CN112707856B - 一种合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成3‑亚烷基异吲哚啉1‑酮类化合物的方法,所述方法为:式I所示化合物与式II所示化合物反应,即得式III所示3‑亚烷基异吲哚啉1‑酮类化合物。本发明的方法原料廉价易得、反应条件温和、无需贵金属催化剂、操作简便,能够得到高收率、高纯度的3‑亚烷基异吲哚啉1‑酮类化合物,适合商业规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,尤其涉及一种合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的新方法。
背景技术
3-亚烷基异吲哚啉1-酮结构广泛存在于天然产物以及药物活性分子中,例如AL-5和AL-12B、血管收缩抑制剂AKS 186、从蔬菜中提取分离的生物碱Fumaridine等(如下式所示),这些化合物具有比一般局部麻醉剂更好的麻醉效果。因此,3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的合成吸引了众多的关注。
迄今为止,已报道的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法主要有:1、有机金属试剂与邻苯二甲酰亚胺发生加成反应然后脱水生成3-亚烷基异吲哚啉1-酮(Pigeon,P.;Decroix,B.,Tetrahedron Lett.1996,37,7707–7710.),但是该方法存在区域选择性不好的缺点;2、3-亚烷基苯酞与胺缩合得到3-亚烷基异吲哚啉1-酮,但是该反应需要在很高的温度下进行,成本高,且不利于工业化大生产(Botero Cid,H.M.;C.;Pick,R.;Mies-Klomfaβ,E.;Kostenis,E,Mohr.K.;Holzgrabe,U.,J.Med.Chem.2000,43,2155-2164);3、钯催化N-炔基邻卤苯甲酰胺的分子内Heck-Suzuki-Miyaura串联反应(Couty,S.;Liégault,B.;Meyer,C.;Cossy,J.,Org.Lett.2004,35,2511-2514.),钯催化的胺羰基化反应(Cao,H.;McNamee,L.;Alper,H.,Org.Lett.2008,10,5281-5284),钯或铜催化的邻卤苯甲酰胺与端炔发生偶联环化反应得到3-亚烷基异吲哚啉1-酮(Hellal,M.;Cuny,G.D.Tetrahedron Lett.2011,52,5508–5511.),这些反应需要使用贵金属催化剂,成本高且易造成重金属残留,同时还存在区域选择性很难控制的问题;4、邻酰基苯甲酸甲酯和胺在对甲苯磺酸作用下发生缩合反应生成3-亚烷基异吲哚啉1-酮(Dai,X.-J.;Liu,M.;Zhang,J.-Y.;Xu,X.-Y.;Yuan,W.-C.;Zhang,X.-M.,ChemistrySelect 2019,4,4458-4461.),该方法存在底物合成困难、底物普适性不好的问题。
可见,现有的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法还存在着诸多问题,主要为:(1)底物结构特殊,通常需要预先官能化的底物,底物合成步骤相对繁琐,原子经济性差;(2)很多方法需要使用贵金属催化剂,成本高且易造成重金属残留;(3)底物普适性欠佳,从而限制其应用范围;(4)某些反应区域选择性差,副产物多。
因此,开发出一种原料廉价易得、无需贵金属催化剂、操作简便、易于工业化的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法具有非常大的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、操作简便、易于工业化的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的新方法,该方法能够得到高收率、高纯度的3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物。
本发明提供了一种合成式III所示化合物的方法,所述方法为:式I所示化合物与式II所示化合物反应,即得式III所示化合物;
其中,R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、卤素、羟基、羧基、-L-Rx、被0~3个R6取代的烷基、被0~3个R6取代的烷氧基、其中,L、M、G各自独立地选自0~3个亚甲基,Rx选自被0~3个R5取代的芳基、杂芳基,R5选自H、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素,R6选自羟基、卤素,R7选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素;
式III-a优选为其E型与Z型两种构型的混合物,其中E型与Z型的比例优选为9:1。
进一步地,所述反应是在路易斯碱的催化下进行的,路易斯碱与式I所示化合物的摩尔比为(15~25):100;
所述式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:(1.0~1.5);
所述反应的溶剂为有机溶剂,优选为甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或多种的混合物;
所述反应的温度为10℃~40℃,所述反应时间为1~36小时。
进一步地,所述反应的溶剂为二氯甲烷。
进一步地,所述路易斯碱选自NH3、H2O、CO2、CH3OH、卤离子、氢氧根离子、烷氧基离子、烯烃或吡啶磺酰胺类化合物;
所述路易斯碱与式I所示化合物的摩尔比为20:100;
所述式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:1.2;
