JPS6239153B2 - - Google Patents
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- JPS6239153B2 JPS6239153B2 JP15811279A JP15811279A JPS6239153B2 JP S6239153 B2 JPS6239153 B2 JP S6239153B2 JP 15811279 A JP15811279 A JP 15811279A JP 15811279 A JP15811279 A JP 15811279A JP S6239153 B2 JPS6239153 B2 JP S6239153B2
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Landscapes
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Description
本発明は、脳血管障害後遺症治療剤として有用
な１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）−１−プロパノール（以下イ
フエンプロジルという）およびその付加塩の新規
な製造方法に関する。 従来、イフエンプロジルの製造方法として、知
られている方法は何れもα−ブロム−４−ベンジ
ルオキシプロピオフエノンを経由する方法である
（特公昭47−15348号公報、特開昭50−4081号公報
参照）。すなわち、これら従来法においては、４
−ヒドロキシプロピオフエノンを出発物質とし、
これをベンジル化することにより、４−ベンジル
オキシプロピオフエノンとし、次にこれをブロム
化してα−ブロム−４−ベンジルオキシプロピオ
フエノンを得るという工程を経なければならなか
つた。そして、このブロム化に先立つ上記のベン
ジル化によつて生じたフエニル核上の４−ベンジ
ルオキシ基は、後の工程において脱ベンジルさ
れ、結局、最終目的物たるイフエンプロジルにお
いては、再び４−ヒドロキシ基に戻るものである
が、このようにブロム化に先立つて一旦ベンジル
化を行う理由は、上記のブロム化を、直接４−ヒ
ドロキシプロピオフエノンに対し行うと、フエニ
ル核上のブロム置換が起り易く、そのため、目的
とするα位のブロム置換が達成され難いからであ
る。 しかしながら、前述した如く、前記の４−ベン
ジルオキシプロピオフエノンの４−ベンジルオキ
シ基は、結局、最終目的物たるイフエンプロジル
においては、再び４−ヒドロキシ基になるもので
あるから、前述のベンジル化を省略することが可
能となればイフエンプロジルの製造作業の効率の
上で著しい利点をもたらすこととなる。 本発明者等は、かかるベンジル化の工程を省略
し、しかも好収率をもつてイフエンプロジルを製
造する方法につき、鋭意研究の結果、本発明方法
により極めて効率良く、しかも多くの利点をもつ
てイフエンプロジルを製造し得ることを見出し
た。 以下本発明を詳細に説明する。 本発明方法においては、まず、出発物質４−ヒ
ドロキシプロピオフエノンをメタノール、エタノ
ールおよびエーテル類からなる群から選択された
１種又は２種以上を溶媒として用いてブロム化を
行うが、上記のエーテル類としては、エチルエー
テル、ｎ−ブチルエーテルの如き低級脂肪族エー
テル類やテトラヒドロフラン、ジオキサンの如き
環状エーテル類をあげることができる。 本発明方法においては、このブロム化反応にお
いて使用される溶媒は、メタノール、エタノール
およびエーテル類からなる群から選択された１種
又は２種以上の溶媒であり、また、爾後の縮合反
応および還元反応において使用される溶媒はメタ
ノール又はエタノールであるので、ブロム化反応
においてエーテル類又はエーテル類を含む溶媒を
使用するときは、その使用量は爾後の縮合反応お
よび還元反応における溶媒であるメタノール又は
エタノール中に存在しても反応の進行を阻害しな
い範囲の量であることが好ましい。ブロム化は、
通常のブロム化反応に使用されるブロム化剤を用
いて行う。このブロム化反応を行うと、反応混合
物中にα−ブロム−４−ヒドロキシプロピオフエ
ノンが生成すると共に、それと当モル量の臭化水
素が発生するが、本発明方法においては、上記の
反応混合物中に不活性ガス例えば空気あるいは窒
素ガスを通気することにより、副生した上記の臭
化水素を反応系内より排出する。この不活性ガス
の通気は本発明方法の一特徴である。 本発明者らは前記のブロム化反応終了後、反応
混合物中に、空気、窒素等の不活性ガスを通気す
ることにより、副生した臭化水素が反応系内より
排出される結果として、次の縮合反応が良好に進
行することを見い出した。この不活性ガスの通気
方法としては、加圧ボンベ内のガス体を反応系内
に導くことによつて行なうか、または、反応系内
の圧力をアスピレーター等を用いる慣用手段によ
り、減圧にすることによつて行なつてもよい。通
気速度、時間等は特定されないが、好ましくは、
流速100〜400ml／分で10〜30分程度行なうのがよ
い。温度は、室温でよいが、50〜60℃の加温下に
反応を行わせてもよい。また、反応系外へ排出さ
れるガスは、水トラツプ等で簡単に捕促すること
ができる。 本発明の方法においては、この不活性ガス通気
に次いで、上記の反応混合物に４−ベンジルピリ
ジンおよびメタノール又はエタノールを加え、加
熱還流する。加えられる４−ベンジルピリジンの
量は４−ヒドロキシプロピオフエノン１モルに対
して１〜1.2モル相当量であるのが好ましい。 本発明方法は、同一の反応容器内で、ブロム化
反応、縮合反応、還元反応を引き続き行い得ると
いう特徴的利点を有するものであるが、ブロム化
反応においては使用される溶媒の量は、より少量
であることが好ましいから、少量の溶媒でブロム
化反応を行つた後、次の縮合反応（および還元反
応）を行わせるに当り、溶媒が追加的に加えられ
ることとなる。縮合反応において加えられるメタ
ノールまたはエタノールの量は、出発物質の４−
ヒドロキシプロピオフエノン１モルに対し500ml
〜3000mlが好ましい量である。こうして縮合反応
の進行に必要な加熱温度を還流下で与えるのに充
分な沸点の溶媒系が得られる。また、この溶媒系
は、この縮合反応により生成することとなる式 のケトン化合物が、次の接触還元を行うにあたつ
て反応溶液中に溶解した状態で存在するという条
件をみたすに充分なものである。 このα−ブロモ−４−ヒドロキシプロピオフエ
ノンと４−ベンジルピリジンとの縮合反応は円滑
に進行し、反応混合物中に４−ベンジル−１−
〔１−（4′−ヒドロキシフエニルカルボニル）エチ
ル〕−ピリジニウムブロマイドが生成する。 上記の縮合反応の反応時間は３〜５時間、温度
は60〜90℃が適当である。かくして得られた反応
混合物を次いで還元反応に付す。この際に新たに
メタノールまたはエタノールを適宜加えてもよ
い。 還元反応は、パラジウム−炭素等の水素添加触
媒を加え、温度60゜〜95℃で水素圧20〜50Kg／cm2
