KR20060045133A

KR20060045133A - 3-히드록시티올란의 제조 방법

Info

Publication number: KR20060045133A
Application number: KR1020050026407A
Authority: KR
Inventors: 가즈마사 히노우에; 마사후미 미카미
Original assignee: 다이소 가부시키가이샤
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2006-05-16
Also published as: EP1582518A1; AU2005201221A1; US20050222433A1; US7262310B2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1) 의 화합물을 금속 황화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 3-히드록시티올란의 제조 방법을 제공한다.

(식 중, X 는 할로겐 원자이고, R² 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아르알킬기, 또는 치환 또는 비치환 아릴기이다)

Description

3-히드록시티올란의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING 3-HYDROXYTHIOLANE}

본 발명은 3-히드록시티올란의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

3-히드록시티올란의 공지된 제조 방법은 다음과 같이 설명된다.

(i) 상기 화합물은, L-아스파라긴산의 아미노기를 할로겐 원자로 전환시키고, 카르복실기를 디올로 환원시키며, 고리화 반응시켜 3,4-에폭시-1-부탄올을 제조하고, 상기 히드록시기를 술폰화시킨 후, 황화나트륨으로 고리화시킴으로써 제조된다 (J. Org. Chem. 57, 4352 (1992)).

(ii) 상기 화합물은, 2,3-디히드로티오펜을 광학 활성 디이소피노캄페닐보란으로 히드로붕소화시킴으로써 제조된다 (J. Am. Chem. Soc. 108, 2049 (1986)).

(iii) 상기 화합물은, 테트라히드로티오펜-3-온을 광학 활성 촉매 존재하에서 환원시킴으로써 제조된다 (J. Am. Chem. Soc. 115, 3318 (1993) 및 Tetrahedron Lett. 34, 785 (1993)).

그러나, 이들 방법은 다음과 같은 단점을 가진다.

즉, 방법 (i) 에 관해서는, 상기 방법은 많은 단계와 디보란 같은 고가의 시 약을 필요로 하기 때문에, 공업적 제조에 적합하지 못하다. 고리화 또는 술폰화의 경우는 다량의 용매를 필요로 하기 때문에, 반응 효율이 충분하지 못하다.

방법 (ii) 에 관해서는, 상기 방법은 고가의 시약을 필요로 하기 때문에, 공업적 제조에 적합하지 못하다.

방법 (iii) 에 관해서는, 상기 방법은 고가의 시약을 필요로 하기 때문에, 공업적 제조에 적합하지 못하며, 생성물의 광학 순도가 낮다.

본 발명자들은 상기의 문제를 해결하기 위하여 예의 연구를 수행한 결과, 4-할로-3-히드록시-1-술포닐옥시부탄으로부터 출발하여 3-히드록시티올란을 양호한 수율로 제조하였다.

즉, 본 발명은 하기 화학식 (1) 의 화합물을 금속 황화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (2) 의 3-히드록시티올란의 제조 방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

본 발명의 반응은 다음과 같이 개략적으로 나타내어 진다:

(식 중, X 및 R² 는 상기에서 정의한 바와 같다).

3-히드록시티올란은 화합물 (1) 과 금속 황화물로 제조할 수 있다.

4-할로-3-히드록시-1-술포닐옥시부탄 (1) 의 제조 방법은 제한되지 않으며, 예를 들어 상기 화합물은 참조예의 방법에 따라서 쉽게 제조할 수 있다.

화합물 (1) 에서 X 로 나타낸 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함하며, 바람직하게는 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다. 치환기 R² 는 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 등과 같은 치환 또는 비치환 C1-6 알킬; 벤질, 2-니트로벤질 등과 같은 치환 또는 비치환 아르알킬 (C6-10 아릴-C1-6 알킬) 기; 페닐, 4-tert-부틸페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 톨릴 (예. 4-톨릴), 4-메톡시페닐, 니트로페닐 (예. 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐 또는 2,5-디니트로페닐), 할로페닐 (예. 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐 또는 4-요오도페닐), 2,4,6-트리메틸페닐 등과 같은 치환 또는 비치환 C6-10 아릴기를 포함하고, 바람직하게는 치환 또는 비치환 C6-10 아릴기를 포함하며, 더욱 바람직하게는 페닐, 니트로페닐 또는 톨릴을 포함한다.

상기 반응에서 사용되는 금속 황화물은 알칼리 금속 황화물, 알칼리 토금속 황화물 또는 기타 금속 황화물이고, 바람직하게는 알칼리 금속 황화물 또는 알칼리 토금속 황화물이며, 더욱 바람직하게는 황화나트륨, 황화리튬 등과 같은 알칼리 금속 황화물이고, 가장 바람직하게는 황화나트륨이다.

지지체에 대한 금속 황화물의 양은 바람직하게는 1 내지 10 몰이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.

