JPS64946B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、脳血管障害後遺症治療剤として有用
な２―（４―ベンジルピペリジノ）―１―（４―
ヒドロキシフエニル）―１―プロパノール（以下
イフエンプロジルという）およびその付加塩の新
規な製造方法に関する。 従来、イフエンプロジルの製造方法として、知
られている方法は何れもα―ブロム―４―ベンジ
ルオキシプロピオフエノンを経由する方法である
（特公昭47−15348号公報、特開昭50−4081号公報
参照）。すなわち、これら従来法においては、４
―ヒドロキシプロピオフエノンを出発物質とし、
これをベンジル化することにより、４―ベンジル
オキシプロピオフエノンとし、次にこれをブロム
化してα―ブロム―４―ベンジルオキシプロピオ
フエノンを得るという工程を経なければならなか
つた。そして、このブロム化に先立つ上記のベン
ジル化によつて生じたフエニル核上の４―ベンジ
ルオキシ基は、後の工程において脱ベンジルさ
れ、結局、最終目的物たるイフエンプロジルにお
いては、再び４―ヒドロキシ基に戻るものである
が、このようにブロム化に先立つて一旦ベンジル
化を行う理由は、上記のブロム化を、直接４―ヒ
ドロキシプロピオフエノンに対し行うと、フエニ
ル核上のブロム置換が起り易く、そのため、目的
とするα位のブロム置換が達成され難いからであ
る。 しかしながら、前述した如く、前記の４―ベン
ジルオキシプロピオフエノンの４―ベンジルオキ
シ基は、結局、最終目的物たるイフエンプロジル
においては、再び４―ヒドロキシ基になるもので
あるから、前述のベンジル化を省略することが可
能となればイフエンプロジルの製造作業の効率の
上で著しい利点をもたらすこととなる。 本発明者等は、かかるベンジル化の工程を省略
し、しかも好収率をもつてイフエンプロジルを製
造する方法につき、鋭意研究の結果、本発明方法
により極めて効率良く、しかも多くの利点をもつ
てイフエンプロジルを製造し得ることを見出し
た。 すなわち、本発明は、４―ヒドロキシプロピオ
フエノンをメタノール、、エタノールおよびエー
テル類からなる群から選択された１種又は２種以
上を溶媒として用いてブロム化し、次いでこのブ
ロム化に際して反応混合物中に生成し、存在して
いる臭化水素を塩基性物質を加えて固定させると
ともに４―ベンジルピリジンを加え、メタノール
又はエタノールを溶媒として用いて加熱還流し、
得られた反応混合物を接触還元しイフエンプロジ
ル臭化水素酸塩を生成せしめることを特徴とする
イフエンプロジル及びその塩の製法を提供するも
のである。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明方法においては、まず、出発物質４―ヒ
ドロキシプロピオフエノンをメタノール、エタノ
ールおよびエーテル類からなる群から選択された
１種又は２種以上を溶媒として用いてブロム化を
行うが、上記のエーテル類としては、エチルエー
テル、ｎ―ブチルエーテルの如き低級脂肪族エー
テル類やテトラヒドロフラン、ジオキサンの如き
環状エーテル類をあげることができる。 本発明方法においては、このブロム化反応にお
いて使用される溶媒は、メタノール、エタノール
およびエーテル類からなる群から選択された１種
又は２種以上の溶媒であり、また、爾後の縮合反
応および還元反応において使用される溶媒はメタ
ノール又はエタノールであるので、ブロム化反応
においてエーテル類又はエーテル類を含む溶媒を
使用するときは、その使用量は爾後の縮合反応お
よび還元反応における溶媒であるメタノール又は
エタノール中に存在しても反応の進行を阻害しな
い範囲の量であることが好ましい。ブロム化は、
通常のブロム化反応に使用されるブロム化剤を用
いて行う。このブロム化反応を行うと、反応混合
物中にα―ブロム―４―ヒドロキシプロピオフエ
ノンが生成すると共に、それと当モル量の臭化水
素が発生するが、本発明者らは、上記反応混合物
中に存在する臭化水素を塩基性物質を用いて固定
すると、引き続き行う２―ブロモ―４―ヒドロキ
シプロピオフエノンと４―ベンジルピリジンとの
縮合反応が良好に進行することを見出した。本発
明方法において、ここで使用する塩基性物質とし
ては、次の縮合反応に用いる４―ベンジルピリジ
ンそれ自体の他、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、トリエチルアミン等の弱塩基あるい
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基
である。使用する塩基性物質の量としては、この
中和反応に際し、臭化水素酸の量としては、この
中和反応に際し、臭化水素酸との中和反応によら
ない過剰量の塩基性物質が反応系内に存在する
と、縮合反応には直接差支えないが、その後行わ
れる還元反応の進行を妨げる要因となるので注意
を要する。 特に強塩基を用いる場合は、その使用量は過剰
であつてはならず、例えば、４―ヒドロキシプロ
ピオフエノン１当量に対して１当量の臭素を反応
させる場合であつても、副生する臭化水素の一部
はガスとなつて反応系外へ逃げることがあるの
で、強塩基の使用量は１当量を越えてはならな
い。好ましい塩基の使用量および縮合反応の態様
は、次の如くである。すなわち４―ヒドロキシプ
ロピオフエノン１当量に対して１当量の臭素を反
応させた場合、反応混合物にメタノールまたはエ
タノールおよび２当量程度の４―ベンジルピリジ
ンを加えるか、１当量程度４―ベンジルピリジン
と１当量程度の弱塩基もしくは0.7当量程度の強
塩基とを加え、所望により少量の水を加えて、加
熱還流する。かくして縮合反応が良好に進行し、
このように塩基を加えたことによつて、反応系内
には、塩基と臭化水素酸の中和反応によつて生成
した塩が存在することとなるが、この塩の存在は
爾後の還元反応の進行に影響を与えないことが確
認された。 この縮合反応において溶媒として加えられるメ
タノールまたはエタノールの量は出発物質の４―
ヒドロキシプロピオフエノン１モルに対して500
ml〜3000mlが好ましい量である。これは、当該縮
合反応の進行に必要な加熱温度を還流下で与える
に十分な沸点を形成する溶媒系であることは固よ
り、爾後の反応及び操作を円滑に行なわしめるに
好適なものである。また、当該反応において生成
した縮合生成物を次の還元反応に付した際に、還
元反応の良好な進行を計るためには、被還元体で
ある縮合生成物が反応溶液中に溶解した状態で存
在することが望ましい条件となるところ、この溶
媒系はこの条件を満足するものである。 この場合の反応時間は３〜５時間、反応温度は
60〜90℃が適当である。かくして得られた反応混
合物を次いで還元反応に付する。この際に新たに
メタノールまたはエタノールを適宜加えてもよ
く、また加えなくてもよい。この還元反応は、上
記の反応混合物にパラジウム―炭素等の水素添加
触媒を加え、温度60〜95℃で、水素圧20〜50Kg／
cm2の下、６〜８時間行うのが好適である。これに
よりイフエンプロジル臭化水素酸塩が良好な収率
で生成する。 この反応混合物から触媒等の固形分を去し、