の下、６〜８時間を行なわしめるのが好適であ
る。これによりイフエンプロジルの臭化水素酸塩
が良好な収率で生成する。 反応混合物から触媒等の固形物を去し、必要
に応じて減圧下で濃縮後所望により水または有機
溶媒を加えて結晶化させるか、あるいは、そのま
ま冷却することにより沈殿を生成せしめてイフエ
ンプロジルの臭化水素酸塩を得ることができる。
かくして得られたイフエンプロジルの臭化水素酸
塩は通常の方法で例えば、メタノール、エタノー
ルの如き有機溶媒中で理論量の水酸化ナトリウム
または過剰量のアンモニアの如きアルカリを作用
させ、イフエンプロジルの変換することができ
る。 また、実際の製造上は、イフエンプロジルの臭
化水素酸塩を単離せず、還元反応終了後、触媒等
を去し、液に、アンモニア水を加え、減圧下
に濃縮して残留物としてイフエンプロジルを取得
するのが好都合である。また結晶化および再結晶
化において得られた〓液からカラムクロマトグラ
フイーによりイフエンプロジルを回収することも
可能である。 このようにして得られたイフエンプロジルは適
当な溶媒中で所望の酸と反応させて、その付加塩
に変換することができる。 以下に本発明を実施例に即して説明する。 実施例 １ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速400
ml／分の空気を60℃で15分間反応溶液に通じ、４
−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール50mlを加
えて５時間加熱還流する。次いで反応容器中の空
気を窒素ガスで置換した後10％パラジウム−炭素
2.0ｇを加え水素ガスを流入し、50Kg／cm2の加圧
下90〜95℃で８時間撹拌する。反応終了後触媒等
固形物を去し液に10％アンモニア水30mlを加
え、反応溶液が20mlになるまで減圧下濃縮する。
残留する油状物を氷冷下エーテル15mlと石油エー
テル15mlとの混合溶液で結晶化し、イソプロパノ
ールで再結晶して白色結晶としてイフエンプロジ
ル10.6ｇ（68.8％）を得る。 融点：109〜111℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロロホ
ルム−ジエチルアミン（95：５）を用いた。紫
外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬に発色試
験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO−d6：
ppm）：0.86（33H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz
な１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）−１−プロパノール（以下イ
フエンプロジルという）およびその付加塩の新規
な製造方法に関する。 従来、イフエンプロジルの製造方法として、知
られている方法は何れもα−ブロム−４−ベンジ
ルオキシプロピオフエノンを経由する方法である
（特公昭47−15348号公報、特開昭50−4081号公報
参照）。すなわち、これら従来法においては、４
−ヒドロキシプロピオフエノンを出発物質とし、
これをベンジル化することにより、４−ベンジル
オキシプロピオフエノンとし、次にこれをブロム
化してα−ブロム−４−ベンジルオキシプロピオ
フエノンを得るという工程を経なければならなか
つた。そして、このブロム化に先立つ上記のベン
ジル化によつて生じたフエニル核上の４−ベンジ
ルオキシ基は、後の工程において脱ベンジルさ
れ、結局、最終目的物たるイフエンプロジルにお
いては、再び４−ヒドロキシ基に戻るものである
が、このようにブロム化に先立つて一旦ベンジル
化を行う理由は、上記のブロム化を、直接４−ヒ
ドロキシプロピオフエノンに対し行うと、フエニ
ル核上のブロム置換が起り易く、そのため、目的
とするα位のブロム置換が達成され難いからであ
る。 しかしながら、前述した如く、前記の４−ベン
ジルオキシプロピオフエノンの４−ベンジルオキ
シ基は、結局、最終目的物たるイフエンプロジル
においては、再び４−ヒドロキシ基になるもので
あるから、前述のベンジル化を省略することが可
能となればイフエンプロジルの製造作業の効率の
上で著しい利点をもたらすこととなる。 本発明者等は、かかるベンジル化の工程を省略
し、しかも好収率をもつてイフエンプロジルを製
造する方法につき、鋭意研究の結果、本発明方法
により極めて効率良く、しかも多くの利点をもつ
てイフエンプロジルを製造し得ることを見出し
た。 以下本発明を詳細に説明する。 本発明方法においては、まず、出発物質４−ヒ
ドロキシプロピオフエノンをメタノール、エタノ
ールおよびエーテル類からなる群から選択された
１種又は２種以上を溶媒として用いてブロム化を
行うが、上記のエーテル類としては、エチルエー
テル、ｎ−ブチルエーテルの如き低級脂肪族エー
テル類やテトラヒドロフラン、ジオキサンの如き
環状エーテル類をあげることができる。 本発明方法においては、このブロム化反応にお
いて使用される溶媒は、メタノール、エタノール
およびエーテル類からなる群から選択された１種
又は２種以上の溶媒であり、また、爾後の縮合反
応および還元反応において使用される溶媒はメタ
ノール又はエタノールであるので、ブロム化反応
においてエーテル類又はエーテル類を含む溶媒を
使用するときは、その使用量は爾後の縮合反応お
よび還元反応における溶媒であるメタノール又は
エタノール中に存在しても反応の進行を阻害しな
い範囲の量であることが好ましい。ブロム化は、
通常のブロム化反応に使用されるブロム化剤を用
いて行う。このブロム化反応を行うと、反応混合
物中にα−ブロム−４−ヒドロキシプロピオフエ
ノンが生成すると共に、それと当モル量の臭化水
素が発生するが、本発明方法においては、上記の
反応混合物中に不活性ガス例えば空気あるいは窒
素ガスを通気することにより、副生した上記の臭
化水素を反応系内より排出する。この不活性ガス
の通気は本発明方法の一特徴である。 本発明者らは前記のブロム化反応終了後、反応
混合物中に、空気、窒素等の不活性ガスを通気す
ることにより、副生した臭化水素が反応系内より
排出される結果として、次の縮合反応が良好に進
行することを見い出した。この不活性ガスの通気
方法としては、加圧ボンベ内のガス体を反応系内
に導くことによつて行なうか、または、反応系内
の圧力をアスピレーター等を用いる慣用手段によ
り、減圧にすることによつて行なつてもよい。通
気速度、時間等は特定されないが、好ましくは、
流速100〜400ml／分で10〜30分程度行なうのがよ
い。温度は、室温でよいが、50〜60℃の加温下に
反応を行わせてもよい。また、反応系外へ排出さ
れるガスは、水トラツプ等で簡単に捕促すること
ができる。 本発明の方法においては、この不活性ガス通気
