MX2008004913A - Derivados de 4-heteroarilmetil ftalazinona sustitida - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula (I):(ver fórmula) caracterizado porque:A y B representan juntos un anillo aromático fusionado opcionalmente sustituido, D se selecciona entre:(i) (ver fórmula) donde Y1 se selecciona entre CH y N, Y2 se selecciona entre CH y N, Y3 se selecciona entre CH, CF, y N, y (ii) (ver fórmulas) donde Q es O o S;RD es la fórmula (C) donde RN1 se selecciona entre H y C1-10 alquilo opcionalmente sustituido, X se selecciona entre un enlace simple, NRN2, CRc3Rc4 y C=O, RN2 se selecciona entre H y C1-10 alquilo opcionalmente sustituido, Rc3 y Rc4 se seleccionan independientemente entre H, R, C(=O)OR, donde R es C1-10 alquilo opcionalmente sustituido, C5-20 arilo opcionalmente sustituido o C3-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, Y se selecciona entre NRN3 y CRc1Rc2;Rc1 y Rc2 se seleccionan independientemente entre H, R, C(=O)OR, donde R es C1-10 alquilo opcionalmente sustituido, C5-20 arilo opcionalmente sustituido o C3-20 heterociclilo opcionalmente sustituido;Rc1 y Rc2, junto con elátomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo C5-7 carbocíclico o heterocíclico fusionado a espiro opcionalmente sustituido;y cuando X es un enlace simple, RN1 y Rc2, junto con losátomos de N y C a los que están unidos, pueden formar un anillo C5-7 heterocíclico opcionalmente sustituido;y cuando X es CRc3Rc4, Rc2 y Rc4 pueden formar juntos un enlace adicional, de modo que haya un enlace doble entre losátomos sustituidos con Rc1 y Rc3.

Description

DERIVADOS DE 4-HETEROARILMET1L FTALAZINONA SUSTITUIDA La presente invención se relaciona con derivados de ftalazinona y con su uso como sustancias farmacéuticas. En particular, la presente invención se relaciona con el uso de estos compuestos para inhibir la actividad de la enzima poli (ADP-ribosa)polimerasa-l , también conocida como poli(ADPribosa) sintetasa y poli ADP-ribosiltransferasa, y comúnmente denominada PARP-1. Se ha sugerido la participación de la enzima PARP-1 de mamíferos (una proteína de 113 kDa con dominios múltiples) en la señalización del daño al ADN, debido a su capacidad de reconocer y unirse rápidamente a rupturas en cadenas de ADN de cadena simple o doble (D'Amours, et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)). En la actualidad, la familia de las poli (ADP-ribosa) polimerasas incluye aproximadamente 18 proteínas, todas las cuales presentan un determinado nivel de homología en su dominio catalítico, pero difieren en sus funciones celulares (Ame et al., Bioessays., 26(8), 882-893 (2004)). De esta familia, PARP-1 (el miembro fundador) y PARP-2 son hasta el momento las únicas enzimas cuya actividad catalítica se ve estimulada por la aparición de quiebres en las cadenas de ADN, lo que las hace únicas en la familia. Se sabe que PARP-1 participa en una variedad de funciones relacionadas con el ADN, incluyendo la amplificación de genes, la división celular, la diferenciación, la apoptosis, la reparación por escisión de bases del ADN, y también afecta la longitud de los telómeros y la estabilidad de los cromosomas (d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)). Los estudios sobre el mecanismo con el cual PARP-1 modula la reparación del ADN y otros procesos han identificado su importancia en la formación de cadenas de poli (ADP-ribosa) dentro del núcleo celular (Althaus, F.R. y Richter, C, ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlín (1987)). La PARP-1 activada y unida a ADN utiliza NAD+ para sintetizar poli (ADP-ribosa) en una variedad de proteínas nucleares blanco, incluyendo topoisomerasas, histonas y la PARP misma (Rhun, et al., Biochem. Biophys. Res.Commun., 245, 1-10 (1998)) También se ha asociado la poli (ADP-ribosil)ación con la transformación maligna. Por ejemplo, la actividad de PARP-1 es mayor en núcleos aislados de fibroblastos transformados con SV40, mientras que las células leucémicas y las células de cáncer de colon presentan una mayor actividad enzimática que los leucocitos y la mucosa del colon normal equivalente (Miwa, et al., Arch. Biochem. Biophys., 181 , 313-321 (1977); Burzio, et al., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 149, 933-938 (1975); y Hirai, et al., Cáncer Res., 43, 3441-3446 (1983)). Más recientemente, se han identificado niveles de PARP activa (predominantemente PARP-1 ) significativamente incrementados en tumores de próstata benignos, asociados con mayores niveles de inestabilidad genética, en comparación con las células de próstata benignas (Mcnealy, et al., Anticancer Res., 23, 1473-1478 (2003)). Se ha usado una cantidad de inhibidores de PARP-1 de bajo peso molecular para elucidar la participación funcional de la poli (ADP-ribosil)ación en la reparación del ADN. En las células tratadas con agentes alquilantes, la inhibición de PARP conduce a un incremento marcado en el quiebre de las cadenas de ADN y la muerte de las células (Durkacz, ef al., Nature, 283, 593-596 (1980); Berger, N.A., Radiation Research, 101 , 4-14 (1985)). Luego se demostró que estos inhibidores potenciaban los efectos de la respuesta a la radiación, suprimiendo la reparación de daños potencialmente letales (Ben-Hur, ef al., British Journal of Cáncer, 49 (Supl. VI), 34-42 (1984); Sclicker, ef al., Int. J. Radial Bioi, 75, 91-100 (1999)). Se ha informado que los inhibidores de PARP son efectivos en la radio-sensibilización de las células tumorales hipóxicas (US 5032617, US 5215738 y US 5041653). En determinadas células tumorales, la inhibición química de PARP-1 (y PARP-2) también se asocia con la sensibilización marcada a dosis de radiación muy bajas (Chalmers, Clin. Oncol., 16(1 ), 29-39 (2004)) Además, los animales con knockout de PARP-1 (PARP -/-) presentan inestabilidad genómica en respuesta a agentes alquilantes e irradiación ? (Wang, ef ai, Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia, ef ai, Proc. Nati Acad. Sci. USA, 94, 7303-7307 (1997)). Los datos más recientes indican que PARP-1 y PARP-2 poseen funciones superpuestas y no redundantes en el mantenimiento de la estabilidad genómica, lo que las convierte en blancos interesantes (Menissier de Murcia, ef ai, EMBO. J., 22(9), 2255-2263 (2003)). También se ha demostrado una participación de PARP-1 en determinadas enfermedades vasculares, en el choque séptico, las lesiones isquémicas y la neurotoxicidad (Cantoni, et ai, Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, ef ai, J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997)). El daño provocado por radicales de oxígeno en el ADN que conduce a quiebres en las cadenas de ADN, que luego son reconocidas por PARP-1 , es un factor contribuyente importante para estos estados de enfermedad, como lo indican los estudios de inhibidores de PARP-1 (Cosi, ef ai, J. Neurosci. Res., 39, 38-46 (1994); Saíd, ef ai, Proc. Nati Acad. Sci. U.S.A., 93, 4688-4692 (1996)). Más recientemente, se demostró que PARP participaba en la patogénesis del choque hemorrágico (Liaudet, et al., Proc. Nati Acad. Sci. U.S.A., 97(3), 10203-10208 (2000)). También se ha demostrado que la infección retroviral eficiente de las células de mamíferos es bloqueada por la inhibición de la actividad de PARP- 1. Se ha demostrado que esta inhibición de las infecciones de vectores retrovirales ocurre en diversos tipos celulares diferentes (Gaken, ef ai, J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996)). Por consiguiente, se han desarrollado inhibidores de PARP-1 para usar en terapias antivirales y en el tratamiento del cáncer (WO 91/18591 ). Más aún, se ha especulado que la inhibición de PARP-1 demora el inicio de las características de envejecimiento en fibroblastos humanos (Rattan y Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672 (1994)). Esto puede relacionarse con la participación de PARP en el control de la función de los telómeros (d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1 ), 76-80 (1999)). También se cree que los inhibidores de PARP son relevantes para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (Szabo C, Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation, en PARP as a Therapeutic Target; editado por J. Zhang, 2002 por CRCPress; 169-204), la colitis ulcerativa (Zingarelli, B, et ai, Immunology, 113(4), 509-517 (2004)) y la enfermedad de Crohn (Jijón, H.B., ét al., ' Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 279, G641-G651 (2000). Algunos de los presentes inventores han descripto con anterioridad (WO 02/36576) una clase de compuestos de 1(2H)-ftalazinona que actúan como inhibidores de PARP. Los compuestos tienen la fórmula general: donde A y B representan juntos un anillo aromático fusionado opcionalmente sustituido, y donde Rc es representado por -L-R . Una gran cantidad de ejemplos tienen la fórmula: donde R representa uno o más sustituyentes opcionales. Algunos de los presentes inventores describieron una clase particular de los compuestos anteriores en WO 03/093261 , que tienen la fórmula general anterior, y donde R está en la posición meta, y los ejemplos descriptos tienen un grupo R seleccionado entre: Recientemente, los presentes inventores han descubierto que los compuestos con grupos sustituyentes diferentes de los