所述反应的温度为25℃,反应时间为24小时,反应是在氮气氛围下进行的;
所述反应的溶剂与式I所示化合物的比例为(0.2~8.0)mL:0.1mmol。
所述反应的溶剂与式I所示化合物的比例为1.0mL:0.1mmol。
进一步地,所述反应是在三氯硅烷的存在下进行的,三氯硅烷与式I所示化合物的摩尔比为(3~5):1,优选为3:1。
进一步地,所述反应结束后,还包括提纯步骤,提纯方法为:在反应后所得体系中加入水,淬灭,然后加入二氯甲烷萃取,取有机相,用饱和食盐水洗涤,保留有机相,浓缩,再将浓缩后的体系通过层析柱提纯。
进一步地,所述层析柱的填料为硅胶,洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为5:1~2:1的混合溶剂,梯度洗脱后收集石油醚:乙酸乙酯体积比为3:1的洗脱液;
梯度洗脱条件如下:
石油醚:乙酸乙酯体积比 | 体积 |
5:1 | 1/6BV |
4:1 | 1/3BV |
3:1 | 1/3BV |
2:1 | 1/6BV |
。
“路易斯碱”是指所有能提供电子云的分子或原子团。包括NH3、H2O、CO2、CH3OH、卤离子、氢氧根离子、烷氧基离子、烯烃、吡啶磺酰胺类化合物等。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环,例如苯基和萘基。所述芳基可以稠合于其它环状结构(包括饱和、不饱和环),但不能含有杂原子如氮、氧或硫。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的具有共轭的π电子体系的单环基或稠合多环基。含有至少一个选自N、O或S的环杂原子,其余环原子是C,另外具有完全共轭的π电子系统,所述杂芳基可以稠合于芳环、杂环或烷烃环上。
“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换,包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
Ca-b表示含“a”至“b”个碳原子。例如,C1-3烷基是指所有包含1-3个碳原子的直链或支链的烷基。
“BV”指柱层析填料的柱体积。
E型、Z型:若化合物双键上两个碳原子上连有四个完全不同的原子或基团,按“顺序规则”分别比较每个碳原子上连接的两个原子或基团,若两个较优基团在π键平面同侧者为Z型异构体,在异侧者为E型异构体。
本发明提供了一种合成高收率、高纯度的3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的新方法,该方法原料廉价易得、反应条件温和、无需贵金属催化剂、操作简便,适合商业规模化生产。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与试剂均为已知产品,通过购买市售产品所得。
根据以下合成路线,合成通式III所示的3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物:
以下为合成具体化合物的实施例。
实施例1、化合物III-a的合成
根据以下合成路线,合成化合物III-a:
氮气保护下,于干燥的试管中加入3-亚甲基异吲哚-1-酮(式I-a所示,0.1mmol),新蒸的苯甲醛(式II-a所示,0.12mmol),路易斯碱(Lewis base,0.02mmol)和二氯甲烷(1.0mL)。试管用橡胶塞封口后,加入三氯硅烷(HSiCl3,0.3mmol),氮气保护下于25℃反应24小时。反应完毕后用水溶液淬灭10分钟。加入二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗,并用无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸出溶剂,粗产物用柱层析进行梯度洗脱分离,收集石油醚:乙酸乙酯体积比=3:1的洗脱液,得目标产物,即化合物III-a(收率86%,纯度>95%,E/Z:9/1)。收率为以原料3-亚甲基异吲哚-1-酮计,最终产物化合物III-a的实际质量与其理论质量的比值。
柱层析的色谱条件如下:填料:硅胶;洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1~2:1;梯度洗脱条件如下表1所示:
表1梯度洗脱条件
石油醚:乙酸乙酯(v/v) | 体积 |
5:1 | 1/6BV |
4:1 | 1/3BV |
3:1 | 1/3BV |
2:1 | 1/6BV |
本实施例所得化合物III-a为黄色固体,m.p.:118.0-119.3℃,86%yield.1H NMR(mixture of stereoisomers,E/Z:9/1,300MHz,CDCl3),δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.88(m,2H),7.70-7.51(m,2H),7.38-7.22(m,2H),7.00(d,J=8.9Hz,2H),(Z-isomer)5.77(t,J=7.8Hz,0.1H),5.46(t,J=8.1Hz,0.9H),4.00(d,J=8.1Hz,1.8H),3.84(s,3H),3.09(d,J=7.9Hz,0.2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)main E-isomer:δ166.3,159.3,139.5,138.1,135.2,132.2,130.4,130.0,129.2,128.7,128.3,127.2,126.5,124.0,123.2,114.8,111.6,55.5,33.3.Minor Z-isomer:quantity too low to assign peaks.HRMS(ESI)Calcd.for C23H20NO2+[M+H]+342.1494;Found:342.1483.
