CN105153065B - 4‑(3‑氯‑4‑氟苯基胺基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 - Google Patents
4‑(3‑氯‑4‑氟苯基胺基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105153065B CN105153065B CN201510638834.XA CN201510638834A CN105153065B CN 105153065 B CN105153065 B CN 105153065B CN 201510638834 A CN201510638834 A CN 201510638834A CN 105153065 B CN105153065 B CN 105153065B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- atent solvent
- group
- reacted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC1CC*CC1 Chemical compound CC1CC*CC1 0.000 description 3
- JSUPWXYLZGRLRQ-UHFFFAOYSA-N CCCCOc1cc(O)ccc1OC Chemical compound CCCCOc1cc(O)ccc1OC JSUPWXYLZGRLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOXDWZLRFNTNMV-UHFFFAOYSA-N COc(ccc(C(N/C=N/O)=O)c1)c1[ClH]CCCC1CC[U]CCC1 Chemical compound COc(ccc(C(N/C=N/O)=O)c1)c1[ClH]CCCC1CC[U]CCC1 MOXDWZLRFNTNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N COc(ccc(C=O)c1)c1O Chemical compound COc(ccc(C=O)c1)c1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种4‑(3‑氯‑4‑氟苯基胺基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法，具体地，所述的方法以以3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛(异香兰素)为原料，通过氧化，酯化，酰胺化，成环等步骤合成目标产物(Ⅰ)。该方法具有合成路线短、成本低廉、环境友好、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高等优点，因此适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼I)的制备方法。
背景技术
吉非替尼(I)，英文名称为Gefitinib；商品名称为易瑞沙，Iressa；化学名称为4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉，是由英国Astra Zeneca公司研发的世界上首个针对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的可以口服的小分子抑制剂，具有抗增殖活性如抗肿瘤活性，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。2002年首次于日本上市，2003年获美国FDA批准，2005年经国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市，现已在超过30个国家获准上市。研究结果证明，吉非替尼(I)能选择性地阻断表皮生长因子受体酪氨酸激酶，从而有效地切断表皮生长因子受体向细胞内发出信号，可以使一些肺癌患者的肿瘤显著缩小，癌症症状明显缓解，这将有望为既往化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者带来新希望。
目前，本领域主要有以下几种制备吉非替尼的方法：
方法一：阿斯利康公司报道的吉非替尼合成方法(US5770599)，其合成路线如下：
该路线以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，在酚羟基上乙酰化后，再经氯代得到关键中间体4-氯喹唑啉。随后其发生苯胺化、脱乙酰基化，最后通过吗啉丙基醚化得到目标产物吉非替尼(I)。但是这种方法存在很多弊端。如选择性脱甲基不仅收率很低，而且要使用大量不易回收的甲磺酸和L-蛋氨酸，对环境污染大。此外该线性路线不仅步骤较长，且总收率很低，特别是一些关键中间体需通过柱层析进行分离。如最后一步醚化，存在着N-烷基化副反应，必须通过柱层析才能将产物分离，这都极大地限制了其工业化生产。
方法二：阿斯利康制药(英国)有限公司的Gilday在专利WO 2004024703报道了新的合成路线，如下式表述：
该路线从3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先将醛基转化为氰基，再经过醚化、硝化、还原、水解、环化和氯代，最后经苯胺化得到目标产物。该方法虽然克服了专利WO9633980路线的许多弊端，但是步骤很长，某些步骤收率很低，导致生产成本相对较高。
方法三：阿斯利康制药(英国)有限公司的Gilday等人在WO2005023783报道了一种利用Dimroth重排反应来合成吉非替尼(I)的新方法：
但是这种方法也存在着缺陷：如最后一步重排过程需要长时间在很高的温度下进行，在此高温下，原料脒很容易分解导致收率下降。该路线也未有对目标产物进行进一步的提纯。
方法四：吉民等人在专利CN101148439B中提到以下合成路线：
该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，经烃基化、硝基化、还原、成环、氯代和3-氯-4-氟苯胺氨解生成吉非替尼。该路线较短，但需要用到大量有机溶剂，环境污染较大，总收率也偏低(<40％)。
方法五：文献CN1733738中以3，4-二甲氧基苯甲酸为原料合成吉非替尼，路线如下式：
