CN105418479A - 一种吲达帕胺的合成方法 - Google Patents

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李果
王凯
宋金津
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Abstract

本发明涉及一种高质量吲达帕胺的制备方法，特别是涉及反应易控制、成本低、收率高的制备方法，属于原料药生产技术领域。本发明改变了反应的路径，使4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸先和氯甲酸叔丁酯反应生成混合酸酐，然后再和N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐反应，省去了氯化亚砜酰氯化反应，提高了安全性，减少了对环境和设备的污染和腐蚀性，成本降低。收率较传统工艺收率可显著提高。

Description

一种吲达帕胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种吲达帕胺的合成方法，属于原料药生产技术领域。
背景技术
吲达帕胺(Indapamide)的化学名为4-氯-3-氨磺酰基-N-(2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺，是利尿降压药，临床上主要用于轻、中度高血压患者，具有药效强而不良反应小的特点。
吲达帕胺的结构式：
目前应用较普遍的制备吲达帕胺的合成方法是以4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸为起始原料，先用氯化亚砜进行酰氯化制备4-氯-3-磺酰氨基苯甲酰氯，然后再用4-氯-3-磺酰氨基苯甲酰氯与2-甲基吲哚啉盐酸盐缩合制备吲达帕胺。但是该方法的缺点也比较明显，一是，在酰氯化反应中，需要使用大量的氯化亚砜，氯化亚砜属危险化学品，与湿空气和水易放出大量的氯化氢和二氧化硫气体，并剧烈放热，易引起爆炸，并且对环境和设备具有强腐蚀性，安全系数低。二是，4-氯-3-磺酰氨基苯甲酰氯与N-胺基-2-甲基吲哚啉盐酸盐缩合时，要求反应绝对无水，为了保证试剂无水，在使用前必须用金属钠进行脱水，蒸镏，如此易引起安全事故，给生产操作带来不便。三是，化学中间体4-氯-3-磺酰氨基苯甲酰氯的稳定性较差，遇湿易分解，并具有刺激性，干燥时对设备腐蚀严重，不易储存。四是，生产周期长，收率不高。
发明内容
本发明为解决上述背景技术中的问题提供一种反应易控制、成本低、收率高的吲达帕胺的制备方法。
本发明为进一步解决上述背景技术中的问题提供一种吲达帕胺的制备方法，合成步骤包括：
第一步：将4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸溶解于有机溶剂中，向溶液中加入氯甲酸叔丁酯，在N-甲基吡啶的作用下，冰盐浴下反应1～3h，得到混合酸酐。
第二步：将N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐溶解在非质子有机溶剂中，并在搅拌下，加入第一步得到的混合酸酐，在有机碱的作用下，在0℃～25℃下低温反应1.5～18h，得到吲达帕胺粗品。
第三步，用乙醇-水对吲达帕胺粗品进行精制。
其中，各组分的物料比为：4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸与氯甲酸叔丁酯的摩尔比为1：0.9～1.5，4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸和有机溶剂的质量比为1:10～20，4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸与N-甲基吡啶的摩尔比为1：0.5～0.7。4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸与N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐的摩尔比为1：0.7～1.0，N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐与非质子有机溶剂的质量比为1：15～35，N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐与有机碱的摩尔比为1：0.9～1.5。
为了得到更好的效果，优选：4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸与氯甲酸叔丁酯的摩尔比为1：0.9～1.2，4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸与N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐的摩尔之比为1：0.8～1.0，N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐与有机碱的摩尔比为1：1.1～1.5。
作为本发明优选的技术方案，第一步反应中所述有机溶剂为甲苯、吡啶中的一种或者其混合物，所述冰盐浴的温度为-5℃～0℃，优选反应温度为-3℃。
第二步反应优选反应温度为15℃，优选反应时间为6小时。所述非质子有机溶剂二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或它们的混合物。所述有机碱为三乙胺、三乙烯二胺中的一种或者其混合物。
第三步反应所用乙醇与水的质量比为1:3～7，优选比例为1:5。同时，还可加入活性炭或膨润土作为杂质的吸附剂。