に次いで、上記の反応混合物に４−ベンジルピリ
ジンおよびメタノール又はエタノールを加え、加
熱還流する。加えられる４−ベンジルピリジンの
量は４−ヒドロキシプロピオフエノン１モルに対
して１〜1.2モル相当量であるのが好ましい。 本発明方法は、同一の反応容器内で、ブロム化
反応、縮合反応、還元反応を引き続き行い得ると
いう特徴的利点を有するものであるが、ブロム化
反応においては使用される溶媒の量は、より少量
であることが好ましいから、少量の溶媒でブロム
化反応を行つた後、次の縮合反応（および還元反
応）を行わせるに当り、溶媒が追加的に加えられ
ることとなる。縮合反応において加えられるメタ
ノールまたはエタノールの量は、出発物質の４−
ヒドロキシプロピオフエノン１モルに対し500ml
〜3000mlが好ましい量である。こうして縮合反応
の進行に必要な加熱温度を還流下で与えるのに充
分な沸点の溶媒系が得られる。また、この溶媒系
は、この縮合反応により生成することとなる式 のケトン化合物が、次の接触還元を行うにあたつ
て反応溶液中に溶解した状態で存在するという条
件をみたすに充分なものである。 このα−ブロモ−４−ヒドロキシプロピオフエ
ノンと４−ベンジルピリジンとの縮合反応は円滑
に進行し、反応混合物中に４−ベンジル−１−
〔１−（4′−ヒドロキシフエニルカルボニル）エチ
ル〕−ピリジニウムブロマイドが生成する。 上記の縮合反応の反応時間は３〜５時間、温度
は60〜90℃が適当である。かくして得られた反応
混合物を次いで還元反応に付す。この際に新たに
メタノールまたはエタノールを適宜加えてもよ
い。 還元反応は、パラジウム−炭素等の水素添加触
媒を加え、温度60゜〜95℃で水素圧20〜50Kg／cm2
の下、６〜８時間を行なわしめるのが好適であ
る。これによりイフエンプロジルの臭化水素酸塩
が良好な収率で生成する。 反応混合物から触媒等の固形物を去し、必要
に応じて減圧下で濃縮後所望により水または有機
溶媒を加えて結晶化させるか、あるいは、そのま
ま冷却することにより沈殿を生成せしめてイフエ
ンプロジルの臭化水素酸塩を得ることができる。
かくして得られたイフエンプロジルの臭化水素酸
塩は通常の方法で例えば、メタノール、エタノー
ルの如き有機溶媒中で理論量の水酸化ナトリウム
または過剰量のアンモニアの如きアルカリを作用
させ、イフエンプロジルの変換することができ
る。 また、実際の製造上は、イフエンプロジルの臭
化水素酸塩を単離せず、還元反応終了後、触媒等
を去し、液に、アンモニア水を加え、減圧下
に濃縮して残留物としてイフエンプロジルを取得
するのが好都合である。また結晶化および再結晶
化において得られた〓液からカラムクロマトグラ
フイーによりイフエンプロジルを回収することも
可能である。 このようにして得られたイフエンプロジルは適
当な溶媒中で所望の酸と反応させて、その付加塩
に変換することができる。 以下に本発明を実施例に即して説明する。 実施例 １ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速400
ml／分の空気を60℃で15分間反応溶液に通じ、４
−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール50mlを加
えて５時間加熱還流する。次いで反応容器中の空
気を窒素ガスで置換した後10％パラジウム−炭素
2.0ｇを加え水素ガスを流入し、50Kg／cm2の加圧
下90〜95℃で８時間撹拌する。反応終了後触媒等
固形物を去し液に10％アンモニア水30mlを加
え、反応溶液が20mlになるまで減圧下濃縮する。
残留する油状物を氷冷下エーテル15mlと石油エー
テル15mlとの混合溶液で結晶化し、イソプロパノ
ールで再結晶して白色結晶としてイフエンプロジ
ル10.6ｇ（68.8％）を得る。 融点：109〜111℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロロホ
ルム−ジエチルアミン（95：５）を用いた。紫
外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬に発色試
験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO−d6：
ppm）：0.86（33H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz
【式】
）、4.39（1H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz
【式】
）、6.47〜7.00（9H、ｍ、芳香環プロトン）
元素分析 C21H27NO2・C3H8O
理論値 Ｃ、74.76；Ｈ、9.15；Ｎ、3.63
実験値 Ｃ、74.66；Ｈ、9.10；Ｎ、3.55
実施例 ２
ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に５分間撹拌した後流速200
ml／分の空気を室温で30分間反応溶液に通じ、４
−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール50mlを加
えて５時間加熱還流する。次いで反応容器中の空
気を窒素で置換した後10％パラジウム−炭素2.0
ｇを加え水素を流入し、50Kg／cm2の加圧下60〜70
℃で８時間撹拌する。反応終了後触媒等を去し
液を減圧下濃縮乾固する。残留物をアセトンで
結晶化しエタノールで再結晶して白色結晶として
イフエンプロジルの臭化水素酸塩14.9ｇ（92.0
％）を得る。 融点：188〜191℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロロホ
ルム−ジエチルアミン（95：５）を用いた。紫
外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬に発色試
験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO−d6：
ppm）：1.01（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に５分間撹拌した後流速200
ml／分の空気を室温で30分間反応溶液に通じ、４
−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール50mlを加
えて５時間加熱還流する。次いで反応容器中の空
気を窒素で置換した後10％パラジウム−炭素2.0
ｇを加え水素を流入し、50Kg／cm2の加圧下60〜70
℃で８時間撹拌する。反応終了後触媒等を去し
液を減圧下濃縮乾固する。残留物をアセトンで
結晶化しエタノールで再結晶して白色結晶として
イフエンプロジルの臭化水素酸塩14.9ｇ（92.0
％）を得る。 融点：188〜191℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロロホ
ルム−ジエチルアミン（95：５）を用いた。紫
外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬に発色試
験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO−d6：
ppm）：1.01（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、
【式】
）5.22（1H、broad、
【式】
）6.55〜7.06（9H、ｍ、芳香環プロトン）
元素分析 C21H27NO2・HBr
理論値 Ｃ、62.07；Ｈ、6.94；Ｎ、3.45
実験値 Ｃ、62.11；Ｈ、6.96；Ｎ、3.43
実施例 ３
ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の窒素ガスを室温で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール100
mlを加えて３時間加熱還流する。次いで反応容器
中の空気を窒素ガスで置換した後５％パラジウム
−炭素3.0ｇを加え水素を流入し、50Kg／cm2の加
圧下90〜95℃で８時間撹拌する。反応終了後触媒
等の固形物を去し液を減圧下濃縮乾固する。
残留物をアセトンで結晶化し、エタノールで再結
晶して白色結晶としてイフエンプロジルの臭化水
素酸塩14.2ｇ（87.7％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 ４ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の窒素ガスを室温で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン6.4ｇ、メタノール50
mlを加えて５時間加熱還流する。次いで反応容器
中の空気を窒素ガスで置換した後10％パラジウム
−炭素2.0ｇを加え水素を流入し、20Kg／cm2の加
圧下90〜95℃で８時間撹拌する。反応終了後触媒
等の固形物を去し液を減圧下濃縮乾固する。
残留物をアセトンで結晶化し、エタノールで再結
晶して白色結晶としてイフエンプロジルの臭化水
素酸塩10.6ｇ（65.2％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 ５ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速400
ml／分の空気を60℃で15分間反応溶液に通じ、４
−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール50mlを加
えて５時間加熱還流する。次いで反応容器中の空
気を窒素ガスで置換した後10％パラジウム−炭素
2.0ｇを加え水素を流入し、以下実施例３と同様
に処理して白色結晶としてイフエンプロジルの臭
化水素酸塩15.3ｇ（94.4％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 ６ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の窒素ガスを室温で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、エタノール100
mlを加えて５時間加熱還流する。次いで反応容器
中の空気を窒素ガスで置換した後10％パラジウム
−炭素3.0ｇを加え水素を流入し、以下実施例５
と同様にして白色結晶としてイフエンプロジルの
臭化水素酸塩15.1ｇ（92.9％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 ７ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の窒素ガスを室温で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール100
mlを加えて５時間加熱還流する。次いで反応容器
中の空気を窒素ガスで置換した後５％パラジウム
−炭素3.0ｇを加え水素を流入し、以下実施例１
と同様に処理して白色結晶としてイフエンプロジ
ル12.5ｇ（81.1％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られたものの
値と一致した。 実施例 ８ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に５分間撹拌した後流速400
ml／分の窒素ガスを60℃で10分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン6.4ｇ、メタノール50
mlを加えて５時間加熱還流する。以下実施例３と
同様に処理して白色結晶としてイフエンプロジル
の臭化水素酸塩11.4ｇ（70.1％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 ９ メタノール５mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速400
ml／分の窒素ガスを室温で20分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール100
mlを加えて８時間加熱還流する。以下実施例５と
同様に処理して白色結晶としてイフエンプロジル
の臭化水素酸塩10.2ｇ（62.7％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 10 エタノール５mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速100
ml／分の窒素ガスを60℃で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール100
mlを加えて５時間加熱還流する。以下実施例５と
同様に処理して白色結晶としてイフエンプロジル
の臭化水素酸塩10.2ｇ（62.7％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 11 メタノール５mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の空気を室温で30分間反応溶液に通じ、４
−ベンジルピリジン7.5ｇ、エタノール100mlを加
えて５時間加熱還流する。以下実施例５と同様に
処理して白色結晶としてイフエンプロジルの臭化
水素酸塩10.7ｇ（65.8％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 12 ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の窒素ガスを室温で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール100