实施例2、化合物III-b的合成
采用与实施例1相同的方法,将I-a替换为I-b,得到III-b所示化合物(收率36%,纯度>95%,E/Z:1/0):收率为以原料I-b计,最终产物化合物III-b的实际质量与其理论质量的比值。
White solid,m.p.:128.8-131.1℃,36%yield.1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ8.33(s,1H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=7.1Hz,1H),7.68(t,J=7.2Hz,1H),7.59(t,J=7.0Hz,1H),7.28-7.12(m,7H),6.77(d,J=8.6Hz,2H),5.76(t,J=8.1Hz,1H),4.97(s,2H),4.01(d,J=7.8Hz,2H)。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1化合物III-a的合成条件筛选实验
1、实验方法
按照实施例1的方法合成化合物III-a,区别仅在于按照表2所示改变合成过程中采用的反应溶剂、投料摩尔比(I-a:II-a:HSiCl3)、反应温度、催化剂路易斯碱的加入量,计算各反应条件下所得化合物III-a的收率和纯度。结果如表2所示。
2、实验结果
表2化合物III-a的合成条件筛选实验结果
注:表2中,溶剂Toluene为甲苯,THF为四氢呋喃,MeCN为乙腈,CH2Cl2为二氯甲烷,CHCl3为三氯甲烷,ClCH2CH2Cl为1,2-二氯乙烷,Xylene为二甲苯,Ether为乙醚,CH3OH为甲醇,EtOH为乙醇,Butanone为丁酮,Cyclohexane为环己烷。
从表2中的序号1-12可以看出,在其他条件均相同的情况下,以二氯甲烷作为反应溶剂所得产物化合物III-a的收率最高。
从表2中的序号4、13-21可以看出,在其他条件均相同的情况下,与不加HSiCl3相比,在反应体系中添加HSiCl3能够提高产物化合物III-a的收率,且当控制I-a、II-a、HSiCl3之间的投料摩尔比为1:1.2:(3~5)时,产物化合物III-a的收率高达78%以上;特别是当控制I-a、II-a、HSiCl3之间的投料摩尔比为1:1.2:3时,产物化合物III-a的收率高达86%。
从表2中的序号4、22-25可以看出,在其他条件均相同的情况下,当反应温度为25℃时所得产物化合物III-a的收率最高。
从表2中的序号4、26-30可以看出,在其他条件均相同的情况下,当催化剂占I-a的摩尔百分数为15%~25%,特别是20%时,所得产物化合物III-a的收率最高。
上述筛选实验结果表明,本发明合成化合物III-a的最佳条件为序号4所示反应条件:以二氯甲烷为溶剂,I-a、II-a、HSiCl3之间的投料摩尔比=1:1.2:3,反应温度25℃,催化剂占I-a的摩尔百分数20%。
综上,本发明提供了一种合成高收率、高纯度的3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的新方法,该方法原料廉价易得、反应条件温和、无需贵金属催化剂、操作简便,适合商业规模化生产。
Claims (11)
1.一种合成式III所示化合物的方法,其特征在于:所述方法为:式I所示化合物与式II所示化合物反应,即得式III所示化合物;
其中,R1、R2各自独立地选自H、卤素、羟基、羧基、-L-Rx、被0~3个R6取代的烷基、被0~3个R6取代的烷氧基、其中,L、M、G各自独立地选自0~3个亚甲基,Rx选自被0~3个R5取代的芳基、杂芳基,R5选自H、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素,R6选自羟基、卤素,R7选自羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素;
所述式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:(1.0~1.5);
所述反应的溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或多种的混合物;
所述反应的温度为10℃~40℃,所述反应时间为1~36小时。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:式III-a为其E型与Z型两种构型的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:所述E型与Z型两种构型的混合物中,E型与Z型的比例为9:1。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述反应的溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述路易斯碱与式I所示化合物的摩尔比为20:100;
所述式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:1.2;
所述反应的温度为25℃,反应时间为24小时,反应是在氮气氛围下进行的;
所述反应的溶剂与式I所示化合物的比例为(0.2~8.0)mL:0.1mmol。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于:所述反应的溶剂与式I所示化合物的比例为1.0mL:0.1mmol。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述三氯硅烷与式I所示化合物的摩尔比为3:1。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法,其特征在于:所述反应结束后,还包括提纯步骤,提纯方法为:在反应后所得体系中加入水,淬灭,然后加入二氯甲烷萃取,取有机相,用饱和食盐水洗涤,保留有机相,浓缩,再将浓缩后的体系通过层析柱提纯。
11.根据权利要求10所述的方法,其特征在于:所述层析柱的填料为硅胶,洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯体积比为5:1~2:1的混合溶剂,梯度洗脱后收集石油醚:乙酸乙酯体积比为3:1的洗脱液;
梯度洗脱条件如下:
。
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