本发明反应过程如下：
除了上面所描述的本发明解决的技术问题、构成技术方案的技术特征以及由这些技术方案的技术特征所带来的优点之外，本发明所能解决的其他技术问题、技术方案中包含的其他技术特征以及这些技术特征所带来的优点，将作进一步详细的说明。
本发明具有的优点和积极效果是：改变了反应的路径，省去了氯化亚砜酰氯化反应，提高了安全性，减少了对环境和设备的污染和腐蚀性，成本降低。收率较传统工艺收率可提高十个百分点以上。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
称取4.693g的4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸溶解于46.928g的甲苯中，向溶液中加入2.458g氯甲酸叔丁酯和0.93gN-甲基吡啶的作用下，冰盐浴(-3℃)下反应2h，得到混合酸酐。将2.585gN-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐溶解在38.781g二氯甲烷中，并在搅拌下，加入第一步得到的混合酸酐，然后加入1.275g三乙胺，在15℃下低温反应6h，得到吲达帕胺粗品。使用乙醇-水(质量比1:5)对吲达帕胺粗品进行精制，在精制的过程中加入膨润土对杂质进行吸附，测得收率为96.72％。
实施例2
称取4.693g的4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸溶解于70.395g的甲苯中，向溶液中加入3.278g氯甲酸叔丁酯和1.130gN-甲基吡啶的作用下，冰盐浴(-5℃)下反应1h，得到混合酸酐。将2.955gN-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐溶解在60g氯仿中，并在搅拌下，加入第一步得到的混合酸酐，然后加入3.643g三乙胺，在0℃下低温反应18h，得到吲达帕胺粗品。使用乙醇-水(质量比1:3)对吲达帕胺粗品进行精制，在精制的过程中加入活性炭对杂质进行吸附，测得收率为93.47％。
实施例3
称取4.693g的4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸溶解于93.86g的吡啶中，向溶液中加入4.097g氯甲酸叔丁酯和1.130gN-甲基吡啶的作用下，冰盐浴(0℃)下反应3h，得到混合酸酐。将3.6934gN-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐溶解在75g乙酸乙酯中，并在搅拌下，加入第一步得到的混合酸酐，然后加入3.0357g三乙胺，在25℃下低温反应1.5h，得到吲达帕胺粗品。使用乙醇-水(质量比1:7)对吲达帕胺粗品进行精制，在精制的过程中加入膨润土对杂质进行吸附，测得收率为95.23％。
实施例4
称取4.693g的4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸溶解于46.928g的甲苯中，向溶液中加入2.458g氯甲酸叔丁酯和0.93gN-甲基吡啶的作用下，冰盐浴(-3℃)下反应2h，得到混合酸酐。将2.585gN-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐溶解在38.781g二氯甲烷中，并在搅拌下，加入第一步得到的混合酸酐，然后加入1.275g三乙胺，在15℃下低温反应6h，得到吲达帕胺粗品。使用乙醇-水(质量比1:5)对吲达帕胺粗品进行精制，在精制的过程中加入膨润土对杂质进行吸附，测得收率为96.89％。
实施例5
称取4.693g的4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸溶解于70.395g的甲苯中，向溶液中加入3.278g氯甲酸叔丁酯和1.130gN-甲基吡啶的作用下，冰盐浴(-5℃)下反应1h，得到混合酸酐。将2.955gN-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐溶解在60g氯仿中，并在搅拌下，加入第一步得到的混合酸酐，然后加入3.643g三乙胺，在0℃下低温反应18h，得到吲达帕胺粗品。使用乙醇-水(质量比1:3)对吲达帕胺粗品进行精制，在精制的过程中加入活性炭对杂质进行吸附，测得收率为94.25％。
实施例6
称取4.693g的4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸溶解于93.86g的吡啶中，向溶液中加入4.097g氯甲酸叔丁酯和1.130gN-甲基吡啶的作用下，冰盐浴(0℃)下反应3h，得到混合酸酐。将3.6934gN-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐溶解在75g乙酸乙酯中，并在搅拌下，加入第一步得到的混合酸酐，然后加入3.0357g三乙胺，在25℃下低温反应1.5h，得到吲达帕胺粗品。使用乙醇-水(质量比1:7)对吲达帕胺粗品进行精制，在精制的过程中加入膨润土对杂质进行吸附，测得收率为95.46％。
以上对本发明的实施方式作出详细说明，但本发明不局限于所描述的实施方式。对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变形仍落入在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种吲达帕胺的合成方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
