CN116693442A - 一种4-甲氧基吡咯衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑甲氧基吡咯衍生物及其合成方法，包括下述合成步骤：步骤1)间二氟苯(化合物(I))为起始原料，在溶剂中与草酰氯单酯在三氯化铝催化下反应，经过后处理制备得到化合物(II)；步骤2)化合物(II)在溶剂中与3‑氨基丙酸甲酯或其盐经过脱水反应后，后处理制备得到化合物(III)；步骤3)化合物(III)在溶剂中，碱作用下，分子内成环反应，后处理制备得到化合物(IV)；步骤4)化合物(IV)在溶剂中，碱作用下，与硫酸二甲酯反应，后处理制备得到产品化合物(V)。本发明的4‑甲氧基吡咯衍生物及其合成方法具备原料易得，收率较高，品质较好，操作简便的优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药行业和有机化工中间体合成技术领域，涉及一种4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法。
背景技术
韩国专利NO.10-1613245及世界专利WO2018236153等均报道4-甲氧基吡咯衍生物具有较好的抗溃疡活性(即质子泵抑制活性等)和针对幽门螺杆菌(H.Pylori)的消毒活性，因此可有效用于预防与治疗由于胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或者幽门螺杆菌引起的胃肠道损伤。总之，4-甲氧基吡咯衍生物目前在医药合成领域具有较广的运用，其合成工艺具有较大的开发价值。
4-甲氧基吡咯衍生物，其合成的难点在于4-甲氧基吡咯结构的构建，主要有如下合成策略：
WO2018236153等专利报道了以2,4-二氟苯甲醛为原料，通过Strecker、Boc保护、缩合脱羧、环合、甲基化和脱Boc保护反应生成目标产物，该路线长，收率低，反应涉及到剧毒品氰化钠，危险系数大；原料2,4-二氟苯甲醛价格较为昂贵；且工艺中采用大量的氨水和浓盐酸，产生大量的高盐废水，“三废”量巨大，不适宜工业化生产。
专利CN109867617报道，采用2,4-二氟苯甲醛为原料，经过缩合加成、TosMIC合成、Van leusen吡咯合成等反应制备得到目标产物，该路线使用2,4-二氟苯甲醛价格较为昂贵，且最后采用柱层析进行产品纯化，不适合工业化大生产。
综上所述，现有技术中的合成路线具有下述缺陷：1)需使用价格昂贵的原料；2)涉及剧毒品等危险试剂及环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。
为了解决现有技术中存在的技术问题，市场上亟需对反应简单，成本低廉，易于工业化生产的制备4-甲氧基吡咯衍生物的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：研制开发一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的4-甲氧基吡咯衍生物及其合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
具体合成过程的如下：
间二氟苯(化合物(I))为起始原料与草酰氯单酯傅克酰化制得化合物(II)，接着与3-氨基丙酸甲酯缩合制备得到化合物(III)，然后碱性条件下环合得到化合物(IV)，最后经过甲基化反应制备得到产品化合物(V)。
本发明的4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法，包括下述合成步骤：
步骤1)间二氟苯(化合物(I))为起始原料，与草酰氯单酯在三氯化铝催化下，反应温度为-10～50℃，经过后处理制备得到化合物(II)，此步骤1)中，溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、二氯甲烷中的任意一种或多种，所述草酰氯单酯为草酰氯单甲酯、草酰氯单乙酯、草酰氯单正丙酯、草酰氯单异丙酯中的任意一种或多种；
步骤2)化合物(II)在溶剂中于反应温度50～150℃，与3-氨基丙酸甲酯或其盐反应，后处理制备得到化合物(III)，此步骤2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、正庚烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种；
步骤3)化合物(III)在溶剂中，碱作用下，在反应温度-80～30℃下反应，后处理制备得到化合物(IV)，此步骤3)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种，所述碱为丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种或多种；
步骤4)化合物(IV)在溶剂中，碱作用下，与硫酸二甲酯在反应温度-40～40℃反应，后处理制备得到产品化合物(V)，此步骤4)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的任意一种或多种，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的任意一种或多种。
本发明化学反应式中化合物(I)、化合物(Ⅱ)、化合物(Ⅲ)、化合物(Ⅳ)、化合物(Ⅴ)的化学式中的R代表氢、C1-C6的直链或支链烷基、C3-C6的环烷基、C1-C6的直链或支链烯基、C1-C6的直链或支链炔基、卤素中其中一种。