必要に応じて減圧下で濃縮した後、これに所望に
より水または有機溶媒を加えて結晶化させるか、
あるいは、そのまま冷却することにより沈殿を生
成せしめてイフエンプロジル臭化水素酸塩を得る
ことができる。かくして得られたイフエンプロジ
ル臭化水素酸塩は通常の方法で例えば、メタノー
ル、エタノールの如き有機溶媒中の理論量の水酸
化ナトリウムまたは過剰量のアンモニアの如きア
ルカリを作用させ、遊離のイフエンプロジルに変
換することができる。 また実際製造上は、イフエンプロジル臭化水素
酸塩を単離せず、還元反応終了後、触媒等の固形
分を去し、液に、アンモニア水を加え、減圧
下に濃縮して残留分としてイフエンプロジルを取
得するのが好都合である。また結晶化および再結
晶化において得られた液からカラムクロマトグ
ラフイーによりイフエンプロジルを回収すること
も可能である。 このようにして得られたイフエンプロジルは適
当な溶媒中で所望の酸と反応させて、その付加塩
に変換することができる。 本発明方法は、イフエンプロジルの工業的製造
方法として次の如き利点を有している。 (1) 本発明の方法では公知方法において採択され
ていたベンジル化を全く行なわないから、公知
方法が有していたベンジル化を行なうこと、特
に有害物質たるベンジルクロライドを用いるこ
とによる作業能率の低下、目的物の収率の低下
等の欠点を本発明の方法は全く有していない。 (2) 本発明の方法は、４―ヒドロキシプロピオフ
エノンの仕込みから目的物の取得までを、一貫
して同一反応容器中で操作可能な方法であり、
したがつて、製造過程中に生成するハロゲン化
化合物の如き有害物質を直接人の手に触れるこ
となく閉鎖系の反応容器内で取扱うことがで
き、そのため、公知方法が有していた有害物質
を単離した形態で取扱う必要性に由来する作業
能率の低下等の欠点がない。 これらの利点により、本発明の方法はイフエン
プロジルおよびその付加塩の工業的製造方法とし
て、公知方法に比し、収率、作業時間において極
めて優れたものとなる。すなわち、本発明の方法
によるときは、４―ヒドロキシプロピオフエノン
から起算して約９時間〜13時間で、約55〜94％の
収率でイフエンプロジルの製造が可能である。こ
れに対し、公知方法は、例えば、特開昭50−4081
号公報の実施例１〜４および実施例６には、縮合
工程および還元工程についての具体例が掲げられ
ているところ、縮合工程の反応時間が2.5〜８時
間を要し、還元工程の反応時間のみでも23時間〜
70時間を要する。この方法によるとブロム化化合
物から起算しても、25.5時間〜78時間を要し、収
率も67〜90％程度である。また特公昭45−15348
号公報記載の例１には、縮合工程で３時間および
還元工程で10時間反応させ、収率81％程度で目的
物を製造する具体例が記載されているが、これら
は何れも本発明方法の優れた利点を比較し得るも
のである。 以下に本発明の実施例を掲げる。 実施例 １ ジオキサン５mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室
温下で滴下する。更に10分間撹拌し、炭酸水素カ
リウム2.0ｇ、４―ベンジルピリジン3.7ｇ、メタ
ノール40mlおよび水１mlを加え、４時間加熱還流
する。次いで反応容器中の空気を窒素ガスで置換
した後、メタノール60mlおよび10％パラジウム―
炭素1.2ｇを加え、水素を流入し、50Kg／cm2の加
圧下、90〜95℃で６時間撹拌する。反応終了後、
触媒等の固形分を去し、液に３％アンモニア
水60mlを加え、全量が約30mlになるまで減圧下で
濃縮する。残留する油状物に氷冷下エーテル５ml
と石油エーテル５mlとの混合液を加え析出する結
晶を取り、イソプロパノールから再結晶すると、
白色結晶としてイフエンプロジル6.3ｇ（81.7％）
が得られた。 融 点：109〜111℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロロ
ホルムージエチルアミン（95：５）を用い
た。紫外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬
の発色試験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO―d6：
ppm）：0.86（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz
な２―（４―ベンジルピペリジノ）―１―（４―
ヒドロキシフエニル）―１―プロパノール（以下
イフエンプロジルという）およびその付加塩の新
規な製造方法に関する。 従来、イフエンプロジルの製造方法として、知
られている方法は何れもα―ブロム―４―ベンジ
ルオキシプロピオフエノンを経由する方法である
（特公昭47−15348号公報、特開昭50−4081号公報
参照）。すなわち、これら従来法においては、４
―ヒドロキシプロピオフエノンを出発物質とし、
これをベンジル化することにより、４―ベンジル
オキシプロピオフエノンとし、次にこれをブロム
化してα―ブロム―４―ベンジルオキシプロピオ
フエノンを得るという工程を経なければならなか
つた。そして、このブロム化に先立つ上記のベン
ジル化によつて生じたフエニル核上の４―ベンジ
ルオキシ基は、後の工程において脱ベンジルさ
れ、結局、最終目的物たるイフエンプロジルにお
いては、再び４―ヒドロキシ基に戻るものである
が、このようにブロム化に先立つて一旦ベンジル
化を行う理由は、上記のブロム化を、直接４―ヒ
ドロキシプロピオフエノンに対し行うと、フエニ
ル核上のブロム置換が起り易く、そのため、目的
とするα位のブロム置換が達成され難いからであ
る。 しかしながら、前述した如く、前記の４―ベン
ジルオキシプロピオフエノンの４―ベンジルオキ
シ基は、結局、最終目的物たるイフエンプロジル
においては、再び４―ヒドロキシ基になるもので
あるから、前述のベンジル化を省略することが可
能となればイフエンプロジルの製造作業の効率の
上で著しい利点をもたらすこととなる。 本発明者等は、かかるベンジル化の工程を省略
し、しかも好収率をもつてイフエンプロジルを製
造する方法につき、鋭意研究の結果、本発明方法
により極めて効率良く、しかも多くの利点をもつ
てイフエンプロジルを製造し得ることを見出し
た。 すなわち、本発明は、４―ヒドロキシプロピオ
フエノンをメタノール、、エタノールおよびエー
テル類からなる群から選択された１種又は２種以
上を溶媒として用いてブロム化し、次いでこのブ
ロム化に際して反応混合物中に生成し、存在して
いる臭化水素を塩基性物質を加えて固定させると
ともに４―ベンジルピリジンを加え、メタノール
又はエタノールを溶媒として用いて加熱還流し、
得られた反応混合物を接触還元しイフエンプロジ
ル臭化水素酸塩を生成せしめることを特徴とする
イフエンプロジル及びその塩の製法を提供するも
のである。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明方法においては、まず、出発物質４―ヒ
ドロキシプロピオフエノンをメタノール、エタノ
ールおよびエーテル類からなる群から選択された
