレイン酸モノアミ
ド５６３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）および実施例１で調
製したベンジルジチオカルバミン酸トリエチルアミン塩
５６９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌ
に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、残留物をヘキサ
ン−酢酸エチルから粉末化し、３−ベンジル−４−オキ
ソ−Ｎ−（４−フェニルベンジル）−２−チオキソ−５
−チアゾリジンアセタミド１２８ｍｇ（収率１４％）を
白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂・０．５Ｈ₂Ｏと
して 計算値：Ｃ，６５．９１；Ｈ，５．０９；Ｎ，６．１５；Ｓ，１４．０８． 実測値：Ｃ，６５．６６；Ｈ，５．０４；Ｎ，６．０７；Ｓ，１３．８５．

【０１０４】実施例３５ ３−ベンジル−４−オキソ−
Ｎ−（４−（フェニルカルバモイル）ベンジル）−２−
チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド ４−アミノメチル安息香酸５．００ｇ（３３．１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解後、二炭酸ジ−ｔ−
ブチル７．６０ｍｌ（３３．１ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン４．６１ｍｌ（３３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、酢酸エ
チルを加え、１０％くえん酸水で１回、水で３回、飽和
食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で濃縮後、酢酸エチルから粉末化して４−（Ｎ−
Ｂｏｃ−アミノメチル）安息香酸７．６７ｇ（収率９２
％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：8.07(2H, d, J=8.1Hz), 7.38(2H, d, J=8.1Hz), 4.
96(1H, m), 4.40(2H, d,J=5.3Hz), 1.47(9H, s). 得られた４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）安息香酸
１．５１ｇ（６．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
２０ｍｌに溶解後、カルボニルジイミダゾール９７２ｍ
ｇ（６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した
後、アニリン５４６μｌ（６．００ｍｍｏｌ）を加え、
室温で７２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、酢
酸エチルを加え、１０％くえん酸水、飽和炭酸水素ナト
リウム水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（７０：
３０−６０：４０）で溶出して、４−（Ｎ−Ｂｏｃ−ア
ミノメチル）ベンズアニリド５５４ｍｇ（収率２８％）
を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：7.73(3H, m), 7.64(2H, m), 7.38(4H, m), 7.15(1
H, m), 4.97(1H, m), 4.38(2H, d, J=6.0Hz), 1.47(9H,
s). 得られた４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）ベンズアニ
リド５５４ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢
酸５ｍｌに溶解し、室温で１時間静置した後、減圧下で
濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチル
で４回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残留
物をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解後、無水マレイ
ン酸１９６ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３
時間撹拌した。生じた沈殿を濾取し、Ｎ−（４−（フェ
ニルカルバモイル）ベンジル）マレイン酸モノアミド５
３０ｍｇ（収率９６％）を白色粉末として得た。得られ
たＮ−（４−（フェニルカルバモイル）ベンジル）マレ
イン酸モノアミド５３０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）およ
び実施例１で調製したベンジルジチオカルバミン酸トリ
エチルアミン塩４６４ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）をエタ
ノール１０ｍｌに溶解し、室温で１６時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮後、水を加え、４℃に静置して、生じ
た沈殿を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチルで溶出後、酢酸エチルから粉末
化して３−ベンジル−４−オキソ−Ｎ−（４−（フェニ
ルカルバモイル）ベンジル）−２−チオキソ−５−チア
ゾリジンアセタミド９７．４ｍｇ（収率１０％）を白色
粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，４．７３；Ｎ，８．５８；Ｓ，１３．１０． 実測値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，４．６８；Ｎ，８．６９；Ｓ，１３．１０．

【０１０５】実施例３６ Ｎ−（４−（ベンゾイルアミ
ノ）ベンジル）−３−ベンジル−４−オキソ−２−チオ
キソ−５−チアゾリジンアセタミド ４−アミノベンジルアミン５．３０ｇ（４３．４ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解後、二炭酸ジ−ｔ−
ブチル９．９７ｍｌ（４３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温
で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エ
チル（７０：３０−６０：４０）で溶出して、４−（Ｎ
−Ｂｏｃ−アミノメチル）アニリン８．６１ｇ（収率８
９％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：7.07(2H, d, J=8.3Hz), 6.64(2H, d, J=8.3Hz), 4.
71(1H, m), 4.18(2H, d,J=5.3Hz), 3.65(2H, brs), 1.4
5(9H, s). 得られた４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）アニリン８
８９ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解
後、無水安息香酸９０５ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）を加
え、室温で３時間静置した。反応液を減圧下で濃縮後、
ヘキサン−酢酸エチルから粉末化して４‘−（Ｎ−Ｂｏ
ｃ−アミノメチル）ベンズアニリド１．０８ｇ（収率８
３％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：7.86(3H, m), 7.60(2H, d, J=8.3Hz), 7.50(3H,
m), 7.29(2H, d, J=8.3Hz), 4.85(1H, m), 4.30(2H, d,
J=5.7Hz), 1.47(9H, s). 得られた４‘−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）ベンズア
ニリド１．０８ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／酢
酸エチル１０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。生じ
た沈殿を濾取した後、トルエン１５ｍｌに懸濁後、トリ
エチルアミン２．４０ｍｌ、無水マレイン酸３２５ｍｇ
（３．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。
反応液を減圧下で濃縮後、酢酸エチルを加え、水で２
回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下で濃縮後、酢酸エチルから粉末化してＮ
−（４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル）マレイン酸モ
ノアミド９９０ｍｇ（収率９９％）を白色粉末として得
た。得られたＮ−（４−（ベンゾイルアミノ）ベンジ
ル）マレイン酸モノアミド６４９ｍｇ（２．００ｍｍｏ
ｌ）および実施例１で調製したベンジルジチオカルバミ
ン酸トリエチルアミン塩５６９ｍｇ（２．００ｍｍｏ
ｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、室温で１６時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル：メタノール（１００：０−９
５：５）で溶出後、酢酸エチルから粉末化して３−ベン
ジル−Ｎ−（４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル）−４
−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド
１６３ｍｇ（収率１６％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，４．７３；Ｎ，８．５８；Ｓ，１３．１０． 実測値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．５７；Ｓ，１３．１０．

