JPH02231476A - オキソキノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は、強力な抗菌活性を示すオキソキノリンカルボ
ン酸誘導体（１）に関するものであり、これより細菌感
染症を治療する医薬として有用な化合物を提供するもの
である。

発明の構成 本発明のオキソキノリンカルボン酸誘導体は、一般式 で表わされる化合物およびその薬理上許容される塩また
はエステルである。

上記式中、Ｒ１はフッ素置換メトキシ基を示し、子、水
酸基、アミノ基、置換基として水酸基、低級アルコキシ
基、低級脂肪族アシルオキシ基、低級脂肪族アシル基、
カルボキシ基、低級アルコキシ力ルボニル基、スルフォ
基、アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基あるいはモノ
若しくはジ低級アルキルアミノ基を有してもよい低級ア
ルキル基、アラルキル基または低級脂肪族アシル基を示
し、Ｒ１は水素原子または置換基として水酸基、低級ア
ルコキシ基、あるいはハロゲン原子を有していてもよい
低級アルキル基を示し、Ａはエチレン基、トリメチレン
基または式−ＣＯＣＨｚ一基を示し、ｍは１または２を
示す。）、 Ｋ′ （式中、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基をＲ５お
よびＲ６は同一または異なって水素原子、低級アルキル
基またはアラルキル基を示し、ｎ′は０またはｌを示す
。）、水酸基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ４は水
素原子、置換基として水酸基、低級アルコキシ基あるい
はハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基、水
酸基またはアルキル部分にフッ素原子を有していてもよ
い低級アルコキシ基を示し、Ｂはメチレン基、エチレン
基、トリメチレン基またはテトラメチレン基を示し、ｎ
は１または２を示す。））、原子または硫黄原子を示す
。）を示す。

前記一般式（１）において、好適にはＲ’　はモノフル
オ口メトキシ基、ジフルオ口メトキシ基またはトリフル
オロメトキシ基を示し、 ＹにおけるＲ！は水素原子；水酸基：アミノ基；置換基
として水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ　−ブロボキシ
、イソブロポキシのような炭素数１乃至３個を有する直
鎖状若しくは分技鎖状のアルコキシ基、アセトキシ、プ
ロビオニルオキシ、ｎ−プチリルオキシ、イソブチリル
オキシのような炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシル
オキシ基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブ
チリル、イソブチリルのような炭素数！乃至４個を有す
る脂肪族アシル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル
、エトキシカルポニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニルのような炭素数２乃至４個を有
するアルコキシカルボニル基、スルフォ基、アミノ基、
アセトアミド、プロビオニルアミノ、ｎ−プチリルアミ
ノ、イソブチリルアミノのような炭素数２乃至４個を有
する脂肪族アシルアミノ基あるいはメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ｎ−プロピルアミン、イソブロピルアミノ、
ｎ−プチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、ジブロビルアミノ、ジイソプロビル
アミノのような炭素数１乃至４個を有するモノ若しくは
ジアルキルアミノ基を有していてもよいメチル、エチル
、ｎ−プロビル、イソブロビル、ｎ−プチル、イソブチ
ルのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分
枝鎖状のアルキル基：ベンジル、ｐ−メトキシベンジル
、ｐ−アミノベンジル、ｐ−メチルアミノベンジル、ｐ
−ジメチルアミノベンジルのような置換基として低級ア
ルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルア
ミノ基を有していてもよいアラルキル基：またはホルミ
ル、アセチル、ｎブチリル、イソブチリルのような炭素
数１乃至４個を有する脂肪族アシル基を示し、Ｒ３は水
素原子；または置換基として水酸基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロボキシのような炭素数１
乃至３個を有する直鎖状若しくは分技鎖状のアルコキシ
基あるいはフッ素、塩素のようなハロゲン原子を有して
いてもよいメチル、エチル、ｎ−プロビル、イソプロビ
ルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基を示し
、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子；メチ
ル、エチル、ｎ−プロビル、イソプロビルのような炭素
数１乃至３個を有するアルキル基；またはベンジル、Ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−アミノベンジル、ｐ−メチル
アミノベンジル、ｐ−ジメチルアミノベンジルのような
置換基として低級アルコキシ基、アミノ基、モノ若しく
はジ低級アルキルアミノ基を有していてもよいアラルキ
ル基を示し、さらに、Ｗは水酸基；またはメトキシ、エ
トキシ、ｎ−ブロボキシ、イソブロポキシのような炭素
数１乃至３個を有するアルコキシ基を示し、Ｒ４は水素
原子；置換基として水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロボキシ、イソプロボキシのような炭素数１乃至３個
を有する直鎖状若しくは分技鎖状のアルコキシ基あるい
はフッ素、塩素のようなハロゲン原子を有していてもよ
いメチル、エチル、ｎ　−プロビル、イソプロビルのよ
うな炭素数１乃至３個を有するアルキル基；水酸基；ま
たは１乃至３個のフッ素原子を有していてもよいメトキ
シ、エトキシ、ｎ−ブロボキシ、イソプロボキシのよう
な炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基を示し、Ｒ７
は水素原子；またはメチル、エチル、ｎ−プロビル、イ
ソブロビルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル
基を示し、Ａはエチレン基、トリメチレン基または式−
ＣＯＣＲ．一基を示し、Ｂはメチレン基、エチレン基、
トリメチレン基またはテトラメチレン基を示し、Ｚは酸
素原子または硫黄原子を示し、ｍおよびｎは１または２
を示し、ｎ′は０または１を示す。

前記一般式（Ｉ）におけるさらに好適な化合物としでは
、粋１がモノフルオ口メトキシ基、ジフルオ口メトキシ
基またはトリフルオロメトキシ基を示し、Ｙが式 〔上記式中、Ｒｔ，Ｒｆｆ、Ｒ４、ＲＳ、Ｒ＆Ｒ’　、
Ａ％　ＺＳｍ，ｎおよびｎ′は前述したものと同意義を
示し、Ｂ′はメチレン基またはエチレン基を示し、Ｒ４
′、Ｒｌ１およびＲ９は同一または異なって水素原子ま
たは炭素数１乃至３個のアルキル基を示す。〕 を示す化合物を挙げることができる。

前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要に応じて薬理
上許容される塩またはエステルにすることができる。

そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−｝ルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸の酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、ア
ルミニウム塩のようなカルボン酸の金属塩があげられる
。また、エステルを形成する基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロビル、イソプロビル、ｎーブチル、イソブ
チルのような低級アルキル基、ベンジルのようなアラル
キル基、アセトキシメチル、ビバロイルオキシメチルの
ような低級脂肪族アシルオキシアルキル基、ｌ−（エト
キシ力ルポニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルのような低級アルコキシ力ル
ポニルオキシアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ力ル
ポニルメチル基のようなＮ，Ｎ−ジ置換アミノカルポニ
ルアルキル基、フタリジル基または（５−メチル−２−
オキソー１．３−ジオキソレンー４−イル）メチル基な
どの生体内で容易にカルボキシ基に変換し得る基があげ
られる。なお、本発明の化合物（１）は、水和物として
も存在することができる。

本発明の前記一般式（１）を有する化合物として、以下
の表に例示する化合９，およびその薬理上許容される塩
およびエステルを挙げることができメー二二一裏 第一表 （つづき） 第一≦冫一麦 第一≦二一表 （つづき） 第一二二一表 （つづき） 男一≦冫一表 （つづき） 王一≦冫一衷 （つづき） 男−二二一麦 （つづき） 勇一≦二一表 （つづき） 第一ｊミー表 男一二七一表 （つづき） 男一＝七一衷 （つづき） 男ユ」辷一表 （つづき） 第一ｊミー表 （つづき） 】−』七一表 （つづき） 反茄１ｍ 本発明の前記一般式（１）を有する新規化合物は、例え
ば以下に示す反応　　　ＡｉＢ”に従って製造すること
ができる。

（Ｕ） 上記式中、Ｒ１およびＹは前述したものと同意義を示し
、Ｒ＋ｏは水素原子またはメチル、エチルのような低級
アルキル基を示す。

すなわち、本発明の新規化合物（１）は、化合物（ｎ）
またはそのフン化ホウ素キレート化合物（Ｖ）と１乃至
数モル倍のアミン化合物（Ｉｆｆ）とを脱酸剤の存在下
または非存在下に溶媒の存在下または非存在下に反応さ
せることにより製造される。

本反応において用いられる溶媒としては、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極
性溶媒が好適であるが、他にアセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ジエチルエーテル、テｌ・ラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエ
ステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
、インブロパノール、ブタノール等のアルコール類、ア
セトニトリル等のニトリル類を使用することもできる．
脱酸剤としては、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０
　）　−　７−ウンデセン、１．５−ジアザビシク口（
４．３．０　）　−　５一ノネン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ビリジン、ピコリン、ルチジン、コ
リジン等の３級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムーＬブトキシドのような金
属アルコキシド、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
のような無機塩基を例示することができる。脱酸剤の使
用量は化合物（ＩＩ）または（Ｖ）に対して等モル乃至
５倍モルが好ましいが、前記アミン類の場合には溶媒と
して大過剰用いることもできる。また、過剰のアミン（
ＩＩ［）が脱酸剤として作用するため、他の脱酸剤を添
加しない場合でも反応は円滑に進行する。

反応はＯ′Ｃから２００“Ｃの範囲で行われる。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフイーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。

反庭経路』旦Ｌに従って製造する場合、まず目的物のキ
レート化合物（Ｖｌ）が得られるが、このものは含水ア
ルコールまたは塩基性含水アルコールと処理することに
より、それぞれ化合物（１）・ＢＦｓ付加物または（Ｉ
）に誘導することができる．化合物（１）　　・ＢＦ，
付加物は塩基処理によって容易に目的化合物（１）に誘
導される。

本処理操作において使用される塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、Ｉ
，８−ジアザビシク口（５．４．０）一７−ウンデセン
、１．５−ジアザビシク口（４．３．０）５−ノネン、
トリエチルアミン、４−ジメチルアミノビリジンのよう
な３級アミン類またはナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムーも−プトキシドのような金属
アルコキシドをあげることができる。

