CN114933574A - 一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法 - Google Patents

一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法 Download PDF

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CN114933574A CN202210446443.8A CN202210446443A CN114933574A CN 114933574 A CN114933574 A CN 114933574A CN 202210446443 A CN202210446443 A CN 202210446443A CN 114933574 A CN114933574 A CN 114933574A
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刘雪松
朱洋
齐庆斌
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Abstract

本发明提供一种2‑羧基‑4‑降冰片内酯‑5‑乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法，包括以下步骤：(1)在阻聚剂存在条件下，将羟基乙酸与甲基丙烯酰氯反应，得到化合物III；(2)在阻聚剂存在条件下，将化合物III与酰氯化试剂反应，得到酰氯化合物IV；(3)将2‑羟基‑4‑氧杂三环[4,2,1,037]‑5‑壬酮与酰氯化合物IV反应，得到所述2‑羧基‑4‑降冰片内酯‑5‑乙酰氧基甲基丙烯酸酯。本发明的制备方法具有原料方便易得、路线简短、反应条件相对温和、操作安全性较高、总产率显著提高等优点。

Description

一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备 方法
技术领域
本发明属于新材料合成技术领域，具体涉及一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法。
背景技术
光刻胶是一种光敏性的薄膜材料，也是光电信息产业中微细加工技术的关键性基础材料之一。光刻胶由成膜树脂、光致产酸剂、溶剂和一些添加剂组成。近年来，随着大规模和超大规模集成电路的快速发展，光刻胶的研究开发和应用研发快速发展。光刻胶的技术复杂，品种较多。其中，聚丙烯酸酯类化合物及其衍生物是最早一代193nm光刻胶成膜树脂。含内酯结构的丙烯酸酯类化合物是193nm光刻胶中最常用的单体，其极性基团在曝光后脱保护，进而溶于显影液。
2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的英文名为:2-Oxo-2-[(5-oxo-4-oxatricyclo[4.2.1.03,7]non-2-yl)oxy]ethyl methacrylate，分子式为C14H16O6，CAS：347886-81-1。该分子属于降冰片烯加成聚合物体系的单体，分子中含有甲基丙烯酸酯和降冰片内酯结构单元，其结构式如下：
Figure BDA0003615729050000011
2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备技术研究，目前主要有以下两种路线：
2013年，住友化学JP2013257539最早报道了降冰片烯加成聚合物体系的材料单体(式I)。其中，R1为H，甲基，C1-6烷基等，A1为连接键，醚基，酯基等。
Figure BDA0003615729050000021
其以甲基丙烯酸为起始原料先与氯乙酰氯反应制备甲基丙烯酰氧基乙酸(式III)，再与N,N’-羰基二咪唑(CDI)缩合生成中间体2-(1H-咪唑-1-基)-2-氧乙基甲基丙烯酸酯(式IV)，最后和2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮反应制备2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯(式II)，第三步反应产率仅为34％。具体路线如下：
Figure BDA0003615729050000023
CN110590714A、JP2012167079和JP 2010037237也报道了一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯(式I)及相关中间体式(V)的制备方法，具体路线如下：
Figure BDA0003615729050000022
CN110590714A以2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮为底物，先和氯乙酰氯反应生成2-羧基-4-降冰片内酯-5-羟基氯乙酯式(V)，然后与甲基丙烯酸或其衍生物进行反应，脱除卤化氢，得到目标产物2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯(式I)。此路线反应稳定性好，产率较高。但第二步以高沸点溶剂DMF为溶剂，后处理繁琐；而且用到碳酸钾和碘化钾，导致产品中残留钾离子含量较高，难以除去。
综上所述，在已报道的制备2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的方法中，存在总产率低、反应处理难以操作、产品难以纯化等问题，导致产品加工成本过高,产品质量不佳，难以实现产业化生产。