更为优选的R代表甲基或乙基。
本发明还公开了一种化合物(II)，具体化学式如下：
化合物(II)通过本发明的4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法步骤1)合成得到。
本发明还公开了一种化合物(III)，具体化学式如下：
化合物(III)通过本发明的4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法中的步骤1)和步骤2)合成得到。
本发明还公开了一种化合物(IV)，具体化学式如下：
化合物(IV)通过本发明的4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法中的步骤1)-步骤3)合成得到。
本发明还公开了一种化合物(V)，具体化学式如下：
化合物(V)通过本发明的4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法中的步骤1)-步骤4)合成得到。
具体的，步骤1)中，化合物(I)、草酰氯单酯和三氯化铝摩尔量比例为1：0.9～5：0.9～3。所述草酰氯单酯为草酰氯单甲酯、草酰氯单乙酯中的任意一种或多种。后处理制备得到化合物(II)，进行下一步反应。
具体的，步骤1)中，在保护气体保护下进行反应，所述保护气体为氮气或氩气其中一种或多种。
具体的，步骤2)中，所述化合物(II)和3-氨基丙酸甲酯摩尔比为1：1～5。后处理制备得到化合物(III)，进行下一步反应。
具体的，步骤2)中，在保护气体保护下进行反应，所述保护气体为氮气或氩气其中一种或多种。
具体的，步骤3)中，化合物(III)和碱的摩尔量比例为1：1～5。所述碱为丁基锂、二异丙基氨基锂、氢化钠中的任意一种或多种。后处理制备得到化合物(IV)，进行下一步反应。
具体的，步骤3)中，在保护气体保护下进行反应，所述保护气体为氮气或氩气其中一种或多种。
具体的，步骤4)中，化合物(IV)、硫酸二甲酯和碱的摩尔量比例为1：0.8～5：1～5。所述碱为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种或多种。后处理制备得到产品化合物(V)。
具体的，步骤4)中，在保护气体保护下进行反应，所述保护气体为氮气或氩气其中一种或多种。
具体的，步骤1)所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的任意一种或多种。
具体的，步骤2)所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲醇、二氧六环、乙腈中的任意一种或多种。
具体的，步骤3)所述溶剂为甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的任意一种或多种。
具体的，步骤4)所述溶剂为甲醇、乙腈、二氧六环中的任意一种或多种。
本发明提供的4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法具备下述优点：
本发明路线相对比较简单，所用的原料均为市售的商业化物料，原材料相对较为便宜且安全可控，无复杂的特殊操作步骤，适合于工业化生产；为4-甲氧基吡咯衍生物的合成制备提供一条新的合成方案。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例对本发明作进一步说明：
本发明的4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法，包括下述合成步骤：
步骤1)间二氟苯(化合物(I))为起始原料，与草酰氯单酯在三氯化铝催化下，反应温度为-10～50℃，经过后处理制备得到化合物(II)，此步骤1)中，溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、二氯甲烷中的任意一种或多种，所述草酰氯单酯为草酰氯单甲酯、草酰氯单乙酯、草酰氯单正丙酯、草酰氯单异丙酯中的任意一种或多种；
步骤2)化合物(II)在溶剂中于反应温度50～150℃，与3-氨基丙酸甲酯或其盐反应，后处理制备得到化合物(III)，此步骤2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、正庚烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种；
步骤3)化合物(III)在溶剂中，碱作用下，在反应温度-80～30℃下反应，后处理制备得到化合物(IV)，此步骤3)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种，所述碱为丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种或多种；
步骤4)化合物(IV)在溶剂中，碱作用下，与硫酸二甲酯在反应温度-40～40℃反应，后处理制备得到产品化合物(V)，此步骤4)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的任意一种或多种，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的任意一种或多种。