このようにして得られる化合物（１）または（１）　　
・Ｂｈ付加物は必要に応じて常法に従って所望の塩にさ
れる。

なお、化合物（ＩＩ）または（ＩＶ）からフン化ホウ素
キレート化合物（Ｖ）への変換反応は、例えば特開昭５
９　−　６７２９０号公報記載の方法に従って、ホウフ
ッ化水素酸または三フッ化ホウ素を反応させることによ
って行われる。

このようにして製造される前記一般式（Ｉ）を有する化
合物は、その製造におけるＹ部分の不斉炭素原子に基づ
《光学異性体または幾何（シス、トランス）異性体が存
在する場合がある。このような場合には所望により、光
学分割または分離された原料化合物ＹＨ　（［［）を用
いて上記の反応を行なうことによって、対応する目的化
合物ＩＩ）の光学異性体または幾何異性体を得るか、あ
るいは化合物（１）の光学異性体または幾何異性体混合
物を通常の光学分割法または分離法に従って、それぞれ
の立体異性体を得ることができる。

上記製法の出発原料である化合物（ＩＩ）または（ＩＶ
）並びにそれらのキレート化合物（Ｖ）は新規化合物で
あり、以下に示す反息竪路｛旦Ｌによって製造される。

上記式中、Ｒｌ　は前述したものと同意義を示し、Ｒ．
はメチル、エチルのような低級アルキル基を示し、Ｘは
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子を示
し、ＲＩＩ，Ｒ′２は同一または相異なるアルキル基を
示すか、あるいはそれらが結合している窒素原子ととも
に、さらに場合によっては酸素原子、硫黄原子、スルフ
ィニル基またはスルホニル基と一緒になって形成する環
状アミノ基を示す。

上記，叉丘ｎ工ぷ」一に於で出発原料として用いられる
化合物（■）は、下記ヌ」改経３Ｌ工』」一に示すよう
に、相当する安息香酸類を二トロ化することによって製
造される。

反盃１路１』ロー 上記尺］改経１エエ」一に於で出発原料として用いられ
る化合物（Ｘ■）のうち、Ｘがフッ素原子で、Ｒ』がモ
ノフルオロメトキシ基またはジフルオ口メトキシ基であ
る化合物は、下記に示す反庭径路ｆｆｌにより、また、
Ｒｌ　がトリフルオロメトキシ基である化合物は反痘臣
路｛ヱとにより製造さ（Ｘ■） （■） ＋４　　一ノ 表 化 上記式中、Ｒｌｆｆは低級アルコキシ基またはアミノ基
を示し、Ｘ′″は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原
子を示す。

反夫’ＪＩＪ済コ』」一 （Ｘ■） （ＸＩＸ） （ＸＶＩｃ） （ＸＸｎ） 上記式中Ｒｌ３、Ｘ１は前述したものと同意義を示し、
Ｘｂは、Ｘ１と同一または相異なって塩素、臭素、ヨウ
素などのハロゲン原子を示す。

なお　・　　　Ｕ　　において、出発原料として用いら
れる３−ヒドロキシ−２．４．５−トリフルオロ安息香
酸（Ｘ■）は、下記の反息竪路ｍに示すように、公知化
合物４−ヒドロキシ−３．５．６−トリフルオロフタル
酸（ＸＸＩＶ）を水または水性溶媒中、加熱脱炭酸する
ことによって製造される。

反息経路工旦Ｌ およびその薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌作用を
示す。その抗菌活性を寒天平板希釈法により測定したと
ころ、例えば黄色ブドウ状球菌、腸球菌などのダラム陽
性菌および大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチ
ア、エンテロバタターサルモネラ、緑膿菌などのダラム
陰性菌並びにそれらの耐性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して強力な抗菌活性を示した。その試験結果をノル
フロキサシンを対照化合物として、１旦表に示す。

（ＸＸＩＶ）　　　　　　　　　　　　（Ｘ■）各工程
の反応条件および後処理法については参考例において詳
述する。

発明の効果 前記一般弐Ｎ）を有する本発明の目的化合物従って、本
発明の化合物Ｎ）は、これらの病原菌による細菌感染症
を治療する抗菌剤として有用である。その目的のための
投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、シロップ剤などによる経口投与あるいは静脈内注
射剤、筋肉内注射剤、坐剤などによる非経口投与があげ
られる．その投与量は年令、体重、症状並びに投与形態
および投与回数などによって異なるが、通常は成人に対
して１日約１００乃至１０００■を１回または数回に分
けて経口投与する。

次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

３−ヒドロキシ−２．４．５−トリフルオロ安息香酸（
Ｘ■）２０．０ｇ　（０．１０４モル）をエタノール５
００ａｆに溶解、濃硫酸５ｍｌを加えて４時間加熱還流
した後、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次
いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮し、３−ヒドロキシ−２．４．５　−　トリフルオロ
安息香酸エチルエステル（ＸＩＸ　：　Ｒ！”＝０εｔ
）１６．９ｇを無色粉末として得た． ＭＳスベクトノレ（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２２ＨＭ”＋
１），１７５　（Ｍ”−ＯＣＪｓ） 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−２．４．５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸＩＸ，：Ｒ′２
＝ＯＥｔ　）　８．　８　３　ｇ　（０．　０　４モル
）をジメチルホルムアミド４０ｃａｌに溶解、水冷撹拌
下６０％水素化ナトリウム１．７　６　ｇ　（０．０　
４　４モル）を少量ずつ添加し、添加終了後、水冷下３
０分間攪拌した．この反応混合物を２００ｍｌ！容ステ
ンレス製オートクレープに移し、これにクロルジフルオ
口メタン２８．０ｇ（０．３２モル）を含むジメチルホ
ルムアミド１００ｍｆを添加し、加圧下９５−１００゜
Ｃで５時間攪拌した。反応終了後、ジメチルホルムアミ
ドを減圧留去し、残渣に水を加え、トルエンで抽出した
。トルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィー（溶媒：トルエン）に付し、３−ジフルオロメ］
・キシ−２．４．５　−　１−　’Ｊフルオロ安息香酸
エチルエステル（ＸＸ　ｂ　：　Ｒ”＝ＯＥｔ　）　４
．８５ｇを無色液体として得た。

ＦＩＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２７ＨＭ”＋
１），２２５（Ｍ”−ＯＣ．ＨＳ） 前記の方法で得られた３−ジフルオ口メトキシ−２．４
．５　−｝　＋／フルオロ安息香Ｍエチルエステル（Ｘ
Ｘｂ　：　Ｒ”＝ＯＥｔ　）　５．７　９　ｇ　（０．
０　２　１モル）をエタノール４０ｓｆに溶解、６％水
酸化ナトリウム水溶液２０ｍｊ！を添加して一夜室温に
放置した．反応混合物に濃塩酸３．５＋ｍｆを加．えて
酸性とし、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル
層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、
３−ジフルオ口メトキシ−２．４．５　−　｝リフルオ
ロ安息香酸（ＸＶ］Ｉｂ）５。２２ｇを無色粉末として
得た。

融点　６８−７０’Ｃ ＭＳスペクトノレ（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２４３（Ｍ”
＋１），　２２５（Ｍ”″−ＯＨ）．　　２２３（Ｍ”
　　Ｆ），　　１９２（Ｍ”　　ＣＦｚ），１７５（Ｍ
”−ＣＦＺ−ＯＨ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　Ｉ！　３．６）：　６．６
７（ＩＨ，　ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，−ＯＣＨＦｚ），　７
．８３（ＩＨ，ｍ，ａｒｏｍｌ｛），　　１０．７４（
１｝１，ｂｒ，ＣＯＯ｝！　） クロルジフルオ口メタンの代わりにプロムフルオロメタ
ンを用いること以外は〔参考例１〕と同様の方法により
、３−フルオロメトキシ−２．４．５−トリフルオロ安
息香酸（ＸＷａ）を無色粉末として得た。

融点：８４−８６℃ ＭＳスペクトノレ（Ｃｌ）：　ｒｓ／ｅ　　２２５（Ｍ
”＋１），　２０７（Ｍ”−ＯＨ） ヱ」」」Ｌ組汰 ３−ヒドロキシ−２．４．５　−　トリフルオロ安息香
酸（Ｘ■）１００．０ｇ　（０．５２モル）をベンゼン
４００＋ｊ！に溶解、塩化チオニル３００ａ＋ｊ！を加
えて３時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオ
ニルを減圧留去して、３−ヒドロキシ−２．４．５　−
　｝リフルオ口安患香酸クロリドを得た。

これを水冷撹拌下、２８％アンモニア水１５００ｒｎｌ
中へ滴下し、２時間攪拌を続けた後、一夜室温に放置、
希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３
−ヒドロキシ−２．４．５　−トリフルオロ安患香酸ア
ミド（ＸＩＸ　：　Ｒ”＝ＮＨｚ）８　８．　２　ｇを
無色粉末として得た。

ＭＳスペクトノレ（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１９２（Ｍ”
＋１），１７５　（Ｍ’　　ＮＨｚ） 融点　１５３−１５５゜Ｃ 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−２．４．５トリ
フルオロ安息香酸アミド（ＸＩＸ　：　Ｒ”・ＮＨｚ）
５．０　０　ｇ　（０．０　２　６モル）をジメチルホ
ルムアミド１３０ｍｊｌ！に溶解、炭酸カリウム４．７
０　ｇ　（０．０３４モル）およびクロルジフルオロメ
タン６．８ｇ（０．０７９モル）を加え、オートクレー
プ中１００℃で３時間攪拌した．反応終了後、水５００
＋ｆ！を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗後溶媒
を滅圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：トルエンー酢酸エチルのＩｌｌ混合液）に付
し、３−ジフルオロメトキシ−２．４．５−トリフルオ
ロ安息香酸アミド（ＸＸｂ　：　ＲＩ３＝ＮＨｚ　）　
５，９　３　ｇを無色針状結晶として得た。