因此，在本领域中，开发一种总收率高、环境友好、易于生产操作的2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的绿色合成路线仍具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法。本发明以甲基丙烯酰氯和羟基乙酸为起始原料，经过三步反应制备2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯。本发明的制备方法具有物料及试剂方便易得、路线简短、反应条件相对温和、操作安全性较高、总产率显著提高等优点。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在阻聚剂存在条件下，将羟基乙酸与甲基丙烯酰氯反应，得到化合物III；
(2)在阻聚剂存在条件下，将化合物III与酰氯化试剂反应，得到酰氯化合物IV；
(3)将2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮与酰氯化合物IV反应，得到所述2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯；
所述化合物III的结构式为
Figure BDA0003615729050000041
所述酰氯化合物IV的结构式为
Figure BDA0003615729050000042
在本发明中，首先，在有机溶剂的条件下，甲基丙烯酰氯与羟基乙酸在碱性条件下进行酯化反应，得到中间体化合物III；然后，化合物III和酰氯化试剂在有机溶剂中反应，得到酰氯化合物IV；最后，酰氯中间体IV与2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮在有机溶剂中反应，得到2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯(II)，合成路线如下：
Figure BDA0003615729050000043
采用本发明的制备方法，原料价格低廉易得，操作简单，反应条件温和，产率高，产品残留金属离子含量低。
优选地，步骤(1)所述阻聚剂包括2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)。
优选地，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三正丙胺、哌啶、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3或NaHCO3中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)所述反应在第一有机溶剂中进行，所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)所述羟基乙酸和甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1～1:5，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5等。
优选地，步骤(1)所述甲基丙烯酰氯和碱性物质的摩尔比为1:1～1:3，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3等。
优选地，以羟基乙酸的加入量为100％计，步骤(1)所述阻聚剂的加入量为0.1～5wt.％，例如0.1wt.％、0.3wt.％、0.5wt.％、0.8wt.％、1wt.％、1.5wt.％、2wt.％、2.5wt.％、3wt.％、3.5wt.％、4wt.％、4.5wt.％或5wt.％等。
本发明的步骤(1)不需要添加催化剂。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为20～50℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等，反应的时间为4～16h，例如4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h等。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为35～40℃。
优选地，步骤(1)所述反应后，还包括后处理步骤，所述后处理包括酸化、萃取、浓缩和减压蒸馏。
优选地，步骤(2)所述阻聚剂包括2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)。
优选地，步骤(2)所述酰氯化试剂包括二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、光气、三光气或磺酰氯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述反应在第二有机溶剂中进行，所述第二有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述化合物III和酰氯化试剂的摩尔比为1:1～1:10，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10等。
优选地，以化合物III的加入量为100％计，步骤(2)所述阻聚剂的加入量为0.1～5wt.％，例如0.1wt.％、0.3wt.％、0.5wt.％、0.8wt.％、1wt.％、1.5wt.％、2wt.％、2.5wt.％、3wt.％、3.5wt.％、4wt.％、4.5wt.％或5wt.％等。
优选地，步骤(2)的反应体系中还包括催化剂，所述催化剂包括DMF。本发明对催化剂的加入量不作限制，催化剂的加入量极少，例如，可以加入1-3滴催化剂，当然也可以不添加催化剂。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为0～60℃，例如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃等，优选为20～60℃。本发明对步骤(2)的反应时间不作限制，反应至反应液无气泡产生时，即是反应完成。
优选地，步骤(2)所述反应后，还包括后处理步骤，所述后处理包括浓缩和减压蒸馏。