anteriores presentan niveles supresores de inhibición de la actividad de PARP, y/o de potenciación de las células tumorales ante la radioterapia y diversas quimioterapias. Además, la estabilidad de los compuestos de la presente invención en general es mejor, en comparación con la de los compuestos presentados a modo de ejemplo en WO 03/093261. Algunos de los compuestos de la presente invención también presentan una buena solubilidad en medios acuosos y solución amortiguadora de fosfato - la solubilidad mejorada puede ser útil en la formulación de los compuestos para administrarlos a través de una ruta IV, o para formulaciones orales (por ejemplo, formas líquidas y de tabletas pequeñas) para uso pediátrico. Es posible mejorar la disponibilidad biológica oral de los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, en el primer aspecto de la presente invención se provee un compuesto de fórmula (I): (incluyendo isómeros, sales, solvatos, formas protegidas por medios químicos y prodrogas de éstos), donde: A y B representan juntos un anillo aromático fusionado opcionalmente sustituido, D se selecciona entre: (¡) , donde Y1 se selecciona entre CH y N, Y2 se selecciona entre CH y N, Y? se selecciona entre CH, CF y N, y (ü) , donde Q es O o S, RD es: donde RN1 se selecciona entre H y CMO alquilo opcionalmente sustituido, X se selecciona entre un enlace simple, NRN2, CRc3Rc4 y C=O, R 2 se selecciona entre H y C?-?0 alquilo opcionalmente sustituido, pc3 y pc4 se se|eccjonan independientemente entre H, R, C(=0)OR, donde R es C?-?o alquilo opcionalmente sustituido, C5-20 arilo opcionalmente sustituido o C3-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, Y se selecciona entre NRN3 y CRc1Rc2, Rc1 y R02 se seleccionan independientemente entre H, R, C(=0)OR, donde R es C?-?o alquilo opcíonalmente sustituido, C5-2o arilo opcionalmente sustituido o C3-2o heterociclilo opcionalmente sustituido; Rc1 y Rc2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo C5-7 carbocíclíco o heterocíclico fusionado a espiro opcionalmente sustituido; y cuando X es un enlace simple, RN1 y Rc2, junto con los átomos de N y C a los que están unidos, pueden formar un anillo C5-7 heterocíclico opcionalmente sustituido, y cuando X es CR^R04, Rc2 y Rc4 pueden formar juntos un enlace adicional, de modo que haya un enlace doble entre los átomos sustituidos con Rc1 y Rc3.

Las posibilidades para D son: En un segundo aspecto de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto y un vehículo o un diluyente aceptable para el uso farmacéutico. En un tercer aspecto de la presente invención, se provee el uso de un compuesto del primer aspecto en un método de tratamiento para el cuerpo de un ser humano o un animal. En un cuarto aspecto de la presente invención, se provee el uso de un compuesto como se definió en el primer aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para: (a) prevenir la formación de cadenas de poli(ADP-ribosa) mediante la inhibición de la actividad de la PARP celular (PARP-1 y/o PARP-2); (b) el tratamiento de: enfermedades vasculares; choque séptico; lesiones isquémicas, tanto cerebrales como cardiovasculares; lesiones de reperfusión, tanto cerebrales como cardiovasculares; neurotoxicidad, incluyendo tratamientos agudos y crónicos para la apoplejía y la enfermedad de Parkinson; choque hemorrágico; enfermedades inflamatorias, tales como la artritis, la enfermedad intestinal inflamatoria, la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn; la esclerosis múltiple; los efectos secundarios de la diabetes; así como el tratamiento agudo de la citoxicidad posterior a la cirugía cardiovascular, o enfermedades que pueden mejorar con la inhibición de la actividad de PARP, (c) usar como adjunto en la terapia del cáncer, o para potenciar las células tumorales ante un tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos. En particular, los compuestos definidos en el primer aspecto de la invención pueden usarse en terapias de combinación anticáncer (o como coadyuvantes), junto con agentes alquilantes, tales como metansulfonato de metilo (MMS), temozolomida y dacarbazina (DTIC), también con inhibidores de la topoisomerasa-l, tales como topotecano, irinotecano, rubitecano, exatecano, lurtotecano, gimetecano, diflomotecano (homocamptotecinas); así como compuestos distintos de silatecanos 7-sustituidos; 7-silil camptotecinas, BNP 1350; e inhibidores de la topoisomerasa-l distintos de la camptotecina, tales como indolocarbazoles, también inhibidores dobles de las topoisomerasas-l y II, tales como benzofenazinas, XR 11576/MLN 576 y benzopiridoindoles. Estas combinaciones podrían administrarse, por ejemplo, como preparaciones intravenosas o a través de una administración oral, dependiendo del método de administración preferido para el agente particular. En otros aspectos adicionales de la invención se proporciona el tratamiento de enfermedades que mejoran con la inhibición de PARP, que comprende administrarle a un sujeto que necesita el tratamiento una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto como se definió en el primer aspecto, preferiblemente bajo la forma de una composición farmacéutica, y el tratamiento del cáncer, que comprende administrarle a un sujeto que necesita el tratamiento una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto como se define en el primer aspecto en combinación, preferiblemente bajo la forma de una composición farmacéutica, de forma simultánea o consecutiva con radioterapia (radiación ionizante) o agentes quimioterapéuticos. En otros aspectos de la presente invención, los compuestos pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer en el que hay deficiencias en la actividad de reparación de quiebres en cadenas dobles de ADN (DSB) dependientes de la recombinación homologa (HR), o en el tratamiento de un paciente con un cáncer en el que hay deficiencias en la actividad de reparación de ADN DSB dependiente de la HR, que comprende administrarle a dicho paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico del compuesto. La vía de reparación de ADN DSB dependiente de la HR repara quiebres en las cadenas dobles (DSB) del ADN a través de mecanismos homólogos, para reformar una hélice de ADN continua (K.K. Khanna y S.P.Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001 )). Los componentes de la vía de reparación de ADN DSB dependiente de la HR incluyen, sin limitaciones, ATM (NM_000051 ), RAD51 (NM_002875), RAD51 L1 (NM_002877), RAD51C (NM_002876), RAD51 L3 (NM_002878), DMd (NM_007068), XRCC2 (NM_005431 ), XRCC3 (NM_005432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), BRCA1 (NM_007295), BRCA2 (NM_000059), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) y NBS1 (NM_002485). Otras proteínas que participan en la vía de reparación de ADN DSB dependiente de la HR incluyen factores reguladores, tales como EMSY (Hughes-Davies, et ai, Cell, 115, pp523-535). Los componentes de la HR también se describen en Wood, et al., Science, 291 , 1284-1289 (2001 ). Un cáncer en el que hay deficiencias en la reparación de ADN DSB dependiente de la HR puede comprender o consistir en uno o más células cancerosas con una capacidad reducida o anulada de reparar DSB de ADN a través de esta vía, en comparación con las células normales, es decir, la actividad de la vía de reparación de ADN DSB dependiente de la HR puede estar reducida o anulada en las una o más células cancerosas. La actividad de los uno o más componentes de lá vía de reparación de ADN DSB dependiente de la HR puede estar anulada en las una o más células cancerosas de un individuo que sufre un cáncer en el que hay deficiencias en la reparación de ADN DSB dependiente de la HR. Los componentes de la vía de reparación de ADN DSB dependiente de la HR están bien caracterizados en la técnica (véase, por ejemplo, Wood, ef ai, Science, 291 , 1284-1289 (2001 )) e incluyen los componentes indicados previamente. En algunas realizaciones preferidas, las células cancerosas pueden tener un fenotipo de deficiencia de BRCA1 y/o BRCA2, es decir, la actividad de BRCA1 y/o BRCA2 se halla reducida o anulada en las células cancerosas. Las células cancerosas con este fenotipo pueden presentar deficiencias en BRCA1 y/o BRCA2, es decir, la expresión y/o la actividad de BRCA1 y/o BRCA2 puede estar reducida o anulada en las células cancerosas, por ejemplo, por una mutación o un polimorfismo en el ácido nucleico codificante, por la amplificación, la mutación o el polimorfismo de un gen que codifica un factor regulador, por ejemplo, el gen EMSY, que codifica un factor regulador BRCA2 (Hughes-Davies, ef ai, Cell, 115, 523-535), o por un mecanismo epigenético, tal como la metilación del promotor del gen. BRCA1 y BRCA2 son supresores de tumores conocidos cuyos alelos tipo salvaje frecuentemente se pierden en los tumores de los portadores heterocigotas (Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002); Tutt, et ai, Trends Mol Med., 8(12), 571-6, (2002)). La asociación de mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 con el cáncer de mama está bien caracterizada en la técnica (Radice, P.J., Exp Clin Cáncer Res., 21(3 Suppl), 9-12 (2002)). También se sabe que la amplificación del gen EMSY, que codifica un factor de unión a