１種又は２種以上を溶媒として用いてブロム化を
行うが、上記のエーテル類としては、エチルエー
テル、ｎ―ブチルエーテルの如き低級脂肪族エー
テル類やテトラヒドロフラン、ジオキサンの如き
環状エーテル類をあげることができる。 本発明方法においては、このブロム化反応にお
いて使用される溶媒は、メタノール、エタノール
およびエーテル類からなる群から選択された１種
又は２種以上の溶媒であり、また、爾後の縮合反
応および還元反応において使用される溶媒はメタ
ノール又はエタノールであるので、ブロム化反応
においてエーテル類又はエーテル類を含む溶媒を
使用するときは、その使用量は爾後の縮合反応お
よび還元反応における溶媒であるメタノール又は
エタノール中に存在しても反応の進行を阻害しな
い範囲の量であることが好ましい。ブロム化は、
通常のブロム化反応に使用されるブロム化剤を用
いて行う。このブロム化反応を行うと、反応混合
物中にα―ブロム―４―ヒドロキシプロピオフエ
ノンが生成すると共に、それと当モル量の臭化水
素が発生するが、本発明者らは、上記反応混合物
中に存在する臭化水素を塩基性物質を用いて固定
すると、引き続き行う２―ブロモ―４―ヒドロキ
シプロピオフエノンと４―ベンジルピリジンとの
縮合反応が良好に進行することを見出した。本発
明方法において、ここで使用する塩基性物質とし
ては、次の縮合反応に用いる４―ベンジルピリジ
ンそれ自体の他、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、トリエチルアミン等の弱塩基あるい
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基
である。使用する塩基性物質の量としては、この
中和反応に際し、臭化水素酸の量としては、この
中和反応に際し、臭化水素酸との中和反応によら
ない過剰量の塩基性物質が反応系内に存在する
と、縮合反応には直接差支えないが、その後行わ
れる還元反応の進行を妨げる要因となるので注意
を要する。 特に強塩基を用いる場合は、その使用量は過剰
であつてはならず、例えば、４―ヒドロキシプロ
ピオフエノン１当量に対して１当量の臭素を反応
させる場合であつても、副生する臭化水素の一部
はガスとなつて反応系外へ逃げることがあるの
で、強塩基の使用量は１当量を越えてはならな
い。好ましい塩基の使用量および縮合反応の態様
は、次の如くである。すなわち４―ヒドロキシプ
ロピオフエノン１当量に対して１当量の臭素を反
応させた場合、反応混合物にメタノールまたはエ
タノールおよび２当量程度の４―ベンジルピリジ
ンを加えるか、１当量程度４―ベンジルピリジン
と１当量程度の弱塩基もしくは0.7当量程度の強
塩基とを加え、所望により少量の水を加えて、加
熱還流する。かくして縮合反応が良好に進行し、
このように塩基を加えたことによつて、反応系内
には、塩基と臭化水素酸の中和反応によつて生成
した塩が存在することとなるが、この塩の存在は
爾後の還元反応の進行に影響を与えないことが確
認された。 この縮合反応において溶媒として加えられるメ
タノールまたはエタノールの量は出発物質の４―
ヒドロキシプロピオフエノン１モルに対して500
ml〜3000mlが好ましい量である。これは、当該縮
合反応の進行に必要な加熱温度を還流下で与える
に十分な沸点を形成する溶媒系であることは固よ
り、爾後の反応及び操作を円滑に行なわしめるに
好適なものである。また、当該反応において生成
した縮合生成物を次の還元反応に付した際に、還
元反応の良好な進行を計るためには、被還元体で
ある縮合生成物が反応溶液中に溶解した状態で存
在することが望ましい条件となるところ、この溶
媒系はこの条件を満足するものである。 この場合の反応時間は３〜５時間、反応温度は
60〜90℃が適当である。かくして得られた反応混
合物を次いで還元反応に付する。この際に新たに
メタノールまたはエタノールを適宜加えてもよ
く、また加えなくてもよい。この還元反応は、上
記の反応混合物にパラジウム―炭素等の水素添加
触媒を加え、温度60〜95℃で、水素圧20〜50Kg／
cm2の下、６〜８時間行うのが好適である。これに
よりイフエンプロジル臭化水素酸塩が良好な収率
で生成する。 この反応混合物から触媒等の固形分を去し、
必要に応じて減圧下で濃縮した後、これに所望に
より水または有機溶媒を加えて結晶化させるか、
あるいは、そのまま冷却することにより沈殿を生
成せしめてイフエンプロジル臭化水素酸塩を得る
ことができる。かくして得られたイフエンプロジ
ル臭化水素酸塩は通常の方法で例えば、メタノー
ル、エタノールの如き有機溶媒中の理論量の水酸
化ナトリウムまたは過剰量のアンモニアの如きア
ルカリを作用させ、遊離のイフエンプロジルに変
換することができる。 また実際製造上は、イフエンプロジル臭化水素
酸塩を単離せず、還元反応終了後、触媒等の固形
分を去し、液に、アンモニア水を加え、減圧
下に濃縮して残留分としてイフエンプロジルを取
得するのが好都合である。また結晶化および再結
晶化において得られた液からカラムクロマトグ
ラフイーによりイフエンプロジルを回収すること
も可能である。 このようにして得られたイフエンプロジルは適
当な溶媒中で所望の酸と反応させて、その付加塩
に変換することができる。 本発明方法は、イフエンプロジルの工業的製造
方法として次の如き利点を有している。 (1) 本発明の方法では公知方法において採択され
ていたベンジル化を全く行なわないから、公知
方法が有していたベンジル化を行なうこと、特
に有害物質たるベンジルクロライドを用いるこ
とによる作業能率の低下、目的物の収率の低下
等の欠点を本発明の方法は全く有していない。 (2) 本発明の方法は、４―ヒドロキシプロピオフ
エノンの仕込みから目的物の取得までを、一貫
して同一反応容器中で操作可能な方法であり、
したがつて、製造過程中に生成するハロゲン化
化合物の如き有害物質を直接人の手に触れるこ
となく閉鎖系の反応容器内で取扱うことがで
き、そのため、公知方法が有していた有害物質
を単離した形態で取扱う必要性に由来する作業
能率の低下等の欠点がない。 これらの利点により、本発明の方法はイフエン
プロジルおよびその付加塩の工業的製造方法とし
て、公知方法に比し、収率、作業時間において極
めて優れたものとなる。すなわち、本発明の方法
によるときは、４―ヒドロキシプロピオフエノン
から起算して約９時間〜13時間で、約55〜94％の
収率でイフエンプロジルの製造が可能である。こ
れに対し、公知方法は、例えば、特開昭50−4081
号公報の実施例１〜４および実施例６には、縮合
工程および還元工程についての具体例が掲げられ
ているところ、縮合工程の反応時間が2.5〜８時
間を要し、還元工程の反応時間のみでも23時間〜
70時間を要する。この方法によるとブロム化化合
物から起算しても、25.5時間〜78時間を要し、収
率も67〜90％程度である。また特公昭45−15348
号公報記載の例１には、縮合工程で３時間および
還元工程で10時間反応させ、収率81％程度で目的
物を製造する具体例が記載されているが、これら
は何れも本発明方法の優れた利点を比較し得るも