优选地，所述减压蒸馏的温度为24～29℃，例如24℃、25℃、26℃、27℃、28℃或29℃等，减压蒸馏的真空度为50～100Pa，例如50Pa、60Pa、70Pa、80Pa、90Pa或100Pa等。
优选地，步骤(3)所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三正丙胺、哌啶、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3或NaHCO3中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺。
优选地，步骤(3)所述反应在第三有机溶剂中进行，所述第三有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)所述2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮和酰氯化合物IV的摩尔比为1:1～1:1.5，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等。
优选地，步骤(3)所述酰氯化合物IV和碱性物质的摩尔比为1:1～1:2，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2等。
优选地，步骤(3)所述反应的温度为20～60℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃等，反应的时间为4～16h，例如4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h等。
优选地，步骤(3)所述反应后，还包括后处理步骤，所述后处理包括萃取、水洗、浓缩和重结晶。
优选地，所述重结晶的溶剂包括正庚烷、石油醚，乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任意一种或至少两种的组合。
本发明步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)所用有机溶剂均为无水有机溶剂，并且，本发明步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)对有机溶剂的加入量并不作限制。
作为本发明的优选技术方案，所述制备方法包括以下步骤：
(1)酯化反应：将羟基乙酸、碱性物质、阻聚剂和第一有机溶剂混合，而后滴加甲基丙烯酰氯，升温，反应，后处理，得到化合物III；
(2)酰氯化反应：将化合物III、阻聚剂和第二有机溶剂混合，而后滴加酰氯化试剂，反应，后处理，得到酰氯化合物IV；
(3)酯化反应：将2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮、碱性物质和第三有机溶剂混合，而后滴加酰氯化合物IV，升温，反应，后处理，得到所述2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯；
所述化合物III的结构式为
Figure BDA0003615729050000081
所述酰氯化合物IV的结构式为
Figure BDA0003615729050000082
优选地，步骤(1)所述滴加甲基丙烯酰氯的具体步骤为：在0～10℃(例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃等)下，缓慢滴加。
优选地，步骤(1)所述升温为升温至20～50℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等。
优选地，步骤(2)所述滴加酰氯化试剂的具体步骤为：在0～10℃(例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃等)下，缓慢滴加。
优选地，步骤(3)所述滴加酰氯化合物IV的具体步骤为：在0～10℃(例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃等)下，缓慢滴加。
优选地，步骤(3)所述升温为升温至20～60℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃等。
作为本发明的优选技术方案，所述制备方法包括以下步骤：
(1)酯化反应：将羟基乙酸、碱性物质、阻聚剂和第一有机溶剂混合，而后在0～10℃下滴加甲基丙烯酰氯，升温至20～40℃反应4～16h，然后经过酸化、萃取、浓缩和减压蒸馏，得到化合物III；
(2)酰氯化反应：将化合物III、阻聚剂、任选的催化剂和第二有机溶剂混合，而后在0～10℃下滴加酰氯化试剂，然后在20～60℃下反应，经过浓缩和减压蒸馏，得到酰氯化合物IV；
(3)酯化反应：将2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮、碱性物质和第三有机溶剂混合，而后在0～10℃下滴加酰氯化合物IV，升温至20～60℃反应4～16h，然后经过萃取、水洗、浓缩和重结晶，得到所述2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯；
所述化合物III的结构式为
Figure BDA0003615729050000091
所述酰氯化合物IV的结构式为
Figure BDA0003615729050000092
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法，采用本发明的制备方法，原料价格低廉易得，操作简单，反应条件温和，产率高(可高达92％)，产品残留金属离子含量低。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物ⅠII的核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例1中酰氯化合物IV的核磁共振氢谱图。