该合成路线以3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经过硝化、脱甲基、还原、环化、氯代、引入卤代芳香胺和烷基侧链后得到目标产物。该方法虽然以简单的3，4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，但存在以下两点不足之处：(1)该方法在脱去甲基后未对羟基进行保护，由于羟基是活性基团，致使还原、环化、氯代等步骤副反应多，产率低。(2)该合成路线第四步反应，2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸直接与甲酰胺反应构建4-羰基喹啉母体环，该步骤副产物多，产率低。
综上所述，本领域尚缺乏一种合成路线短、成本低廉、环境友好、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高，适合工业化生产的吉非替尼制备方法。
发明内容
本发明提供了一种合成路线短、成本低廉、环境友好、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高，适合工业化生产的吉非替尼制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种如下式IV所示的化合物：
本发明的第二方面，提供了一种式IV化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式III化合物与甲酸铵肟反应，得到式IV化合物。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的催化剂选自下组：三甲基铝，三正丙基铝，三辛基铝，三异丁基铝，三乙基铝，钛酸四丁酯，硫酸铝，三甲基铝硅烷；优选为三甲基铝。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、石油醚，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应温度为30-50℃。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应在惰性气体气氛下进行。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的式III化合物与甲酸铵肟的摩尔比为1:0.8-1.2。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的式III化合物与催化剂的摩尔比为1:1-2。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，用式II化合物与N-(3-氯丙基)吗啉反应，得到式III化合物；其中，所述的缚酸剂选自下组：无水碳酸钠、三乙胺、乙二胺、吡啶。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的式II化合物与N-(3-氯丙基)吗啉的加料比例为1:0.5-3，优选为1:0.8-1.5。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：DMF、乙腈、六甲基磷酰胺、甲醇、四甲基乙二胺、二氧六环、甲酰胺，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应温度为50℃-120℃。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(1.1)在惰性溶剂中，用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛进行氧化反应，得到3-羟基-4-甲氧基苯甲酸；
(1.2)在惰性溶剂中，用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸与甲醇反应，得到式II化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(1.1)中，所述的氧化反应是用所述的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与选自下组的氧化试剂进行反应：双氧水、过氧乙酸、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵。
在另一优选例中，在所述步骤(1.1)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲酸、冰醋酸，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1.1)中，所述的反应温度为0℃-25℃。
在另一优选例中，在所述步骤(1.1)中，所述的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、惰性溶剂和氧化试剂的摩尔比为1：1～8：2～4。
在另一优选例中，当所述步骤(1.1)结束后，分离所述产物3-羟基-4-甲氧基苯甲酸，用于步骤(1.2)。
在另一优选例中，在所述步骤(1.1)中，所述的惰性溶剂用量为1～8当量，优选为3～5当量(即惰性溶剂与3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1～8：1，优选为3～5：1)。
在另一优选例中，在所述步骤(1.2)中，所述的反应在浓硫酸存在下进行。
在另一优选例中，在所述步骤(1.2)中，所述的浓硫酸的用量为0.5-1.5当量，按步骤(1.1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的用量计。
在另一优选例中，在所述步骤(1.2)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1.2)中，所述的反应温度为50℃-120℃。
在另一优选例中，在所述步骤(1.2)结束后，对所得的产物进行重结晶纯化；优选地，所述的重结晶的溶剂选用1％-100％的甲醇，乙醇或异丙醇水溶液，优选5-20％甲醇水溶液。
本发明的第三方面，提供了一种式V化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，在脱水剂存在下，用式IV化合物进行环合反应，得到式V化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的脱水剂选自下组：三氯氧磷，五氧化二磷，三氯化磷，四氯三氧化二磷，优选三氯氧磷。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯，四氢化萘，苯，四氯化碳，对二甲苯，氯苯，邻二氯苯，1,4-二氧六环，或其组合；优选为甲苯。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应温度为80-150℃。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的式IV化合物与脱水剂的摩尔比为1:5-1:8。