mlを加えて５時間加熱還流する。次いで反応容器
中の空気を窒素で置換した後10％パラジウム−炭
素3.0ｇを加え水素を流入し、50Kg／cm2の加圧下
90〜95℃で６時間撹拌する。反応終了後触媒等を
去し、液に1N水酸化ナトリウム溶液40mlを
加え、全量が30mlになるまで減圧下濃縮する。残
留物の油状物を氷冷下エーテル10mlと石油エーテ
ル10mlとの混合溶液で結晶化し、イソプロパノー
ルで再結晶して白色結晶としてイフエンプロジル
12.0ｇ（77.8％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られたものの
値と一致した。 実施例 13 ジオキサン３mlとメタノール１mlの混合液に４
−ヒドロキシプロピオフエノン6.0ｇを加え、撹
拌しながらブロム6.4ｇを室温で滴下する。更に
10分間撹拌した後流速400ml／分の窒素を60℃で
15分間反応溶液に通じ、４−ベンジルピリジン
7.5ｇ、メタノール100mlを加えて５時間加熱還流
する。以下実施例５と同様に処理して白色結晶と
してイフエンプロジル臭化水素酸塩1.14ｇ（70.4
％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 14 エーテル10mlに４−ヒドロキシプロピオフエノ
ン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.8ｇを室温
下で滴下する。以下実施例５と同様に処理して白
色結晶としてイフエンプロジル臭化水素酸塩13.5
ｇ（83.0％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 15 ｎ−ブチルエーテル15mlに４−ヒドロキシプロ
ピオフエノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム
6.8ｇを室温下で滴下する。以下実施例５と同様
に処理して、白色結晶としてイフエンプロジルの
臭化水素酸塩12.8ｇ（78.7％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 16 テトラヒドロフラン５mlに４−ヒドロキシプロ
ピオフエノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム
6.8ｇを室温下で滴下する。以下実施例５と同様
に処理して、白色結晶としてイフエンプロジルの
臭化水素酸塩12.5ｇ（76.9％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られた値と一
致した。 実施例 17 ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.4ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速400
ml／分の空気を60℃で15分間反応溶液に通じ、４
−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール50mlを加
えて５時間加熱還流する。次いで反応容器中の空
気を窒素ガスで置換した後10％パラジウム−炭素
2.0ｇを加え水素を流入し、50Kg／cm2の加圧下90
゜〜95℃で８時間撹拌する。反応終了後触媒等を
去し液に10％アンモニア水30mlを加え、反応
溶液が20mlになるまで減圧下濃縮する。残留物の
油状物を氷令下エーテル15mlと石油エーテル15ml
との混合溶液で結晶化し、イソプロパノールで再
結晶して白色結晶としてイフエンプロジル10.9ｇ
（70.7％）を得る。 この結晶の物性値は実施例１で得られたものの
値と一致した。 上記結晶化および再結晶化において得られた
液にメタノール50ml、シリカゲル（商標、ワコー
ゲルＣ−200）40ｇを加え、減圧下で幹固する。
これをシリカゲル（商標、ワコーゲルＣ−200）
80ｇを充填したカラム（直径２cm）に積層し、ク
ロロホルム800ml、酢酸エチル200mlの混合溶液で
留出する。留分は棄去する。次いで酢酸エチル
800mlで留出し、留分を減圧下で濃縮乾固し、残
留物をイソプロパノールで結晶化して白色結晶と
してイフエンプロジル3.9ｇ（25.3％）を得る。 この結晶の物性値は実施例１で得られたものの
値と一致した。 このようにしてイフエンプロジル14.8ｇ（96.0
％）を得た。 参考例 １ 実施例２において製造されたイフエンプロジル
の臭化水素酸塩7.6ｇをメタノール25mlに熱時溶
解し、これに３％アンモニア水100mlを加え撹拌
後全量が約30mlになるまで減圧濃縮した。残留物
をイソプロパノール15mlで結晶化して白色結晶と
してイフエンプロジル6.8ｇ（94.4％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られたものの
値と一致した。 参考例 ２ 実施例１において製造されたイフエンプロジル
5.0ｇを、メタノール15mlに酒石酸0.97ｇを溶解
した溶液に加え溶解するまで撹拌する。これを冷
却し、折出する結晶を取し、メタノールで洗浄
後、乾燥させ、白色結晶としてイフエンプロジル
の酒石酸塩5.1ｇ（94.5％）を得た。 融点：140〜148℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロロホ
ルム−ジエチルアミン（95：５）を用いた。紫
外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬に発色試
験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO−d6：
ppm）：0.95（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の窒素ガスを室温で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール100
mlを加えて３時間加熱還流する。次いで反応容器
中の空気を窒素ガスで置換した後５％パラジウム
−炭素3.0ｇを加え水素を流入し、50Kg／cm2の加
圧下90〜95℃で８時間撹拌する。反応終了後触媒
等の固形物を去し液を減圧下濃縮乾固する。
残留物をアセトンで結晶化し、エタノールで再結
晶して白色結晶としてイフエンプロジルの臭化水
素酸塩14.2ｇ（87.7％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 ４ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の窒素ガスを室温で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン6.4ｇ、メタノール50