【０１０６】実施例３７ ３−イソブチル−４−オキソ
−Ｎ−（４−（フェニルウレニル）ベンジル）−２−チ
オキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例３６で得られた４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチ
ル）アニリン８８９ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）をピリジ
ン１０ｍｌに溶解後、フェニルイソシアネート４３５μ
ｌ（４．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間加熱撹
拌した。反応液を減圧下で濃縮後、酢酸エチルから粉末
化してＮ−（４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）フェニ
ル）−Ｎ‘−フェニルウレア１．３１ｇ（収率９６％）
を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ：8.64(1H, s), 8.62(1H, s), 7.44(2H, m), 7.38(2
H, d, J=8.3Hz), 7.27(3H, m), 7.14(2H, d, J=8.3Hz),
6.95(1H, m), 4.05(2H, d, J=6.0Hz), 1.39(9H,s). 得られたＮ−（４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）フェ
ニル）−Ｎ‘−フェニルウレア１．３１ｇ（３．８４ｍ
ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解後、０．５時
間静置した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸
エチル：テトラヒドロフラン２：１の混合液で３回抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下で濃縮後、トルエン１０ｍｌ、ピ
リジン１０ｍｌ、テトラヒドロフラン５０ｍｌの混液に
溶解後、無水マレイン酸３７７ｍｇ（３．８４ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮
後、水を加え、酢酸エチル：テトラヒドロフラン２：１
の混合液で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮、酢酸
エチルから粉末化してＮ−（４−（フェニルウレニル）
ベンジル）マレイン酸モノアミド１．１１ｇ（収率８５
％）を白色粉末として得た。得られたＮ−（４−（フェ
ニルウレニル）ベンジル）マレイン酸モノアミド６７９
ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をアセトン４０ｍｌに溶解
し、氷冷下、二硫化炭素３６０μｌ（６．００ｍｍｏ
ｌ）、イソブチルアミン５９７μｌ（６．００ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液を減
圧下で濃縮後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール（１０
０：０−８０：２０）で溶出後、酢酸エチルから粉末化
して３−イソブチル−４−オキソ−Ｎ−（４−（フェニ
ルウレニル）ベンジル）−２−チオキソ−５−チアゾリ
ジンアセタミド１２９ｍｇ（収率１４％）を白色粉末と
して得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，５．５７；Ｎ，１１．９１；Ｓ，１３．６３ 実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．９１；Ｓ，１３．４２

【０１０７】実施例３８ Ｎ−（４−（ベンゼンスルホ
ニルアミノ）ベンジル）−３−イソブチル−４−オキソ
―２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例３６で得られた４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチ
ル）アニリン８８９ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）をピリジ
ン１０ｍｌに溶解後、ベンゼンスルホニルクロリド５１
０μｌ（４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌
した。減圧下で濃縮後、水を加え、酢酸エチルで２回抽
出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル
（８０：３０−７０：３０）で溶出して、Ｎ−（４−
（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）フェニル）ベンゼンスル
ホンアミド１．１１ｇ（収率７７％）を白色粉末として
得た。¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ：7.76(2H, m), 7.54(1H, m), 7.44(2H, m), 7.15(2
H, d, J=8.5Hz), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 6.71(1H, br
s), 4.80(1H, m), 4.23(2H, d, J=5.7Hz), 1.44(9H,
s). 得られたＮ−（４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）フェ
ニル）ベンゼンスルホンアミド１．１１ｇ（３．０６ｍ
ｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／酢酸エチル１０ｍｌに溶解後、室
温で１時間撹拌した。析出した粉末を濾取して４−（ベ
ンゼンスルホニルアミノ）ベンジルアミン塩酸塩８０８
ｍｇ（収率８８％）を白色粉末として得た。得られた４
−（ベンゼンスルホニルアミノ）ベンジルアミン塩酸塩
８０８ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌ、
ピリジン５ｍｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌの混液に
溶解後、無水マレイン酸３００ｍｇ（３．０６ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下
で濃縮後、水を加え、酢酸エチル：テトラヒドロフラン
２：１の混合液で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（３０：７０：１−１
０：９０：１）で溶出し、減圧下で濃縮乾固した後、酢
酸エチルで粉末化してＮ−（４−（ベンゼンスルホニル
アミノ）ベンジル）マレイン酸モノアミド７４６ｍｇ
（収率７７％）を白色粉末として得た。得られたＮ−
（４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル）マレイ
ン酸モノアミド７２１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をエタ
ノール１０ｍｌに溶解後、実施例９で調製したイソブチ
ルジチオカルバミン酸トリエチルアミン塩５０１ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１６時間撹拌
した。反応液を減圧下で濃縮後、水を加え、酢酸エチル
で２回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸
エチル（５０：５０−４０：６０）で溶出して、Ｎ−
（４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル）−３−
イソブチル−４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリ
ジンアセタミド３４．７ｍｇ（収率４％）を無色油状物
として得た。¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：7.77(2H, m), 7.56(1H, m), 7.45(2H, m), 7.13(2
H, d, J=8.5Hz), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 5.87(1H, m),
4.51(1H, dd, J=9.8,3.8Hz), 4.37(2H, d, J=5.7Hz),
3.83(2H, m), 3.17(1H, dd, J=16.2,3.8Hz), 2.77(1H,
dd, J=16.2,9.8Hz), 2.26(1H, m), 0.91(3H, d, J=6.4H
z), 0.90(3H, d, J=6.4Hz).