融点：１０２−１０４゜Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｓ／ｅ　　２４２（Ｍ”＋
１）．２２５（Ｍ”−ＮＨ！） 上記のようにして得た３−ジフルオ口メトキシ−２．４
．５−トリフルオロ安息香酸アミド（ＸＸｂ：ＲＩ３−
ＮＨｔ）　１　５．　５　３　ｇ　（０．　０　６　４
モル）を濃硫酸２０閣！に懸濁、水冷攪拌下亜硝酸ナト
リウム６．６　０　ｇ　（０．０　９　６モル）の水溶
液３０ｔｎｌを徐々に滴下、その後加温し、３０分間加
熱還流した。

室温にまで放冷後水５０＋＋／！を加え、クロロホルム
で抽出、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒を減圧留去して、３−ジフルオ口メトキシ−２．４．
５　−　ト’Ｊ　フ）Ｉｉオロ安患香酸（ＸＶＩ［ｂ）
１　５．　５　９　ｇを無色粉末として得た。このもの
は融点、ＭＳスペクトル、ＮＭＲスペクトルにより、前
述のエステル経由法で得られたものと同一物であること
が６育認された。

水酸化ナトリウム２．１８ｇ（０．０５２モル）に水５
　ｒｍｌを加え溶解後、ジメチルホルムアミド２０＋＋
＋４を加え、３−ヒドロキシー２，４．５−｝リフルオ
口安息香酸（Ｘ■）４．９７ｇ（０．０２６モル）を水
冷下少量ずつ加えた．添加終了後、水冷下３０分間攪拌
した。この反応混合物を２００ａ＋ｊ！容ステンレス製
オートクレープに移し、これにクロルジフルオ口メタン
２４．０ｇ（０．２７７モル）を含むジメチルホルムア
ミド１００ｍｊ！を添加し、加圧下１００〜１１０゜Ｃ
で５時間攪拌した。反応終了後水に加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムク
ロマトグラフィ−（溶媒：酢酸エチルーエタノールの９
：１混合液）に付し、３−ジフルオロメトキシー２，４
．５　−　ｔ−　！Ｊ　７ルｔｏ安息香酸（ＸＶＩｌｂ
）２．００ｇを無色粉末として得た． このものは融点、ＭＳスペクトル、ＮＭＲスペクトルに
より、前述のエステル経由法およびアミド経由法で得ら
れたものと同一物であることが確認された． ３−ヒドロキシ−２．４．５　−　｝リフルオ口安息香
酸エチルエステル（ＸＩＸ　：　Ｒ　Ｉ′−ＯＥｔ）　
５．　０　ｇ（０．０２３モル）をジメチルホルムアミ
ド２　０　ｍｌに溶解、水冷攪拌下６０％水素化ナトリ
ウム１、Ｏｇ（０．０２５モル）を少量ずつ添加し、添
加終了後、水冷下３０分間攪拌した．次いでジフルオ口
ジプロモメタン２８．０ｇ（０．１３モル）を含むジメ
チルホルムアミド１３０ｍｊ！を添加し、室温で２３時
間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水３００ｍｆに
注加、トルエンで抽出し、トルエン層を水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧留去した．残渣をシリカゲル
力ラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン）に付し、
３−ジフルオ口プロモメトキシ−２．４．５　−　トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル（ＸＸ　Ｉ　：　Ｒ”
＝ＯＥｔ，Ｘ”　＝Ｂｒ）５．　６　０　ｇを無色液体
として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３５１（Ｍ”＋
３），３４９（Ｍ”＋１） 次いでこの３−ジフルオ口プロモメトキシ２，４．５　
−　トリフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸＸ　Ｉ　
：　Ｒ”−ＯＥｔ，Ｘ”　＝Ｂｒ）　１．５０ｇ　（０
．００４３モル）をトルエン１０　Ｉｌ＋ｆに溶解、ホ
ウフッ化銀２．５０ｇ＜０．０１３モル）を加えて遮光
、攪拌下８時間加熱還流した。反応液を炉過し、炉液を
水洗、無水硫酸ナｌ−　ＩＪウムで乾燥後、減圧濃縮し
、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶媒：トルエン）に付して、２，４．５　−　トリフ
ルオロー３−トリフルオロメトキシ安息香酸エチルエス
テル（ＸＸ　ＩＩ　：　Ｒ”＝ＯＥｔ）　１．　１　２
　ｇを無色液体として得た． ＭＳスペクトル（Ｃｒ）：　ｍ／ｅ　　２８９（Ｍ”＋
１），２６９（Ｍ”−Ｆ） 上記のようにして得た２．４．５−　｝リフルオロ３−
トリフルオロメトキシ安息香酸エチルエステル（Ｘ　Ｘ
　ｎ　：　Ｒ　Ｉｆｆ＝ＯＥＬ）　５．　０　５　ｇ　
（０．０１７５モル）をエタノール１００ｍｆに溶解、
ＩＮカセイソーダ１　９．　３　ｒａｎ　（０．０１９
３モル）を添加して室温に２時間放置した。これにＩＮ
塩酸１９．３ｍｊ２を加えた後、減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧乾固し、２，４．５　−　トリフ
ルオロー３−トリフルオロメトキシ安息香酸（ＸＶＩ［
ｃ）　３．９　８　ｇを無色粉末として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２６１（Ｍ’＋
１）２４３（Ｍ”一〇〇） ＮＭＲスベクトノレ（ＣＤＣｊ！＋，δ）　＝７．８８
（ＬＨ，ｍ，ａｒｏｍＨ）〔参考例６〕　３−ジフルオ
口メ　キシ−６一二ロー２４５−　　＋　　ノレオロ６
自　　　■：Ｘ＝Ｆ　　Ｒ’　＝ＯＣＨＦ　　　の▲３
−ジフルオロメトキシ−２．４．５　−　１−リフルオ
口安息香酸（Ｘ■：　Ｘ＝Ｆ，　Ｒ’　＝ＯＣＨｈ　）
　１５．０ｇ　（０．０６２モル）を濃硫酸４０ｍ２に
溶解、水冷攪拌下、濃硝酸（ｄ＝１．４２）２０　ｌ＋
１を滴下後、６０゜Ｃで７時間攪拌した。反応液を室温
にまで放冷後氷水中に注加し、ジエチルエーテルで抽出
した。存機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去し、３−ジフルオ口メトキシ−
６−ニトロ−２．４．５−１−リフルオ口安患香酸（■
：　Ｘ＝Ｆ，　Ｒ’　＝Ｏ（Ｊｌｈ）１　６．６　ｇを
黄色粉末として得た。

融点：７７−８０″Ｃ ＭＳスペクトル：　　ｔａ／　ｅ　　２８７（Ｍ”）　
，２４３（Ｍ”　　ＣＯｚ）３−ジフルオ口メトキシ−
６−ニトロ−２．４．５−トリフルオロ安息香酸（■：
Ｘ＝Ｆ，Ｒ’　＝ＱＣＨｈ　）　１　５．９　７　ｇ　
（０．０　５　６モル）をベンゼン５０ｍｆに熔解、塩
化チオニル４０ｍ２を加えて２時間加熱還流した。反応
後ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを減圧留去し、３
−ジフルオ口メトキシ−６−ニトロ−２．４．５　−　
｝リフルオ口安息香酸クロリド（■：　Ｘ＝Ｆ，　　Ｒ
’　＝ＯＣ｝ＩＦ２）を得た。

一方、マグネシウムエトキシド６．８２ｇ　（０．０５
８モル）とマロン酸ジエチルエステル９．３５　ｇ　（
０．０５８モル）を無水ジエチルエーテル１５０＋ｎＪ
２中２時間攪拌下加熱還流することにより、エトキシマ
グネシウムマロン酸ジエチルエステルのジエチルエーテ
ル懸濁液を得た。これに室温で攪拌下上記の酸クロリド
を無水ジエチルエーテル１５０ｍＡに溶解した液を滴下
し、更に室温で２時間攪拌した。

反応混合物にＩＮ塩酸１００ｍｆを加えて激しく攪拌し
てから分液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、３−ジフルオ口メトキシ−６−
ニトロ−２．４．５　−　１−リフルオ口ベンゾイルマ
ロン酸ジエチルエステル（ＩＸ：Ｘ−Ｆ，　Ｒ’　＝Ｏ
ＣＨＦオ，　Ｒ＊　＝Ｅｔ）　３　１．　２　ｇを赤色
液体として得た。

？ＩＳスペクトル（ＣＩ）　：　　ｍ／ｅ　　４３０（
Ｍ”＋１）．３８４（Ｍ＋−ＯＥｔ），２７０　ＣＭ”
−ＣＨ（Ｃ（ｈＥｔ）ｚ）次いでこれをジオキサン３０
０ｍｆに溶解、ｐートルエンスルホン酸・ｌ水和物１０
．６ｇ　（０．０５６モル）を添加し、４時間加熱還流
した。反応液を減圧留去し、残渣に水１５０ａ／！と炭
酸水素ナトリウム４．７ｇ（０．０５６モル）を加え、
トルエンで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、３−ジフルオ口メトキ
シ−６−ニトロ−２．４．５　−　トリフルオロベンゾ
イル酢酸エチルエステルＣＸ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ’　＝ＯＣＨ
Ｆｔ，　Ｒ，　＝Ｅｔ）　１　９．　４　ｇを赤色液体
として得た。