第一步：将4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸溶解于有机溶剂中，向溶液中加入氯甲酸叔丁酯，在N-甲基吡啶的作用下，冰盐浴下反应1～3h，得到混合酸酐；4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸与氯甲酸叔丁酯的摩尔比为1：0.9～1.5，4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸和有机溶剂的质量比为1:10～20，4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸与N-甲基吡啶的摩尔比为1：0.5～0.7；
第二步：将N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐溶解在非质子有机溶剂中，并在搅拌下，加入第一步得到的混合酸酐，在有机碱的作用下，在0℃～25℃下低温反应1.5～18h，得到吲达帕胺粗品；N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐与非质子有机溶剂的质量比为1：15～35，N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐与有机碱的摩尔比为1：0.9～1.5，N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐与有机碱的摩尔比为1：0.9～1.5；
第三步：用乙醇-水对吲达帕胺粗品进行精制。
2.根据权利要求1所述吲达帕胺的合成方法，其特征在于：4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸与N-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐的摩尔之比为1：0.7～1.0。
3.根据权利要求1所述吲达帕胺的合成方法，其特征在于：第一步反应中所述有机溶剂为甲苯、吡啶中的一种或者其混合物，所述冰盐浴的温度为-5℃～0℃。
4.根据权利要求1所述吲达帕胺的合成方法，其特征在于：所述非质子有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述吲达帕胺的合成方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、三乙烯二胺中的一种或者其混合物。
6.根据权利要求1所述吲达帕胺的合成方法，其特征在于：第三步反应所用乙醇与水的质量比为1:3～7。
7.根据权利要求1所述吲达帕胺的合成方法，其特征在于：第三步反应还可加入活性炭或膨润土作为杂质的吸附剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112047890A (zh) * 2020-10-20 2020-12-08 连云港杰瑞药业有限公司 一种奥拉帕尼制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5101040A (en) * 1990-06-14 1992-03-31 Adir Et Compagnie Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide
CN1927833A (zh) * 2006-09-25 2007-03-14 天津力生制药股份有限公司 一种吲达帕胺的合成方法
CN101029017A (zh) * 2007-03-31 2007-09-05 浙江华海药业股份有限公司 一种吲哒帕胺的制备方法
CN101717359A (zh) * 2009-07-15 2010-06-02 北京成宇药业有限公司 吲达帕胺的合成方法
CN103467355A (zh) * 2013-09-12 2013-12-25 迪沙药业集团有限公司 一种吲达帕胺的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5101040A (en) * 1990-06-14 1992-03-31 Adir Et Compagnie Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide
CN1927833A (zh) * 2006-09-25 2007-03-14 天津力生制药股份有限公司 一种吲达帕胺的合成方法
CN101029017A (zh) * 2007-03-31 2007-09-05 浙江华海药业股份有限公司 一种吲哒帕胺的制备方法
CN101717359A (zh) * 2009-07-15 2010-06-02 北京成宇药业有限公司 吲达帕胺的合成方法
CN103467355A (zh) * 2013-09-12 2013-12-25 迪沙药业集团有限公司 一种吲达帕胺的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARBARA ZIOBRO, ET AL: "One-pot Synthesis of the Indole Derivative 4-Chloro-3-sulphamoyl-N-(2,3-dihydro-2-methyl-1H-indol -1-yl) benzamide (Indapamide)", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112047890A (zh) * 2020-10-20 2020-12-08 连云港杰瑞药业有限公司 一种奥拉帕尼制备方法

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