【０１０８】実施例３９ ３−ベンジル−Ｎ−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−
５−チアゾリジンアセタミド ４−シアノフェノール５９６ｍｇ（５．００ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム４１５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物にベン
ジルブロミド７１４μｌ（６．００ｍｍｏｌ）を滴下し
た。６０℃で５時間撹拌した後、さらに炭酸カリウム６
９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド１１９
μｌ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌
した。反応液を減圧下で濃縮後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢
酸エチル（９０：１０−８０：２０）で溶出し、濃縮乾
固して４−ベンジルオキシベンゾニトリル１．０３ｇ
（収率９８％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：7.59(2H, d, J=8.7Hz), 7.41(5H, m), 7.02(2H, d,
J=8.7Hz), 5.12(2H, s). 得られた４−ベンジルオキシベンゾニトリル１．０３ｇ
（４．９２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル３０ｍｌに溶
解後、水素化リチウムアルミニウム１８１ｍｇ（４．９
２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、さら
に水素化リチウムアルミニウム１８１ｍｇ（４．９２ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を氷
冷下、水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸
エチル層を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下で濃縮後、トルエン１５ｍｌに溶
解し、無水マレイン酸４８２ｍｇ（４．９２ｍｍｏｌ）
を加え、室温で２時間撹拌した。生じた沈殿を濾取し、
Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）マレイン酸モノア
ミド６４９ｍｇ（収率４２％）を白色粉末として得た。
得られたＮ−（４−ベンジルオキシベンジル）マレイン
酸モノアミド６２２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）および実
施例１で調製したベンジルジチオカルバミン酸トリエチ
ルアミン塩５６９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル１０ｍｌに溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下で濃縮後、残留物を酢酸エチルから
粉末化し、３−ベンジル−Ｎ−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジ
ンアセタミド１３５ｍｇ（収率１４％）を白色粉末とし
て得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂・０．５Ｈ₂Ｏと
して 計算値：Ｃ，６４．３０；Ｈ，５．１９；Ｎ，５．７７；Ｓ，１３．２１． 実測値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．６７；Ｓ，１３．２０．

【０１０９】実施例４０ ３−ベンジル−４−オキソ−
Ｎ−（４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンジル）−
２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例３９と同様の方法で４−シアノフェノール、（２
−ブロモエチル）ベンゼンおよび無水マレイン酸からＮ
−（４−（２−フェニルエチルオキシ）ベンジル）マレ
イン酸モノアミドを得た。得られたＮ−（４−（２−フ
ェニルエチルオキシ）ベンジル）マレイン酸モノアミド
６５１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）および実施例１で調製
したベンジルジチオカルバミン酸トリエチルアミン塩５
６９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と反応し、３−ベンジル
−４−オキソ−Ｎ−（４−（２−フェニルエチルオキ
シ）ベンジル）−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセ
タミド１４２ｍｇ（収率１５％）を白色粉末として得
た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，５．３４；Ｎ，５．７１；Ｓ，１３．０７． 実測値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，５．１１；Ｎ，５．６４；Ｓ，１３．０６．

【０１１０】実施例４１ ３−ベンジル−４−オキソ−
Ｎ−（４−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジル）
−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミド 実施例３９と同様の方法で４−シアノフェノール、１−
ブロモ−３−フェニルプロパンおよび無水マレイン酸か
らＮ−（４−（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジ
ル）マレイン酸モノアミドを得た。得られたＮ−（４−
（３−フェニルプロピルオキシ）ベンジル）マレイン酸
モノアミド６７９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）および実施
例１で調製したベンジルジチオカルバミン酸トリエチル
アミン塩５６９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と反応し、３
−ベンジル−４−オキソ−Ｎ−（４−（３−フェニルプ
ロピルオキシ）ベンジル）−２−チオキソ−５−チアゾ
リジンアセタミド４１．２ｍｇ（収率４％）を白色粉末
として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，５．５９；Ｎ，５．５５；Ｓ，１２．７１． 実測値：Ｃ，６６．７０；Ｈ，５．４１；Ｎ，５．５７；Ｓ，１２．７０．

【０１１１】実施例４２ ３−ベンジル−Ｎ−（４−シ
クロヘキシルオキシベンジル）−４−オキソ−２−チオ
キソ−５−チアゾリジンアセタミド ４−シアノフェノール１．７９ｇ（１５．０ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン５．９０ｇ（２２．５ｍ
ｍｏｌ）、シクロヘキサノール１．５６ｍｌ（１５．０
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍｌに溶解後、ジエチ
ルアゾジカルボキシラート３．５４ｍｌ（２２．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で７２時間撹拌した。反応液を濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン：酢酸エチル（１００：０−９５：５）で溶出し、
４−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル１．１８ｇ
（収率３９％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：7.56(2H, d, J=8.9Hz), 6.92(2H, d, J=8.9Hz), 4.
32(1H, m), 1.98(2H, m), 1.80(2H, m), 1.56(3H, m),
1.37(3H, m). 得られた４−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル１．
１８ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル３０ｍ
ｌに溶解後、水素化リチウムアルミニウム４４６ｍｇ
（１１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液に氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出
した。酢酸エチル層を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮乾固して４−シ
クロヘキシルオキシベンジルアミン１．１９ｇ（収率９
９％）を無色油状物として得た。得られた４−シクロヘ
キシルオキシベンジルアミン１．１９ｇ（５．８０ｍｍ
ｏｌ）をトルエン１５ｍｌに溶解後、無水マレイン酸５
６９ｍｇ（５．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹
拌した。得られた沈殿を濾過し、Ｎ−（４−シクロヘキ
シルオキシベンジル）マレイン酸モノアミド１．５６ｇ
（収率 ８８％）を白色粉末として得た。得られたＮ−
（４−シクロヘキシルオキシベンジル）マレイン酸モノ
アミド６０７ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）および実施例１
で調製したベンジルジチオカルバミン酸トリエチルアミ
ン塩５６９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をエタノール１０
ｍｌに溶解後、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮
後、水を加えて４℃に静置し、得られた沈殿を濾取し
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０−６０：４０）
で溶出後、ヘキサン−酢酸エチルから粉末化し、３−ベ
ンジル−Ｎ−（４−シクロヘキシルオキシベンジル）−
４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジンアセタミ
ド７７．６ｍｇ（収率８％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂として 計算値：Ｃ，６４．０７；Ｈ，６．０２；Ｎ，５．９８；Ｓ，１３．６８． 実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．７５；Ｎ，５．９８；Ｓ，１３．７７．