图3为本发明实施例1中2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中提供一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)化合物ⅠII的制备，其合成反应方程式如下所示：
Figure BDA0003615729050000101
具体步骤如下：
向500mL两口瓶中依次加入50g羟基乙酸、250g二氯甲烷、73.2g三乙胺和1.0gBHT，在冰水浴、氮气保护条件下混合搅拌20分钟，得到混合液，而后在0～10℃下，将75.6g甲基丙烯酰氯滴加到混合液中，用时2小时。滴加完毕，将反应液在10℃以下保持搅拌10分钟，然后将温度升高至40℃，反应4h。用浓盐酸将反应液调至pH＜5.0，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用水洗一次。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品进行减压蒸馏，内温110℃，收集温度80～90℃的馏分(70Pa)得到化合物III 72g，为白色固体，产率76％，纯度97％，熔点53.4℃。
化合物III谱图表征(化合物ⅠII的核磁共振氢谱图如图1所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.91(s,1H),6.21(s,1H),5.66(s,1H),4.72(s,2H),1.97(s,3H)。
(2)酰氯化合物IV的制备，其合成反应方程式如下所示：
Figure BDA0003615729050000102
具体步骤如下：
向1L两口瓶中加入60g化合物III，300g二氯甲烷，10滴DMF、1.2g BHT搅拌均匀，得到混合液。而后在0～10℃下，将58.1g草酰氯滴加于混合液中，用时5小时，滴加完毕，升温至25℃搅拌4h至反应液无气泡产生时，反应完成，反应液呈淡绿色。旋蒸浓缩除去大部分溶剂，减压蒸馏，内温35℃，馏分温度24-29℃(70Pa)，得到酰氯化合物IV 58.9g，产率：87％，产品为无色液体。
酰氯化合物IV谱图表征(酰氯化合物IV的核磁共振氢谱图如图2所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.21(s,1H),5.69(s,1H),4.95(s,2H),1.96(s,3H)。
(3)化合物II的制备，其合成反应方程式如下所示：
Figure BDA0003615729050000111
具体步骤如下：
向500mL反应瓶中依次加入2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮43.5g、三乙胺37.1g和二氯甲烷220g，搅拌均匀，冰水浴冷却下滴加酰氯化合物IV 55g，控温T＜15℃，滴加时间2h，滴加完毕移除冰水浴，自然升温至室温下继续搅拌15h，GC中控检测反应至原料转化完毕。加入200g水分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗三次。有机相浓缩得到黄色油状物，放置固化呈白色固体，经乙酸乙酯：石油醚＝1:4(体积比)的混合溶剂重结晶后得到白色固体重72.8g，产率92％，纯度99.7％，固体熔点67.9℃。根据GB/T23942-2009，用电感耦合等离子体发射光谱法测得Na，K，Ca，Fe，Zn，Cu，Mg，Cr，Ni，Pb，Al等金属离子含量均小于1ppm，根据SN/T 2994-2011用离子色谱法测得氯离子含量小于1ppm。
化合物II(2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯)谱图表征(2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的核磁共振氢谱图如图3所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.22(s,1H),5.68(s,1H),4.67(s,3H),4.55(d,J＝4.0Hz,1H),3.21(t,J＝4.0Hz，1H),2.60-2.53(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.98(s,3H),1.96-1.92(m,1H),1.76(d,J＝14.0Hz,1H),1.64(d,J＝11.6Hz,1H)。
实施例2
(1)化合物ⅠII的制备
向500mL两口瓶中依次加入50g羟基乙酸、250g二氯甲烷，332.6g三乙胺和1.0gBHT，在冰水浴、氮气保护条件下混合搅拌20分钟，得到混合液，而后在0～10℃下，将343.6g甲基丙烯酰氯滴加到混合液中，用时2小时。滴加完毕，将反应液在10℃以下保持搅拌10分钟，然后将温度升高至40℃，反应4h。用浓盐酸将反应液调至pH＜5.0，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用水洗一次。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品进行减压蒸馏得到化合物III 74g，为白色固体，产率78％，纯度97％。
(2)酰氯化合物IV的制备
向1L两口瓶中加入60g化合物III，300g二氯甲烷，10滴DMF、1.2g BHT搅拌均匀，得到混合液。而后在0～10℃下，将54.5g二氯亚砜滴加于混合液中，用时5小时，滴加完毕，升温至25℃搅拌，反应完成，反应液呈淡红色。旋蒸浓缩除去大部分溶剂，减压蒸馏得到酰氯化合物IV 55.2g，产率：82％，产品为无色液体。
(3)化合物II的制备