mlを加えて５時間加熱還流する。次いで反応容器
中の空気を窒素ガスで置換した後10％パラジウム
−炭素2.0ｇを加え水素を流入し、20Kg／cm2の加
圧下90〜95℃で８時間撹拌する。反応終了後触媒
等の固形物を去し液を減圧下濃縮乾固する。
残留物をアセトンで結晶化し、エタノールで再結
晶して白色結晶としてイフエンプロジルの臭化水
素酸塩10.6ｇ（65.2％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 ５ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速400
ml／分の空気を60℃で15分間反応溶液に通じ、４
−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール50mlを加
えて５時間加熱還流する。次いで反応容器中の空
気を窒素ガスで置換した後10％パラジウム−炭素
2.0ｇを加え水素を流入し、以下実施例３と同様
に処理して白色結晶としてイフエンプロジルの臭
化水素酸塩15.3ｇ（94.4％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 ６ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の窒素ガスを室温で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、エタノール100
mlを加えて５時間加熱還流する。次いで反応容器
中の空気を窒素ガスで置換した後10％パラジウム
−炭素3.0ｇを加え水素を流入し、以下実施例５
と同様にして白色結晶としてイフエンプロジルの
臭化水素酸塩15.1ｇ（92.9％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 ７ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の窒素ガスを室温で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール100
mlを加えて５時間加熱還流する。次いで反応容器
中の空気を窒素ガスで置換した後５％パラジウム
−炭素3.0ｇを加え水素を流入し、以下実施例１
と同様に処理して白色結晶としてイフエンプロジ
ル12.5ｇ（81.1％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られたものの
値と一致した。 実施例 ８ ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に５分間撹拌した後流速400
ml／分の窒素ガスを60℃で10分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン6.4ｇ、メタノール50
mlを加えて５時間加熱還流する。以下実施例３と
同様に処理して白色結晶としてイフエンプロジル
の臭化水素酸塩11.4ｇ（70.1％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 ９ メタノール５mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速400
ml／分の窒素ガスを室温で20分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール100
mlを加えて８時間加熱還流する。以下実施例５と
同様に処理して白色結晶としてイフエンプロジル
の臭化水素酸塩10.2ｇ（62.7％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 10 エタノール５mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速100
ml／分の窒素ガスを60℃で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール100
mlを加えて５時間加熱還流する。以下実施例５と
同様に処理して白色結晶としてイフエンプロジル
の臭化水素酸塩10.2ｇ（62.7％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 11 メタノール５mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の空気を室温で30分間反応溶液に通じ、４
−ベンジルピリジン7.5ｇ、エタノール100mlを加
えて５時間加熱還流する。以下実施例５と同様に
処理して白色結晶としてイフエンプロジルの臭化
水素酸塩10.7ｇ（65.8％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 12 ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速200
ml／分の窒素ガスを室温で30分間反応溶液に通
じ、４−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール100
mlを加えて５時間加熱還流する。次いで反応容器
中の空気を窒素で置換した後10％パラジウム−炭
素3.0ｇを加え水素を流入し、50Kg／cm2の加圧下
90〜95℃で６時間撹拌する。反応終了後触媒等を
去し、液に1N水酸化ナトリウム溶液40mlを
加え、全量が30mlになるまで減圧下濃縮する。残
留物の油状物を氷冷下エーテル10mlと石油エーテ
ル10mlとの混合溶液で結晶化し、イソプロパノー
ルで再結晶して白色結晶としてイフエンプロジル
12.0ｇ（77.8％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られたものの
値と一致した。 実施例 13 ジオキサン３mlとメタノール１mlの混合液に４
−ヒドロキシプロピオフエノン6.0ｇを加え、撹
拌しながらブロム6.4ｇを室温で滴下する。更に
10分間撹拌した後流速400ml／分の窒素を60℃で
15分間反応溶液に通じ、４−ベンジルピリジン
7.5ｇ、メタノール100mlを加えて５時間加熱還流
する。以下実施例５と同様に処理して白色結晶と
してイフエンプロジル臭化水素酸塩1.14ｇ（70.4
％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 14 エーテル10mlに４−ヒドロキシプロピオフエノ
ン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.8ｇを室温
下で滴下する。以下実施例５と同様に処理して白
色結晶としてイフエンプロジル臭化水素酸塩13.5