本发明的第四方面，提供了一种吉非替尼的制备方法，所述方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，在脱水剂存在下，用式IV化合物进行环合反应，得到式V化合物；
(5.1)在惰性溶剂中，用式V化合物与氯化试剂进行反应，得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉
(5.2)在惰性溶剂中，用4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺进行反应，得到式I化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(5.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷。
在另一优选例中，在所述步骤(5.1)中，所述的惰性溶剂选自下组：DMF、甲醇、三乙胺，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5.1)中，所述的式V化合物与氯化试剂的摩尔比为1:30～1:60。
在另一优选例中，在所述步骤(5.1)中，所述的反应温度为120～160℃。
在另一优选例中，在所述步骤(5.2)中，所述的惰性溶剂选自下组：异丙醇、甲醇、乙醇、正丁醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5.2)中，所述的4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉化合物与3-氯-4-氟苯胺的摩尔比为1:1～1:4。
在另一优选例中，在所述步骤(5.2)中，所述的反应温度为60～85℃。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式III化合物与甲酸铵肟反应，得到式IV化合物。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，用式II化合物与N-(3-氯丙基)吗啉反应，得到式III化合物；其中，所述的缚酸剂选自下组：无水碳酸钠、三乙胺、乙二胺、吡啶。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(1.1)在惰性溶剂中，用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛进行氧化反应，得到3-羟基-4-甲氧基苯甲酸；
(1.2)在惰性溶剂中，用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸与甲醇反应，得到式II化合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，克服了现有技术的缺陷，提供了一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的新方法。所述方法具有合成路线短、成本低廉、环境友好、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高，适合工业化生产。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“式I化合物”、“吉非替尼”、“4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉”可互换使用，均指具有如下式I所示结构的化合物：
吉非替尼的制备
本发明提供了一类吉非替尼的制备方法，具体地，所述的制备方法通过制备一种如下式IV所示的化合物作为中间体：
所述的式IV化合物可以通过以下方法制备：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式III化合物与甲酸铵肟反应，得到式IV化合物。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的催化剂选自下组：三甲基铝，三正丙基铝，三辛基铝，三异丁基铝，三乙基铝，钛酸四丁酯，硫酸铝，三甲基铝硅烷；优选为三甲基铝。
在所述步骤(3)中，其余各条件可以根据实际需要，如反应的规模，所选用的具体催化剂等因素进行确定，优选地，在所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、石油醚，或其组合。所述的反应温度没有特别限制，优选为30-50℃。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应在惰性气体气氛下进行。
各个反应物的比例没有特别限制，优选地，所述的式III化合物与甲酸铵肟的摩尔比为1:0.8-1.2，所述的式III化合物与催化剂的摩尔比为1:1-2。
在另一优选例中，所述式IV化合物的制备方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，用式II化合物与N-(3-氯丙基)吗啉反应，得到式III化合物；其中，所述的缚酸剂选自下组：无水碳酸钠、三乙胺、乙二胺、吡啶。
各个反应物的比例没有特别限制，优选地，所述的式II化合物与N-(3-氯丙基)吗啉的加料比例为1:0.5-3，优选为1:0.8-1.5。
所述的惰性溶剂没有特别的限制，优选地在所述步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：DMF、乙腈、六甲基磷酰胺、甲醇、四甲基乙二胺、二氧六环、甲酰胺，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应温度为50℃-120℃。
在另一优选例中，所述式IV化合物的制备方法还包括步骤：
(1.1)在惰性溶剂中，用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛进行氧化反应，得到3-羟基-4-甲氧基苯甲酸；
(1.2)在惰性溶剂中，用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸与甲醇反应，得到式II化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(1.1)中，所述的氧化反应是用所述的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与选自下组的氧化试剂进行反应：双氧水、过氧乙酸、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵。