向500mL反应瓶中依次加入2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮27.7g、三乙胺23.6g和二氯甲烷140g，搅拌均匀，冰水浴冷却下滴加酰氯化合物IV 35g，控温T＜15℃，滴加时间2h，滴加完毕移除冰水浴，自然升温至室温下继续搅拌15h，GC中控检测反应至原料转化完毕。加入200g水分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗三次。有机相浓缩得到黄色油状物，放置固化呈白色固体，经乙酸乙酯：石油醚＝1:4(体积比)的混合溶剂重结晶后得到白色固体重45.8g，产率91％，纯度99.1％。
实施例3
(1)化合物ⅠII的制备
向500mL两口瓶中依次加入50g羟基乙酸、250g二氯甲烷，99.8g三乙胺和1.0gBHT，在冰水浴、氮气保护条件下混合搅拌20分钟，得到混合液，而后在0～10℃下，将103.1g甲基丙烯酰氯滴加到混合液中，用时2小时。滴加完毕，将反应液在10℃以下保持搅拌10分钟，然后将温度升高至20℃，反应16h原料转化完毕。用浓盐酸将反应液调至pH＜5.0，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用水洗一次。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品进行减压蒸馏得到化合物III 68.3g，为白色固体，产率72％，纯度97％。
(2)酰氯化合物IV的制备
向1L两口瓶中加入60g化合物III，10滴DMF、1.2g BHT搅拌均匀，得到混合液。而后在0～10℃下，将247.6g二氯亚砜滴加于混合液中，用时5小时，滴加完毕，升温至30℃搅拌至反应液无气泡产生时，反应完成，反应液呈淡红色。旋蒸浓缩除去溶剂和过量的二氯亚砜，减压蒸馏得到酰氯化合物IV 56.2g，产率：83％，产品为无色液体。
(3)化合物II的制备
向500mL反应瓶中依次加入2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮35g、三乙胺29.9g和二氯甲烷170g，搅拌均匀，冰水浴冷却下滴加酰氯化合物IV 44.3g，控温T＜15℃，滴加时间2h，滴加完毕移除冰水浴，自然升温至室温下继续搅拌15h，GC中控检测反应至原料转化完毕。加入160g水分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗三次。有机相浓缩得到黄色油状物，放置固化呈白色固体，经乙酸乙酯：石油醚＝1:4(体积比)的混合溶剂重结晶后得到白色固体重57.9g，产率91％，纯度99.4％。
实施例4
本实施例与实施例3的区别仅在于，步骤(2)制备酰氯化合物IV时，反应温度为60℃，其他条件均与实施例3相同。旋蒸浓缩除去溶剂和过量的二氯亚砜，减压蒸馏得到酰氯化合物IV 47.8g，产率：71％，产品为无色液体。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中的碱性物质为N,N-二异丙基乙胺47.2g，其他条件均与实施例1相同。得到白色固体重54.7g，产率86％，纯度99.1％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中的碱性物质为吡啶28.9g，其他条件均与实施例1相同。得到白色固体重53.4g，产率84％，纯度99.4％。
对比例1
(1)化合物ⅠII的制备
向500mL两口瓶中依次加入50g羟基乙酸、250g二氯甲烷，99.8g三乙胺，在冰水浴、氮气保护条件下混合搅拌20分钟，得到混合液，而后在0～10℃，将103.1g甲基丙烯酰氯滴加到混合液中，用时2小时。滴加完毕，将反应液在10℃以下保持搅拌10分钟，然后将温度升高至20℃，反应16h。用浓盐酸将反应液调至pH＜5.0，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用水洗一次。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品进行减压蒸馏得到化合物III22g，为白色固体，产率23％，纯度96％。整理残液有较多凝胶状物，产品发生聚合。
(2)酰氯化合物IV的制备
向1L两口瓶中加入20g化合物III，100g二氯甲烷，3滴DMF、0.4g BHT搅拌均匀，得到混合液。而后在0～10℃下，将19.4g草酰氯滴加于混合液中，用时1.5小时，滴加完毕，升温至40℃搅拌1h至反应液无气泡产生时，反应完成。旋蒸浓缩除去大部分溶剂，减压蒸馏得到酰氯化合物IV 19.2g，产率：85％，产品为无色液体。
(3)化合物II的制备
向500mL反应瓶中依次加入2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮15.0g、三乙胺12.8g和二氯甲烷70g，搅拌均匀，冰水浴冷却下滴加酰氯化合物IV17.3g，控温T＜15℃，滴加时间0.5h，滴加完毕移除冰水浴，自然升温至室温下继续搅拌15h，GC中控检测反应至原料转化完毕。加入80g水分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗三次。有机相浓缩得到黄色油状物，放置固化呈白色固体，经乙酸乙酯：石油醚＝1:4(体积比)的混合溶剂重结晶后得到白色固体重23.7g，产率87％，纯度99.3％。
通过实施例及对比例步骤(1)的条件对比，实施例1和实施例2中羟基乙酸和甲基丙烯酰氯的摩尔比由1:1.1增加为1：5，化合物ⅠII的产率无明显增加；由实施例3和对比例1对比，表明反应过程中BHT阻聚剂的加入至关重要，BHT阻聚剂的加入可有效减少在反应和蒸馏过程中产品或者原料的聚合，提高反应产率。
通过实施例中步骤(2)的条件对比，实施例1和实施例2中的酰氯化试剂分别为草酰氯和二氯亚砜，可以看出，当草酰氯为酰氯化试剂时，酰氯化合物IV的产率较高；对实施例3和实施例4的反应温度进行对比，发现升高反应温度，酰氯化合物IV的产率有所降低，这可能是由于随着温度的升高，烯烃化合物聚合增多，导致产率降低。