ＭＳスペクトル：　　ｍ／ｅ　　３５８（Ｍ”＋１），
３１２（Ｍ”−ＯＥｔ）．　２７０（Ｍ’−ＣＨ２ＣＯ
．Ｅｔ）次いでこれに無水酢酸３８ＩＩｌｊｌ！とオル
トギ酸エチル１１翔！を添加し、３時間加熱還流後、減
圧下に過剰の無水酢酸、オルトギ酸エチルを留去し、２
−（３−ジフルオ口メトキシ−６−ニトロ−２．４．５
−トリフルオロベンゾイル）−３−エトキ？アクリル酸
エチルエステル（Ｘ　Ｉ　：　Ｘ＝Ｆ，　Ｒ’＝ＯＣＨ
Ｆｔ，Ｒ　＊　−Ｅｔ）　２　０．　６　ｇを赤色液体
として得た． ＭＳスペクトノレ（ＣＩ）　：　　ｍ／ｅ　　４１４（
Ｍ”＋１）．３６７　（Ｍ　”　−　ＮＯ■） 次いでこれをジクロルメタン５００ｍｆに溶解、水冷撹
拌下シクロプロビルアミン３−５ｇ（０．０６モル）を
滴下し、水冷下１時間、さらに室温で１時間攪拌を続け
た後、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィ−（溶媒：トルエンー酢酸エチルの９：１混
合液）に付し、３−シクロプ口ピルアミノー２−（３−
ジフルオ口メトキシ−６−ニトロー２．４．５　−１−
リフルオ口ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（Ｘ
Ｉ［Ｉ：χ；Ｆ，　Ｒ’　＝ＯＣＨＦｚ，Ｒ．　＝Ｅｔ
）　１　９．８　ｇを黄色粉末として得た． ＭＳスペクトル（（ｊ）　：　　ｓ＋／ｅ　　４２５（
Ｍ”＋１），３７９（Ｍ”−ＯＥｔ） 上記のようにして得た３−シクロプロビルアミ／−２−
（３−’；フルオロメトキシ−６一二トロ？２．４．５
−トリフルオ口ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
＜ｘｍ：ｘミＦ，　　Ｒ’　＝ＯＣＨＦ！，Ｒ，　＝Ｅ
ｔ）　］．　Ｏ　ｇ　（０．００２４モル）をテトラヒ
ド口フラン１０ａ＋ｆに溶解、６０％水素化ナトリウム
０．０９４　ｇ　（０．００２４モル）を加え室温で１
時間攪拌した。反応混合物にＩＮ塩酸を加えて激しく攪
拌して反応液全体を酸性とし、析出する結晶をが取、水
洗、次いでジエチルエーテルで洗浄し、エーシク口プロ
ビル−６，７−ジフルオ口−８−ジフルオ口メトキシ−
５−二トロ−１．４　−ジヒドロ−４＝オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＩＶ　：　Ｒ　’
　＝ＯＣＨＦｚ，　Ｒ−　＝Ｅｔ）　０．　６　ｇを淡
黄色粉末として得た。

融点：２６２−２６８゜Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　４０５（Ｍ　”＋１），
３５Ｂ（　Ｍ”−Ｎｏ■） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：｝ＩＩ１ ４．１８（２Ｈ，ｑ．　　Ｃ００ＣＨｚＣＨｉ）．７．
２４（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ．−ＯＣ旦Ｆ！）．　８
．５６（１８，５．　２位Ｈ）上記のようにして得た１
−シクロプ口ピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオ
口メトキシ−５ニトロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＩＶ：Ｒ
’＝ＯＣＨＦ．，　Ｒ，　＝Ｅｔ）　３．０ｇ　（０．
００７４モル）を酢酸８００ｍｆに加熱溶解、５％パラ
ジウム炭素０．７５ｇを添加後７０〜８０℃で攪拌しな
がら水素ガスを３時間通じた。反応混合物を炉過、炉液
を減圧濃縮し残渣をジエチルエーテルで洗浄して、５ー
アミノー１−．シクロプ口ピル−６．７−ジフルオ口−
８−ジフルオロメトキシ−１．４−ジヒドロ−４ーオキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＶ　：
　Ｒ　’　＝ＯＣＨＦｚ．　Ｒ−　＝Ｅｔ）　１．　７
　８　ｇを無色粉末として得た。

融点：２９５−２９６゜Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　　ｍ／ｅ　　３７５（Ｍ
”＋１），３２９　（Ｍ　”　−　ＯＨ　ｔ） また、この化合物は下記の方法によっても合成された． ３−シクロブロビルアミノー２−（３−ジフルオロメト
キシ−６−ニトロ−２．４．５−トリフルオロベンゾイ
ル）アクリル酸エチルエステル（ＸＩＩＩ：　Ｘ−Ｆ，
　Ｒ’　＝ＯＣ｝ｌＦｚ，Ｒ．　＝Ｅｔ）　３　３．　
６　３　ｇ（０．０７９モル）をエタノール１３００ｍ
ｊｌ！に加熱溶解、５％パラジウム炭素８．４ｇを添加
後、室温で攪拌しながら水素ガスを４０分間通じた。反
応混合物を炉過、炉液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
力ラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチ
ルの９：ｌ混合液）に付し、３−シクロブロビルアミノ
ー２−（３−ジフルオ口メトキシ−６−アミノ）　−２
．４．５　−　｝リフルオロベンゾイル）アクリル酸エ
チルエステル（ＸＶＩ　：χ一＝Ｆ，　　Ｒ’　＝ＯＣ
ＨＦｚ，Ｒ．　＝Ｅｔ）　２　５．　１　ｇを淡黄色粉
末として得た． 融点：１０３〜１０４゜Ｃ ＭＳスペクトノレ（ＣＩ）　：　　ｔａ／ｅ　　３９５
（Ｍ’＋Ｉ）上記のようにして得た３−シクロプロピル
アミノー２−（３−ジフルオ口メトキシ−６−アミノ２
＋４＋５−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル
エステル（ＸＶＩ　：　Ｘ−Ｆ，　　Ｒ’　＝ＯＣ｝Ｉ
Ｆｚ，Ｒ，　＝Ｅｔ）　２　５．　１　ｇ　（０．０　
６　４モル）をテトラヒドロフラン３４０ｃａｌに溶解
、水冷後６０％水素化ナトリウム３．８　２　ｇ　（０
．０　９　６モル）を徐々に加え同温度で３０分間攪拌
した。その後室温で１時間攪拌した。反応混合物にＩＮ
塩酸９６ｍｆｆｉを加えて激しく攪拌して反応液全体を
酸性とし、析出する結晶を決取、水洗、次いでエタノー
ルで洗浄し、５−アミノー１−シクロプロビル−６，７
一ジフルオ口−８−ジフルオ口メトキシ−１．４　−ジ
ヒド口−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（ＩＶ　：　Ｒ’　＝ＯＣＩ−ＩＰＺ，Ｒ．　＝
Ｅｔ）１　８．　７　６　ｇを無色粉末として得た。

融点＝２９５〜２９６゜Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　　ｔａ／ｅ　　３７５（
Ｍ’＋１）次いでこのエステル体（ＩＶ）　３．　５　
８　ｇ　（０．００９６モル）を酢酸２１１は濃硫酸２
．８ｒａｌ、水１５ｔｓｌ２の混合液に懸濁、攪拌下、
１時間加熱還流した．放冷後、水を加えて不溶物を炉取
し、炉集物を水洗、次いでジエチルエーテルで洗浄し、
５一アミノー１−シクロプロビル−６．７−ジフルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１．４−ジヒドロ−４一オ
キソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩ：Ｒ’＝ＯＣＨｈ
　）　３．　０　ｇを淡黄緑色粉末として得た．融点７
２８４−２８６゜Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　　ｍ／ａ　　３４７（Ｍ
”＋１）．３２９（Ｍ”−０｝１），　３０２（Ｍ’−
Ｇｏ！）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＱ−ｄｉ，δ）：７
．９２（２Ｈ．ｂｒ．ｓ，−Ｎｊｉｚ）＋　８．６２（
１｝１．３．２位且），１４．２５（１８，ｓ，　−Ｃ
ＯＯＨ）元素分析値（％）　　：　ＣＩａＨＩｏＦａＮ
ｚ０４としてＣ　　　　　　　ＨＮ 理論値　　４８．５７　　２．９１　　８．０９分析値
　　４Ｂ．４５　　２．５３　　８．０３５−アミノー
１−シクロプロビル−６．７−ジフルオ口−８−ジフル
オ口メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（■：Ｒ’　＝ＯＣＨＦ？！）　１．
　１　７　ｇ　（０．００３４モル）とメチルイソブチ
ルケトン３０＋ｎｊ！の混合液に三フソ化ホウ素一エー
テル錯体０．　９　６　ｇを加えて６時間加熱還流した
。反応液を氷冷し析出する結晶を炉取、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、５−アミノー１−シクロプロビル−６．７
−ジフルオ口−８−ジフルオ口メトキシ−１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ＢＦ２キ
レート（Ｖ：Ｒ’＝ＯＣＨＦ！　）　１．　２　９　ｇ
を黄色結晶として得た。

融点：　３００℃以上 ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　　ｔａ／ｅ　　３９５（
Ｍ”＋１）元素分析値（％）　　：　Ｃ＋４ｌｂＢＦｉ
，ＮＪ４としてＣ　　　　　ＨＮ 理論値　　４２．６Ｂ　　２．３０　　７．１１分析値
　　４２．２９　　２．２０　　７．０８濃硝酸（ｄ＝
Ｉ．４　２）　３　０　ｔａｎを氷水浴で冷却し、濃硫
酸６０Ｉｌｌを注意深く加えた。水冷下で激しく攪拌し
なから３−フルオロメトキシ−２．４．５　−　１−リ
フルオロ安息香酸（ＸＶＩ［ａ）２５ｇを徐々に加えた
。添加後、同温度で３時間攪拌した。反応液を氷水中に
注加し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留
去し、３−フルオロメトキシ−６−ニトロ−２．４．５
　−　｝リフルオ口安息香酸（■：　Ｘ＝Ｆ，　　Ｒ’
　＝ＯＣ｝Ｉ！Ｆ）２０．６６ｇを黄色粉末として得た
。

融点：８０−８３゜Ｃ ＭＳスペクトル：　　ｍ／ｅ　　２６９（Ｍ”），　２
２５（Ｍ”　　ＣＯｚ）３−フルオロメトキシ−６−二
１・ロー２．４．５　−トリフルオロ安息香酸（■：Ｘ
＝Ｆ，Ｒｌ　＝ＯＣＨＪ　）　１　９．　０　ｇ　（０
．０７０６モル）をベンゼン６２．２ｍｌ．に溶解、塩
化チオニル４９．５　ｆｆｌｌ，　　Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１滴を加えて２時間加熱還流した。反応後
ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを減圧留去し、３−
フルオロメトキシ−６−ニトロ−２．４．５　−　トリ
フルオロ安息香酸クロリド（■：　Ｘ＝Ｆ，　　Ｒ’　
＝ＯＣＨ，Ｆ　）を得た。