のである。 以下に本発明の実施例を掲げる。 実施例 １ ジオキサン５mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室
温下で滴下する。更に10分間撹拌し、炭酸水素カ
リウム2.0ｇ、４―ベンジルピリジン3.7ｇ、メタ
ノール40mlおよび水１mlを加え、４時間加熱還流
する。次いで反応容器中の空気を窒素ガスで置換
した後、メタノール60mlおよび10％パラジウム―
炭素1.2ｇを加え、水素を流入し、50Kg／cm2の加
圧下、90〜95℃で６時間撹拌する。反応終了後、
触媒等の固形分を去し、液に３％アンモニア
水60mlを加え、全量が約30mlになるまで減圧下で
濃縮する。残留する油状物に氷冷下エーテル５ml
と石油エーテル５mlとの混合液を加え析出する結
晶を取り、イソプロパノールから再結晶すると、
白色結晶としてイフエンプロジル6.3ｇ（81.7％）
が得られた。 融 点：109〜111℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロロ
ホルムージエチルアミン（95：５）を用い
た。紫外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬
の発色試験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO―d6：
ppm）：0.86（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz
【式】）、4.39（1H，ｄ，
Ｊ＝6.0Hz
【式】）、
6.47〜7.00（9H，ｍ，芳香環プロトン）
元素分析（C21H27NO2・C3H8Oとして）
理論値Ｃ，74.76；Ｈ，9.15；Ｎ，3.63
実験値Ｃ，74.68；Ｈ，9.17；Ｎ，3.79
実施例 ２
ジオキサン５mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室
温下で滴下する。更に10分間撹拌し、４―ベンジ
ルピリジン7.4ｇ、メタノール40mlを加え、５時
間加熱還流する。反応容器中の空気を窒素ガスで
置換した後、メタノール60mlおよび10％パラジウ
ム―炭素2.0ｇを加え、水素を流入し、50Kg／cm2
の加圧下、90〜95℃で８時間撹拌する。反応終了
後、触媒等の固形分を去し、液を減圧下で濃
縮乾固する。残留する油状物を水洗し、氷冷下エ
ーテル10mlを加え、析出する結晶をとり、エタノ
ールから再結晶すると、白色結晶としてイフエン
プロジル臭化水素酸塩7.6ｇ（93.5％）が得られ
た。 融点：188〜191℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロホ
ルムージエチルアミン（95：５）を用いた。
紫外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬の発
色試験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO―d6：
ppm）：0.01（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz
ノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室
温下で滴下する。更に10分間撹拌し、４―ベンジ
ルピリジン7.4ｇ、メタノール40mlを加え、５時
間加熱還流する。反応容器中の空気を窒素ガスで
置換した後、メタノール60mlおよび10％パラジウ
ム―炭素2.0ｇを加え、水素を流入し、50Kg／cm2
の加圧下、90〜95℃で８時間撹拌する。反応終了
後、触媒等の固形分を去し、液を減圧下で濃
縮乾固する。残留する油状物を水洗し、氷冷下エ
ーテル10mlを加え、析出する結晶をとり、エタノ
ールから再結晶すると、白色結晶としてイフエン
プロジル臭化水素酸塩7.6ｇ（93.5％）が得られ
た。 融点：188〜191℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロホ
ルムージエチルアミン（95：５）を用いた。
紫外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬の発
色試験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO―d6：
ppm）：0.01（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz
【式】）、5.22（1H，
broad ｄ，
【式】）、
6.55〜7.06（9H，ｍ，芳香環プロトン）
元素分析（C21H27NO2・HBrとして）
理論値Ｃ，62.07；Ｈ，6.94；Ｎ，3.45
実験値Ｃ，62.17；Ｈ，7.00；Ｎ，3.25
実施例 ３
ジオキサン４mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温下で滴下する。更に５分間撹拌し、４―ベンジ
ルピリジン14.8ｇ、メタノール100mlを加え、３
時間加熱還流する。反応容器中の空気を窒素ガス
で置換した後、５％パラジウム―炭素3.0ｇを加
え、水素を流入し、50Kg／cm2の加圧下、90〜95℃
で８時間撹拌する。反応終了後、触媒等の固形分
を去し、液に10％アンモニア水30mlを加え、
全量が約30mlになるまで減圧下で濃縮する。残留
分をエーテルで結晶化しイソプロパノールで再結
晶すると白色結晶としてイフエンプロジル11.4ｇ
（74.0％）が得られた。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ４ エーテル10mlに４―ヒドロキシプロピオフエノ
ン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室温
下で滴下する。以下実施例１と同様に処理して、
白色結晶としてイフエンプロジル4.8ｇ（62.3％）
を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ５ ジオキサン５mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室
温下で滴下する。更に10分間撹拌し、無水酢酸ナ
トリウム1.7ｇ、４―ベンジルピリジン3.7ｇ、メ
タノール40mlを加え、５時間加熱還流する。次い
で反応容器中の空気を窒素ガスで置換した後、メ
タノール60mlおよび10％パラジウム―炭素3.0ｇ
を加え、水素を流入し、20Kg／cm2の加圧下、90〜
95℃で８時間撹拌する。以下実施例１と同様に処
理して、白色結晶としてイフエンプロジル4.7ｇ
（61.0％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ６ メタノール５mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室
温下で滴下する。以下実施例１と同様に処理し
て、白色結晶としてイフエンプロジル4.3ｇ