【０１１２】実施例４３ ２，４−ジオキソ−Ｎ−（４
−フェノキシベンジル）−５−チアゾリジンアセタミド Ｎ−（４−フェノキシベンジル）マレイミド２００ｍｇ
（０．７２ｍｍｏｌ）、チオウレア５５ｍｇ（０．７２
ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶解し、４８時間加
熱還流した。晶出物をろ取し、エタノールで洗浄後、エ
タノール５ｍｌに溶解し、３Ｎ塩酸５ｍｌを加えて８５
℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール：
クロロホルム（３：９７）で溶出し、２，４−ジオキソ
−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−５−チアゾリジン
アセタミド１１０ｍｇ（収率４３％）を白色粉末として
得た。¹ H-NMR(200MHz, DMSO-d₆) δ:11.95(1H, s), 8.58(1H, t, J=5.8Hz), 7.41-6.94(9
H, m), 4.64(1H, dd, J=8.9,4.0Hz), 4.26(2H, d, J=5.
8Hz), 3.04(1H, dd, J=16.5,4.0Hz), 2.85(1H, dd, J=1
6.5,8.9Hz).

【０１１３】実施例４４ ２，４−ジオキソ−３−イソ
ブチル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−５−チアゾ
リジンアセタミド ベンゾイルイソチオシアネート３．２６ｇ（０．０２ｍ
ｏｌ）をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下、
イソブチルアミン１．４６ｇ（０．０２ｍｏｌ）のクロ
ロホルム溶液５ｍｌを滴下した。３時間撹拌後、反応液
を濃縮乾固し、残留物にメタノール２０ｍｌを加え、さ
らに炭酸カリウム２．０７ｇ（０．０１５ｍｏｌ）の水
溶液５ｍｌを加えた。室温で３時間撹拌後、反応液を濃
縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノール：クロロホルム（１：９９）で溶
出し、１−イソブチル−２−チオウレア１．７２ｇ（収
率６５％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ:6.62(1H, brs), 6.04(2H, brs), 3.32(0.7H, brs),
2.97(1.3H, brs), 1.91(1H, m), 0.98(6H, d, J=6.7H
z). 得られた１−イソブチル−２−チオウレア２３０ｍｇ
（０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フェノキシベンジ
ル）マレイミド１０９ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）から実
施例４３と同様の方法により、２，４−ジオキソ−３−
イソブチル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−５−チ
アゾリジンアセタミド８０ｍｇ（収率２４％）を無色油
状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ：７．３７−６．９０（９Ｈ， ｍ）， ６．０２
（１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．５２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ
＝９．８，３．８Ｈｚ）， ４．４１（２Ｈ，ｄ， Ｊ
＝５．７Ｈｚ）， ３．４３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．
５Ｈｚ）， ３．２０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１６．
１，３．８Ｈｚ）， ２．７５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１
６．１，９．８Ｈｚ）， ２．０６（１Ｈ， ｍ），
０．８９（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）．

【０１１４】実施例４５ ２，４−ジオキソ−３−（２
−メトキシエチル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）
−５−チアジリジンアセタミド ２−メトキシエチルアミン７５１ｍｇ（０．０１ｍｍｏ
ｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート１．６３ｇ（０．
０１ｍｍｏｌ）から実施例４４と同様の方法により、１
−（２−メトキシエチル）−２−チオウレア１．２９ｇ
（収率９６％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ:7.60-7.00(1H, m), 6.80-6.15(2H, m), 3.85-3.25(4
H, m), 3.39(3H, s). 得られた１−（２−メトキシエチル）−２−チオウレア
９６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フェノキシ
ベンジル）マレイミド２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）
から実施例４３と同様の方法により、２，４−ジオキソ
−３−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−フェノキシ
ベンジル）−５−チアゾリジンアセタミド４１ｍｇ（収
率１４％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃) δ:7.40-6.90(9H, m), 6.03(1H, brs), 4.54(1H, dd, J
=9.8,3.7Hz), 4.41(2H,d, J=5.6Hz), 3.82(2H, t, J=5.
6Hz), 3.55(2H, t, J=5.5Hz), 3.32(3H, s), 3.20(1H,
dd, J=16.1,3.8Hz), 2.78(1H, dd, J=16.1,9,9Hz).

【０１１５】実施例４６ ２，４−ジオキソ−３−（３
−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジ
ル）−５−チアゾリジンアセタミド ３−アミノプロパノ−ル７５１ｍｇ（０．０１ｍｏ
ｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート１．６３ｇ（０．
０１ｍｏｌ）から実施例４４と同様の方法により、１−
（３−ヒドロキシプロピル）−２−チオウレア１．０６
ｇ（収率７９％）を無色針状晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：７．５４（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．３５−６．７
０（２Ｈ， ｍ）， ４．４８（１Ｈ， ｂｒｓ），
３．５５−２．９５（４Ｈ， ｍ）， １．７０−１．
５０ （２Ｈ， ｍ）． 得られた１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チオウ
レア９６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フェノ
キシベンジル）マレイミド２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏ
ｌ）から実施例４３と同様の方法により、２，４−ジオ
キソ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（４−フ
ェノキシベンジル）−５−チアゾリジンアセタミド１２
５ｍｇ（収率４２％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ:7.40-6.90(9H, m), 6.14(1H, brs), 4.50(1H, dd, J
=8.9,3.9Hz), 4.40(2H,d, J=5.6Hz), 3.77(2H, t, J=6.
2Hz), 3.60(2H, t, J=5.8Hz), 3.13(1H, dd, J=16.1,
4.0Hz), 2.87(1H, dd, J=16.1,8.9Hz), 2.11(1H, brs),
1.90-1.75(2H, m).