一方、マグネシウムエトキシド８．６　６　ｇ　（０．
０７４モル）とマロン酸ジエチルエステル１１．８７ｇ
（０．０７４モル）を無水ジエチルエーテル１５ｏｒａ
ｌ中、２時間攪拌下加熱還流することにより、エトキシ
マグネシウムマロン酸ジェチルエステルノシエチルエー
テル懸濁液を得た。これに室温で攪拌下上記の酸クロリ
ドを無水ジエチルエーテル３０ｔａｌ！に溶解した液を
滴下し、更に室温で２時間攪拌した．反応混合物に希塩
酸を加えｐＨ２にしてから分液し、有機層を水洗、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３−フルオ
ロメトキシ−６−二トロ−２．４．５　−　｝リフルオ
口ベンゾ−ｆルマロン酸ジエチルエステル（ＩＸ：Ｘ＝
Ｆ，Ｒ’　＝ＯＣ｝ＩＺＦ　，　Ｒ，　＝Ｅｔ）　２　
９．　６　ｇを赤色液体として得た。

次いでこれをジオキサン３００ｍｊ！に溶解、ｐ一トル
エンスルホン酸・ｌ水和物１３．４ｇ　（０．０７０６
モル）を添加し、５時間加熱還流した．反応液を減圧留
去し、残渣に水１５０ａ＋ｊ！と炭酸水素ナトリウム５
、９　３　ｇ　（０．０７０６モル）を加え、トルエン
で抽出した．有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、３−フルオロメトキシー６−ニ
トロ−２．４．５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル
エステル（Ｘ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ’　＝ＯＣＨｚＦ　，　　Ｒ
，　＝Ｅｔ）　２　１．　５　３　ｇを赤色液体とじて
得た． ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　　ｔａ／ｅ　　３４０（
Ｍ”＋１），２９４（？ｌ”−ＱＥｔ）．　２５２（Ｍ
’″　ＣＩＩｚＣ（ｈＥｔ）次いでこれに無水酢酸４８
１ｍｌとオルトギ酸エチル１３．６ｍｊ！を添加し、３
時間加熱還流後、減圧下に過剰の無水酢酸、オルトギ酸
エチルを留去し、２−（３−フルオロメトキシ−６−二
トロ−２．４．５　−　トリフルオロベンゾイル）−３
−エトキシアクリル酸エチルエステル（Ｘ　Ｉ　：　Ｘ
＝Ｆ，Ｒ　’　＝ＯＣＬＰ，　Ｒ−　＝Ｈｔ）　２　４
．　１　９　ｇを赤色液体として得た。

次いでこれをジクロルメタン１２０ｍｆに溶解、水冷攪
拌下シクロプロビルアミン４．　２　３　ｇ　（０．０
７４モル）を滴下し、水冷下１時間、さらに室温で１時
間攪拌を続けた後、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲル
力ラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチ
ルの９５：５混合液）に付し、３一シクロプロビルアミ
ノー２−（３−フルオロメトキシ−６−二トロ−２．４
．５−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエス
テル（ＸＩ［［　：　Ｘ＝Ｆ，　Ｒ’　−ＯＣＩｂＦ＋
Ｒａ　−Ｅｔ）　１　９．５　ｇを黄色粉末として得た
。

融点：１１５−１１７゜Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　　ｍ／ｅ　　４０７（Ｍ
”＋１）上記のようにして得た３−シクロプ口ピルアミ
ノー２−（３−フルオロメトキシ−６−ニトロー２．４
．５　−　｝リフルオ口ベンゾイル）アクリル酸エチル
エステル（ＸＩ［ｒ　：　Ｘ＝Ｆ，　Ｒｌ　＝ｏｃｔｈ
Ｆ，Ｒ，＝Ｅｔ）　１　９．０　ｇ　（０．０　４　７
モル）をエチルアルコール８００　ｔａβに加熱溶解、
５％パラジウム炭素４．　７　５　ｇを添加後、３５゜
Ｃで攪拌しながら水素ガスを１時間通じた。反応混合物
を炉過、炉液を減圧濃縮し残渣をシリカゲル力ラムクロ
マトグラフィ−（溶媒：トルエンー酢酸エチルの４：１
混合液）に付し、３−シクロプロビルアミノー２一（３
−フルオロメトキシ−６−アミノー２．４．５　−トリ
フルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（ＸＶ
Ｉ　：　Ｘ＝Ｆ，　　Ｒ’　＝ＯＣＲ！Ｐ，Ｒ，　＝Ｅ
ｔ）１　３．　４　４　ｇを微黄色粉末として得た。

融点：１１３−１１５゜Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　　ｒａ／ｅ　　３７７（
Ｍ”＋１）上記のようにして得た３−シクロプロピルア
ミノー２−（３−フルオロメトキシ−６−アミノー２，
４．５　−　１−リフルオ口ベンゾイル）アクリル酸エ
チルエステル（ＸＶＴ　：　Ｘ＝Ｆ，　　Ｒ’　＝ＯＣ
ＨｔＦ，Ｒ．＝Ｅｔ）　１　３．４　４　ｇ　（０．０
　３　６モル）をテトラヒド口フラン２００ａ＋Ｉ！．
に溶解、水冷下６０％水素化ナトリウム２．１４ｇ（０
．０５４モル）を徐々に加え同温度で３０分間攪拌した
。その後室温で１時間攪拌した．反応混合物にＩＮ塩酸
５３．６＋ｎｊ！を加えて激しく攪拌して反応液全体を
酸性とし、析出する結晶を炉取、水洗、次いでエチルア
ルコールで洗浄し、５−アミノー１−シクロプロビル−
６，７−ジフルオロ−８−フルオロメトキシ−１，４ー
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（ＩＶ　：　Ｒ’　＝ＯＣ｝Ｉ！Ｆ，Ｒ．　＝
Ｅｔ）１　０．　６　ｇを微黄色粉末として得た。

融点：２４９−２５１゜Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　　ｍ／ｅ　　３５７（Ｍ
”＋１）元素分析値（％）　　：　Ｃ＋Ｊ＋ｓＦ３Ｎｚ
０４としてＣ　　　　　　　ＨＮ 理論値　　５３．９４　　４．２４　　７．８６分析値
　　５３．７６　　４．２７　　７、７４次いでこのエ
ステル体５．０　ｇ　（０．０　１　４モル）を酢酸６
１．２ｏ＋ｆ！．、濃硫酸４．１ｃａｌ，水２２．４ｍ
ｊ２の混合液に懸濁、攪拌下、１時間加熱還流した．放
冷後、水を加えて不溶物を炉取し、枦集物を水洗、次い
でジエチルエーテルで洗浄し、５一アミノー１−シクロ
プロピル−６．７−ジフルオ口−８−フルオロメトキシ
−１，４　−ジヒドロ−４一オキソキノリン−３−カル
ボン酸ＣＵ：Ｒ’＝ＯＣｔ｛＊Ｆ　）　３．　９　３　
ｇを黄色粉末として得た。

融点：２８５−２８９℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　　ｍ／ｅ　　３２９（Ｍ
”＋１）元素分析｛！　（％）　　：　Ｃ＋４Ｈ＋＋Ｆ
ＪｚＯ４トシテＣ　　　　　　　ＨＮ 理論値　　５１．２３　　３．３８　　８．５３分析値
　　５１．０１　　３．２５　　８．２７〔参考例１１
１　　　−ヒ　ロキシー２４ノレオロ′自　　　　　■
　のＡ ４−ヒドロキシ−３．５．６−トリフルオロフタル酸（
ＸＸＩＶ）２７００ｇ及び水６！をオートクレープにい
れ、窒素置換して１４０゜Ｃで３時間加熱した。反応終
了後、室温まで冷却し、濃縮すると結晶が析出した。そ
の結晶を炉過し、クロロホルムで洗浄した後、乾燥した
。無色の粉末として３−ヒドロキシ−２．４．５　−　
１−リフルオ口安息香酸（Ｘ■）１６２３ｇを得た。

融点　１４４−１４６゜Ｃ ＭＳスペクトル：　　ａ＋／ｅ　　１９２（ＭつＮＭＲ
スペクトル（ＣＤ，００，　　δ）：４．９４（ＩＨ．
　ｂｓ，−０｝１），　７．２５（ＩＨ，　ｍ，　ａｒ
ｏｍＨ）Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩１０　ｇ　
（０．０６５モル）に水１０ｍｆｆｉを加え、ついでシ
アン化ナトリウム３．２ｇ（０．０６５モル）を加えた
。撹拌下に３７％ホルムアルデヒド液５．３ｇ（０．０
６５モル）を滴下した。（反応温度は４０゜Ｃ付近まで
上昇した）滴下後室温攪拌を６時間行い、一夜放置した
。反応液を塩化メチレンで抽出、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄、さらに水で洗浄した。次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し残渣をシリカゲル力
ラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチル
の９：１混合液）に付し、Ｎ−シアノメチルーし−アラ
ニンエチルエステル５．６ｇを無色油状物として得た。