在另一优选例中，在所述步骤(1.1)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲酸、冰醋酸，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1.1)中，所述的反应温度为0℃-25℃。
在另一优选例中，在所述步骤(1.1)中，所述的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸和氧化试剂的摩尔比为1：1～8：2～4。
在另一优选例中，当所述步骤(1.1)结束后，分离所述产物3-羟基-4-甲氧基苯甲酸，用于步骤(1.2)。
在另一优选例中，在所述步骤(1.1)中，所述的甲酸用量为1～8当量，优选为3～5当量(即甲酸与3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1～8：1，优选为3～5：1)。
在另一优选例中，在所述步骤(1.2)中，所述的反应在浓硫酸存在下进行。
所述的惰性溶剂没有特别的限制，优选地，在所述步骤(1.2)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1.2)中，所述的反应温度为50℃-120℃。
在所述步骤(1.2)结束后，还可以任选地对所得的产物进行重结晶纯化；优选地，所述的重结晶的溶剂选用1％-100％的甲醇，乙醇或异丙醇水溶液，优选5-20％甲醇水溶液。
在制备得到上述的中间体后，可以用上述中间体制备本领域中已知的吉非替尼制备中间体，然后通过本领域已知的方法得到吉非替尼化合物。
优选地，可以用式IV化合物制备式V化合物：
(4)在惰性溶剂中，在脱水剂存在下，用式IV化合物进行环合反应，得到式V化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的脱水剂选自下组：三氯氧磷，五氧化二磷，三氯化磷，四氯三氧化二磷，优选三氯氧磷。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯，四氢化萘，苯，四氯化碳，对二甲苯，氯苯，邻二氯苯，1,4-二氧六环，或其组合；优选为甲苯。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应温度为80-150℃。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的式IV化合物与脱水剂的摩尔比为1:5-1:8。
制备所述的化合物V后，可以以式V化合物作为起始化合物，通过本领域已有文献报道的路线，或者由本领域技术人员设计以合成吉非替尼。
一种优选的合成方法包括：
(5.1)在惰性溶剂中，在脱水剂存在下，用式V化合物与氯化试剂进行反应，得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉
(5.2)在惰性溶剂中，用4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺进行反应，得到式I化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(5.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷。
在另一优选例中，在所述步骤(5.1)中，所述的惰性溶剂选自下组：DMF、甲醇、三乙胺，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5.1)中，所述的式V化合物与氯化试剂的摩尔比为1:30～1:60。
在另一优选例中，在所述步骤(5.1)中，所述的反应温度为120～160℃。
在另一优选例中，在所述步骤(5.2)中，所述的惰性溶剂选自下组：异丙醇、甲醇、乙醇、正丁醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5.2)中，所述的4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉化合物与3-氯-4-氟苯胺的摩尔比为1:1～1:4。
在另一优选例中，在所述步骤(5.2)中，所述的反应温度为60～85℃。
本发明中，一种特别优选的吉非替尼制备方法如下所示：
具体包括如下步骤：
(1)以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香兰素)为原料，经双氧水氧化之后酯化得到3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(II)；
(2)式II化合物与4-(3-氯丙基)吗啉反应得到4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(III)；
(3)式III化合物与甲酸铵肟酰胺化得到N-甲肟-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸酰胺(IV)；
(4)式IV化合物在失水剂作用下脱水关环，得到7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(V)；
(5)式V化合物氯化后，与3-氯-4-氟苯胺反应得到产物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)。
在所述的步骤(1)中，具体地，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香兰素)溶于1～8当量的甲酸中，溶液降至0℃，加入3当量的30％双氧水，反应过夜，过滤固体物质，冰水洗涤，干燥得到固体物质溶于甲醇中，缓慢滴加浓硫酸，加热回流，除去溶剂得到粗产物，重结晶得到3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(II)，其中甲酸用量为1～8当量，优选为3～5当量；重结晶溶剂选用1％-100％的甲醇，乙醇或异丙醇水溶液，优选10％甲醇水溶液。
在所述的步骤(2)中，3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(II)、无水碳酸钠溶于DMF加热至50℃至120℃后，将N-(3-氯丙基)吗啉加入溶液中，反应后减压蒸除大部分溶剂，加水稀释，利用乙酸乙酯提取，合并提取液蒸至小体积，用正己烷重结晶，得到4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(III)。其中3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(II)与N-(3-氯丙基)吗啉的加料比例为1:1至1:3，优选为1:1.1。