在一个实施方案中，步骤1)中，间二氟苯(化合物(I))和三氯化铝先添加进溶剂中制备成反应液，控制到反应温度-10～50℃后，再滴加草酰氯单酯到反应液中。更优选的，步骤1)中反应温度为0～10℃。
在一个实施方案中，步骤1)中，滴加草酰氯单酯到反应液后，保温1-3h使其反应充分。保温完毕后，将反应液滴加到冰水中淬灭后分层为水层和有机相。水层用萃取剂萃取后将萃取剂合并入有机相中。然后再将有机相用水洗涤。最后将水洗涤后的有机相进行蒸干，得到化合物(II)。所述萃取剂为二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、三氯甲烷其中一种。
在一个实施方案中，步骤2)中，化合物(II)、无水硫酸铜、原甲酸三甲酯先添加进溶剂中制备成反应液，控制到反应温度50～150℃后，再滴加3-氨基丙酸甲酯或其盐到反应液中。更优选的，步骤2)中反应温度为70～80℃。
在一个实施方案中，步骤2)中，化合物(II)、无水硫酸铜、原甲酸三甲酯和乙腈先添加进溶剂中制备成反应液，控制到反应温度50～150℃后，在另一反应瓶中加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐和乙腈，滴加三乙胺，滴加完毕，搅拌，过滤，将滤液缓慢滴加到化合物(II)反应液中。更优选的，步骤2)中反应温度为60～70℃。
在一个实施方案中，步骤2)中，化合物(II)、3-氨基丙酸甲酯盐酸盐和甲苯先添加进溶剂中制备成反应液，控制到反应温度50～150℃后，滴加三乙胺，滴加完毕，升温回流脱水。更优选的，步骤2)中反应温度为110～112℃。
在一个实施方案中，步骤2)中，滴加3-氨基丙酸甲酯或其盐到反应液后，保温2～3h使其反应充分。保温完毕后，将反应液蒸干后，再加入四氢呋喃搅拌，硅藻土过滤后，得到化合物(III)和四氢呋喃混合溶液。
在一个实施方案中，步骤3)中，降温至反应温度-80～30℃，加入碱后，搅拌1～3h，再加水淬灭，静置分层，得到水层和有机相。有机相中加入石油醚，然后再降温至0～10℃搅拌1～3h。过滤后干燥，得到化合物(IV)。更优选的，步骤3)中反应温度为-40～30℃。更优选的，水层用萃取剂萃取并合并入有机相；所述萃取剂为四氢呋喃或甲基叔丁基醚其中一种。
在一个实施方案中，步骤4)中，化合物(IV)先添加进溶剂中制备成反应溶液，控制到反应温度-40～40℃后，再滴加碱到反应溶液中。更优选的，步骤4)中反应温度为-10～0℃。
在一个实施方案中，步骤4)中，滴加碱到反应溶液中，滴加完毕后保温0.5～2h使其反应充分。保温完毕后，将硫酸二甲酯滴加入反应溶液中，滴加完保温1～3h。再用浓盐酸调节pH至7～8后再蒸馏到一定体积后，加水在20～30℃搅拌1～3h。再过滤，干燥得到化合物(V)粗品。
在一个实施方案中，步骤4)中，得到的化合物(V)粗品加入异丙醇溶解后过滤，蒸馏至一定体积后，降温至0～5℃，保温搅拌1～3h。再过滤，干燥，得到化合物(V)。
步骤1)所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的任意一种或多种。
步骤2)所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲醇、二氧六环、乙腈中的任意一种或多种。
步骤3)所述溶剂为甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的任意一种或多种。
步骤4)所述溶剂为甲醇、乙腈、二氧六环中的任意一种或多种。
以上为本发明的4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法的详细说明，以下结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1：
在氮气保护下，反应瓶中加入50.0g间二氟苯(0.44mol,1.0eq)，81.8g三氯化铝(0.6lmol,1.4eq)和250.0g二氯甲烷，控制温度0～10℃，将59.1g(0.48mol,1.1eq)草酰氯单甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温1h。保温完毕，将反应液缓慢滴加入500mL冰水中淬灭，分层。水层用100g二氯甲烷萃取，合并有机相，再用300g水洗涤有机相。取有机相，蒸干后得到74.6g化合物(II)，收率为85.0％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(td,J＝8.6,6.5Hz,1H),7.57(ddd,J＝11.6,9.2,2.4Hz,1H),7.36(tdd,J＝8.2,2.5,0.9Hz,1H),3.92(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.74,168.42,168.29,165.86,165.73,164.66,164.52,164.01,162.08,161.94,133.91,133.89,133.80,133.77,118.49,118.46,118.39,118.36,113.87,113.84,113.65,113.62,106.25,105.99,105.73,53.72。