【０１１６】実施例４７ ３−アミノプロピル−２，４
−ジオキソ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−５−チ
アゾリジンアセタミド ベンゾイルイソチオシアネート６７２μｌ（５．００ｍ
ｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに溶解後、実施例４で
調製したＮ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン８７１
ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液５ｍｌを
加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン：酢酸エチル（８０：２０）で溶出して、１−（Ｎ
−Ｂｏｃ−３−アミノプロピル）−３−ベンゾイル−２
−チオウレア１．３１ｇ（収率７８％）を白色粉末とし
て得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：10.83(1H, brs), 9.02(1H, s), 7.85(2H, m), 7.63
(1H, m), 7.52(2H, m),4.89(1H, m), 3.80(2H, m), 3.2
4(2H, m), 1.85(2H, m), 1.45(9H, s). 得られた１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロピル）−３
−ベンゾイル−２−チオウレア１．３１ｇ（３．８８ｍ
ｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解後、炭酸ナトリウ
ム２４７ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の水溶液２０ｍｌを
加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮
後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：８０−０：
１００）で溶出して、１−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプ
ロピル）−２−チオウレア９３４ｍｇ（収率 定量的）
を無色油状物として得た。得られたＮ−Ｂｏｃ−３−ア
ミノプロピルチオウレア５００ｍｇ（２．１４ｍｍｏ
ｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解後、Ｎ−（４−フェノ
キシベンジル）マレイミド５９８ｍｇ（２．１４ｍｍｏ
ｌ）を加え、４８時間加熱還流した。反応液を減圧下で
濃縮後、ヘキサン−酢酸エチルから粉末化して、３−
（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロピル）−２−イミノ−４
−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−５−チア
ゾリジンアセタミド５１５ｍｇ（収率４７％）を白色粉
末として得た。¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ：9.14(1H, m), 8.54(1H, t, J=5.5Hz), 7.38(2H,
m), 7.27(2H, d, J=7.9Hz), 7.13(1H, m), 6.97(4H,
m), 6.83(1H, m), 4.27(1H, m), 4.22(2H, d, J=5.5H
z), 3.37(1H, m), 3.18(1H, m), 3.07(1H, m), 2.95(2
H, m), 2.50(1H, m), 1.63(2H, m), 1.37(9H, s). 得られた３−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロピル）−２
−イミノ−４−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシベンジ
ル）−５−チアゾリジンアセタミド４６５ｍｇ（０．９
０７ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌ、３Ｎ塩酸水５ｍｌ
の混液に溶解後、１４時間加熱還流した。反応液を減圧
下で濃縮後、飽和食塩水を加え、ｐＨ７に調整した後、
酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルから粉末化して
３−アミノプロピル−２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−フ
ェノキシベンジル）−５−チアゾリジンアセタミド５
３．５ｍｇ（収率１４％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ：８．７０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ），
８．０１（２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．３８（２Ｈ，
ｍ）， ７．２７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．１２（１Ｈ， ｍ）， ６．９７（４Ｈ，
ｍ）， ４．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．５，４．
０Ｈｚ）， ４．２６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）， ３．５７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ），
３．０９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１６．６，４．０Ｈ
ｚ）， ２．９６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１６．６，
７．５Ｈｚ）， ２．７９（２Ｈ， ｍ）， １．８３
（２Ｈ， ｍ）．

【０１１７】実施例４８ ２，４−ジオキソ−Ｎ−（４
−フェノキシベンジル）−３−［３−（ピロリジン−２
−オン−１−イル）プロピル]−５−チアゾリジンアセ
タミド １−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オン１．
４２ｇ（０．０１ｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネ
−ト１．６３ｇ（０．０１ｍｏｌ）から実施例４４と同
様の方法により、１−[３−（ピロリジン−２−オン−
１−イル）プロピル]−２−チオウレア１．９１ｇ（収
率９５％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ:7.55(1H, brs), 6.30(2H, brs), 3.60-3.30(6H, m),
2.70-2.35(2H, m), 2.15-1.95 (2H, m), 1.90-1.75(2H
,m). 得られた１−[３−（ピロリジン−２−オン−１−イ
ル）プロピル]−２−チオウレア１４５ｍｇ（０．７２
ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フェノキシベンジル）マレイミ
ド２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）から実施例４３と同
様の方法により、２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−フェノ
キシベンジル）−３−[３−（ピロリジン−２−オン−
１−イル）プロピル]−５−チアゾリジンアセタミド７
２ｍｇ（収率２１％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ:7.40-6.90(9H, m), 6.68(1H, brs), 4.53(1H, dd, J
=8.7,4.9Hz), 4.43-4.38(2H, m), 3.61(2H, t, J=7.0H
z), 3.37(2H, t, J=7,3Hz), 3.38-3.20(2H, m),3.15(1
H, dd, J=15.8,5.1Hz), 2.89(1H, dd, J=15.8,8.7Hz),
2.29(2H, t, 8.1Hz), 2.08-1.82 (4H, m).