在所述的步骤(3)中，在惰性气体保护下，将催化剂加至冷的甲酸铵肟的干燥二氯甲烷溶液中，升至室温后保温搅拌半小时。将4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(III)的二氯甲烷溶液滴至上述混合液中，回流反应5小时。反应结束后，降温，滴加氢氧化钠溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。加入甲醇，过滤得到产物N-甲肟基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸酰胺(IV)。其中催化剂可以为三甲基铝，三正丙基铝，三辛基铝，三异丁基铝，三乙基铝，钛酸四丁酯，硫酸铝，三甲基铝硅烷，优选为三甲基铝。
在所述的步骤(4)中，7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(V)的合成中，N-甲肟基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸酰胺(IV)溶于溶剂中，加入脱水剂后加热回流反应2小时，反应毕后处理得到产物。其中反应溶剂可以为甲苯，四氢化萘，苯，四氯化碳，对二甲苯，氯苯，邻二氯苯，1,4-二氧六环，优选为甲苯；脱水剂可以为三氯氧磷，五氧化二磷，三氯化磷，四氯三氧化二磷，优选三氯氧磷。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明的制备方法具有成本低廉、环境友好、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产；
(2)所述的方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香兰素)为原料,廉价易得，并且相比较目前采用先环合制备6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮，之后用甲磺酸和L-蛋氨酸脱甲基制备6-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的方法，降低了环境污染和生产成本。
(3)与现有技术相比，本发明的方法在成环前与4-(3-氯丙基)吗啉反应得到4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(III)，避免了现有技术的路线中最后一步醚化(难以杜绝其中的N-烷基化副反应)必须通过柱层析才能将产物分离，增加成本的问题。
(4)本发明的方法利用与甲酸铵肟酰胺化得到N-甲肟-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸酰胺(IV)，然后在失水剂作用下脱水关环得到7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(V)，相比于现有技术中的2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸直接与甲酰胺反应构建4-羰基喹啉母体环的方法，该步骤成环副产物少，便于分离，原料利用率高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
(1)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(II)的合成
3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(10g，65.7mmol)溶于甲酸(9.1g,197.1mmol)中，溶液降至0℃，将35％双氧水(22.3g,230mmol)缓慢滴加如上述溶液中，保持4℃反应过夜。反应结束后过滤固体物质，冰水洗涤后，干燥得到固体物质。将该固体溶于甲醇(50ml)中，缓慢滴加浓硫酸(98％,3.2ml,59.1mmol)，加热回流，除去溶剂得到粗产物，10％甲醇水溶液重结晶得到3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(II)(9.6g)，产率80％。
(2)4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(III)的合成
3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(II)(15g,82.3mmol)、无水碳酸钠(23.2g,167.9mmol)溶于DMF(90ml)加热至85℃后，将N-(3-氯丙基)吗啉(14.8g,90.5mmol)加入溶液中，保温反应10小时，减压蒸除大部分溶剂后，加水稀释，利用乙酸乙酯提取，合并提取液蒸至小体积，用正己烷重结晶，得到4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(III)(21.6g)，产率86％。
(3)N-甲肟基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸酰胺(IV)的合成
氮气保护下，将2M的三甲基铝的正己烷溶液(2.9ml)滴加到0℃冷的甲酸铵肟(2.3g,37.8mmol)溶于干燥二氯甲烷溶液中(30ml)。混合液逐渐升至室温，之后保温搅拌30min。将4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(III)(12个，37.8mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，缓慢滴加至上述混合液中，升温回流，反应5小时。反应结束后，降温至0℃，将4N氢氧化钠溶液(3.5ml)滴加其中淬灭反应。二氯甲烷萃取(3x20ml)后，合并有机相，饱和食盐水洗涤(3x20ml)，无水硫酸镁干燥，加入甲醇，过滤得到产物N-甲肟基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸酰胺(IV)(12.5g)，产率98％。Mp 165～168℃,1H NMR(DMSO-d6)δ:9.1(s,1H),8.2(s,1H),7.61(dd,1H),7.48(dd,1H),7.17(dd,1H),6.8(s,1H),4.06(t,2H),3.83(s,3H),3.65(t,2H),2.3～2.5(m,4H),1.82(m,2H),MS-ESI(m/z):337(M–H)。