상기 반응에서 사용되는 용매는 헥산, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 비양성자성 용매; 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림, 트리글림, 디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 등과 같은 에테르 용매; 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤 등과 같은 케톤 용매; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴 용매; 물 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 물과 아세토니트릴 등과 같은 니트릴 용매와의 혼합물을 포함한다.

상기 반응은 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도, 더욱 바람직하게는 40 ℃ 내지 100 ℃ 에서 수행된다. 상기 반응은 통상적으로 대기압에서 수행되지만, 가압하에서 수행될 수도 있다. 반응 기간은 반응 온도, 반응 압력 등에 따라서 적절히 선택된다.

출발 물질로서 광학 활성 4-할로-3-히드록시-1-술포닐옥시부탄을 사용하는 경우, 광학 활성 3-히드록시티올란을 제조할 수 있다. 즉, (R)-4-할로-3-히드록시-1-술포닐옥시부탄을 사용하는 경우, 현저한 라세미화 없이 (R)-3-히드록시티 올란을 제조할 수 있으며, (S)-4-할로-3-히드록시-1-술포닐옥시부탄을 사용하는 경우, 현저한 라세미화 없이 (S)-3-히드록시티올란을 제조할 수 있다.

본 발명을 하기 실시예에 의해서 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다.

실시예

(R)-4-클로로-3-히드록시-1-p-톨루엔술포닐옥시부탄 (80.2 g, 0.29 mol) 을 아세토니트릴과 물의 혼합물 (6:1) (1.2 L) 에 용해시키고, 이것에 황화나트륨 9수화물 (103.3 g, 0.43 mol) 을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃ 에서 8 시간 동안 가열하고, 이어서 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 추출한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 진공하에서 증류시켜 (R)-3-히드록시티올란 (18.46 g, 수율: 61 %) 을 산출하였다.

선광도: [α]_D ²³ = -14.61 (C 1.46, CHCl₃) (문헌 값: [α]_D ²³ = -14.5)

상기 실시예와 유사한 방식으로, (R)-4-클로로-3-히드록시-1-p-톨루엔술포닐옥시부탄 대신 4-클로로-3-히드록시-1-벤젠술포닐옥시부탄 또는 4-클로로-3-히드록시-1-p-니트로벤젠술포닐옥시부탄을 사용하여 3-히드록시티올란을 수득할 수 있다.

참조예

Tetrahedron Asymmetry, 7, 3109 (1996) 에 기재된 방법에 따라서 수득할 수 있는, 테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부타노에이트 (50.0 g, 0.300 mol) 를 40 ℃ 에서 질소 분위기하에 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 수소화붕소나트륨 (11.4 g, 0.300 mol) 에 적하하였다. 혼합물을 1 시간 동안 가열한 후, 실온에서 15 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 메탄올 (200 mL) 을 적하하고, 이어서 4 N 염산 (100 mL) 을 0 ℃ 에서 적하하였다. 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL × 3) 로 추출한 후, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에서 농축시켜 (R)-4-클로로-1,3-부탄디올 (35.8 g, 수율: 95 %) 을 산출하였다.

이와 같이 수득한 (R)-4-클로로-1,3-부탄디올 (35.8 g, 0.287 mol) 을 2,6-루티딘 (180 mL) 에 용해시켰다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (54.8 g, 287 mol) 를 빙냉하에서 첨가한 후, 혼합물의 온도를 실온까지 상승시키고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 2,6-루티딘을 진공하에서 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (150 mL) 와 물 (75 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 분리 깔때기로 분리하였다. 유기층을 2 N 염산 (100 mL) 과 포화 염수 (70 mL) 로 세정하고, 용매를 진공하에서 제거하여 (R)-4-클로로-3-히드록시-1-p-톨루엔술포닐옥시부탄 (56.7 g, 수율: 70.8 %) 을 산출하였다.

본 발명은 카르바페남 등과 같은 다양한 의약, 농약 및 생리 활성 화합물의 합성을 위한 중간체로 유용한 3-히드록시티올란의 제조에 사용된다.

이상 본 발명을 설명하였으나, 본 발명이 다양한 방식으로 변화될 수 있음은 자명할 것이다. 이러한 변화는 본 발명의 원리 및 범위를 벗어나는 것으로 여겨서는 안되며, 당업자에게는 자명할 모든 이러한 변경은 하기 특허청구범위의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

하기 화학식 (1) 의 화합물을 금속 황화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (2) 의 3-히드록시티올란의 제조 방법.

[화학식 1]

(식 중, X 는 할로겐 원자이고, R² 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아르알킬기, 또는 치환 또는 비치환 아릴기이다)

[화학식 2]
제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 의 화합물에서의 R² 가 치환 또는 비치환 아릴기인 3-히드록시티올란 (2) 의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 금속 황화물이 알칼리 금속 황화물 또는 알칼리 토금속 황화물인 3-히드록시티올란 (2) 의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 금속 황화물이 황화나트륨인 3-히드록시티올란 (2) 의 제조 방법.
제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 화합물 (1) 및 화합물 (2) 가 광학 활성인 3-히드록시티올란 (2) 의 제조 방법.