（55.8％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ７ ｎ―ブチルエーテル５mlに４―ヒドロキシプロ
ピオフエノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム
化3.6ｇを室温下で滴下する。以下実施例１と同
様に処理して、白色結晶としてイフエンプロジル
4.4ｇ（57.1％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ８ テトラヒドロフラン５mlに４―ヒドロキシプロ
ピオフエノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム
3.6ｇを室温下で滴下する。以下実施例１と同様
に処理して、白色結晶としてイフエンプロジル
4.6ｇ（59.7％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ９ ジオキサン４mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。更に10分間撹拌した後４―ベンジ
ルピリジン7.5ｇ、水１ml、エタノール100mlと炭
酸水素カリウム4.0ｇを加えて５時間加熱還流す
る。次いで反応容器中の空気を窒素ガスで置換し
た後10％パラジウム―炭素2.0ｇを加え、水素を
流入し、50Kg／cm2の加圧下、90〜95℃で８時間撹
拌する。反応終了後触媒等の固形分を去し、
液を減圧下で濃縮乾固する。残留分を氷水で洗浄
後アセトンで結晶化し、エタノールで再結晶する
と白色結晶としてイフエンプロジル臭化水素酸塩
13.7ｇ（84.3％）が得られる。 この結晶の物性値は実施例２で得られた値と一
致した。 実施例 10 エタノール10mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。さらに10分間撹拌した後、４―ベ
ンジルピリジン7.5ｇ、エタノール100mlと無水酢
酸ナトリウム3.28ｇを加えて５時間加熱還流す
る。次いで反応容器の空気を窒素ガスで置換した
後10％パラジウム―炭素2.0ｇを加え、水素を流
入し、以下実施例３と同様に処理して白色結晶と
してイフエンプロジル8.5ｇ（55.1％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 11 ジオキサン４mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。更に５分間撹拌した後４―ベンジ
ルピリジン7.5ｇ、メタノール100mlと炭酸カリウ
ム2.0ｇを加えて５時間加熱還流する。以下実施
例９と同様に処理して白色結晶としてイフエンプ
ロジル臭化水素酸塩12.2ｇ（75.0％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られた値と一
致した。 実施例 12 ジオキサン４mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。更に10分間撹拌した後４―ベンジ
ルピリジン7.5ｇ、メタノール100mlと10N水酸化
カリウム溶液2.8mlを加え５時間加熱還流する。
次いで容器中の空気を窒素ガスで置換した後10％
パラジウム―炭素3.0ｇを加え、水素を流入し、
50Kg／cm2の加圧下、60〜70℃で８時間撹拌する。
以下実施例９と同様に処理して白色結晶としてイ
フエンプロジル臭化水素酸塩12.1ｇ（74.4％）を
得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られた値と一
致した。 実施例 13 ジオキサン４mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。更に10分間撹拌した後４―ベンジ
ルピリジン7.5ｇ、メタノール100mlと100N水酸
化ナトリウム溶液2.8mlを加えて５時間加熱還流
する。次いで反応容器中の空気を窒素ガスで置換
した後10％パラジウム―炭素2.0ｇを加え水素を
流入し、50Kg／cm2の加圧下、90〜95℃で８時間撹
拌する。反応終了後、触媒等の固形分を去し、
液に1N水酸化ナトリウム溶液40mlを加え、全
量が30mlになるまで減圧下で濃縮する。残留する
油状物を氷冷下エーテル10mlと石油エーテル10ml
との混合溶液で結晶化し、イソプロパノールで再
結晶すると白色結晶としてイフエンプロジル12.0
ｇ（77.8％）が得られた。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 14 ジオキサン４mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。更に10分間撹拌した後４―ベンジ
ルピリジン6.4ｇ、水１ml、メタノール100mlと炭
酸水素カリウム4.0ｇを加えて５時間加熱還流す
る。以下実施例９と同様に処理して白色結晶とし
てイフエンプロジル臭化水素酸塩10.6ｇ（66.4
％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られた値と一
致した。 実施例 15 ジオキサン３mlとメタノール１mlとの混合溶液
に４―ヒドロキシプロピオフエノン6.0ｇを加え、
撹拌しながらブロム6.4ｇを室温下で滴下する。
さらに10分間撹拌した後４―ベンジルピリジン
7.5ｇ、エタノール100mlと無水酢酸ナトリウム
3.28ｇを加えて５時間加熱還流する。以下実施例
10と同様に処理して白色結晶としてイフエンプロ
ジル11.2ｇ（72.6％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 16 ジオキサン５mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室
温下で滴下する。更に10分間撹拌し、炭酸水素カ
リウム2.0ｇ、４―ベンジルピリジン3.7ｇ、メタ
ノール40mlおよび水１mlを加え、４時間加熱還流
する。次いで反応容器中の空気を窒素ガスで置換
した後、メタノール60mlおよび10％パラジウム―
炭素1.2ｇを加え、水素を流入し、50Kg／cm2の加
圧下、90〜95℃で６時間撹拌する。反応終終了
後、触媒等の固形分を去し、液に３％アンモ
ニア水60mlを加え、全量が約30mlになるまで減圧
下で濃縮する。残留する油状物に氷冷下エーテル
５mlと石油エーテル５mlとの混合液を加え、析出
する結晶を得、イソプロパノールで再結晶すると
白色結晶としてイフエンプロジル6.2ｇ（80.4％）
が得られた。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 上記結晶化および再結晶化において得られた
液にメタノール50ml、シリカゲル（商標、ワコー
ゲルＣ―200）20ｇを加え、減圧下で乾固する。
これをシリカゲル（商標、ワコーゲルＣ―200）
60ｇを充填したカラム（直径２cm）に積層し、ク
ロロホルム400ml、酢酸エチル100mlの混合溶液で