通过实施例中步骤(3)的条件对比，由实施例1与实施例5、实施例6的对比可以看出，当三乙胺作为碱性物质时，化合物II(2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯)的产率较高。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在阻聚剂存在条件下，将羟基乙酸与甲基丙烯酰氯反应，得到化合物III；
(2)在阻聚剂存在条件下，将化合物III与酰氯化试剂反应，得到酰氯化合物IV；
(3)将2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮与酰氯化合物IV反应，得到所述2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯；
所述化合物III的结构式为
Figure FDA0003615729040000011
所述酰氯化合物IV的结构式为
Figure FDA0003615729040000012
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述阻聚剂包括2,6-二叔丁基对甲酚；
优选地，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三正丙胺、哌啶、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3或NaHCO3中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(1)所述反应在第一有机溶剂中进行，所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述羟基乙酸和甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1～1:5；
优选地，步骤(1)所述甲基丙烯酰氯和碱性物质的摩尔比为1:1～1:3；
优选地，以羟基乙酸的加入量为100％计，步骤(1)所述阻聚剂的加入量为0.1～5wt.％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为20～50℃，反应的时间为4～16h；
优选地，步骤(1)所述反应后，还包括后处理步骤，所述后处理包括酸化、萃取、浓缩和减压蒸馏。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述阻聚剂包括2,6-二叔丁基对甲酚；
优选地，步骤(2)所述酰氯化试剂包括二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、光气、三光气或磺酰氯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)所述反应在第二有机溶剂中进行，所述第二有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物III和酰氯化试剂的摩尔比为1:1～1:10；
优选地，以化合物III的加入量为100％计，步骤(2)所述阻聚剂的加入量为0.1～5wt.％；
优选地，步骤(2)的反应体系中还包括催化剂，所述催化剂包括DMF。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为0～60℃，优选为20～60℃；
优选地，步骤(2)所述反应后，还包括后处理步骤，所述后处理包括浓缩和减压蒸馏；
优选地，所述减压蒸馏的温度为24～29℃，减压蒸馏的真空度为50～100Pa。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三正丙胺、哌啶、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3或NaHCO3中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺；
优选地，步骤(3)所述反应在第三有机溶剂中进行，所述第三有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(3)所述2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮和酰氯化合物IV的摩尔比为1:1～1:1.5；
优选地，步骤(3)所述酰氯化合物IV和碱性物质的摩尔比为1:1～1:2。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应的温度为20～60℃，反应的时间为4～16h；
优选地，步骤(3)所述反应后，还包括后处理步骤，所述后处理包括萃取、水洗、浓缩和重结晶；
优选地，所述重结晶的溶剂包括正庚烷、石油醚，乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)酯化反应：将羟基乙酸、碱性物质、阻聚剂和第一有机溶剂混合，而后在0～10℃下滴加甲基丙烯酰氯，升温至20～40℃反应4～16h，然后经过酸化、萃取、浓缩和减压蒸馏，得到化合物III；
(2)酰氯化反应：将化合物III、阻聚剂、任选的催化剂和第二有机溶剂混合，而后在0～10℃下滴加酰氯化试剂，然后在20～60℃下反应，经过浓缩和减压蒸馏，得到酰氯化合物IV；
(3)酯化反应：将2-羟基-4-氧杂三环[4,2,1,0 37]-5-壬酮、碱性物质和第三有机溶剂混合，而后在0～10℃下滴加酰氯化合物IV，升温至20～60℃反应4～16h，然后经过萃取、水洗、浓缩和重结晶，得到所述2-羧基-4-降冰片内酯-5-乙酰氧基甲基丙烯酸酯；
所述化合物III的结构式为
Figure FDA0003615729040000041
所述酰氯化合物IV的结构式为
Figure FDA0003615729040000042
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