(4)7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(V)的合成
N-甲肟基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸酰胺(IV)(10g,29.6mmol)溶于甲苯(200ml)，加入三氯氧磷(17.6ml,192.4mmol)后加热回流反应2小时，反应毕减压蒸馏溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(300ml)，水洗(100ml)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸出溶剂，剩余物用柱色谱纯化(流动相：正己烷：乙酸乙酯为5:1)，得到产物7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(V)(3.8g)，产率40％。
(5)4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(I)的合成
7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(V)(7.5g,23mmol)，氯化亚砜(105ml)和DMF(1.5g)混合均匀后加热至回流1小时，蒸除溶剂。剩余物加入甲苯(35ml)，减压浓缩，反复3次。剩余物加入异丙醇(35ml)，室温搅拌1小时，抽滤，滤饼加至3-氯-4-氟苯胺(7.5g,52mmol)的异丙醇(80ml)溶液中，搅拌下加热至回流1小时。冷却至30℃，过滤，滤饼干燥。所得固体重新溶于水(100ml)中加热至60℃加入饱和氢氧化钠溶液调PH至9.5-10.0，冷却后析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(I)(8.8g)，收率84％。
Mp 190.2～191.5°1HNMR(DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),8.49(s,1H),8.11(dd,1H),7.78～7.82(m,2H),7.43(t,1H),7.19(s,1H),4.18(t,2H),3.94(s,3H),3.58(t,4H),2.40～2.50(m,6H),1.99(t,2H)。
MS-ESI(m/z):445(M-H)。元素分析(C22H24ClFN4O3)实测值(计算值,％):C59.23(59.13),H 5.45(5.41),Cl7.83(7.93),N 12.52(12.54)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种如下式IV所示的化合物：
2.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式III化合物与甲酸铵肟反应，得到式IV化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述的催化剂选自下组：三甲基铝，三正丙基铝，三辛基铝，三异丁基铝，三乙基铝，钛酸四丁酯，硫酸铝，三甲基铝硅烷。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述的催化剂为三甲基铝。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，用式II化合物与N-(3-氯丙基)吗啉反应，得到式III化合物；其中，所述的缚酸剂选自下组：无水碳酸钠、三乙胺、乙二胺、吡啶。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
(1.1)在惰性溶剂中，用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛进行氧化反应，得到3-羟基-4-甲氧基苯甲酸；
(1.2)在惰性溶剂中，用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸与甲醇反应，得到式II化合物。
7.一种式V化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，在脱水剂存在下，用式IV化合物进行环合反应，得到式V化合物。
8.一种吉非替尼的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，在脱水剂存在下，用式IV化合物进行环合反应，得到式V化合物；
(5.1)在惰性溶剂中，用式V化合物与氯化试剂进行反应，得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉
(5.2)在惰性溶剂中，用4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺进行反应，得到式I化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式III化合物与甲酸铵肟反应，得到式IV化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，用式II化合物与N-(3-氯丙基)吗啉反应，得到式III化合物；其中，所述的缚酸剂选自下组：无水碳酸钠、三乙胺、乙二胺、吡啶。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
(1.1)在惰性溶剂中，用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛进行氧化反应，得到3-羟基-4-甲氧基苯甲酸；
(1.2)在惰性溶剂中，用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸与甲醇反应，得到式II化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510638834.XA CN105153065B (zh) | 2015-09-29 | 2015-09-29 | 4‑(3‑氯‑4‑氟苯基胺基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510638834.XA CN105153065B (zh) | 2015-09-29 | 2015-09-29 | 4‑(3‑氯‑4‑氟苯基胺基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105153065A CN105153065A (zh) | 2015-12-16 |