在氮气保护下，向反应瓶中加入100.0g化合物(II)(0.5mol，1.0eq)、39.9g无水硫酸铜(0.25mol，0.5eq)、68.9g原甲酸三甲酯(0.65mol，1.3eq)和800.0g甲醇，控温50～60℃，缓慢滴加103.0g 3-氨基丙酸甲酯(1.0mol，2.0eq)和100.0g甲醇的混合溶液，滴完保温2～3h。反应完毕，蒸干后加入400g四氢呋喃搅拌均匀，铺硅藻土过滤，得到化合物(III)和四氢呋喃混合溶液，直接投入至下一步反应。
在氮气氛围下，将上一步化合物(III)和四氢呋喃混合溶液降温至-40～-20℃，滴加375mL二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(0.75mol，1.5eq，规格2mol/L)，滴加完毕，搅拌1h。加水淬灭，静置分层，得到有机相。有机相中再加入200.0g石油醚，然后降温至0～10℃搅拌2h。过滤，干燥，得到73.0g化合物(IV)，两步反应收率为57.7％。化合物核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.16(s,1H),7.78(td,J＝8.8,6.7Hz,1H),7.29(ddd,J＝11.7,9.3,2.7Hz,1H),7.23(d,J＝3.9Hz,1H),7.19–7.09(m,1H),3.76(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.76,161.93,161.81,159.49,159.37,159.25,156.90,156.78,142.91,130.10,130.04,130.00,129.95,121.37,116.60,116.57,116.47,116.43,112.19,112.15,111.97,111.94,108.56,104.96,104.70,104.44,104.05,51.11。
在氮气氛围下，反应瓶中加入100.0g化合物(IV)(0.39mol,1.0eq)和500g无水甲醇，控制温度-10～0℃，将142.2g(0.79mol,2.0eq)甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠含量30％)缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温0.5h。然后将149.4g(1.18mol,3.0eq)硫酸二甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温2h。保温完毕，用浓盐酸调节pH至7～8，蒸馏至一定体积后，加水在20～30℃搅拌1h。过滤，干燥，得化合物(V)粗品。加入异丙醇溶解，过滤，蒸馏至一定体积后，降温至0～5℃，保温搅拌2h。过滤，干燥，得到88g化合物(V)，单步反应收率为83.4％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.64(td,J＝8.7,6.6Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.23–7.13(m,1H),3.72(d,J＝3.0Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.65,162.86,162.74,160.41,160.29,160.20,160.07,157.72,157.60,144.64,131.34,131.29,131.24,131.19,123.46,115.91,115.88,115.77,115.73,114.49,112.36,112.33,112.15,112.11,107.41,105.09,104.83,104.57,62.04,51.03。
实施例2：
在氮气保护下，反应瓶中加入50.0g间二氟苯(0.44mol,1.0eq)，81.8g三氯化铝(0.6lmol,1.4eq)和250.0g 2-甲基四氢呋喃，控制温度0～10℃，将64.4g(0.53mol,1.2eq)草酰氯单甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温1h。保温完毕，将反应液缓慢滴加入500mL冰水中淬灭，分层。水层用100g2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，再用100g水洗涤有机相。取有机相，蒸干后得到75.6g化合物(II)，收率为86.2％。化合物核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(td,J＝8.6,6.5Hz,1H),7.57(ddd,J＝11.6,9.2,2.4Hz,1H),7.36(tdd,J＝8.2,2.5,0.9Hz,1H),3.92(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.74,168.42,168.29,165.86,165.73,164.66,164.52,164.01,162.08,161.94,133.91,133.89,133.80,133.77,118.49,118.46,118.39,118.36,113.87,113.84,113.65,113.62,106.25,105.99,105.73,53.72。
在氮气保护下，向反应瓶中加入100.0g化合物(II)(0.5mol，1.0eq)、23.9g无水硫酸铜(0.15mol，0.3eq)、68.9g原甲酸三甲酯(0.65mol，1.3eq)和600g1,4-二氧六环，升温至70～80℃，缓慢滴加103.0g 3-氨基丙酸甲酯(1.0mol，2.0eq)和100.0g 1,4-二氧六环的混合溶液。滴完保温2～3h。反应完毕，蒸干后加入400g四氢呋喃搅拌均匀，铺硅藻土过滤，得到化合物(III)四氢呋喃溶液，直接投入至下一步反应。
在氮气氛围下，将上一步化合物(III)四氢呋喃溶液控温至15～30℃，分批加入氢化钠固体，总共加入36.0g氢化钠(0.9mol，1.8eq，规格60％含量)，加料完毕，搅拌反应2h。反应完毕，加水淬灭，静置分层，水层用四氢呋喃萃取一次，合并有机相。蒸馏至一定体积后，再加入200.0g石油醚，然后降温至0～10℃搅拌2h。过滤，干燥，得到78g化合物(IV)，两步反应收率为61.5％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.16(s,1H),7.78(td,J＝8.8,6.7Hz,1H),7.29(ddd,J＝11.7,9.3,2.7Hz,1H),7.23(d,J＝3.9Hz,1H),7.19–7.09(m,1H),3.76(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.76,161.93,161.81,159.49,159.37,159.25,156.90,156.78,142.91,130.10,130.04,130.00,129.95,121.37,116.60,116.57,116.47,116.43,112.19,112.15,111.97,111.94,108.56,104.96,104.70,104.44,104.05,51.11。
在氮气氛围下，反应瓶中加入23.7g(0.59mol,1.5eq)氢氧化钠固体和500g1,4-二氧六环，控制温度0～10℃，将100.0g化合物(IV)(0.39mol,1.0eq)缓慢加入反应液中，加料完毕，保温0.5h。然后将64.8g(0.51mol,1.3eq)硫酸二甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温2h。保温完毕，用浓盐酸调节pH至7～8，蒸馏至一定体积后，加水在20～30℃搅拌1h。过滤，干燥，得化合物(V)粗品。加入异丙醇溶解，过滤，蒸馏至一定体积后，降温至0～5℃，保温搅拌2h。过滤，干燥，得到86.3g化合物(V)，单步反应收率为81.8％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.64(td,J＝8.7,6.6Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.23–7.13(m,1H),3.72(d,J＝3.0Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.65,162.86,162.74,160.41,160.29,160.20,160.07,157.72,157.60,144.64,131.34,131.29,131.24,131.19,123.46,115.91,115.88,115.77,115.73,114.49,112.36,112.33,112.15,112.11,107.41,105.09,104.83,104.57,62.04,51.03。
实施例3：
在氮气保护下，反应瓶中加入50.0g间二氟苯(0.44mol,1.0eq)，64.5g三氯化铝(0.48mol,1.1eq)和250.0g二氯甲烷，控制温度0～10℃，将64.4g(0.53mol,1.2eq)草酰氯单甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温1h。保温完毕，将反应液缓慢滴加入500mL冰水中淬灭，分层。水层用100g二氯甲烷萃取，合并有机相，再用100g水洗涤有机相。取有机相，蒸干后得到72.1g化合物(II)，收率为82.2％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(td,J＝8.6,6.5Hz,1H),7.57(ddd,J＝11.6,9.2,2.4Hz,1H),7.36(tdd,J＝8.2,2.5,0.9Hz,1H),3.92(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.74,168.42,168.29,165.86,165.73,164.66,164.52,164.01,162.08,161.94,133.91,133.89,133.80,133.77,118.49,118.46,118.39,118.36,113.87,113.84,113.65,113.62,106.25,105.99,105.73,53.72。
在氮气保护下，向反应瓶中加入100.0g化合物(II)(0.5mol，1.0eq)、23.9g无水硫酸铜(0.15mol，0.3eq)、68.9g原甲酸三甲酯(0.65mol，1.3eq)和600g乙腈，升温至60～70℃。在另一反应瓶中加入125.5g3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.9mol,1.8eq)和200g乙腈，滴加91.0g三乙胺(0.9mol，1.8eq)，滴加完毕，搅拌0.5h，过滤，将滤液缓慢滴加到化合物(II)反应液中，滴完保温2～3h。反应完毕，蒸干后加入400g四氢呋喃搅拌均匀，铺硅藻土过滤，得到化合物(III)四氢呋喃溶液，直接投入至下一步反应。