ｇ（83.0％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 15 ｎ−ブチルエーテル15mlに４−ヒドロキシプロ
ピオフエノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム
6.8ｇを室温下で滴下する。以下実施例５と同様
に処理して、白色結晶としてイフエンプロジルの
臭化水素酸塩12.8ｇ（78.7％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られたものの
値と一致した。 実施例 16 テトラヒドロフラン５mlに４−ヒドロキシプロ
ピオフエノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム
6.8ｇを室温下で滴下する。以下実施例５と同様
に処理して、白色結晶としてイフエンプロジルの
臭化水素酸塩12.5ｇ（76.9％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られた値と一
致した。 実施例 17 ジオキサン４mlに４−ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.4ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温で滴下する。更に10分間撹拌した後流速400
ml／分の空気を60℃で15分間反応溶液に通じ、４
−ベンジルピリジン7.5ｇ、メタノール50mlを加
えて５時間加熱還流する。次いで反応容器中の空
気を窒素ガスで置換した後10％パラジウム−炭素
2.0ｇを加え水素を流入し、50Kg／cm2の加圧下90
゜〜95℃で８時間撹拌する。反応終了後触媒等を
去し液に10％アンモニア水30mlを加え、反応
溶液が20mlになるまで減圧下濃縮する。残留物の
油状物を氷令下エーテル15mlと石油エーテル15ml
との混合溶液で結晶化し、イソプロパノールで再
結晶して白色結晶としてイフエンプロジル10.9ｇ
（70.7％）を得る。 この結晶の物性値は実施例１で得られたものの
値と一致した。 上記結晶化および再結晶化において得られた
液にメタノール50ml、シリカゲル（商標、ワコー
ゲルＣ−200）40ｇを加え、減圧下で幹固する。
これをシリカゲル（商標、ワコーゲルＣ−200）
80ｇを充填したカラム（直径２cm）に積層し、ク
ロロホルム800ml、酢酸エチル200mlの混合溶液で
留出する。留分は棄去する。次いで酢酸エチル
800mlで留出し、留分を減圧下で濃縮乾固し、残
留物をイソプロパノールで結晶化して白色結晶と
してイフエンプロジル3.9ｇ（25.3％）を得る。 この結晶の物性値は実施例１で得られたものの
値と一致した。 このようにしてイフエンプロジル14.8ｇ（96.0
％）を得た。 参考例 １ 実施例２において製造されたイフエンプロジル
の臭化水素酸塩7.6ｇをメタノール25mlに熱時溶
解し、これに３％アンモニア水100mlを加え撹拌
後全量が約30mlになるまで減圧濃縮した。残留物
をイソプロパノール15mlで結晶化して白色結晶と
してイフエンプロジル6.8ｇ（94.4％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られたものの
値と一致した。 参考例 ２ 実施例１において製造されたイフエンプロジル
5.0ｇを、メタノール15mlに酒石酸0.97ｇを溶解
した溶液に加え溶解するまで撹拌する。これを冷
却し、折出する結晶を取し、メタノールで洗浄
後、乾燥させ、白色結晶としてイフエンプロジル
の酒石酸塩5.1ｇ（94.5％）を得た。 融点：140〜148℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロロホ
ルム−ジエチルアミン（95：５）を用いた。紫
外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬に発色試
験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO−d6：
ppm）：0.95（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、
【式】
）、3.981/2×（2H、Ｓ、
【式】
）、4.96（1H、broad−ｄ、
【式】
）6.55〜7.04（9H、ｍ、芳香環プロトン）
元素分析 （C21H27NO2）2C4H6O6・12/7H2O
理論値 Ｃ、66.42；Ｈ、7.69；Ｎ、3.37
実験値 Ｃ、66.61；Ｈ、7.55；Ｎ、3.42
Claims (1)
- １ ４−ヒドロキシプロピオフエノンをメタノー
ル、エタノールおよびエーテル類からなる群から
選択された１種又は２種以上を溶媒として用いて
ブロム化し、次いで、反応混合物に不活性ガスを
通気することにより上記のブロム化に際して生成
した臭化水素を除去し、次に、これに４−ベンジ
ルピリジンを加え、メタノール又はエタノールを
溶媒として用いて加熱還流し、得られた反応混合
物を接触還元触媒の存在下、加圧下に加熱するこ
とにより１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
（４−ベンジルピペリジノ）−１−プロパノール臭
化水素酸塩を生成せしめることを特徴とする１−
（４−ヒドロキシフエニル）−２−（４−ベンジル
ピペリジノ）−１−プロパノールおよびその付加
塩の製造法。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15811279A JPS5681560A (en) | 1979-12-07 | 1979-12-07 | Preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1- propanol and its addition salt |
| PH24937A PH16735A (en) | 1979-12-07 | 1980-12-03 | A new process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof |
| GB8038771A GB2067187B (en) | 1979-12-07 | 1980-12-03 | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof |
| CA000366167A CA1141387A (en) | 1979-12-07 | 1980-12-04 | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2- (4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid-addition salts thereof |