| CN105153065B true CN105153065B (zh) | 2017-03-15 |
Family
ID=54794162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510638834.XA Active CN105153065B (zh) | 2015-09-29 | 2015-09-29 | 4‑(3‑氯‑4‑氟苯基胺基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105153065B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1354174A (zh) * | 2000-11-21 | 2002-06-19 | 徐州溶剂厂 | 使用改性沸石催化剂合成三乙烯二胺和哌嗪 |
| CN1733738A (zh) * | 2005-08-25 | 2006-02-15 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 |
| CN101148439A (zh) * | 2007-09-14 | 2008-03-26 | 东南大学 | 一种吉非替尼的制备方法 |
-
2015
- 2015-09-29 CN CN201510638834.XA patent/CN105153065B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1354174A (zh) * | 2000-11-21 | 2002-06-19 | 徐州溶剂厂 | 使用改性沸石催化剂合成三乙烯二胺和哌嗪 |
| CN1733738A (zh) * | 2005-08-25 | 2006-02-15 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 |
| CN101148439A (zh) * | 2007-09-14 | 2008-03-26 | 东南大学 | 一种吉非替尼的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105153065A (zh) | 2015-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108424388B (zh) | 一种慢性贫血药物的制备方法 | |
| CN104725327B (zh) | 一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法 | |
| KR20100017101A (ko) | 게피티닙의 제조방법 | |
| CN103724329A (zh) | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 | |
| CN110483549B (zh) | 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法 | |
| CN107935997B (zh) | 一种奥斯替尼的合成方法 | |
| CN107118215B (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
| CN102659629B (zh) | 化合物及其在制备埃罗替尼中的用途 | |
| CN105153065B (zh) | 4‑(3‑氯‑4‑氟苯基胺基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 | |
| WO2014180271A1 (zh) | 阿法替尼及其中间体的制备方法 | |
| CN102120731B (zh) | 一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的新方法 | |
| CN107903209B (zh) | 一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN109721552B (zh) | 一种吉非替尼的制备方法 | |
| CN108456198B (zh) | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN102887856B (zh) | 一种合成布南色林的方法 | |
| CN102863395A (zh) | 一种厄洛替尼的合成新方法 | |
| CN113999167B (zh) | 一种4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的制备方法 | |
| CN101696185B (zh) | 6-硝基-s-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法 | |
| EP3026047A1 (en) | Method for producing heterocyclic compound | |
| CN111138355A (zh) | 一种甲醛取代的氮杂稠环类化合物的制备方法 | |
| CN113004233A (zh) | 一种用于制备prc2抑制剂的化合物、其制备方法和用途 | |
| CN113816912B (zh) | 一种酚嗪的制备方法 | |
| CN111004141B (zh) | 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法 | |
| CN110156696B (zh) | 一种1,4-二氯酞嗪的制备方法 | |
| CN109422681A (zh) | 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180628 Address after: 201315 560, room 3, 2388 Xiu Pu Road, Pudong New Area, Shanghai. Patentee after: Shanghai Tzi Zhong Shang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 201315 527, room 3, 2388 Xiu Pu Road, Pudong New Area, Shanghai. Patentee before: SHANGHAI TIANCI INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |