CN1288139C - 盐酸阿夫唑嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸阿夫唑嗪的制备方法，采用N-甲基丙二胺为原料，与2-四氢呋喃甲酰氯，或者2-四氢呋喃甲酸发生缩合反应，所得缩合物不经纯化直接与2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉发生缩合反应，得到阿夫唑嗪，然后与盐酸成盐，得到盐酸阿夫唑嗪。本发明操作简便，成本低，收率高，反应条件易于实现，适合于大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸阿夫唑嗪(N-[3-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基)四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐)的制备方法。
背景技术
盐酸阿夫唑嗪(Alfuzosin hydrochloride)是N-[3-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基)四氢-2-呋喃甲酰胺盐酸盐的通用名称，其结构式为：
盐酸阿夫唑嗪系喹唑啉衍生物，能高选择性地与前列腺，前列腺囊，近体侧尿道和膀胱底的α1-受体竞争性结合，拮抗α1-受体介导的平滑肌收缩。盐酸阿夫唑嗪能显著减轻良性前列腺增生临床患者的排尿障碍，增加尿流率，有效改善患者的生活质量。盐酸阿夫唑嗪由德国Beiezsdozf公司研制开发，1988年首次在法国上市，目前已经广泛应用于良性前列腺增生临床症状的治疗。
专利Ger.Pat.2,904,445和U.S.Pat.4,315,007公开的盐酸阿夫唑嗪的主要制备方法是以藜芦酸为原料，经硝化，还原，环合，氯化，氨解，得中间体2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。然后与β-氰乙基甲胺缩合，再高温高压还原氰基后与四氢糠酸缩合，得到阿夫唑嗪。然后与盐酸成盐得产品。其制备方法中氰基还原时，需要高温高压，因此中试使用特殊的高压反应釜。上述条件使得盐酸阿夫唑嗪难以实现大规模工业化生产。
发明内容
鉴于目前盐酸阿夫唑嗪合成方法存在的缺陷，并利用N-甲基丙二胺中一级胺与二级胺的活性差别，以及缩合物中二级胺与酰胺的活性差别，本发明提供了一种新的制备盐酸阿夫唑嗪的制备方法。
本发明采用N-甲基丙二胺为原料，与2-四氢呋喃甲酰氯，或者2-四氢呋喃甲酸发生缩合反应，所得缩合物不经纯化直接与2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉发生缩合反应，得到阿夫唑嗪。然后与盐酸成盐，得到盐酸阿夫唑嗪。
本发明包括如下步骤：
a、在有机碱的存在下，于溶剂中使N-甲基丙二胺和2-四氢呋喃甲酰氯或者2-四氢呋喃甲酸发生缩合反应，反应温度为-10℃～60℃，反应时间为6～28小时；
b、反应完全后，反应体系不经处理，直接加入2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，于30℃～50℃反应4～22小时，得到阿夫唑嗪；
c、阿夫唑嗪经水洗，5％NaHCO3洗，盐水洗，干燥后减压蒸除溶剂，加入无水乙醇的氯化氢溶液，即得到盐酸阿夫唑嗪，再经乙醇重结晶纯化得到盐酸阿夫唑嗪精品。
其中步骤a所采用的有机碱为三乙胺或吡啶；溶剂为氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲酸，乙醇，异丙醇，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
本发明所采用的制备工艺，反应缩合物中间体不经纯化直接用于阿夫唑嗪的合成，简化了操作，可控性强，减少了三废污染，是一种操作简便，成本低，收率高，反应条件易于实现，适合于大规模工业生产。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。
实施例1：盐酸阿夫唑嗪的制备
在带有机械搅拌的3000毫升三口瓶中，加入1800毫升三氯甲烷和82毫升三乙胺，搅拌，冰水浴降温到0℃，加入88克N-甲基丙二胺和134.5克2-四氢呋喃甲酰氯，室温反应18小时，再加入245.5克2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，控温35～40℃，反应12小时。反应完毕后，用1000毫升×2的水洗，800毫升5％NaHCO3水溶液洗涤，8O0毫升饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂后，用1500毫升无水乙醇溶解，加入无水乙醇-氯化氢溶液380毫升，搅拌均匀后，放置析晶。抽滤，干燥得白色结晶性固体，再用无水乙醇重结晶一次，得白色结晶性固体219克，即为盐酸阿夫唑嗪精品，收率为51％。
实施例2：盐酸阿夫唑嗪的制备
在带有机械搅拌的3000毫升三口瓶中，加入1600毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和98毫升吡啶，5克DMAP搅拌下，降温至0℃，加入88克N-甲基丙二胺和104.5克2-四氢呋喃甲酸，室温反应20小时后，加入245.5克2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。控温35～40℃，反应14小时。反应完毕后，用水(1000毫升×2)洗，5％NaHCO3水溶液800毫升洗，饱和食盐水800毫升洗，无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂后，用1500毫升无水乙醇溶解，加入无水乙醇—氯化氢180毫升，搅拌均匀，放置析晶，抽滤，干燥得白色结晶性固体226克，为盐酸阿夫唑嗪精品，收率为53％。
Claims (3)
1.一种盐酸阿夫唑嗪的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a、在有机碱的存在下，于溶剂中使N-甲基丙二胺和2-四氢呋喃甲酰氯或者2-四氢呋喃甲酸发生缩合反应，反应温度为-10℃～60℃，反应时间为6～28小时；
b、反应完全后，反应体系不经处理，直接加入2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，于30℃～50℃反应4～22小时，得到阿夫唑嗪；
c、阿夫唑嗪经水洗，5％NaHCO3洗，盐水洗，干燥后减压蒸除溶剂，加入无水乙醇的氯化氢溶液，得到盐酸阿夫唑嗪，再经乙醇重结晶纯化得到盐酸阿夫唑嗪精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中所用的有机碱为三乙胺或吡啶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中所用的溶剂为氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲酸，乙醇，异丙醇，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
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