| US06/213,033 US4377691A (en) | 1979-12-07 | 1980-12-04 | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid-addition salts thereof |
| AR283504A AR229157A1 (es) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Procedimiento para la preparacion de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-bencilpiperidino)-1-propanol |
| IT26487/80A IT1148744B (it) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Processo per la preparazione di 1-(4-idrossifenil)-2-(4-benzilpiperidino)-1-propanolo e relativi sali di addizione con acido |
| FR8025923A FR2471374A1 (fr) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Nouveau procede pour la preparation du 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propanol et de ses sels d'addition d'acides |
| DE19803045916 DE3045916A1 (de) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Verfahren zur herstellung von 4-benzyl- (alpha) -(p-hydroxyphenyl)- (beta) -methyl-1-piperidinaethanol und seinen salzen mit saeuren |
| ES497527A ES497527A0 (es) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Un procedimiento para la preparacion de 1-(4-hidroxifenil)- 2-(4-bencilpiperidino)-1-propanol |
| BR8008020A BR8008020A (pt) | 1979-12-07 | 1980-12-08 | Processo para a preparacao de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-benzilpiperidino)-1-propanol e seus sais de adicao de acido |
| CH9032/80A CH648550A5 (de) | 1979-12-07 | 1980-12-08 | Verfahren zur herstellung von 4-benzyl-alpha-(p-hydroxyphenyl)-beta-methyl-1-piperidinaethanol und seinen salzen mit saeuren. |
| AT0597580A AT374181B (de) | 1979-12-07 | 1980-12-09 | Verfahren zur herstellung von 4-benzyl-alpha-(p |
| HK71984A HK71984A (en) | 1979-12-07 | 1984-09-20 | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid-addition salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15811279A JPS5681560A (en) | 1979-12-07 | 1979-12-07 | Preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1- propanol and its addition salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5681560A JPS5681560A (en) | 1981-07-03 |
| JPS6239153B2 true JPS6239153B2 (ja) | 1987-08-21 |
Family
ID=15664557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15811279A Granted JPS5681560A (en) | 1979-12-07 | 1979-12-07 | Preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1- propanol and its addition salt |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5681560A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0655045U (ja) * | 1993-01-04 | 1994-07-26 | 義明 谷西 | 着火装置 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4834333B2 (ja) | 2005-06-27 | 2011-12-14 | アルプス薬品工業株式会社 | 光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5131341Y2 (ja) * | 1973-05-11 | 1976-08-06 | ||
| JPS5318377Y2 (ja) * | 1973-10-12 | 1978-05-17 |
-
1979
- 1979-12-07 JP JP15811279A patent/JPS5681560A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0655045U (ja) * | 1993-01-04 | 1994-07-26 | 義明 谷西 | 着火装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5681560A (en) | 1981-07-03 |
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