【０１１８】実施例４９ ２，４−ジオキソ−３−（３
−モルホリノプロピル）−Ｎ−（４−フェノキシベンジ
ル）−５−チアゾリジンアセタミド Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン１．４４ｇ
（０．０１ｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネ−ト
１．６３ｇ（０．０１ｍｏｌ）から実施例４４と同様の
方法により、１−（３−モルホリノプロピル）−２−チ
オウレア１．９９ｇ（収率９８％）を白色粉末として得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ：７．６０−７．００（３Ｈ， ｍ）， ３．９０−
３．５０（４Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．２０（２
Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．３０（６Ｈ， ｍ），
１．９５−１．６５（２Ｈ， ｍ）． 得られた１−（３−モルホリノプロピル）−２−チオウ
レア２４０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フェ
ノキシベンジル）マレイミド３００ｍｇ（１．０８ｍｍ
ｏｌ）から実施例４３と同様の方法により、２，４−ジ
オキソ−３−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（４−
フェノキシベンジル）−５−チアゾリジンアセタミド２
００ｍｇ（収率３８％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(200MHz, CDCl₃) δ:7.40-6.90(9H, m), 6.05-.90(1H, m), 4.50(1H, dd,
J=9.4,3.8Hz), 4.42(2H, d, J=5.6Hz), 3.73-3.66 (6
H, m), 3.16(1H, dd, J=16.1,3.9Hz), 2.81(1H, dd, J=
16.1,9.4Hz), 2.54-2.34(6H, m), 1.90-1.72(2H, m).

【０１１９】実施例５０ ２，４−ジオキソ−３−イソ
ブチル−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−５−チアゾ
リジンプロピオンアミド Ｄ，Ｌ−グルタミン酸４．００ｇ（２７．２ｍｍｏ
ｌ）、臭化カリウム９．７１ｇ（８１．６ｍｍｏｌ）を
２．５Ｎ臭化水素酸水２１８ｍｌ（５４４ｍｍｏｌ）に
溶解後、−１０℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム４．
６９ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて徐々に添加
し、さらに−５℃で２時間攪拌した。反応液に食塩を加
えた後、酢酸エチルで５回抽出した。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下で濃縮後、エタノール１００ｍｌに溶解後、濃硫酸
５００μｌを加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧
下で濃縮後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。酢
酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン：酢酸エチル（９５：５）で溶出して、２−ブ
ロモ−グルタル酸ジエチル１．８３ｇ（収率２５％）を
無色油状物として得た。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：４．３５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３，５．７Ｈ
ｚ）， ４．２４（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．１５（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．
５１（２Ｈ， ｍ）， ２．３４（２Ｈ， ｍ），
１．３１（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．２
７（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）． 得られた２−ブロモ−グルタル酸ジエチル２．９２ｇ
（１０．９ｍｍｏｌ）をメトキシエタノール３０ｍｌに
溶解後、実施例４４で調製した１−イソブチル−２−チ
オウレア１．４４ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を加え、１０
０℃で１．５時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮
後、食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エ
チル層を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（３０：７０−
２０：８０）で溶出し、濃縮乾固して２−イミノ−３−
イソブチル−４−オキソ−５−チアゾリジンプロピオン
酸エチルエステルと２−イソブチルイミノ−４−オキソ
−５−チアゾリジンプロピオン酸エチルエステルとの混
合物２．５３ｇ（収率８５％）を無色油状物として得
た。得られた混合物５１０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を
メトキシエタノール８ｍｌに溶解後、２Ｎ塩酸水２ｍｌ
を加え、１６時間加熱還流した。反応液に水を加えた
後、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）溶出画分を
減圧下で濃縮して２，４−ジオキソ−３−イソブチル−
５−チアゾリジンプロピオン酸メトキシエチルエステル
１６２ｍｇ（収率２７％）を無色油状物として、ヘキサ
ン：酢酸エチル（６０：４０）溶出画分を減圧下で濃縮
して２，４−ジオキソ−５−チアゾリジンプロピオン酸
メトキシエチルエステル２０３ｍｇ（収率４２％）を無
色油状物としてそれぞれ得た。 ２，４−ジオキソ−３−イソブチル−５−チアゾリジン
プロピオン酸メトキシエチルエステル^１ Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ：4.33(1H, m), 4.26(2H, t, J=4.5Hz), 3.60(2H, t,
J=4.5Hz), 3.43(2H, m), 3.39(3H, s), 2.56(2H, m),
2.49(1H, m), 2.23(1H, m), 2.06(1H, m), 0.90(3H, d,
J=6.8Hz), 0.89(3H, d, J=6.8Hz). ２，４−ジオキソ−５−チアゾリジンプロピオン酸メト
キシエチルエステル¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ：８．４２（１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．４３（１Ｈ，
ｄｄ， Ｊ＝７．５，５．３Ｈｚ）， ４．２６（２
Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．７Ｈｚ）， ３．６０（２Ｈ，
ｔ， Ｊ＝４．７Ｈｚ）， ３．３９（３Ｈ， ｓ），
２．５９（２Ｈ， ｍ）， ２．４８（１Ｈ，
ｍ）， ２．２９（１Ｈ， ｍ）． 得られた２，４−ジオキソ−３−イソブチル−５−チア
ゾリジンプロピオン酸メトキシエチルエステル１６２ｍ
ｇ（０．５３４ｍｍｏｌ）を酢酸２ｍｌ、濃塩酸２ｍｌ
の混液に溶解後、１時間加熱還流した。反応液を減圧下
で濃縮後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸
エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下で濃縮して２，４−ジオキソ−３
−イソブチル−５−チアゾリジンプロピオン酸１２４ｍ
ｇ（収率９５％）を無色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ：4.34(1H, dd, J=7.7,5.5Hz), 3.44(2H, m), 2.59(2
H, m), 2.48(1H, m), 2.24(1H, m), 2.06(1H, m), 0.90
(3H, d, J=6.4Hz), 0.89(3H, d, J=6.4Hz). 得られた２，４−ジオキソ−３−イソブチル−５−チア
ゾリジンプロピオン酸１２４ｍｇ（０．５０５ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解後、
４−フェノキシベンジルアミン塩酸塩１１９ｍｇ（０．
５０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ６８．２ｍｇ（０．５０５
ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ９６．８ｍｇ（０．５０５ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン７０．４μｌ（０．５０５ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧
下で濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％くえん酸水、飽
和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸
エチル（６０：４０−５０：５０）で溶出して２，４−
ジオキソ−３−イソブチル−Ｎ−（４−フェノキシベン
ジル）−５−チアゾリジンプロピオンアミド１６２ｍｇ
（収率７５％）を無色油状物として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして 計算値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，６．１４；Ｎ，６．５７；Ｓ，７．５２． 実測値：Ｃ，６４．９４；Ｈ，６．３０；Ｎ，６．６３；Ｓ，７．７１．