在氮气氛围下，将上一步化合物(III)四氢呋喃溶液降温至-80～-70℃，滴加340mL正丁基锂的四氢呋喃溶液(0.85mol，1.7eq，规格2.5mol/L)，滴加完毕，搅拌1h。反应完毕，加水淬灭，静置分层，水层用四氢呋喃萃取一次，合并有机相。蒸馏至一定体积后，再加入200.0g石油醚，然后降温至0～10℃搅拌2h。过滤，干燥，得到81.3g化合物(IV)，两步反应收率为64.3％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.16(s,1H),7.78(td,J＝8.8,6.7Hz,1H),7.29(ddd,J＝11.7,9.3,2.7Hz,1H),7.23(d,J＝3.9Hz,1H),7.19–7.09(m,1H),3.76(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.76,161.93,161.81,159.49,159.37,159.25,156.90,156.78,142.91,130.10,130.04,130.00,129.95,121.37,116.60,116.57,116.47,116.43,112.19,112.15,111.97,111.94,108.56,104.96,104.70,104.44,104.05,51.11。
在氮气氛围下，反应瓶中加入31.6g(0.79mol,2.0eq)氢氧化钠固体和500g无水甲醇，控制温度5～10℃，将100.0g化合物(IV)(0.39mol,1.0eq)缓慢加入反应液中，加料完毕，保温0.5h。然后将149.4g(1.18mol,3.0eq)硫酸二甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温2h。保温完毕，用浓盐酸调节pH至7～8，蒸馏至一定体积后，加水在20～30℃搅拌1h。过滤，干燥，得化合物(V)粗品。加入异丙醇溶解，过滤，蒸馏至一定体积后，降温至0～5℃，保温搅拌2h。过滤，干燥，得到85.6g化合物(V)，单步反应收率为81.1％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.64(td,J＝8.7,6.6Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.23–7.13(m,1H),3.72(d,J＝3.0Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.65,162.86,162.74,160.41,160.29,160.20,160.07,157.72,157.60,144.64,131.34,131.29,131.24,131.19,123.46,115.91,115.88,115.77,115.73,114.49,112.36,112.33,112.15,112.11,107.41,105.09,104.83,104.57,62.04,51.03。
实施例4：
在氮气保护下，反应瓶中加入50.0g间二氟苯(0.44mol,1.0eq)，76.3g三氯化铝(0.57mol,1.3eq)和250.0g二氯甲烷，控制温度0～10℃，将64.4g(0.53mol,1.2eq)草酰氯单甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温1h。保温完毕，将反应液缓慢滴加入500mL冰水中淬灭，分层。水层用100g二氯甲烷萃取，合并有机相，再用300g水洗涤有机相。取有机相，蒸干后得到74.0g化合物(II)，收率为84.4％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(td,J＝8.6,6.5Hz,1H),7.57(ddd,J＝11.6,9.2,2.4Hz,1H),7.36(tdd,J＝8.2,2.5,0.9Hz,1H),3.92(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.74,168.42,168.29,165.86,165.73,164.66,164.52,164.01,162.08,161.94,133.91,133.89,133.80,133.77,118.49,118.46,118.39,118.36,113.87,113.84,113.65,113.62,106.25,105.99,105.73,53.72。
向反应瓶中加入100.0g化合物(II)(0.5mol，1.0eq)、125.5g 3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.9mol,1.8eq)和1000g甲苯，升温至70～80℃，缓慢滴加91.0g三乙胺(0.9mol，1.8eq)，滴加完毕，保温搅拌0.5h，然后升温至110～112℃回流脱水2～3h。反应完毕，降温至20～30℃，加水淬灭，分层，取有机相。蒸干后加入400g四氢呋喃，得到化合物(III)四氢呋喃溶液，直接投入至下一步反应。