？ｌＳスペクトル（ｆｊ）：　ｍ／ｅ　　１５７（Ｍ”
＋１）．１３０（Ｍ”−ＣＮ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ！ｆｆ，δ）　：１．２８
（３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝６ｔｌｚ　−ＣＨｚｕ汀，１．３３
（３Ｈ，ｗ，Ｊ＝６１｛ｚ，邪ＣＨク），２．１５（Ｉ
Ｈ，ｓ，　−Ｎ｝Ｉ　）＋　３．４５（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝
６Ｈｚ，ＣＨ３Ｃ｝Ｉク），３．６０（２Ｈ，ｓ，　　
ｊ；ｊｊｉＣＮ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，
−更ｊｚｃＬ） 上記反応生成物５．０ｇ（０．３２１モル）と４％アン
モニアエタノール５６ｇ１ラネーニッケル１．　３　８
　ｇをオートクレープに仕込み、反応温度９０″Ｃ、水
素圧５０ｋｇ／ｃ４で２時間攪拌した。触媒を炉別し、
溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィー（溶媒二メタノールークロロホルムの１：
２０混合液）に付し、（３Ｓ）一メチル−２−オキソビ
ベラジン２．８ｇを無色結晶として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１１５（Ｍ”＋
１）ｌＪＭＲ７！．ベクトル（ＣＤＣ　ｆ　ｘ，δ）：
１．４０（３Ｈ，ｗ，息ｈ）１．７８（ＩＨ，ｓ，　−
Ｎｆｌ−），　２．９−３．６（５Ｈ．ｍ，−ＮＩＩＨ
−，ＣＨ，−ＣＨ，）１　７．００（ＩＨ，　ｂｒ＋Ｎ
ＨＣ−） テトラヒド口フラン３５ｔａｌにリチウムアルミニウム
ヒドリド１．５　３　ｇ　（０．０　４　０モル）を加
え、氷水冷却下、上記（３Ｓ）一メチル−２−オキソピ
ペラジン２．　２　９　ｇ　（０．’０　２　０＋＋＋
ｏｌ　）のテトラヒド口フラン溶液３５ｎｌを滴下した
。滴下後、加熱還流を５時間行った。放冷後、水冷下、
少量の水を加えて、過剰の還元剤の分解を行った後、炉
過して、反応炉液を得た。これに濃塩酸１０ｍｊ２を加
えて濃縮乾固し、エーテル／エチルアルコールで結晶化
させ、（２Ｓ）一メチルビベラジン・二塩酸塩２．　７
　３　ｇを無色粉末として得た。

これを水１０ｍｌに溶解させ、１０％水酸化ナトリウム
溶液を加えてｐＨを１０以上にした後、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残清から減圧蒸留によって（２
Ｓ）一メチルビベラジ（Ｓ）体であることが確認された
。

ＭＳスペクトノレ（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１０１（Ｍ”
＋１）Ｎ門Ｒスペクトル（ＣＤＣｆ：＋，δ）　：　１
．００（３Ｈ，ｗ，リし−）１．８５（２８，ｓ，　　
Ｎｌｌ　　），　２．３０　〜２．４５（１８，ｍ，Ｃ
ｆｈＣＨ−１１１：），２．６〜３．０（６Ｈ，ｍ，　
−ＮｔｌＣｆｌｊｌＮＨ山−）注１）　　ＨＰＬＣ分析
条件 〔前処理方法〕 グルコピラノシルイソチオシアネート（ＧＩＴＣ）１一
作 Ａ液：２−メチルピペラジン０．０２８８ｇ　（０．２
８８ｍｏ＋ｏｆ）／アセトニトリル２５ｏ＋ｆ溶液Ｂ液
：ＧＩＴＣ　　Ｏ．２　０　ｇ　（０．５　１　ｍｍｏ
ｆ）　／アセトニトリル２５ｍｊ！溶液 Ａ液　０．４　３　ｃａｌ　（０．００５　　ｍｍｏｆ
）にＢ液０．２４ｍ　ｌ　（０．００５　　ｒａｔｉｏ
　Ｉ！　）を加え、室温で１０分放置した。この反応液
２μｌを｝ＩＰＬｃ分析した。

（ＨＰＬＣ分析条件〕 カラム：　ＴＳＫ−ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０７Ｍ　（４．
６　Ｘ２５０　Ｍ）移動相：メタノール：０．０５Ｍリ
ン酸二水素ナトリウム＝２５：７５ 流速：　０．　７　０　ｍｌ　／ｗｉｎ検出：Ｕν２５
４ｎｎ＋ 〔参考例１３〜１６） 参考例ｌ２の方法に準じて下記のビペラジン類を合成し
た． ＊　　２１３．４．６−テトラー０−アセチルーβ一Ｄ
〔参考例１７〕　　　Ｓ　−アミ　ビロ１ジン？−アス
パラギン酸エチルエステル塩酸塩１４．８８ｇ（０．０
６６モル）を塩化メチレン２００ｍｌに溶かし、氷水冷
却下、トリエチルアミン７．３　３　ｇ　（０．０　７
　２モル）を加えた。２０分攪拌後、ジーｔｅｒ　ｔ−
プチルジカーボネー｝　１　４．　４　ｇ（０．０６６
モル）を分割添加した。さらに２時間攪拌した後、減圧
濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンの塩酸塩を
決過して除去した。炉液を減圧下に留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：トルエンー酢
酸エチルの４：１混合液）に付し、Ｎ　　ｔｅｒｔ−ブ
トキシ力ルポニルーＬ−アスパラギン酸エチルエステル
１　８．　６　１　ｇを無色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　＋ａ／ｅ ２３４（　Ｍ”＋１　−ＣＨｔ＝ＣＣＣＨ３）ｔ）．１
９０（　Ｍ”＋１　−Ｃｏ■一ＧＨｚ＝Ｃ（ＣＨ３ｈ）
リチウムボロヒドリド３．０１ｇ（０．１３８モル）を
テトラヒド口フラン１００ｍｆに溶かした。こ？溶液に
上記生成物１０．０ｇ（０．０３５モル）を含むテトラ
ヒドロフラン溶液４０ｒａｆ！を滴下した．（反応温度
を４０℃に維持するよう滴下速度を調整した）滴下終了
後、さらに室温で４時間攪拌を行った．少量の水を加え
て、還元剤の分解を行った後、炉過して反応炉液を得た
。これを濃縮してテトラヒド口フランを除いた後、食塩
を加えて酢酸エチルで抽出を行った。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して（２Ｓ）　　ｔｅｒ
ｔ　−ブトキシカルボニルアミノ−１．４−ジヒドロキ
シブ，タン６．　１　５　ｇを無色油状物として得た．
ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２０６（Ｍ”＋
１＞，１５０（Ｍ″＋Ｉ　　Ｃｌｂ＝Ｃ（ＣＨｉ）ｚ）
．１０６（Ｍ”＋１　−ＣＯ■，　　ＣＨｚ＝Ｃ（Ｃ｝
Ｉｓｈ）１（　２　Ｓ　）　　ｔｅｒｔ−ブトキシ力ル
ポニルアミノー１．４−ジヒドロキシブタン１　３．０
　ｇ　（０．０　６　０モル）、トリエチルアミン１４
．５４ｇ（０．１４４モル）を２５０ｎ／！の塩化メチ
レン中に加えた。氷水冷却下、メタンスルホニルクロリ
ド１　５．　１　２　ｇ（０．１３２モル）を滴下した
。氷水冷却下で３時間攪拌した後、室温で一夜放置した
。水と塩化メチレンを加えて、塩化メチレン層を分液し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮し、無色の結晶と
して、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルポニルアミノ
−１．４−ジー（メチルスルホニルオキシ）ブタン２　
０．　２　２　ｇを得た． ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｔｍ／ｅ　　２１０（Ｍ’
　　ＯＳ（ｈｃＨ＊，ＣＨ！　＝Ｃ（ＣＬ）　ｔ （２　Ｓ）　一ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルポニルアミノ−
１，４−ジ（メチルスルホニルオキシ）ブタン２０．２
２ｇ（０．０５６モル）をメタノール１３０ｌＩ１に懸
濁させ、トリエチルアミン６．　０　ｇ　（０．０５９
モル）を加えた．アンモニアガスを飽和になるまで吸収
させた後、室温で２日間攪拌した。この反応液を減圧濃
縮して残渣を得た。これを塩化メチレン１５０ｍｆ中に
溶かし、ジーｔｅｒｔ−プチルジカーボネート１２．２
２ｇ（０．０５６モル）を加え、次いでトリエチルアミ
ン２３ｒａｌを滴下した。室温攪拌をさらに２時間行っ
てから、水で洗浄、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ濃縮残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ−（溶
媒＝トルエンー酢酸エチルの９：１混合液）に付し、（
３Ｓ）ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ力ルポニルピ口リジンを無色油状物と
して得た．このものに濃塩酸を１０ｍｊ！加えて濃縮乾
固し、エチルアルコールで結晶化させ、（３Ｓ）一アミ
ノビ口リジン・二塩酸塩２．　８　７　ｇを無色粉末と
して得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　８７（Ｍ”＋１
），７０（Ｍ”　　ＮＨ２） ２，２．２　−　｝リフルオ口エタノール１５ＩＩＩ！
！．に、水冷却下、６０％ナトリウムヒドリド１．　０
　８　ｇ（０．０２７モル）を加えた．２０分攪拌後、
１−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシ力ルポニル−３，４−エボキ
シビロリジン５．０ｇ（０．０２７モル）を加え、加熱
還流を３時間行った。飽和食塩水を加えて酢酸エチルで
抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ｉ
ｌｌ縮した。この濃縮液を５０ｍ！のピリジンに溶解さ
せ、氷水冷却下にメタンスルホニルクロリド３．２　３
　ｇ　（０．０　２　８モル）を加え、さらに室温で５
時間攪拌後、一夜放置した．水３００ｍｆｌを加え、ト
ルエン抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ
−（ｉ媒：｝ルエンー酢酸エチルの９＝１混合液）に付
し、ｌ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３　−　（
２，２．２　−　トリフルオロエトキシ）−４−メチル
スルホニルオキシビロリジン７．　０　７　ｇを得た．
この生成物３．　９　５　ｇ（０．０１１モル）と２０
％アンモニアメタノール液１００ｏ＋ｊ！をオートクレ
ープに仕込み、反応温度１４０゜Ｃで１０時間攪拌した
。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸ナトリウム液を加えて、
酢酸エチル抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィー（溶媒：エタノール：酢酸エチルの１＝９混合液
）に付し、３−アミノー１−ｔａｒｔ−プトキシカルボ
ニル−４　−　（２．２．２−トリフルオロエトキシ）
ピロリジン１．６１ｇを無色油状物として得た。