【０１２０】実施例５１ ２，４−ジオキソ−Ｎ−（４
−フェノキシベンジル）−５−チアゾリジンプロピオン
アミド 実施例５０で調製した２，４−ジオキソ−５−チアゾリ
ジンプロピオン酸メトキシエチルエステル２０３ｍｇ
（０．８２１ｍｍｏｌ）を実施例５０と同様の方法によ
り、加水分解して２，４−ジオキソ−５−チアゾリジン
プロピオン酸１４６ｍｇ（収率９４％）を白色粉末とし
て得た。¹ H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ：12.15(1H, brs), 4.56(1H, dd, J=7.9, 4.5Hz), 2.
33(3H, m), 2.04(1H, m). 得られた２，４−ジオキソ−５−チアゾリジンプロピオ
ン酸１４６ｍｇ（０．７７２ｍｍｏｌ）を実施例５０と
同様の方法により、４−フェノキシベンジルアミン塩酸
塩と縮合して，４−ジオキソ−Ｎ−（４−フェノキシベ
ンジル）−５−チアゾリジンプロピオンアミド１３９ｍ
ｇ（収率４９％）を白色粉末として得た。¹ H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ：11.76(1H, brs), 8.42(1H, t, J=5.9Hz), 7.38(2H
, m), 7.26(2H, d, J=8.3Hz), 7.12(1H, m), 6.97(4H,
m), 4.54(1H, m), 4.24(2H, d, J=5.9Hz), 2.29(3H,
m), 2.05(1H, m).

【０１２１】実施例５２ ２，４−ジオキソ−３−イソ
ブチル−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−５−チアゾ
リジンプロピオンアミド 実施例５０で調製した２，４−ジオキソ−３−イソブチ
ル−５−チアゾリジンプロピオン酸２４５ｍｇ（１．０
０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに
溶解後、４−フェノキシアニリン１８５ｍｇ（１．００
ｍｍｏｌ）、シアノりん酸ジエチル１５０μｌ（１．０
０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１３９μｌ（１．００
ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を
減圧下で濃縮後、酢酸エチルを加え、１０％くえん酸
水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル（７０：３０−６０：４０）で溶出し、
ヘキサン−酢酸エチルから粉末化して２，４−ジオキソ
−３−イソブチル−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−
５−チアゾリジンプロピオンアミド２１５ｍｇ（収率５
２％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして 計算値：Ｃ，６４．０６；Ｈ，５．８６；Ｎ，６．７９；Ｓ，７．７７． 実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，５．８４；Ｎ，６．８８；Ｓ，７．７１．

【０１２２】実施例５３ ２，４−ジオキソ−Ｎ−（４
−フェノキシフェニル）−５−チアゾリジンプロピオン
アミド 実施例５１で調製した２，４−ジオキソ−５−チアゾリ
ジンプロピオン酸１７７ｍｇ（０．９３６ｍｍｏｌ）を
実施例５２と同様の方法により、４−フェノキシアニリ
ンと縮合して２，４−ジオキソ−Ｎ−（４−フェノキシ
フェニル）−５−チアゾリジンプロピオンアミド１７４
ｍｇ（収率５２％）を白色粉末として得た。 元素分析値（％）：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして 計算値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，４．５３；Ｎ，７．８６；Ｓ，９．００． 実測値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，４．４７；Ｎ，７．９５；Ｓ，９．００．

【０１２３】以下に実施例化合物の構造式を記載する。

【表１】 実施例 Ｒ¹ Ｂ Y １ Bn Ph O ２ iBu Ph O ３ tBuOCONH(CH₂)₂ Ph O ４ tBuOCONH(CH₂)₃ Ph O ５ tBuOCONH(CH₂)₄ Ph O ６ H₂N(CH₂)₂ HCl Ph O ７ H₂N(CH₂)₃ HCl PhO O ８ H₂N(CH₂)₄ HCl Ph O ９ iBu 2-Cl-Ph O １０ iBu 4-Cl-Ph O １１ iBu 2-OMe-Ph O １２ iBu 3-OMe-Ph O １３ iBu 4-OMe-Ph O １４ MeO(CH₂)₂ 4-OMe-Ph O １５ iBu 4-OEt-Ph O １６ iBu 4-O-nPr-Ph O １７ iBu 4-O-iPr-Ph O １８ iBu 4-O-n-pentyl-Ph O １９ iBu 4-OPh-Ph O ２０ iBu 4-OBn-Ph O ２１ iBu 4-Me-Ph O ２２ iBu 4-iPr-Ph O ２３ iBu 4-tBu-Ph O ２４ iBu 4-n-pentyl-Ph O ２５ iBu 4-cyclopentyl-Ph O ２６ iBu 4-cyclohexyl-Ph O ２７ iBu 4-(CH₂)₂OMe-Ph O ２８ iBu 4-SMe-Ph O ２９ iBu 2-pyridyl O ３０ Bn Ph S ３１ iBu Ph CH₂ ３２ iBu Ph CH(OMe)₂ ３３ iBu Ph CO ３４ Bn Ph 結合手 ３５ Bn Ph CONH ３６ Bn Ph NHCO ３７ iBu Ph NHCONH ３８ iBu Ph NHSO₂ ３９ Bn Ph OCH₂ ４０ Bn Ph O(CH₂)₂ ４１ Bn Ph O(CH₂)₃ ４２ Bn cyclohexyl O

