JP4799891B2 - カルボン酸化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
(式中、nは1〜6の整数を表わす。)
で示されるカルボン酸化合物は、医薬中間体として有用であり(例えば特許文献1参照。)、その製造方法として、例えば式(4)
(式中、Rは低級アルキル基を表わす。)
で示されるエステル化合物と式(5)
(式中、nは1〜6の整数を表わし、Xはハロゲン原子を表わす。)
で示されるハロゲン化合物とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させて、次いで加水分解処理する方法が知られている(例えば特許文献1参照。)。しかしながら、式(4)で示されるエステル化合物と式(5)で示されるハロゲン化合物との反応だけでなく、下記スキーム1
で示される副反応が進行し、目的とする式(1)
(式中、Rおよびnは上記と同一の意味を表わす。)
で示されるエステル化合物以外に、式(2)
(式中、Rは上記と同一の意味を表わす。)
で示される化合物と式(6)
で示される化合物も生成していた。これら副生物のうち、特に、式(2)で示される化合物は、式(1)で示されるエステル化合物と化学構造が類似しているため、式(1)で示されるエステル化合物との分離も難しかった。しかも、式(1)で示されるエステル化合物と式(2)で示される化合物とを含む混合物を加水分解処理すると、式(1)で示されるエステル化合物と同様に、式(2)で示される化合物も加水分解され、式(7)
(式中、Rは上記と同一の意味を表わす。)
で示されるカルボン酸類に変換され、目的とする式(3)で示されるカルボン酸化合物中に混入してくるという問題があった。
で示されるエステル化合物(以下、エステル化合物(1)と略記する。)の式中、Rは低級アルキル基を表わし、nは1〜6の整数を表わす。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数1〜3の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
(式中、Rは上記と同一の意味を表わす。)
で示される化合物(以下、化合物(2)と略記する。)としては、例えば4−メトキシ安息香酸メチル、4−エトキシ安息香酸エチル、4−n−プロポキシ安息香酸n−プロピル、4−イソプロポキシ安息香酸イソプロピル等が挙げられる。
(式中、Rは上記と同一の意味を表わす。)
で示されるカルボン酸類(以下、カルボン酸類(7)と略記する。)を水層側へ除去することができ、式(3)
(式中、nは上記と同一の意味を表わす。)
で示されるカルボン酸化合物(以下、カルボン酸化合物(3)と略記する。)を含む有機層を取り出すことができる。カルボン酸類(7)の水層側への除去効果をより高め、前記有機層中へのカルボン酸類(7)の混入量をより削減するという観点から、加水分解処理液のpHは、5〜7に調整することが好ましい。pH4より低いpHでは、カルボン酸類(7)の水層側への除去効果が小さく、カルボン酸化合物(3)を含む有機層中への混入量が増大しやすくなり、また、pHが8より高いと、カルボン酸化合物(3)の水層へのロス量が増加し、収率が低下するとともに、分液性も悪くなる。
(式中、Rは上記と同一の意味を表わす。)
で示されるエステル化合物(以下、エステル化合物(4)と略記する。)と式(5)
(式中、nは上記と同一の意味を表わし、Xはハロゲン原子を表わす。)
で示されるハロゲン化合物(以下、ハロゲン化合物(5)と略記する。)とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させて得られる反応液、前記反応液と水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて分液処理して得られる有機層等が挙げられる。
攪拌装置を付したフラスコに、4−ヒドロキシ安息香酸メチル56.7g、炭酸カリウム(無水)53.8gおよびN,N−ジメチルホルムアミド108.1gを仕込み、内温110℃に昇温した。同温度で、4−フェニル−1−クロロブタン60gを2時間かけて滴下した後、同温度で12時間攪拌、反応させた。トルエン138gを加え、内温80℃以下に冷却した後、水180gを加えた。内温65℃に調整し、同温度で分液処理し、油層と水層を得た。該油層を水240g、次いで1重量%水酸化ナトリウム水溶液180g、さらに水180gで洗浄処理し、4−(4−フェニルブトキシ)安息香酸メチルを含む油層246.7gを得た。含量:39.0%、収率:96%(4−フェニル−1−クロロブタン基準)。なお、前記油層中には、4−メトキシ安息香酸メチルが0.20%(面積百分率値)含まれていた。
攪拌装置を付したフラスコに、4−フェニル−1−クロロブタン35.3g、4−ヒドロキシ安息香酸メチル33g、炭酸カリウム(無水)31.4g、N,N−ジメチルホルムアミド52.5gおよびトルエン52.5gを仕込み、内温125〜128℃に昇温後、同温度で10時間攪拌、反応させた。トルエン24.5gを加え、内温80℃以下に冷却した後、水105gを加えた。内温65℃に調整し、同温度で分液処理し、油層と水層を得た。該油層を水140g、次いで1重量%水酸化ナトリウム水溶液105g、さらに水105gで洗浄処理し、4−(4−フェニルブトキシ)安息香酸メチルを含む油層138gを得た。含量:40.5%、収率:96%(4−フェニル−1−クロロブタン基準)。なお、前記油層中には、4−メトキシ安息香酸メチルが0.46%(面積百分率値)含まれていた。
攪拌装置を付したフラスコに、4−ヒドロキシ安息香酸メチル33g、炭酸カリウム(無水)31.4gおよびN,N−ジメチルホルムアミド51.5gを仕込み、内温100℃に昇温した。同温度で、4−フェニル−1−クロロブタン35gを2時間かけて滴下した後、同温度で7時間攪拌、反応させ、さらに、内温115℃に昇温後、7時間攪拌、反応させた。トルエン88gを加え、内温80℃以下に冷却した後、水88gを加えた。内温65℃に調整し、同温度で分液処理し、油層と水層を得た。該油層を水88g、次いで1重量%水酸化ナトリウム水溶液88g、さらに水88gで洗浄処理し、4−(4−フェニルブトキシ)安息香酸メチルを含む油層147gを得た。含量:38.2%、収率:97%(4−フェニル−1−クロロブタン基準)。なお、前記油層中には、4−メトキシ安息香酸メチルが0.19%(面積百分率値)含まれていた。
Claims (8)
- 前記混合物を加水分解処理した後、pH5〜7に調整して分液処理する請求項1に記載のカルボン酸化合物の製造方法。
- 式(1)で示されるエステル化合物と式(2)で示される化合物とを含む混合物が、式(4)で示されるエステル化合物と式(5)で示されるハロゲン化合物とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させ、得られる反応液と水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒とを混合した後、分液処理して得られる有機層である請求項3に記載のカルボン酸化合物の製造方法。
- 式(1)で示されるエステル化合物の式中、nが4である請求項1または請求項2に記載のカルボン酸化合物の製造方法。
- 非プロトン性極性溶媒中で反応させる請求項3または請求項4に記載のカルボン酸化合物の製造方法。
- 非プロトン性極性溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドンまたはジメチルスルホキシドである請求項6に記載のカルボン酸化合物の製造方法。
- 式(5)で示されるハロゲン化合物が、4−フェニル−1−クロロブタンである請求項2または請求項4に記載のカルボン酸化合物の製造方法。
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