留出し、留分は棄去する。次いで酢酸エチル500
mlで留出し、留分を減圧下で濃縮乾固し、残留分
をイソプロパノールで結晶化して白色結晶として
イフエンプロジル1.0ｇ（13.0％）を得る。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 このようにしてイフエンプロジル7.2ｇ（93.4
％）を得た。 実施例 17 （イフエンプロジルの臭化水素酸塩よりイフエ
ンプロジルへの変換） 実施例２において製造されたイフエンプロジル
臭化水素酸塩3.8ｇをメタノール12mlに熱時溶解
し、これを３％アンモニア水50mlを加え撹拌後、
全量が約15mlになるまで減圧濃縮した。残留分を
イソプロパノール７mlで結晶化して白色結晶とし
てイフエンプロジル3.3ｇ（91.7％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 18 （イフエンプロジルよりイフエンプロジル酒石
酸塩の調製） 実施例１において製造されたイフエンプロジル
3.0ｇを、メタノール９mlに酒石酸0.58ｇを溶解
した溶液に加え溶解するまで撹拌する。これを冷
却し、析出する結晶を取し、メタノールで洗浄
後、乾燥させ、白色結晶としてイフエンプロジル
酒石酸塩3.0ｇ（92.7％）を得た。 融点：140〜148℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロロ
ホルムージエチルアミン（95：５）を用い
た。紫外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬
の発色試験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO―d6：
ppm）：0.95（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz
ノン6.0ｇを加え、撹拌しながらブロム6.4ｇを室
温下で滴下する。更に５分間撹拌し、４―ベンジ
ルピリジン14.8ｇ、メタノール100mlを加え、３
時間加熱還流する。反応容器中の空気を窒素ガス
で置換した後、５％パラジウム―炭素3.0ｇを加
え、水素を流入し、50Kg／cm2の加圧下、90〜95℃
で８時間撹拌する。反応終了後、触媒等の固形分
を去し、液に10％アンモニア水30mlを加え、
全量が約30mlになるまで減圧下で濃縮する。残留
分をエーテルで結晶化しイソプロパノールで再結
晶すると白色結晶としてイフエンプロジル11.4ｇ
（74.0％）が得られた。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ４ エーテル10mlに４―ヒドロキシプロピオフエノ
ン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室温
下で滴下する。以下実施例１と同様に処理して、
白色結晶としてイフエンプロジル4.8ｇ（62.3％）
を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ５ ジオキサン５mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室
温下で滴下する。更に10分間撹拌し、無水酢酸ナ
トリウム1.7ｇ、４―ベンジルピリジン3.7ｇ、メ
タノール40mlを加え、５時間加熱還流する。次い
で反応容器中の空気を窒素ガスで置換した後、メ
タノール60mlおよび10％パラジウム―炭素3.0ｇ
を加え、水素を流入し、20Kg／cm2の加圧下、90〜
95℃で８時間撹拌する。以下実施例１と同様に処
理して、白色結晶としてイフエンプロジル4.7ｇ
（61.0％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ６ メタノール５mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室
温下で滴下する。以下実施例１と同様に処理し
て、白色結晶としてイフエンプロジル4.3ｇ
（55.8％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ７ ｎ―ブチルエーテル５mlに４―ヒドロキシプロ
ピオフエノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム
化3.6ｇを室温下で滴下する。以下実施例１と同
様に処理して、白色結晶としてイフエンプロジル
4.4ｇ（57.1％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ８ テトラヒドロフラン５mlに４―ヒドロキシプロ
ピオフエノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム
3.6ｇを室温下で滴下する。以下実施例１と同様
に処理して、白色結晶としてイフエンプロジル
4.6ｇ（59.7％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 ９ ジオキサン４mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。更に10分間撹拌した後４―ベンジ
ルピリジン7.5ｇ、水１ml、エタノール100mlと炭
酸水素カリウム4.0ｇを加えて５時間加熱還流す
る。次いで反応容器中の空気を窒素ガスで置換し
た後10％パラジウム―炭素2.0ｇを加え、水素を
流入し、50Kg／cm2の加圧下、90〜95℃で８時間撹
拌する。反応終了後触媒等の固形分を去し、
液を減圧下で濃縮乾固する。残留分を氷水で洗浄
後アセトンで結晶化し、エタノールで再結晶する
と白色結晶としてイフエンプロジル臭化水素酸塩
13.7ｇ（84.3％）が得られる。 この結晶の物性値は実施例２で得られた値と一
致した。 実施例 10 エタノール10mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。さらに10分間撹拌した後、４―ベ
ンジルピリジン7.5ｇ、エタノール100mlと無水酢
酸ナトリウム3.28ｇを加えて５時間加熱還流す
る。次いで反応容器の空気を窒素ガスで置換した
後10％パラジウム―炭素2.0ｇを加え、水素を流
入し、以下実施例３と同様に処理して白色結晶と
してイフエンプロジル8.5ｇ（55.1％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 11 ジオキサン４mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。更に５分間撹拌した後４―ベンジ
ルピリジン7.5ｇ、メタノール100mlと炭酸カリウ
ム2.0ｇを加えて５時間加熱還流する。以下実施
例９と同様に処理して白色結晶としてイフエンプ
ロジル臭化水素酸塩12.2ｇ（75.0％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られた値と一