在氮气氛围下，将上一步化合物(III)四氢呋喃溶液降温至-40～-20℃，滴加300mL正丁基锂的四氢呋喃溶液(0.75mol，1.5eq，规格2.5mol/L)，滴加完毕，搅拌1h。反应完毕，加水淬灭，静置分层，水层用200g四氢呋喃萃取，合并有机相。蒸馏至一定体积后，加入200g石油醚，然后降温至0～10℃搅拌2h。过滤，干燥，得到70.3g化合物(IV)，两步反应收率为55.6％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.16(s,1H),7.78(td,J＝8.8,6.7Hz,1H),7.29(ddd,J＝11.7,9.3,2.7Hz,1H),7.23(d,J＝3.9Hz,1H),7.19–7.09(m,1H),3.76(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.76,161.93,161.81,159.49,159.37,159.25,156.90,156.78,142.91,130.10,130.04,130.00,129.95,121.37,116.60,116.57,116.47,116.43,112.19,112.15,111.97,111.94,108.56,104.96,104.70,104.44,104.05,51.11。
在氮气氛围下，反应瓶中加入100.0g化合物(IV)(0.39mol,1.0eq)和500g乙腈，控制温度-10～0℃，将99.6g(0.55mol,1.4eq)甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠含量30％)缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温0.5h。然后将59.8g(0.47mol,1.2eq)硫酸二甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温2h。保温完毕，用浓盐酸调节pH至7～8，蒸馏至一定体积后，加水在20～30℃搅拌1h。过滤，干燥，得化合物(V)粗品。加入异丙醇溶解，过滤，蒸馏至一定体积后，降温至0～5℃，保温搅拌2h。过滤，干燥，得到89.5g化合物(V)，单步反应收率为84.8％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.64(td,J＝8.7,6.6Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.23–7.13(m,1H),3.72(d,J＝3.0Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.65,162.86,162.74,160.41,160.29,160.20,160.07,157.72,157.60,144.64,131.34,131.29,131.24,131.19,123.46,115.91,115.88,115.77,115.73,114.49,112.36,112.33,112.15,112.11,107.41,105.09,104.83,104.57,62.04,51.03。
实施例5：
在氮气保护下，反应瓶中加入50.0g间二氟苯(0.44mol,1.0eq)，81.8g三氯化铝(0.61mol,1.4eq)和350.0g三氯甲烷，控制温度0～20℃，将71.8g(0.53mol,1.2eq)草酰氯单乙酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温3h。保温完毕，将反应液缓慢滴加入500mL冰水中淬灭，分层。水层用100g三氯甲烷萃取，合并有机相，再用300g水洗涤有机相。取有机相，蒸干后得到76.7g化合物(II)，收率为81.7％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(td,J＝8.6,6.5Hz,1H),7.57(ddd,J＝11.6,9.2,2.4Hz,1H),7.41–7.32(m,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.88,168.47,168.34,165.90,165.77,164.71,164.57,163.74,162.13,162.00,133.59,133.57,133.48,133.45,118.32,118.29,118.22,118.19,113.74,113.71,113.52,113.49,105.99,105.73,105.47,62.87,13.90。
在氮气氛围下，向反应瓶中加入100.0g化合物(II)(0.47mol，1.0eq)、112.4g无水硫酸镁(0.93mol，2.0eq)和600g乙腈，升温至60～70℃。缓慢滴加97.0g 3-氨基丙酸甲酯(0.94mol，2.0eq)和100.0g乙腈的混合溶液，滴加完毕，搅拌反应3～4h。反应完毕，蒸干后加入500g甲基叔丁基醚搅拌均匀，铺硅藻土过滤，得到化合物(III)甲基叔丁基醚液，直接投入至下一步反应。
在氮气氛围下，将上一步化合物(III)甲基叔丁基醚溶液控温至15～30℃，分批加入氢化钠固体，总共加入33.8g氢化钠(0.85mol，1.8eq，规格60％含量)，加料完毕，搅拌反应2h。反应完毕，加水淬灭，静置分层，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相。蒸馏至一定体积后，再加入200.0g石油醚，然后降温至0～10℃搅拌2h。过滤，干燥，得到72.8g化合物(IV)，两步反应收率为61.6％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.16(s,1H),7.78(td,J＝8.8,6.7Hz,1H),7.29(ddd,J＝11.7,9.3,2.7Hz,1H),7.23(d,J＝3.9Hz,1H),7.19–7.09(m,1H),3.76(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.76,161.93,161.81,159.49,159.37,159.25,156.90,156.78,142.91,130.10,130.04,130.00,129.95,121.37,116.60,116.57,116.47,116.43,112.19,112.15,111.97,111.94,108.56,104.96,104.70,104.44,104.05,51.11。
在氮气氛围下，反应瓶中加入100.0g化合物(IV)(0.39mol,1.0eq)和500g无水甲醇，控制温度-10～0℃，将128.0g(0.71mol,1.8eq)甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠含量30％)缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温0.5h。然后将124.6g(0.99mol,2.5eq)硫酸二甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温2h。保温完毕，用浓盐酸调节pH至7～8，蒸馏至一定体积后，加水在20～30℃搅拌1h。过滤，干燥，得化合物(V)粗品。加入异丙醇溶解，过滤，蒸馏至一定体积后，降温至0～5℃，保温搅拌2h。过滤，干燥，得到83.7g化合物(V)，单步反应收率为79.3％。化合物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.64(td,J＝8.7,6.6Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.23–7.13(m,1H),3.72(d,J＝3.0Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.65,162.86,162.74,160.41,160.29,160.20,160.07,157.72,157.60,144.64,131.34,131.29,131.24,131.19,123.46,115.91,115.88,115.77,115.73,114.49,112.36,112.33,112.15,112.11,107.41,105.09,104.83,104.57,62.04,51.03。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明所作的等效变换，均在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，包括下述合成步骤：
步骤1)间二氟苯(化合物(I))为起始原料，在溶剂中与草酰氯单酯在三氯化铝催化下反应，经过后处理制备得到化合物(II)；
步骤2)化合物(II)在溶剂中与3-氨基丙酸甲酯或其盐经过脱水反应后，后处理制备得到化合物(III)；
步骤3)化合物(III)在溶剂中，碱作用下，分子内成环反应，后处理制备得到化合物(IV)；
步骤4)化合物(IV)在溶剂中，碱作用下，与硫酸二甲酯反应，后处理制备得到产品化合物(V)。
2.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、正庚烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述化合物(II)和3-氨基丙酸甲酯或其盐的摩尔比为1：1～5。
4.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述脱水反应为脱水剂脱水反应、溶剂共沸脱水反应中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述碱为丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤3)中，化合物(III)和碱的摩尔量比例为1：1～5。
8.根据权利要求4所述的一种4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述脱水剂为原甲酸三甲酯、分子筛、硫酸镁、硫酸钠中的任意一种或多种。
9.根据权利要求4所述的一种4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，溶剂共沸脱水的溶剂为甲苯、正庚烷任意一种或多种。
10.一种4-甲氧基吡咯衍生物，其特征在于，通过权利要求1-9中任一项所述的4-甲氧基吡咯衍生物的合成方法合成得到。
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