？’ｌＳスペクトル（ＣＴ）：　ｍ／ｅ　　２８５（Ｍ
”＋１）．２２９（Ｍ”＋１　−ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）
！　）上記の反応で得られた生成物１．６　１　ｇ　（
０．０　０　６モル）にエタノール３０ａ＋ｊ！、濃塩
酸２ｒａＥ、水４ＩＩｌｌを加え室温で一夜放置後、減
圧下に濃縮乾固を行い、３−アミノー４　−　（２，２
．２　−　トリフルオロエトキシ）ビロリジン・二塩酸
塩１．　６　０　ｇを無色の結晶として得た． ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１８５（Ｍ’＋
１）ヒドロキシルアミン塩酸塩３４．７ｇ（０．５モル
）を水１３５ｍｌ！に熔解し、室温で１−ベンジルー３
−カルポエトキシ−４−ビロリドン２　４．　７　ｇ（
０，１モル）のエタノール１３５ｓ１溶液を滴下した後
、炭酸ナトリウム２８．１ｇ（０．２６５モル）を添加
、室温で６．５時間攪拌した．反応液をクロロホルム３
００＋＋／！で抽出、得られたクロロホル？層を水洗、
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラムク
ロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチル２：１
の混合液）に付して、１−ベンジル−３−カルボエトキ
シ−４−ヒトロキシイミノビロリジン１　５．　８　ｇ
を茶色油状物として得た． ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｔ＊／ｅ　　２６３（Ｍ’
＋１）ＩＲスペクトル（キャピラリー，ν，■　（ｍ−
’）　　：３３００，　１７４０ ナトリウムビス（２−メトキシェトキシ）アルミニウム
ヒドリドの３．４モルトルエン溶液２８ｔｅｌをトルエ
ン３０ｖｓｌに溶解し、■−ベンジル−３−カルポエト
キシ−４−ヒドロキシイミノビロリジン５．２　４　ｇ
　（０．０　２モル）のトルエン１０ｔａｌｌ溶液を１
時間で滴下、室温で１．５時間攪拌後、さらに２時間加
熱還流した．反応液を室温まで放冷後、氷水を添加、生
成した沈澱を炉別した。濾液を減圧濃縮した後、残渣を
シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：メタノー
ル）に付し、１−ベンジルー３−アミノー４−ヒドロキ
シメチ？ビ口リジン２．　１　６　ｇを茶色油状物とし
て得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２０７（Ｍ”＋
１）ＩＲスペクトル（キャピラリー＋　　Ｖａａ＊ｘ　
Ｃｆｌｌ−’）　　３３１５０〜３４００ １−ベンジル−３−アミノー４−ヒドロキシメチルビロ
リジン５．　８　７　ｇ　（　０．０２８５モル）をジ
クロルメタン１００ｍｊ！に溶解、室温でジーｔｅｒ　
ｔ−プチルジカーボネート６．　２　１　ｇ　（０．０
２８５モル）を分割添加した．室温で一日攪拌後、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィー（溶媒：酢酸エチル）に付し、１−ベンジルー３（
Ｎ　　ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルボニル）アミノー４ーヒ
ドロキシメチルピロリジン６．　３　２　ｇを淡褐色油
状物として得た． ＪＲスペクトル（キャビラリー，νＩＩ■ｃｍ−’）：
３３５０．　１６８０〜ｌ７２０ エーベンジル−３（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノー４−ヒドロキシメチルピロリジン６．　３　
２　ｇ　（０．０２０７モル）をエタノール１００一２
に溶解、２０％パラジウムー炭素粉末２．０ｇを添加し
、ステンレスオートクレープ中、室温、水素圧１　０　
０　ｋｇ／Ｃ１Ｍで２７時間攪拌反応した。触媒を炉別
後、炉液を減圧濃縮し、３（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノー４−ヒドロキシメチルピロリジン３
．　９　９　ｇを無色結晶性油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｔａ／ｅ　　２１？（Ｍ”
＋１）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ．　　νｓｍｘ　ｃｍ−
’　）：３３５０．　３２７０．１６８０〜１６９０ ３　　　（Ｎ　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノー４−ヒドロキシメチルピロリジン３．　０　８　ｇ
（０．０１４３モル）をジクロルメタン５０ｍｆに熔解
、室温でジーｔｅｒ　ｔ−プチルジカーボネート３．　
１　２　ｇを分割添加した。室温で一日攪拌後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ
−（溶媒：トルエンー酢酸エチル１：１の混合液）に付
し、ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルボニル−３−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ力ルポニル）アミノー４ーヒドロキシ
メチルビロリジン３．　９　９　ｇを無色結晶として得
た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３１７（Ｍ’＋
１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ−ｔ
ｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）アミノー４−ヒドロキ
シメチルビロリジン３．　８　６　ｇ　（０．０１２２
モル）をジエチルエーテル１９０＋Ｉｌｊ２に溶解、氷
冷した後、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体０．
３ｍｌｌを添加、次いでジアゾメタンのジエチルエーテ
ル溶液（０．１２６モル含有）を１．５時間かけて滴下
した．同温度で０．５時間攪拌後、室温で一夜放置した
．飽和食塩水を添加して分液し、エーテル層を乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチル２：１の混合液
）に付し、ｌ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルボニル→アミノー４−メ
トキシメチルビロリジン０．　４　７　ｇを無色油状物
として得た．ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ａ＋／ｅ　　
３３１（Ｍ”＋１）■賢スペクトル（キャビラリー，ν
＠＠ｇ　ＣＩｌｌ−’）　　＋３３３０．　１６７０〜
１７３０ １−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルボニル−３−（Ｎ−ｔｅｒ
　ｔ−ブトキシカルボニル）アミノー４−メトキシメチ
ルピロリジン０．　５　８　ｇ　（０．００２１モル）
をエタノール３０ｆｆｉ２に溶解、６Ｎ塩酸７　ｍｌを
添加、２時間加熱還流後、減圧乾固し、３−アミノー４
一メトキシメチルビロリジン・二塩酸塩０．　４　３　
ｇを褐色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｒ１／ｅ　　１３ＨＭ”＋
１）エピフルオロヒドリン２２．２０（０．３モル）と
Ｎ−ベンジル：Ｌタ）−）Ｌｔ７ミン６　７．９　５　
ｇ　（０．４５モル）をエタノール２００ｒａｌに溶解
し、５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチ
ル）に付し、Ｎ−ベンジルーＮ−（３−フルオロー２−
ヒドロキシプ口ビル）エタノールアミン６　４．　９　
３　ｇを無色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２２８（Ｍ”＋
１）上記のようにして得たＮ−ベンジルーＮ−　（３一
フルオロー２−ヒドロキシプ口ビル）エタノールアミン
６．７５ｇ（０．０３モル）を酢酸エチル２００ｎ＋１
に溶解、トリエチルアミン７．　２　７　ｇ（１０．０
７２モル）を添加後、水冷攪拌下メタンスルホニルクロ
リド８．２４ｇ（０．０７２モル）を滴下した。その後
水冷下に攪拌を３時間続け、炭酸水素ナトリウム水溶液
を添加して分液し、有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、
Ｎ−（２−メチルスルホニルオキシ）エチル７Ｎ−　（
３−フルオロー２−メチルスルホニルオキシプロビル）
ペンジルアミン１　２．　４　９　ｇを微黄色油状物と
して得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ａｉ／ｅ　　３８４（Ｍ”
＋１）次いでこのものをエタノール２００ＩＩ１２に溶
解し、ベンジルアミン４．８　２　ｇ　（０．０　４　
５モル）とトリエチルアミン９．０９ｇ（０．０９モル
）を加えて２時間加熱還流後減圧濃縮した。残渣にエタ
ノール１００ａ／！と２Ｎカセイソーダ水溶液４０ＩＩ
ｆ！．を加えて再び減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
えて不溶物を炉去、炉液を減圧濃縮して得られた残渣を
シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン
ー酢酸エチル９：１の混合液）？付し、１．４−ジベン
ジル−２−フルオロメチルピベラジン３．　６　０　ｇ
を黄色油状物として得た。

ＭＳスベクトノレ（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２９９（Ｍ’
＋１）１，４−ジベンジル−２−フルオロメチルビベラ
ジン２３．８　５　ｇ　（０．０　８モル）をメタノー
ル５００＋＋ｊ２に熔解、濃塩酸３３ｔａｌ！と２０％
パラジウムー炭素粉末１．０ｇを加え、室温で１時間水
素ガスを通じながら激し《攪拌した．反応終了後触媒を
炉去、水洗し、炉液を減圧濃縮、残渣を水２０〇一２に
溶解して酢酸エチルとよくふりまぜて分液した．水層を
減圧ｆｉ縮し、残渣をエタノールで洗浄して２−フルオ
ロメチルピペラジン・二塩酸塩１　３．　７　６　ｇを
無色粉末として得た。

融点　２０５−２１８゜Ｃ 耶スベクトノレ（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１１９（Ｍ”＋
１）元素分析値（％）：　ＣｓＬｆｆＣｆ■ＦＮｚとし
てＣ　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ 理論値　　３１．４３　　　６．８６　　　１４．６６
分析値　　３１．４２　　　６．８１　　　１４．７１
〔参考例２１〕　　　Ｓ　−　　ルホモピページＬ−ア
ラニンエチルエステル１　５．　３　ｇ　−Ｃ　０．１
３１モル）、アクリ口ニトリル７．０ｇ（０．１３２モ
ル）、ナトリウムメチラート１．０　ｇ　（０．０　１
　８モル）をエタノール１５０ｗｊ！に溶かし、加熱還
流を７時間行った。放冷後、減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸
エチルの４：１混合液）に付し、Ｎ−シアノエチルーＬ
−アラニンエチルエステル１２．５ｇを無色油状物とし
て得た。

■スペクトル（ＣＩ）：　ｎ＋／ｅ　　１７１（Ｍ”＋
１）上記反応生成物９．８ｇ（０．０５７モル）に、４
％アンモニアエタノール７０ｇ，ラネーニッケル】、７
９ｇをオートクレープに仕込み、反応温度９０゜Ｃ、水
素圧６０ｋｇ／ｃｄで３時間攪拌した．放冷後、触媒を
決別し、炉液を濃縮し残渣を得た。