【０１２４】

【表２】

【０１２５】参考例１ 組換え型ヒトMMP-13酵素の生産 Freije,J.M.らの論文(Journal of Biological Chemistr
y, 269: 16766-16773,1994)に記載の配列を基に自体公
知のPCR法でヒトMMP-13cDNA取得した。得られたヒトMMP
-13cDNAを組み込んだpBlueBac4（Invitrogen社）とBacu
lovirusベクターBac-N-Blue（Invitrogen社）をSf9細胞
にco-transfectionし、MMP-13発現組換えウイルスを取
得した。得られた組換えウイルスをHigh-Five細胞（Inv
itrogen社）に感染させ、３日目の培養上清を酵素液と
した。

【０１２６】参考例２ MMP-13阻害活性の測定法 組換え型ヒトMMP-13、200 mM塩化ナトリウム、20 mM塩
化カルシウム、0.1％ Brij35、200 mMトリス−塩酸緩衝
液（pH7.5）及び種々の濃度の検体を含む75μlに40μM
のMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A₂pr(DNP)-Ala-Arg-NH₂（株
式会社ペプチド研究所製）を25μl加えて反応を開始
し、37℃で2時間保温した後、500 mMの酢酸ナトリウム
−塩酸緩衝液（pH3.0）を100μl加え反応を停止させ
た。遊離したMOCAc-Pro-Leu-Glyの量を蛍光光度計（MTP
-32/F2：コロナ電気株式会社製）を用いて励起波長330
nm、蛍光波長405 nmで測定した。なお、検体を加えない
で同様に反応させたものの蛍光測定値を100％とし、50
％阻害に必要な各検体の濃度をIC₅₀値として示した。以
下に本願実施例化合物のＩＣ₅₀値（ｎＭ）を記載する。 実施例８の化合物 １ 実施例２１の化合物 ２ 実施例４３の化合物 １ 実施例４７の化合物 ２ 実施例４８の化合物 ２

【０１２７】

【発明の効果】本件化合物（I）またはその塩は、優れ
たＭＭＰ阻害作用、特にＭＭＰ−１３阻害作用を有する
ため、変形関節症、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、癌、
歯周病、角膜潰瘍、病的骨吸収（ページェット病な
ど)、腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬変、自己免疫疾患
（クローン病、シェーグレン病など）、癌転移、避妊な
どの安全な予防、治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/426 31/425 ６０１ 31/427 ６０２ 31/4439 31/44 ６１３ Ｃ０７Ｄ 277/36 Ｃ０７Ｄ 277/36 417/06 ２０７ 417/06 ２０７ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ (72)発明者 瀧澤 正之 茨城県つくば市春日１丁目７番地９ 武田 春日ハイツ1003号 (72)発明者 吉村 浩二 茨城県つくば市春日１丁目７番地９ 武田 春日ハイツ101号 Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD02 AD08 4C063 AA01 BB03 BB07 CC62 DD04 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC82 GA07 GA08 MA04 NA14 ZA33 ZA67 ZA97 ZB15 ZB26 ZC02

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ａ環およびＢ環はそれぞれ同一または異なって
   置換されていてもよい同素環または複素環を示し、Ａ環
   およびＢ環の置換基が互いに結合してＡ環、Ｂ環、Ｙと
   共に縮合環を形成していてもよく、Ｒ¹は水素原子また
   は置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｘは酸素原
   子または硫黄原子を示し、Ｙは結合手、置換されていて
   もよい２価のＣ_1-3脂肪族炭化水素基、−Ｏ（ＣＨ₂）ｐ
   −（ｐは０ないし３の整数を示す）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−
   （ｒは０ないし２の整数を示す）、−ＣＯＮＨ−、−Ｎ
   ＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＳＯ₂−を
   示し、ｍは１または２を示し、ｎは０または１を示
   す。］で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】Ａ環が置換されていてもよいベンゼン環で
   ある請求項１記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】Ｂ環が置換されていてもよいベンゼン環、
   置換されていてもよいピリジン環または置換されていて
   もよいシクロヘキサン環である請求項１記載の化合物ま
   たはその塩。
4. 【請求項４】Ｒ¹が水素原子または置換されていてもよ
   い低級アルキル基、である請求項１記載の化合物または
   その塩。
5. 【請求項５】式 【化２】 （式中、Ｒ¹は請求項１記載と同意義を示す。）で表さ
   れる化合物またはその塩と式 【化３】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
   される化合物またはその塩を反応させることを特徴とす
   る式 【化４】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
   される化合物またはその塩の製造法。
6. 【請求項６】式 【化５】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
   される化合物もしくはその塩と式 【化６】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
   される化合物またはその塩を反応させることを特徴とす
   る式 【化７】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
   される化合物またはその塩の製造法。
7. 【請求項７】 【化８】 （式中、Ｒ¹は請求項１記載と同意義を示す。）で表さ
   れる化合物またはその塩と式 【化９】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
   される化合物またはその塩を反応させた後、酸処理する
   ことを特徴とする式 【化１０】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
   される化合物またはその塩の製造法。
8. 【請求項８】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
   してなる医薬組成物。
9. 【請求項９】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
   してなるマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有してなる変形性関節症、慢性関節リウマチ、骨粗鬆
    症、癌、歯周病、または角膜潰瘍の予防・治療剤。