BRCA2, está asociada con el cáncer de mama y ovario. Los portadores de mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 también presentan un riesgo elevado de cáncer de ovario, próstata y páncreas. En algunas realizaciones -preferidas, el individuo es heterocigota para una o más variaciones, tales como mutaciones y polimorfismos, en BRCA1 y/o BRCA2, o en regulador de éstos. La detección de variaciones en BRCA1 y BRCA2 es bien conocida en la técnica, y se describe, por ejemplo, en EP 699 754, EP 705 903, Neuhausen, S.L. y Ostrander, E.A., Genet. Test, 1 , 75-83 (1992); Janatova M., ef ai, Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003). La determinación de la amplificación del factor de unión a BRCA2 EMSY se describe en Hughes-Davies, ef ai, Ce//,115, 523-535). Es posible detectar mutaciones y polimorfismos asociados con el cáncer a nivel de los ácidos nucleicos, detectando la presencia de una variante de una secuencia de ácido nucleico, o a nivel de las proteínas, detectando la presencia de una variante (es decir, una mutante o una variante alélica) de un polipéptido. Definiciones El término "anillo aromático" se usa en la presente documentación en el sentido convencional, para hacer referencia a una estructura aromática cíclica, es decir, una estructura cíclica que tiene orbitales electrónicos p deslocalizados. El anillo aromático fusionado al núcleo principal, es decir, aquél formado por -A-B-, puede contener anillos aromáticos fusionados adicionales (lo que resulta, por ejemplo, en grupos naftilo o antracenilo). El o los anillos aromáticos pueden comprender exclusivamente átomos de carbono, o puede comprender átomos de carbono y uno o más heteroátomos, incluyendo, sin limitaciones, átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El o los anillos aromáticos preferiblemente tienen cinco o seis átomos. El o los anillos aromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos. Si el sustituyente mismo comprende un grupo arilo, este grupo arilo. no se considera como parte del grupo arilo al que está unido. Por ejemplo, en la presente documentación, el grupo bifenilo se considera como un grupo fenilo (un grupo arilo que comprende un único anillo aromático) sustituido con un grupo fenilo. De forma similar, el grupo bencilfenilo se considera como un grupo fenilo (un grupo arilo que comprende un único anillo aromático) sustituido con un grupo bencilo. En un grupo de realizaciones preferidas, el grupo aromático comprende un único anillo aromático, que tiene cinco o seis átomos, donde los átomos del anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde el anillo está opcionalmente sustituido. Los ejemplos de estos grupos incluyen, sin limitaciones, benceno, pirazina, pírrol, tiazol, isoxazol y oxazol. La 2-pirana también puede considerarse como un anillo aromático, pero es menos preferida. Si el anillo aromático tiene seis átomos, entonces preferiblemente al menos cuatro, o aún cinco o todos los átomos del anillo son de carbono. Los otros átomos del anillo se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con mayor preferencia por nitrógeno y oxígeno. Los grupos apropiados incluyen un anillo: sin heteroátomos (benceno); con un átomo de nitrógeno en el anillo (piridina); con dos átomos de nitrógeno en el anillo (pirazina, pirimidina y piridazina); con un átomo de oxígeno en el anillo (pirana); y con un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno en el anillo (oxazina). Si el anillo aromático tiene cinco átomos, entonces preferiblemente al menos tres de los átomos del anillo son de carbono. Los átomos del anillo restantes se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos apropiados incluyen. un anillo: con un átomo de nitrógeno en el anillo (pirrol); con dos átomos de nitrógeno en el anillo (imidazol, pirazol); con un átomo de oxígeno en el anillo (furano); con un átomo de azufre en el anillo (tiofeno); con un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre en el anillo (isotiazol, tiazol); y con un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo (isoxazol u oxazol). El anillo aromático puede contener uno o más grupos sustituyentes en cualquier posición disponible del anillo. Estos sustituyentes se seleccionan entre halo, nitro, hidroxilo, éter, tiol, tioéter, amino, C-?-7 alquilo, C3-20 heterociclilo y C5-2o arilo. El anillo aromático también puede contener uno o más grupos sustituyentes que forman juntos un anillo. En particular, éstos pueden tener la fórmula -(CH2)m- o -O-(CH2)p-O-, donde m es 2, 3, 4 ó 5, y p es 1 , 2 ó 3. Anillos fusionados a espiro: El término "anillos fusionados a espiro", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un anillo carbocíclico o heterocíclico que está fusionado al resto de la molécula en un único átomo de carbono. El anillo mismo puede contener solamente un átomo de carbono en el anillo, y por consiguiente, puede ser un añilo carbocíclico, o puede contener uno o más heteroátomos, y por consiguiente, puede ser un anillo heterocíclico. En la presente documentación se proporcionan ejemplos de anillos C5-7 carbocíclicos y heterocíclicos. Anillo C5-7 heterocíclico que contiene nitrógeno: El término "anillo C5- 7 heterocíclico que contiene nitrógeno", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un anillo C5-7 heterocíclico, tal como se lo define más adelante con relación a heterociclilo, que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Alquilo: El término "alquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a una porción monovalente que se obtiene separando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono en un compuesto de hidrocarburo que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono (a menos que se especifique lo contrario), que puede ser alifático o alicíclico, y que puede ser saturado o no saturado (por ejemplo, parcialmente no saturado, completamente no saturado). Por consiguiente, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquienilo, cicloalquinilo, etcétera, que se describirán más adelante. En el contexto de los grupos alquilo, los prefijos (por ejemplo C?-4, C?- , C?-2o. C2-7, C3-7, etcétera) denotan la cantidad de átomos de carbono, o el rango de la cantidad de átomos de carbono. Por ejemplo, el término "d-4 alquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos de grupos alquilo incluyen C-?-4 alquilo ("alquilo inferior"), C1-7 alquilo y C?-20 alquilo. Debe destacarse que el primer prefijo puede variar de acuerdo con otras limitaciones; por ejemplo, para grupos alquilo no saturados, el primer prefijo debe ser al menos 2; para los grupos alquilo cíclicos, el primer prefijo debe ser al menos 3; etcétera. Los ejemplos de grupos alquilo saturados (no sustituidos) incluyen, sin limitaciones, metilo (Ci), etilo (C2), propilo (C3), butilo (C4), pentilo (C5), hexilo (C6), heptilo (C7), octilo (C8), nonilo (C9), decilo (C10), undecilo (Cu), dodecilo (C?2), tridecilo (C?3), tetradecilo (C14), pentadecilo (C15) y eicodecilo (C2o). Los ejemplos de grupos alquilo lineales saturados (no sustituidos) incluyen, sin limitaciones, metilo (d), etilo (C2), n-propilo (C3), n-butilo (C4), n-pentilo (amilo) (C5), n-hexilo (C6) y n-heptilo (C7). Los ejemplos de grupos alquilo saturados ramificados (no sustituidos) incluyen, sin limitaciones, iso-propilo (C3), iso-butilo (C4), sec-butilo (C4), ter-butilo (d), iso-pentilo (C5) y neo-pentilo (C5). Alquenilo: El término "alquenilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces doble carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen C2-4 alquenilo, C2-7 alquenilo, C2-2o alquenílo. Los ejemplos de grupos alquenilo no saturados (no sustituidos) incluyen, sin limitaciones, etenilo (vinilo, -CH=CH2), 1 -propenilo (-CH=CH-CH3), 2- propenilo (alilo, -CH-CH=CH2), isopropenilo (1-metílvinilo, -C(CH3)=CH2), butenilo (C4), pentenilo (C5) y hexenilo (Ce). Alquinilo: El término "alquinilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triple carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen C2-4 alquinilo, C2-7 alquinilo, C2-20 alquinilo. Los Ejemplos de grupos alquinilo no saturados (no sustituidos) incluyen, sin limitaciones, etinilo (etinilo, -C=CH) y 2-propinilo (propargilo, -CH2-C=CH). Cicloalquilo: El término "cicloalquilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo alquilo que también es un grupo ciclilo; es decir, una porción monovalente que se obtiene separando un átomo de hidrógeno de un átomo de un anillo alicíclico de un anillo carbocíclico de un compuesto carbocíclico, donde el anillo puede estar saturado o no saturado (por ejemplo, parcialmente no saturado, completamente no saturado), donde la porción tiene entre 3 y 20 átomos de carbono (a menos que se especifique lo contrario), incluyendo entre 3 y 20 átomos del anillo. Por consiguiente, el término "cicloalquilo" incluye las subclases de cicloalquenilo y cicloalq?inilo. Preferiblemente, cada anillo tiene entre 3 y 7 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos de cicloalquilo incluyen C3-20 cicloalquilo, C3-? cicloalquilo, C3--?0 cicloalquilo, C3- cicloalquílo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, aquellos derivados de: compuestos de hidrocarburos monocíclicos: saturados ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C ), ciciohexano (Ce), cicloheptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (C6), metilciclopentano (Ce), dimetilciclopentano (C7), metilciclohexano (C7), dimetilciclohexano (Ce), menthano (C10), compuestos de hidrocarburos monocíclicos no saturados: ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C ), ciclopenteno (C5), ciclohexeno (C6), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (Ce), metilciclopenteno (Ce), dimetilciclopenteno (C ), metilciclohexeno (C7), dimetilciclohexeno (Ce), compuestos de hidrocarburos policíclicos saturados: tujano (C10), carano (C10), pinano (C10), bornano (Cío), norcarano (C7), norpinano (C ), norbomano (C7), adamantano (C10), decalina (decahidronaftaleno) (C10), compuestos de hidrocarburos policíclicos no saturados: camfeno (C10), limoneno (C10), pineno (C10), compuestos de hidrocarburos polícíclicos que tienen un anillo aromático: indeno (C9), indano (por ejemplo, 2,3-dihídro-1 H-indeno) (Cg), tetralina (1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno) (C10), acenafteno (C?2), fluoreno (C?3), fenaleno (C?3), acefenantreno (C15), aceantreno (Cíe), cholantreno (C2o)- Heterocíclico: El término "heterocíclico", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a una porción monovalente obtenida separando un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de un compuesto heterocíclico, donde la porción tiene entre 3 y 0 átomos del anillo (a menos que se especifique lo contrario), de los cuales entre 1 y 10 son heteroátomos del anillo. Preferiblemente, cada anillo tiene entre 3 y 7 átomos del anillo, de los cuales entre 1 y 4 son heteroátomos en el anillo. En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C3-2o, C3-7, C5-6, etcétera) denotan la cantidad de átomos del anillo, o el rango de la cantidad de átomos del anillo, sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "C5-6 heterociclilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un grupo heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos de grupos heterociclilo incluyen C3-2o heterociclilo, C5-20 heterociclilo, C3-?5 heterociclilo, C5-15 heterociclilo, C3-?2 heterociclilo, C5-?2 heterociclilo, C3-?0 heterociclilo, C5-?0 heterociclilo, C3-7 heterociclilo, C5-7 heterociclilo y C5-6 heterociclilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen, sin limitaciones, aquellos derivados de: N1 : aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetrahidropírrol) (C5), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C5), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C ), piperidina (C6), dihidropiridina (Ce), tetrahidropiridina (C6), azepina (C7), Oí : oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetrahidrofuran?) (C5), oxol (dihidrofurano) (C5), oxano (tetrahidropirano) (C6), dihidropirano (C6), pirano (C6), oxepina (C7), S1 : tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C5), tiano (tetrahidrotiopiran) (C6), tiepano (C7), 02: dioxolano (C5), dioxano (C6) y dioxepano (C7), 03: trioxano (C6), N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (dihidropirazol) (C5), piperazína (Ce), N1O1 : tetrahidrooxazol (C ), dihidrooxazol (C ), tetrahidroisoxazol (C5), dihidroisoxazol (C5), morfolina (Ce), tetrahidrooxazina (C6), dihidrooxazina (Ce), oxazina (Ce), N1S1 : tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (C6), N2O1 : oxadiazina (C6), 01 S1 : oxatiol (C5) y oxatiano (tioxano) (C6); y N1O1 S1 : oxatiazina (C6). Los ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos (no aromáticos) sustituidos incluyen aquellos derivados de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C5), tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y xilofuranosa, y piranosas (Ce), tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa y talopiranosa. Espíro-C3-7 cicloalquilo o heterociclilo: El término "espiro C3-7 cicloalquilo o heterociclilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un C3-7 cicloalquilo o un anillo de C3-7 heterocíclilo unido a otro anillo a través de un único átomo común a ambos anillos. C5-20 arilo: El término "C5-20 arilo", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a una porción monovalente que se obtiene separando un átomo de hidrógeno de un -átomo de un anillo aromático de un compuesto C5-20 aromático, donde dicho compuesto tiene un anillo o dos o más anillos (por ejemplo, fusionados), y que tiene entre 5 y 20 átomos en el anillo, y donde al menos uno de dichos uno o más anillos es un anillo aromático. Preferiblemente, cada anillo tiene entre 5 y 7 átomos del anillo. Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en los "grupos carboarilo", en cuyo caso el grupo puede denominarse convenientemente "grupo C5-2o carboarilo". Los ejemplos de grupos C5-2o arilo que no tienen heteroátomos en el anillo (es decir, grupos Cs-2o carboarilo) incluyen, sin limitaciones, aquellos derivados de benceno (es decir, fenilo) (C ), naftaleno (Cío), antraceno (C14), fenantreno (C?4) y pireno (C?6). Como alternativa, los átomos del anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, incluyendo, sin limitaciones, oxígeno, nitrógeno y azufre, como en los "grupos heteroarilo". En este caso, el grupo puede denominarse convenientemente "grupo C5-20 heteroarilo", donde "C5-20" denota la cantidad de átomos del anillo, sean átomos de carbono o heteroátomos. Preferiblemente, cada anillo tiene entre 5 y 7 átomos, de los cuales entre 0 y 4 son heteroátomos. Los ejemplos de grupos C5-20 heteroarilo incluyen, sin limitaciones, grupos C5 heteroarilo derivados de furano (oxol), tiofeno (tiol), pirrol (azol), imidazol (1 ,3-diazol), pirazol (1 ,2-diazol), triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tetrazol y oxatriazol; y grupos C6 heteroarilo derivados de isoxazina, piridina (azina), piridazina (1 ,2-diazina), pirimidina (1 ,3-diazina; por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1 ,4-diazina) y triazina. El grupo heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo del anillo. Los ejemplos de grupos Cs-2o heteroarilo que comprenden anillos fusionados incluyen, sin limitaciones, grupos Cg heteroarilo derivados de benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol; grupos Cío heteroarilo derivados de quinolina, isoquinolina, benzodiazina, piridopiridina; grupos C14 heteroarilo derivados de acridina y xanteno. Los grupos alquilo, heterociclilo y arilo anteriores, solos o como parte de otro sustituyente, pueden estar ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ellos mismos y los sustituyentes adicionales indicados a continuación. Halo: -F, -Cl, -Br e -I. Hidroxilo: -OH. Éter: -OR, donde R es un sustituyente de éter, por ejemplo, un grupo C?-7 alquilo (también conocido como un grupo C?-7 alcoxilo), un grupo C3-20 heterociclilo (también conocido como un grupo C3-20 heterocicliloxilo), o un grupo C5-2o arilo (también conocido como un grupo C5-20 ariloxilo), preferiblemente un grupo C?-7 alquilo. Nitro: -NO2. Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN. Acilo (ceto): -C(=O)R, donde R es un sustituyente acílo, por ejemplo, H, un grupo C?-7 alquilo (también conocido como C?- alquiladlo o C?- alcanoilo), un grupo C3-2o heterociclilo (también conocido como C3-20 heterociclilacilo) o un grupo Cs-2o arilo (también conocido como Cs-2o arilacilo), preferiblemente un grupo C?-7 alquilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, sin limitaciones, -C(=O)CH3 (acetilo), -C(=O)CH2CH3 (propionilo), -C(=O)C(CH3)3 (butirilo) y -C(=O)Ph (benzoilo, fenona). Carboxilo (ácido carboxílico): -COOH. Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonilo): -C (=0) grupo d-pn heterocíclico o un grupo Cs.?n arilo, preferiblemente un grupo d.? alguilo. Los eiemplos de grupos éster incluyen, sin limitaciones. -C (=O)QCH3, -C (=Q)OCHgCHa. -C (=Q) OC(CH3)3 v -C(=O)OPh. Amido (carbamoilo, carbamílo, aminocarbonilo, carboxamida): - C(=O)NR1R2, donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, tal como se define para los grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, sin limitaciones, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 y -C(=O)N(CH2CH3)2, así como grupos amido en los que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una estructura de heterocíclico, por ejemplo, como en el piperidinocarbonilo, el morfolinocarbonilo, el tiomorfolinocarbonilo y el piperazinilcarbonilo. Amino: -NR1R2, donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C?-7 alquilo (también conocido como C?-7 alquilamino o di-C?-7 alquilamino), un grupo C3-20 heterociclilo o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente H o un grupo C1-7 alquilo, o en el caso de un grupo amino "cíclico", R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene entre 4 y 8 átomos del anillo. Los ejemplos de grupos amino incluyen, sin limitaciones, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -NHPh. Los ejemplos de' grupos amino cíclicos incluyen, sin limitaciones, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, perhidrodiazepinilo, morfolino y tiomorfolino. En particular, los grupos amino cíclicos pueden estar sustituidos en su anillo, con cualquiera de los sustituyentes definidos en la presente documentación, por ejemplo carboxilo, carboxilato y amido.