この残渣にキシレン２００＋／！，酸化ジーｎ　−７’
チル錫１．４ｇを加えて１０時間加熱還流した．この間
、生成するエタノールを含む留分は系外に出した。次い
で反応液を濃縮し残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィ−（溶媒：クロロホルムーメタノールの９：１混合
液）に付し、（３Ｓ）−メチル−２−オキソビペラジン
５．３ｇを淡褐色結晶として得た． ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｔａ／ｅ　　１２９（Ｍ”
＋１）テトラヒド口フラン６０＋Ｉ１にリチウムアルミ
ニウムヒドリド２．９１ｇ（０．０７７モル）を加え、
氷水冷却下上記反応生成物４．９　２　ｇ　（０．０　
３　８モル）のテトラヒド口フラン溶液６０＋／！（ス
ラリー状）を滴下した．滴下後、加熱還流を５時間行っ
た。放冷後氷冷下少量の水を加えて、還元剤の分解を行
った後、炉過して、反応が液を得た。これに濃塩酸２０
ｍｊ！を加えて、濃縮乾固し、エタノールで結晶化させ
、（２Ｓ）一メチルホモビベラジン・二塩酸塩５．　９
　３　ｇを無色結晶として得た。

融点：２１１〜２２０゜Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｒａ／ｅ　　１１５（Ｍ”
＋１）〔参考例２２〕　　　−ビス　　ルオ口メチルビ
ベージン・二　　　〇▲ エピフルオロヒドリン２７．２　８　ｇ　（０．３　５
　９モル）とペンジルアミン１　９．　２　０　ｇ　（
０．１７９５モル）をエタノール２００ｍｆに溶解し、
４時間加熱還流した．反応液を減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−
ビス（３一フルオロー２−ヒドロキシブロビル）ペンジ
ルアミン４　６．　６　ｇを無色油状物として得た．耶
スペクトル（ＣＩ）：　ａ＋／ｅ　　２６０（Ｍ”＋１
）この化合物３３．６７ｇ（０．１３モル）をテトラヒ
ド口フラン３００１ｍｌに溶解、トリエチルアミン２８
．８９ｇ（０．２８６モル）を添加後、水冷攪拌下、メ
タンスルホニルクロリド３２．７６　ｇ　（０．２８６
モル）を滴下した。室温で更に６時間攪拌した後、トリ
エチルアミン３９．４０ｇ（０．３９モル）、ペンジル
アミン２０．８７ｇ（０．１９５モル）およびエタノー
ル３００ｓｆを加え、３時間加熱還流した．反応液を減
圧濃縮し、残渣にカセイソーダ３０ｇと水３００＋ＩＩ
！．を加え、酢酸エチルで抽出した．有機層を水洗、乾
燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィ−（溶媒：トルエンー酢酸エチル２０：１の混合液
）に付し、１．４−ジベンジル−２，６−ビス（フルオ
ロメチル）ビペラジンのＡ異性体６．　２　９　ｇとＢ
異性体６．６０ｇをいずれも無色結晶として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３３ＨＭ”＋１
）・・・Ａ，Ｂ両異性体とも同じ １．４−ジベンジル−２，６−ビス（フルオロメチル）
ビベラジンＢ異性体５．０　３　ｇ　（０．０　１　５
モル）をメタノール１３０ｍｆに懸濁し、濃塩酸６　ｒ
ｒ．１と２％パラジウムー炭素粉末０．６ｇを添加、室
温で激しく攪拌しながら水素ガスを１時間通じた。

触媒を炉去し、炉液を減圧濃縮、残渣に水５０ｍｌを加
えて不溶物を炉去、炉液を減圧濃縮後残渣をエタノール
で洗浄して、２．６−ビス（フルオロメチル）ビベラジ
ン（Ｂ異性体）の二塩酸塩３．　１　０　ｇを無色粉末
として得た．融点　２０７−２２５゜Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１５ＨＭ”＋１
）元素分析値（％）　　Ｃ６１１１　ａｃ　ｆ！ｚｐｚ
ＮｚとしてＣ　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ 理論値　　３２．３０　　　６．３２　　　１２．５６
分析値　　３２．３８　　　６．２６　　　１２．６０
１．４−ジベンジル−２．６−ビス（フルオロメチル）
ピペラジンＡ異性体から同様にして、２，６ービス（フ
ルオロメチル）ピベラジン（Ａ異性体）の二塩酸塩を無
色粉末として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｎ＋／ｅ　　１５ＨＭ”＋
１）元素分析値（％）：　ＣｈＨＩａＣＩ．　ｔＦｚＮ
ｔ−１／２８ｚＯとしてＣ　　　　　　　　　Ｈ　　　
　　　　　Ｎ理論値　　３１．０４　　　６．５１　　
　１２．０７分析値　　３０．６６　　　６．２２　　
　１１．７８左丑ｊ冫』わ阪１底 ５−アミノー１−シクロプロビル−６．７−ジフルオ口
−８−ジフルオ口メトキシ−１．４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸０．９０ｇ　（０．ＱＯ
２６モル）をピリジン８　ｍｌ２に溶解、２一メチルビ
ペラジン１．３　０　ｇ　（０．０　１　３モル）を加
えて１０５〜１１０゜Ｃで２時間攪拌した。反応終了後
、溶媒を滅圧留去、残渣に水を加え、酢酸で中和（ｐＨ
　７附近）した後、クロロホルムで抽出した．クロロホ
ルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
、残渣をエタノールで洗浄して、５−アミノー１−シク
ロブ口ピル−８−ジフルオ口メトキシ−６−フルオロー
７−（３−メチルーｌ−ピペラジニル）−１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．　７　
２　ｇを黄色粉末として得た。

融点　２８３−２８６゜Ｃ 元素分析値（％）　：　Ｃ＋Ｊｉ＋ＦＪ４０ａとしてＣ
　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ 理論値　　５３．５２　　　４．９６　　　１３．１４
分析値　　５３．３５　　　４．９３　　　１３．００
実施例１と同様にして下記の化合物を合成した。

〔実施例３５〕 カルボン ５−ア々 マグシウム ■−シク口ブロピ のム ビルー８−ジフルオ口メトキシ−６−フルオロー７−（
３−メチル−１−ビベラジニル）　　−１．４　−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸のマグネシ
ウム塩０．９１ｇを黄色粉末として得た。

融点　２９１−２９３゜Ｃ（分解） 元素分析値（％）　：　ＣｘａＨａ。Ｆ，Ｎ．Ｏ．・Ｍ
ｇ・２Ｈ２０としてＣ　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ 理論値　　５０．０９　　　４．８６　　　１２．２９
分析値　　５０．１３　　　４．７５　　　１２．１９
５−アミノー１−シクロプロビル−８−ジフルオ口メト
キシ−６−フルオロー７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１．　Ｏ　Ｏ　ｇ　（０．００２３４モル）
に０．　Ｉ　Ｎカセイソーダ水溶液２３．０＋＋＋ｊ！
（０．００２３モル）を加え、不溶物を決去した。炉液
に無水塩化マグネシウム０．　１　１　ｇ　（０．００
１１５モル）を添加し、室温で９０分間攪拌した。生成
した沈澱を炉集、水洗し、５−アミノー１−シクロプロ
亜』冫』Ｌ褌色旗 ５−アミノー１−シクロプロビル−６．７−ジフルオ口
−８−フルオロメトキシ−１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸１．０ｇ（０．００３１モ
ル）にビリジン８　ｍｌ！，　２−メチルビペラジン０
．９ｇ（０．００９モル）を加えて、１０５〜１　１　
０　’Ｃで２時間攪拌した．反応終了後、溶媒を減圧留
去、残渣に水を加え、酢酸で中和（ｐＨ　７附近）した
後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲル力
ラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロ口ホルムーメタノ
ールの４：ｌ混合液）に付し、５−アミノー１−シクロ
ブ口ビル−６−フルオロー８−フルオロメトキシ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−１．４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．　４　２　
ｇを黄色粉末として得た。

融点：２３０〜２３５゜Ｃ（分解） ＭＳスペクトル（Ｃｌ）　：　　ｔａ／ｅ　　４０９（
Ｍ’＋１）元素分析値（％）　　：　Ｃ＋ＪｚｔＦｚＮ
４０ｎ　・’ＡＨｚＯとじてＣ　　　　　　　ＨＮ 理論値　　５４．９６　　５．４３　　１３．５２分析
値　　５４．６７　　５．５５　　１３．４２実施例３
６と同様にして下記の化合物を合成した．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｙ▲数
   式、化学式、表等があります▼ は式▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＾
   ２は水素原子、 水酸基、アミノ基、置換基として水酸基、低級アルコキ
   シ基、低級脂肪族アシルオキシ基、低級脂肪族アシル基
   、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、スルフ
   ォ基、アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基あるいはモ
   ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基を有してもよい低級
   アルキル基、アラルキル基または低級脂肪族アシル基を
   示し、Ｒ＾３は水素原子または置換基として水酸基、低
   級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を有していてもよ
   い低級アルキル基を示し、Ａはエチレン基、トリメチレ
   ン基または式−ＣＯＣＨ＿２−基を示し、ｍは１または
   ２を示す。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （（式中、Ｗは式▲数式、化学式、表等があります▼基
   （式中、 Ｒ＾５およびＲ＾６は同一または異なって水素原子、低
   級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｎ′は０また
   は１を示す。）、水酸基または低級アルコキシ基を示し
   、Ｒ＾４は水素原子、置換基として水酸基、低級アルコ
   キシ基あるいはハロゲン原子を有していてもよい低級ア
   ルキル基、水酸基またはアルキル部分にフッ素原子を有
   していてもよい低級アルコキシ基を示し、Ｂはメチレン
   基、エチレン基、トリメチレン基またはテトラメチレン
   基を示し、ｎは１または２を示す。））、 式▲数式、化学式、表等があります▼基 （式中、Ｒ＾７は水素原子または低級アルキル基を示す
   。）または式▲数式、化学式、表等があります▼基（式
   中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示す。）を示す。） を有するオキソキノリンカルボン酸誘導体およびその薬
   理上許容される塩またはエステル。