致した。 実施例 12 ジオキサン４mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。更に10分間撹拌した後４―ベンジ
ルピリジン7.5ｇ、メタノール100mlと10N水酸化
カリウム溶液2.8mlを加え５時間加熱還流する。
次いで容器中の空気を窒素ガスで置換した後10％
パラジウム―炭素3.0ｇを加え、水素を流入し、
50Kg／cm2の加圧下、60〜70℃で８時間撹拌する。
以下実施例９と同様に処理して白色結晶としてイ
フエンプロジル臭化水素酸塩12.1ｇ（74.4％）を
得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られた値と一
致した。 実施例 13 ジオキサン４mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。更に10分間撹拌した後４―ベンジ
ルピリジン7.5ｇ、メタノール100mlと100N水酸
化ナトリウム溶液2.8mlを加えて５時間加熱還流
する。次いで反応容器中の空気を窒素ガスで置換
した後10％パラジウム―炭素2.0ｇを加え水素を
流入し、50Kg／cm2の加圧下、90〜95℃で８時間撹
拌する。反応終了後、触媒等の固形分を去し、
液に1N水酸化ナトリウム溶液40mlを加え、全
量が30mlになるまで減圧下で濃縮する。残留する
油状物を氷冷下エーテル10mlと石油エーテル10ml
との混合溶液で結晶化し、イソプロパノールで再
結晶すると白色結晶としてイフエンプロジル12.0
ｇ（77.8％）が得られた。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 14 ジオキサン４mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン6.0ｇを加え撹拌しながらブロム6.4ｇを室温
下で滴下する。更に10分間撹拌した後４―ベンジ
ルピリジン6.4ｇ、水１ml、メタノール100mlと炭
酸水素カリウム4.0ｇを加えて５時間加熱還流す
る。以下実施例９と同様に処理して白色結晶とし
てイフエンプロジル臭化水素酸塩10.6ｇ（66.4
％）を得る。 この結晶の物性値は実施例２で得られた値と一
致した。 実施例 15 ジオキサン３mlとメタノール１mlとの混合溶液
に４―ヒドロキシプロピオフエノン6.0ｇを加え、
撹拌しながらブロム6.4ｇを室温下で滴下する。
さらに10分間撹拌した後４―ベンジルピリジン
7.5ｇ、エタノール100mlと無水酢酸ナトリウム
3.28ｇを加えて５時間加熱還流する。以下実施例
10と同様に処理して白色結晶としてイフエンプロ
ジル11.2ｇ（72.6％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 16 ジオキサン５mlに４―ヒドロキシプロピオフエ
ノン3.0ｇを加え、撹拌しながらブロム3.6ｇを室
温下で滴下する。更に10分間撹拌し、炭酸水素カ
リウム2.0ｇ、４―ベンジルピリジン3.7ｇ、メタ
ノール40mlおよび水１mlを加え、４時間加熱還流
する。次いで反応容器中の空気を窒素ガスで置換
した後、メタノール60mlおよび10％パラジウム―
炭素1.2ｇを加え、水素を流入し、50Kg／cm2の加
圧下、90〜95℃で６時間撹拌する。反応終終了
後、触媒等の固形分を去し、液に３％アンモ
ニア水60mlを加え、全量が約30mlになるまで減圧
下で濃縮する。残留する油状物に氷冷下エーテル
５mlと石油エーテル５mlとの混合液を加え、析出
する結晶を得、イソプロパノールで再結晶すると
白色結晶としてイフエンプロジル6.2ｇ（80.4％）
が得られた。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 上記結晶化および再結晶化において得られた
液にメタノール50ml、シリカゲル（商標、ワコー
ゲルＣ―200）20ｇを加え、減圧下で乾固する。
これをシリカゲル（商標、ワコーゲルＣ―200）
60ｇを充填したカラム（直径２cm）に積層し、ク
ロロホルム400ml、酢酸エチル100mlの混合溶液で
留出し、留分は棄去する。次いで酢酸エチル500
mlで留出し、留分を減圧下で濃縮乾固し、残留分
をイソプロパノールで結晶化して白色結晶として
イフエンプロジル1.0ｇ（13.0％）を得る。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 このようにしてイフエンプロジル7.2ｇ（93.4
％）を得た。 実施例 17 （イフエンプロジルの臭化水素酸塩よりイフエ
ンプロジルへの変換） 実施例２において製造されたイフエンプロジル
臭化水素酸塩3.8ｇをメタノール12mlに熱時溶解
し、これを３％アンモニア水50mlを加え撹拌後、
全量が約15mlになるまで減圧濃縮した。残留分を
イソプロパノール７mlで結晶化して白色結晶とし
てイフエンプロジル3.3ｇ（91.7％）を得た。 この結晶の物性値は実施例１で得られた値と一
致した。 実施例 18 （イフエンプロジルよりイフエンプロジル酒石
酸塩の調製） 実施例１において製造されたイフエンプロジル
3.0ｇを、メタノール９mlに酒石酸0.58ｇを溶解
した溶液に加え溶解するまで撹拌する。これを冷
却し、析出する結晶を取し、メタノールで洗浄
後、乾燥させ、白色結晶としてイフエンプロジル
酒石酸塩3.0ｇ（92.7％）を得た。 融点：140〜148℃ 薄層クロマトグラフイー：Rf0.35 珪藻土を支持体とし、展開溶媒としてクロロ
ホルムージエチルアミン（95：５）を用い
た。紫外光線の照射、ドラーゲンドルフ試薬
の発色試験により単一スポツトを確認した。 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO―d6：
ppm）：0.95（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz
【式】）、3.981/2×（2H，
Ｓ，
【式】）、4.96（1H，broad
―ｄ，
【式】）、6.55―
7.04（9H，ｍ，芳香環プロトン）
元素分析（C17H27NO2）C4H6O6・12/7H2O
理論値Ｃ，66.42；Ｈ，7.69；Ｎ，3.37
実験値Ｃ，66.60；Ｈ，7.58；Ｎ，3.40
Claims (1)
- １ ４―ヒドロキシプロピオフエノンをメタノー
ル、エタノールおよびエーテル類からなる群から
選択された１種又は２種以上を溶媒として用いて
ブロム化し、次いでこのブロム化に際して反応混
合物中に生成し存在している臭化水素を塩基性物
質を加えて固定させるとともに４―ベンジルピリ
ジンを加え、メタノール又はエタノールを溶媒と
して用いて加熱還流し、得られた反応混合物を接
触還元し２―（４―ベンジルピペリジノ）―１―
（４―ヒドロキシフエニル）―１―プロパノール
臭化水素酸塩を生成せしめることを特徴とする２
―（４―ベンジルピペリジノ）―１―（４―ヒド
ロキシフエニル）―１―プロパノール及びその塩
の製法。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17319879A JPS5697270A (en) | 1979-12-30 | 1979-12-30 | Preparation of 2- 4-benzylpiperidino -1- 4-hydroxyphenyl -1- propanol and addition salt thereof |
| PH24937A PH16735A (en) | 1979-12-07 | 1980-12-03 | A new process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof |
| GB8038771A GB2067187B (en) | 1979-12-07 | 1980-12-03 | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof |
| CA000366167A CA1141387A (en) | 1979-12-07 | 1980-12-04 | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2- (4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid-addition salts thereof |
| US06/213,033 US4377691A (en) | 1979-12-07 | 1980-12-04 | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid-addition salts thereof |
| ES497527A ES8200342A1 (es) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Un procedimiento para la preparacion de 1-(4-hidroxifenil)- 2-(4-bencilpiperidino)-1-propanol |
| DE19803045916 DE3045916A1 (de) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Verfahren zur herstellung von 4-benzyl- (alpha) -(p-hydroxyphenyl)- (beta) -methyl-1-piperidinaethanol und seinen salzen mit saeuren |
| AR283504A AR229157A1 (es) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Procedimiento para la preparacion de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-bencilpiperidino)-1-propanol |
| IT26487/80A IT1148744B (it) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Processo per la preparazione di 1-(4-idrossifenil)-2-(4-benzilpiperidino)-1-propanolo e relativi sali di addizione con acido |
| FR8025923A FR2471374A1 (fr) | 1979-12-07 | 1980-12-05 | Nouveau procede pour la preparation du 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propanol et de ses sels d'addition d'acides |
| BR8008020A BR8008020A (pt) | 1979-12-07 | 1980-12-08 | Processo para a preparacao de 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-benzilpiperidino)-1-propanol e seus sais de adicao de acido |
| CH9032/80A CH648550A5 (de) | 1979-12-07 | 1980-12-08 | Verfahren zur herstellung von 4-benzyl-alpha-(p-hydroxyphenyl)-beta-methyl-1-piperidinaethanol und seinen salzen mit saeuren. |
| AT0597580A AT374181B (de) | 1979-12-07 | 1980-12-09 | Verfahren zur herstellung von 4-benzyl-alpha-(p |
| HK71984A HK71984A (en) | 1979-12-07 | 1984-09-20 | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid-addition salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17319879A JPS5697270A (en) | 1979-12-30 | 1979-12-30 | Preparation of 2- 4-benzylpiperidino -1- 4-hydroxyphenyl -1- propanol and addition salt thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5697270A JPS5697270A (en) | 1981-08-05 |
| JPS64946B2 true JPS64946B2 (ja) | 1989-01-10 |
Family
ID=15955912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17319879A Granted JPS5697270A (en) | 1979-12-07 | 1979-12-30 | Preparation of 2- 4-benzylpiperidino -1- 4-hydroxyphenyl -1- propanol and addition salt thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5697270A (ja) |
-
1979
- 1979-12-30 JP JP17319879A patent/JPS5697270A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5697270A (en) | 1981-08-05 |
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