Acilamido (acilamino): -NR1C(=O)R2, donde R1 es un sustituyente de amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C?-7 alquilo, un grupo C3-2o heterociclilo o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente H o un grupo C1-7 alquilo, más preferiblemente H, y R2 es un sustituyente de acilo, por ejemplo, un grupo C1- alquilo, un grupo C3-20 heterocíclilo o un grupo C5-2o arilo, preferiblemente un grupo C?-7 alquilo. Los ejemplos de grupos acilamida incluyen, sin limitaciones, - NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 y -NHC(=O)Ph. R1 y R2 pueden formar juntos una estructura cíclica, por ejemplo, como en el succinimidilo, el maleimidilo y el ftalimidilo: succinimidilo maleimidilo ftahmidilo Ureido: -N(R )CONR2R3 donde R2 y R3 son independientemente sustituyentes amino, tal como se define para los grupos amino, y R1 es un sustituyente ureido, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C?-7 alquilo, un grupo C3-20 heterociclilo o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente hidrógeno o un grupo C?-7 alquilo. Los ejemplos de grupos ureido incluyen, sin limitaciones, -NHCONH-NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, -NMeCONEt2 y -NHCONHPh. Aciloxilo (éster inverso): -OC(=0)R, donde R es un sustituyente aciloxilo, por ejemplo, un grupo C?-7 alquilo, un grupo C3-2o heterociclilo o un grupo C5.20 arilo, preferiblemente un grupo C?-7 alquilo. Los Ejemplos de grupos aciloxilo incluyen, sin limitaciones, -OC(=O)CH3 (acetoxilo), -OC(=0)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=0)Ph, -OC(=O)C6H4F y -OC(=0)CH2Ph. Tiol : -SH.

Tioéter (sulfuro): -SR, donde R es un sustituyente de tioéter, por ejemplo, un grupo C?- alquilo (también conocido como un grupo C?-7 alquiltiol), un grupo C3-2o heterociclilo o un grupo Cs-2o arilo, preferiblemente un grupo C?- alquilo. Los ejemplos de grupos C?-7 alquiltiol incluyen, sin limitaciones, -SCH3 y -SCH2CH3. Sulfóxido (sulfinilo): -S(=O)R, donde R es un sustituyente sulfóxido, por ejemplo, un grupo C?-7 alquilo, un grupo C3-20 heterociclilo o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente un grupo C?- alquilo. Los ejemplos de grupos sulfóxido incluyen, sin limitaciones, -S(=O)CH3 y -S(=O)CH2CH3. Sulfonilo (sulfona): -S(=O)2R, donde R es un sustituyente sulfona, por ejemplo, un grupo C?-7 alquilo, un grupo C3-2o heterociclilo o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente un grupo C?-7 alquilo. Los ejemplos de grupos sulfona incluyen, sin limitaciones, -S(=O)2CH3 (metansulfonilo, mesilo), -S(=O)2CF3, -S(=O)2CH2CH3 y 4-metilfenilsulfonilo (tosilo). Tioamido (tiocarbamilo): -C(=S)NR1R2, donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, tal como se define para los grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, sin limitaciones, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 y -C(=S)NHCH2CH3. Sulfonamino: -NR1S(=0)2R, donde R1 es un sustituyente amino, tal como se define para los grupos amino, y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo, un grupo C?-7 alquilo, un grupo C3-2o heterociclilo o un grupo C -20 arilo, preferiblemente un grupo C?-7 alquilo. Los ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, sin limitaciones, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2Ph y -N(CH3)S(=O)2C6H5. - Como se mencionó con anterioridad, los grupos que forman los grupos sustituyentes indicados previamente, por ejemplo C?-7 alquilo, C3-20 heterociclilo y C5-20 arilo, pueden estar ellos mismos sustituidos. Por consiguiente, las definiciones anteriores abarcan los grupos sustituyentes que están sustituidos. PREFERENCIAS ADICIONALES Las siguientes preferencias pueden aplicarse a cada aspecto de la presente invención, donde puedan aplicarse. En la presente invención, el o los anillos aromáticos fusionados representados por -A-B- preferiblemente consisten exclusivamente en átomos de carbono, por lo que pueden ser benceno, naftaleno, y más preferiblemente son benceno. Como se describió con anterioridad, estos anillos pueden estar sustituido, pero en algunas realizaciones preferiblemente no están sustituidos. Si el anillo aromático fusionado representado por -A-B- contiene un grupo sustituyente, preferiblemente éste se halla unido al átomo que, a su vez, está unido al anillo central ß, al átomo de carbono en el anillo central. Por consiguiente, si el anillo aromático fusionado es un anillo de benceno, el sitio de sustitución preferido se indica en la siguiente fórmula con *: que comúnmente se denomina la posición 5 de la porción de ftalazinona. El sustituyente preferiblemente es un grupo alcoxilo, amino, halo o hidroxilo, y más preferiblemente es un grupo C?-7 alcoxilo (por ejemplo, -OMe). Si el sustítuyente es halo, también puede estar en la posición 6, 7 u 8 de la porción de ftalazinona, peor preferiblemente está en la posición 8. El halo es preferiblemente cloro o fluoro, y más preferiblemente es fluoro.

Preferiblemente, D se selecciona entre fenileno, fluoro-fenileno, piridileno, fluro-pirdileno, furanileno y tiofenileno. Más preferiblemente, D se selecciona entre: Más preferiblemente, D se selecciona entre: Más preferiblemente D es: XX Preferiblemente, X se selecciona entre un enlace simple, NR N2 y CR^R^. e Y es CR^R02. En algunas realizaciones, X es NRN2. En estas realizaciones, Rc1 y Rc2 son preferiblemente H, y además, se prefiere que RN2 sea H. En otras realizaciones, X es estas realizaciones, Rc1 y Rc2 son preferiblemente H, y además, se prefiere que R03 y Rc4 sean H. En algunas realizaciones, X es preferiblemente un enlace simple, de modo que RD sea un anillo de cinco miembros. En estos compuestos, puede ser preferible que al menos uno de RN1, Rc1 y Rc2 no sea hidrógeno. En algunos de estos compuestos preferidos, solamente uno de RN1, Rc1 y Rc2 no es hidrógeno. En otros de estos compuestos preferidos, dos o tres de RN1, Rc1 y Rc2 no son hidrógeno.

Los grupos preferidos para Rc1 o Rc2 incluyen, sin limitaciones, d-4 alquilo, que preferiblemente no está sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, donde se prefiere el metilo en algunos compuestos. Cuando RN1 no es hidrógeno, Rc1 puede ser preferiblemente metilo, donde Rc2 se selecciona preferiblemente entre H y metilo, más preferiblemente metilo. Cuando RN1 es hidrógeno, puede ser preferible que Rc2 también sea hidrógeno, y que Rc1 sea C?-4 alquilo (por ejemplo, metilo), preferiblemente sustituido en su extremo con un grupo carboxilo o amido. Los sustituyentes amino del grupo amido, junto con el átomo de N al que están unidos, son preferiblemente cíclicos. La parte cíclica del grupo amido preferiblemente es un grupo C5-7 heterociclico que contiene nitrógeno, por ejemplo, pirrolindinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, morfolino, todos los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos, como se describió con anterioridad. En particular, los grupos sustituyentes pueden incluir, sin limitaciones, hidroxilo, d-4 alquilo sustituido y no sustituido (por ejemplo metilo, hidroximetilo, metoxi-etilo, dimetilamino-etilo) y C5-7 heterociclilo (por ejemplo, N-piperídinilo, morfolino). Los grupos preferidos para RN1 incluyen, sin limitaciones, d-4 alquilo (por ejemplo, metilo), preferiblemente sustituido en su extremo con un grupo carboxilo o amido, y adicionalmente un grupo éster. Los sustituyentes amino del grupo amido, junto con el átomo de N al que están unidos, son preferiblemente cíclicos. La parte cíclica del grupo amido preferiblemente es un grupo C5- heterocíclico que contiene nitrógeno, por ejemplo, pirrolindinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, morfolino, todos los cuales pueden estar adicionalmente sustituidos, como se describió con anterioridad. En particular, los grupos sustituyentes pueden incluir, sin limitaciones, hidroxilo, C1-4 alquilo sustituido y no sustituido (por ejemplo metilo, hidroximetilo, metoxi-etilo, dimetilamino-etílo) y Cs-7 heterociclilo (por ejemplo, N-piperidinilo, morfolino). Cuando sea apropiado, las preferencias anteriores podrán combinarse unas con otras. En algunas realizaciones, Y es NRN3, y en estas realizaciones, X preferiblemente es C=0. En estas realizaciones, RN1 y RN2 preferiblemente se seleccionan entre H, y d-4 alquilo, y ambos más preferiblemente son H. INCLUSIÓN DE OTRAS FORMAS En la descripción anterior se incluyen las formas iónicas, de sales, solvatos y protegidas bien conocidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia a un ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-COO-), una sal o un solvato de ésta, así como las formas protegidas convencionales. De forma similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2), una sal o un solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal de clorhidrato, y también formas protegidas convencionales de un grupo amino. De forma similar, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma aniónica (-O ), una sal o un solvato de ésta, así como formas protegidas convencionales de un grupo hidroxilo. ISÓMEROS, SALES. SOLVATOS. FORMAS PROTEGIDAS Y PRODROGAS Determinados compuestos pueden existir en una o más formas geométricas ópticas, enantioméricas, diasteroisoméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares que incluyen, en un sentido no limitativo, formas cis- y trans-; formas E- y Z-; formas c-, t- y r-; formas endo- y exo-; formas R-, S- y meso-; formas D- y L-; formas d- y I-; formas (+) y (-); formas ceto-, enol-, y enolato-; formas syn- y anti-; formas sínclinal- y anticlinal-; formas o- y ß-; formas axial y ecuatorial; formas bote-, silla-, giro-, envoltura- y media-silla-; y combinaciones de las mimsas, de aquí en adelante denominadas en su conjunto "isómeros" (o "formas isoméricas"). Si el compuesto está en forma cristalina, puede existir en una cantidad de formas polimórficas diferentes. Debe tenerse en cuenta que, excepto como se describirá más adelante para las formas tautoméricas específicamente excluidas, el término "isómeros", como se lo usa en la presente documentación, son isómeros estructurales (o constitucionales) (o sea isómeros que difieren en las uniones entre átomos más que en la simple posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxilo, -OCH3, no se interpreta como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De manera similar, una referencia a orto-clorofenilo no se interpreta como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas isoméricas estructurales incluidas dentro de esa clase, (por ejemplo alquilo C?-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y ter-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo). La exclusión anterior no hace referencia a formas tautoméricas, por ejemplo, formas ceto-, enol- y enoláto-, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol, imina/enamína, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/acil-nitro. El par tautomérico ilustrado a continuación es particularmente relevante para la presente invención: Debe tenerse en cuenta que se incluyen específicamente en el término "isómero" los compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, puede encontrarse H en cualquier forma isotópica, incluyendo a 1H, 2H (D) y 3H (T); puede encontrarse C en cualquier forma isotópica, incluyendo a 12C, 13C y 1 C; puede encontrarse O en cualquier forma isotópica, incluyendo a 16O y 18O; y similares. A menos que se especifique lo contrario, la referencia a un compuesto en particular incluye todas dichas formas isoméricas, incluyendo (total o parcialmente) mezclas racémicas y otras de los mismos. Los métodos para la preparación (por ejemplo síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo por métodos de cristalización parcial y cromatográficos) de dichas formas isoméricas son bien conocidos en la materia o fácilmente asequibles mediante adaptación de los métodos expuestos aquí, o mediante métodos conocidos, de una manera conocida. A menos que se especifique de otra manera, la referencia a un compuesto en particular también ¡ncluye las formas iónica, salina, solvato y protegida del mismo, por ejemplo, como se discute más abajo, así como sus formas polimórficas diferentes. Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular la correspondiente sal de un compuesto activo, por ejemplo, una sal aceptable para uso farmacéutico. Los ejemplos de sales aceptables para uso farmacéutico se describen en Berge, et al., "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Por ejemplo, si el compuesto es anióníco, o tiene un grupo funcional que puede estar aniónico (por ejemplo -COOH puede estar como -COO"), entonces puede formarse una sal con un catión apropiado. Entre los ejemplos de cationes inorgánicos apropiados se incluye, en un sentido no limitativo, cationes alcalino-térreos como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Entre los ejemplos de cationes orgánicos apropiados se incluye, en un sentido no limitativo, al ion amonio (o sea NH +) y a los iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR +). Los ejemplos de algunos de los iones amonio sustituidos apropiados comprenden los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3)4+. Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede estar catióníco (por ejemplo -NH2 puede estar -NH3+), entonces puede formarse una sal con un anión apropiado. Entre los ejemplos de aniones apropiados se incluye, en un sentido no limitativo, a los derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso. Entre los ejemplos de aniones orgánicos apropiados se incluye, en un sentido no limitativo, a los derivados de los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico, pamoico, tartárico, cítrico, glucóníco, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, aspártico, benzoico, cinámico, pirúvico, salicílico, sulfanílico, 2-acetioxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, etano disulfóníco, oxálico, isetiónico, valérico y glucónico. Entre los ejemplos de aniones poliméricos apropiados se incluye, pero sin limitación, a los derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetil celulosa. Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente de un compuesto activo. El término "solvato" se usa aquí en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo compuesto activo, sal de compuesto activo) y solvente. Si el solvente es agua, el solvato puede denominarse convenientemente hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc. Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en la forma químicamente protegida. El término "forma químicamente protegida", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un compuesto en el cual uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos de reacciones químicas indeseables, esto es, se encuentran en la forma de un grupo protegido o grupo protector (también conocido como grupo enmascarado o enmascarador o grupo bloqueado o bloqueante). Mediante la protección de un grupo reactivo funcional, pueden llevarse a cabo reacciones que comprenden otros grupos funcionales reactivos desprotegidos, sin afectar al grupo protegido; el grupo protector puede eliminarse, habitualmente en un paso subsiguiente, sin afectar sustancialmente el resto de la molécula. Véase, por ejemplo, Protective Grupos in Organic Svnthesis (T. Green y P. Wuts, 3a edición, John Wiley y Sons, 1999). Por ejemplo, un grupo hidroxilo puede protegerse como éter (-OR) o éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: t-butil éter; bencil, bencidril (difenilmetil), o tiltil (trifenilmetil) éter; trimetilsilil o t-butildimetilsílil éter; o acetil éster (- OC(=0)CH3, -OAc). Por ejemplo, un grupo aldehido o cetona puede protegerse como acetal o cetal, respectivamente, en donde el grupo carbonilo (>C=0) se convierte en un diéter (>C(OR)2), mediante reacción con, por ejemplo, un alcohol primario.

El grupo aldehido o cetona se regenera fácilmente mediante hidrólisis usando un exceso grande de agua en presencia de un ácido. Por ejemplo, un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como amida o uretano, por ejemplo, como: metil amida (-NHCO-CH3); benciloxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como t-butoxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH¬ Boc); 2-bifenil-2-propox¡ amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como 6-nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc), como 2-trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc), como 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NH-Troc), como aliloxi amida(-NH-Alloc), como 2(-fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec); o, en casos apropiados, como N-óxido (>NO*). Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico puede protegerse como éster por ejemplo, como: alquilo C?-7 éster (por ejemplo metil éster; t-butil éster); haloquil C?-7 éster (por ejemplo, trihaloalquilo C?- éster); tri-alquilsilil C?-7 C?-7 alquilo éster; o aril C5-2o - alquilo C?-7 éster (por ejemplo bencil éster; nitrobencil éster); o amida, por ejemplo, como metil amida. Por ejemplo, un grupo tiol puede protegerse como tioéter (-SR), por ejemplo, como: bencil tioéter; acetamidometil éter(-S-CH NHC(=0)CH3). Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en la forma de pro-droga. El término "pro-droga", como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo in vivo), rinde el compuesto activo deseado. Típicamente, la pro-droga es inactiva, o menos activa que el compuesto activo, pero puede proveer manipuleo, administración o propiedades metabólicas ventajosas. Por ejemplo, algunas pro-drogas son esteres del compuesto activo (por ejemplo un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable). Durante la metabolízación, el grupo éster (-C(=O)OR) se corta para rendir la droga activa. Dichos esteres pueden formarse mediante esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos ácidos carboxílicos (-C(=0)OH) del compuesto parenteral, con, cuando sea apropiado, previa protección de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto parenteral, seguido de desprotección, si se requiere. Los ejemplos de estos esteres lábiles en el ámbito metabólico incluyen, sin limitaciones, aquellos donde R es C?.20 alquilo (por ejemplo -Me, -Et); C?- aminoalquilo (por ejemplo aminoetilo; 2-(N,N-dietilamíno)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); y aciloxí-C?-7 alquilo (por ejemplo, aciloximetilo; acíloxietilo; por ejemplo pivaloiloximetilo; acetoximetílo; 1-acetoxietilo; 1 -(1 -metoxi-1 -metil)etil-carbonxiloxietilo; 1 -(benzoiloxi)etilo; isopropoxicarboniloximetilo; 1 -isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexíloxicarboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloximetild; 1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranil)carboniloximetilo; y 1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo). Otras formas de prodrogas apropiadas incluyen las sales de. fosfonato y glicolato. En particular, es posible convertir grupos hidroxilo (-OH) en prodrogas de fosfonato a través de una reacción con clorad ibencilfosfita, seguida por hidrogenación, para formar un grupo fosfonato -0-P(=0)(OH)2. Este grupo puede ser cortado por enzimas fosfatasas durante el metabolismo, para proporcionar la droga activa con el grupo hidroxilo. Además, algunas prodrogas se activan enzimáticamente para rendir el compuesto activo, o un compuesto que en una reacción química adicional, rinde el compuesto activo. Por ejemplo, la prodroga puede ser un derivado de azúcar u otro glicósido conjugado, o puede ser un derivado de éster de aminoácido. Abreviaturas Por razones de conveniencia, muchas porciones químicas se representan utilizando abreviaturas conocidas, incluyendo, sin que esto constituya limitación alguna, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (nPr), iso-propilo (iPr), n-butilo (nBu), ter-butilo (tBu), n-hexilo (nHex), ciciohexilo (cHex), fenilo (Ph), bifenilo (biPh), bencilo (Bn), naftilo (naph), metoxi (MeO), etoxi (EtO), benzoilo (Bz), y acetilo (Ac). Por razones de conveniencia, muchos compuestos químicos se representan utilizando abreviaturas conocidas, incluyendo, sin que esto constituya limitación alguna, metanol (MeOH), etanol (EtOH), iso-propanol (i-PrOH), metiletilcetona (MEK), éter o dietiléter (Et20), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro de metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), y dimetiisulfóxido (DMSO). Síntesis Los compuestos de fórmula I de la presente invención: pueden sintetizare a partir de un precursor de fórmula 2: Fórmula 2 donde OProt representa un grupo hidroxilo protegido. Los diversos grupos sustituyentes indicados pueden ser iguales, tal como se define para los compuestos de fórmula I, o pueden ser versiones protegidas o precursores de aquellos grupos definidos, de modo que se necesite una transformación adicional para obtener el compuesto deseado. La síntesis de los compuestos de la invención puede proceder mediante la remoción del grupo protector de hidroxilo, seguida por la formación de un enlace amida, usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización de bases, unión de HBTU. Los compuestos de fórmula 2 pueden sintetizarse uniendo un compuesto de fórmula 3 o fórmula 4: Fórmula 4 con un compuesto de fórmula 5 ó 6, respectivamente: Fórmula 5 Fórmula 6 La reacción de formación del enlace urea se efectúa bajo condiciones convencionales. Los compuestos de las fórmulas 5 y 6 pueden sintetizarse de acuerdo con métodos conocidos, y se proporcionan ejemplos a continuación. Lo mismo se aplica a los compuestos de las fórmulas 3 y 4. USO En la presente invención se provee compuestos activos, específicamente, activos en la inhibición de la actividad de PARP-1. El término "activo" como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a compuestos que son capaces de inhibir la actividad PARP-1 , y específicamente incluyen tanto compuestos con actividad intrínseca (drogas) como pro-drogas de dichos compuestos, pro-drogas que pueden exhibir ellas mismas pequeña o ninguna actividad intrínseca. En los ejemplos que se proporcionarán más adelante se describe un ensayo que puede usarse convenientemente para evaluar la inhibición de PARP-1 proporcionada por un compuesto particular. Además, en la presente invención se provee un método para inhibir la actividad de PARP-1 en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad efectiva de un compuesto activo, preferiblemente bajo la forma de una composición aceptable para el uso farmacéutico. Este método puede ponerse en práctica in vitro o in vivo.

Por ejemplo, es posible cultivar una muestra de células in vitro, puede ponerse un compuesto activo en contacto con dichas células, y puede observarse el efecto del compuesto sobre estas células. A modo de ejemplos del "efecto", puede determinarse la cantidad de reparación de ADN efectuada en un período de tiempo determinado. Cuando se descubre que el compuesto activo ejerce una influencia sobre las células, puede usárselo como marcador de pronóstico o diagnóstico de la eficacia del compuesto en los métodos para tratar un paciente que contiene células con el mismo tipo celular. El término "tratamiento", como se lo usa en la presente documentación, en el contexto del tratamiento de una condición, hace referencia generalmente a tratamiento o terapia, ya sea de un humano o de un animal (por ejemplo en aplicaciones veterinarias), en donde se consigue un efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la condición, e incluye una reducción en la velocidad del progreso, un alto en la velocidad del progreso, una mejora de la condición y la cura de la condición. Un tratamiento como medida profiláctica (o sea profilaxis) también se incluye. El término "adjunto", como se lo usa en la presente documentación, se relaciona con el uso de compuestos activos en conjunción con medidas terapéuticas conocidas. Tales medidas incluyen regímenes citotóxicos de drogas y/o radiación ionizante como las que se usan en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. En particular, se sabe que los compuestos activos potencian las acciones de una cantidad de tratamientos quimioterapéuticos contra el cáncer, que pueden incluir venenos de la clase de la topoisomerasa y ja mayor parte de los agentes alquilantes conocidos usados para tratar el cáncer. Los compuestos activos pueden usarse además como aditivos de cultivo celular para inhibir a PARP, por ejemplo, con el objetivo de sensibilizar las células a agentes quimioterapéuticos o a tratamientos de radiación in vitro conocidos. Los compuestos activos también pueden usarse como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, con el objetivo de determinar si un huésped candidato puede beneficiarse con un tratamiento con el compuesto en cuestión. Administración El compuesto activo, o la composición farmacéutica que comprende al compuesto activo, puede administrarse a un sujeto por cualquier ruta de administración conveniente, ya sea sistemáticamente/periféricamente o en el sitio de la acción deseada, incluyendo las maneras, pero no como limitación, oral (por ejemplo por ingestión); tópica (incluyendo por ejemplo transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual); pulmonar (por ejemplo por inhalación o terapia de insuflado usando, por ejemplo un aerosol, por ejemplo a través de la boca o la nariz); rectal; vaginal; parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcutícular, intraarticular, subaracnoidea y intraesternal; mediante el implante de un depósito, por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente. El sujeto puede ser un eucariota, un animal, un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo un chanchito de guinea, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo un ratón), canino (por ejemplo un perro), felino (por ejemplo un gato), equino (por ejemplo un caballo), un primate, simio (por ejemplo un mono o simio), un mono (por ejemplo tití, mandril), un simio (por ejemplo gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un humano.

Formulaciones A pesar de que es posible administrar el compuesto activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo formulación) que comprenda al menos un compuesto activo, como se define más arriba, junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, rellenos, amortiguadores, estabilizantes, preservantes, lubricantes u otros materiales aceptables para el uso farmacéutico bien conocidos por aquellos expertos en la materia, y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos. De esta manera, la presente invención provee además composiciones farmacéuticas, como se definió más arriba, y métodos para hacer una composición farmacéutica que comprenda el ad-mezclado de al menos un compuesto activo, como se definió más arriba, junto con uno o más vehículos, excipientes, amortiguadores, adyuvantes, estabilizantes u otros materiales, como aquí se describen. El término "aceptable para el uso farmacéutico" como se lo usa en la presente documentación, hace referencia un compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico actual, apropiadas para usar en contacto con los tejidos del sujeto (por ejemplo, humano), sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas, u otros problemas o complicaciones acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc., debe ser también "aceptable" en el sentido de ser - compatible con los otros ingredientes de la formulación. Los vehículos, los diluyentes y los excipientes apropiados, etcétera, pueden hallarse en textos farmacéuticos de referencia. Véase, por ejemplo, "Handbook of Pharmaceutical Additives", 2a edición (editado por M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, EEUU), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a edición, publicado por Lippincott, Williams y Wilkins, 2000; y "Handbook of Pharmaceutícal Excipiente", 2a edición, 1994. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitarias y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la materia de la farmacia. Dichos métodos incluyen el paso de traer en asociación el compuesto activo con el vehículo que constituye uno o más de ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan trayendo uniforme e íntimamente en asociación el compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dándole forma al producto. Las formulaciones pueden existir en la forma de líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, jarabes, tabletas, pastillas, granulos, polvos, cápsulas, obleas, pildoras, ampollas, supositorios, pesarios, pomadas, geles, pastas, cremas, atomizados, nieblas, espumas, lociones, aceites, pildoras gruesas, electuarios o aerosoles. Las formulaciones apropiadas para la administración oral (por ejemplo por ingestión) pueden presentarse como unidades discretas como cápsulas, obleas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de compuesto activo; como polvo o granulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite; como bolo; como electuario; o como pasta. Una tableta puede estar hecha mediante medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse mediante compresión, en una máquina apropiada, del compuesto activo en forma de libre flujo como polvo o granulos, opcionalmente mezclado con uno o más aglutinantes (por ejemplo povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos o diluyentes (por ejemplo lactosa, celulosa mícrocristalina, fosfato diácido de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, sílica); desintegradores (por ejemplo glicolato sódico de almidón, povidona entre-cruzada, carboximetil celulosa sódica entre-cruzada); agentes superficie-activos o dispersantes o humectantes (por ejemplo lauril sulfato de sodio); y preservativos (por ejemplo metil p-hidroxibenzoato, propil p-hidroxibenzoato, ácido sórbico). Pueden prepararse tabletas moldeadas efectuando un moldeo de una mezcla del compuesto en polvo, humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada. Opcionalmente, las tabletas pueden estar recubiertas o ranuradas, y pueden estar formuladas de manera de proveer liberación baja o controlada del compuesto activo, usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para obtener el perfil de liberación deseado. Las tabletas pueden proveerse opcionalmente con un recubrimiento entérico para proveer liberación en partes del tracto digestivo distintas al estómago. Las formulaciones apropiadas para la administración tópica (por ejemplo transdérmica, intranasal, ocular, bucal o sublingual) pueden formularse como pomada, crema, suspensión, loción, polvo, solución, pasta,. gel, atomizado, aerosol o aceite. De manera alternativa, una formulación puede comprender un parche o un dispositivo tal como una banda o yeso adhesivo impregnado con compuestos activos, y opcionalmente con uno o más excipientes o diluyentes. Las formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen pildoras que comprenden el compuesto activo en base saborizada, usualmente con sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el compuesto activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el compuesto activo en un vehículo líquido apropiado. Las formulaciones apropiadas para la administración tópica en el ojo pueden también incluir gotas para ojos en donde se disuelve o suspende el compuesto activo en un vehículo apropiado, especialmente en un solvente acuoso para el compuesto activo. Las formulaciones apropiadas para la administración nasal, en donde el vehículo es un sólido, incluyen un polvo áspero que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrones, que se administra de manera que el polvo se toma, o sea mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde el recipiente del polvo, sostenido cerca de la nariz. Formulaciones apropiadas en donde el vehículo es un líquido para administración como, por ejemplo, atomización nasal, gotas nasales o mediante administración por aerosol mediante nebulizador, incluyen soluciones acuosas u oleosas del compuesto activo. Las formulaciones apropiadas para la administración mediante inhalación incluyen aquellas que se presentan como atomización en aerosol en un paquete presurizado, con el uso de un propelente apropiado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otros gases apropiados.

Las formulaciones apropiadas para la administración tópica a través de la piel incluyen pomadas, cremas y emulsiones. Cuando se formula una pomada, el compuesto activo puede opcionalmente emplearse a base de parafina o como pomada miscible con agua. De manera alternativa, los compuestos activos pueden formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base cremosa puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente 30% peso en peso de un alcohol polihidroxílico, o sea que tenga dos o más grupos hidroxilos tal como propilen alcohol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir, deseablemente, un compuesto que potencie la absorción o penetración del compuesto activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Entre los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica se incluye a dimetiisulfóxido y análogos relacionados. Cuando se formula como una emulsión tópica, la fase oleosa puede comprender, de manera opcional, solamente un emulsionante (también conocido como emulgente), o puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se ¡ncluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsificante lipofílico que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, eí/los emulsificante(s) con o sin estabilizante(s) forman la llamada cera estabilizadora, y la cera junto con el aceite y/o la grasa forman la llamada base pomada emulsificante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones cremosas. Emulgentes y estabilizantes de emulsión apropiados incluyen a Tween 60, Span 80, cetoestearil alcohol, miristil alcohol, gliceril monoestearato y lauril sulfato de sodio. La elección de aceites o grasas apropiadas para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que se usan en formulaciones de emulsiones farmacéuticas puede ser muy baja. De esta manera, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no tina y lavable, con consistencia apropiada para evitar el derrame de los tubos o de otros recipientes. Pueden usarse esteres de cadena lineal o ramificada, alquilo mono o di-básicos, tales como di-isoadipato, isocetil estearato, propilen glicol diéster de ácidos grasos de coco, ¡sopropil miristato, decil oleato, isopropil palmitato, butil estearato, 2-etilhexil palmitato o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los últimos tres los esteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación, dependiendo de las propiedades que se requieran. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales. Las formulaciones apropiadas para administración rectal pueden presentarse como supositorio con una base apropiada que comprenda, por ejemplo, crema de cacao o salicilato. Las formulaciones apropiadas para su administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones atomizadas que contienen además del compuesto activo, dichos vehículos que se conocen como apropiados en la materia. Las formulaciones apropiadas para su administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, .incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas isotónicas, libres de pirógenos, que pueden contener anti oxidantes, amortiguadores, preservativos, estabilizantes, bacteriostáticos y solventes que rinden la formulación isotónica en la sangre del receptor; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes, y liposomas u otros sistemas de micropartículas diseñados para llevar el compuesto a los componentes sanguíneos o a uno o más órganos. Entre los ejemplos de vehículos isotónicos apropiados para su uso en dichas formulaciones se incluye la inyección de cloruro de sodio, la solución de Ringer o la inyección lactada de Ringer. Típicamente, la concentración del compuesto activo en la solución está entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 10 µg/ml, por ejemplo entre aproximadamente 10 ng/ml y aproximadamente 1 µg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis única o de dosis múltiple, por ejemplo, ampollas o viales, y pueden almacenarse en condición congelada-seca (liofilizada) requiriendo solamente el agregado del líquido vehículo estéril, por ejemplo agua, para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, granulos y tabletas. Las formulaciones pueden estar en forma de liposomas u otros sistemas microparticulados que se diseñan para llevar el compuesto activo a los componentes sanguíneos o a uno o más órganos. Dosis Se apreciará que las dosis apropiadas de los compuestos activos y las composiciones q?e comprenden los compuestos activos pueden variar de paciente a paciente. Determinar la dosis óptima generalmente involucrará el balanceo del nivel de beneficio terapéutico contra cualquier riesgo o efecto lateral deletéreo de los tratamientos de la presente invención. El nivel de dosis seleccionada dependerá de una variedad de factores que incluyen, pero no como limitación, la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otras drogas, compuestos y/o materiales que se usen en combinación, y la edad, sexo, peso, condición, salud general e historia médica previa del paciente. La cantidad del componente y la ruta de administración estarán finalmente a discreción del médico, aunque generalmente la dosis será para conseguir concentraciones locales en el sitio de acción que consigan el efecto deseado sin causar daño sustancial o efectos laterales deletéreos. La administración in vivo puede efectuarse en una dosis, de manera continua o intermitente (por ejemplo en dosis divididas a intervalos apropiados) a través del curso del tratamiento. Los métodos para determinar la manera y la dosis de administración más efectiva, son bien conocidos por los expertos en la materia, y variarán con la formulación que se use para la terapia, el propósito de la terapia, la célula blanco que se esté tratando y el paciente que se esté tratando. Pueden llevarse a cabo administraciones simples o múltiples con el nivel de dosis y el patrón elegido por el médico tratante. En general, una dosis apropiada del compuesto activo está en el rango entre aproximadamente 100 ig y aproximadamente 250 ig por kilogramo de peso corporal del paciente por día. En los casos en que el compuesto activo sea una sal, un éster, pro-droga, o similar, la cantidad que se administra se calcula sobre la base del compuesto progenitor, de manera que el peso final a usar se incremente de manera proporcional. EJEMPLOS Métodos experimentales generales HPLC preparativa Las muestras se purificaron en un sistema de purificación dirigido por masa Waters, utilizando una bomba Waters 600 LC, una columna Génesis AQ 120A 4 µ, de 500 mm x 4.6 mm, y un espectrómetro de masa Micromass ZQ, operando un modo de ionización por electrorrocío de iones positivos. Se usaron las fases móviles A (0.1 % de ácido fórmico en agua) y B (0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) en el siguiente gradiente: Tiempo (minutos) % de B 0 0 1 0 7 95 9 95 10 0 15 0 Velocidad de flujo: 2.0 ml/minuto HPLC-MS ANALÍTICA La HPLC analítica típicamente se realizó con una bomba Spectra System P4000 y una columna Jones Génesis C18 (4 µm, de 50 mm x 4.6 mm). Se usaron las fases móviles A (0.1 % de ácido fórmico en agua) y B (0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo) en el gradiente que se indica más adelante. La detección se realizó con un detector TSP UV 6000LP a 254 nm UV, y con un rango de 210-600 nm de PDA. El espectrómetro de masa fue un sistema Waters ZMD LC-MS N° LD352, operando un modo de ionización por electrorrocío de iones positivos.

Tiempo (minutos) % de B 1 5 7 95 9 95 9,5 5 13 5 Velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto NMR La 1H NMR y la 13C NMR típicamente se registraron usando un espectrómetro Bruker DPX 300 a 300 MHz y 75 MHz, respectivamente. Las desviaciones químicas se informaron en partes por millón (ppm) en la escala d, respecto de tetrametilsilano como referencia interna. A menos que se indique lo contrario, todas las muestras se disolvieron en DMSO-d6. EJEMPLO 1 donde X es un enlace simple o NH. El compuesto 1 se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 de WO 03/093261 , que se incorpora en la presente documentación a modo de referencia. (a) 4-(4-fluoro-3-isocianato-bencil)-2H-ftalazin-1-ona (2) A una suspensión de 4-(3-amino-4-fluoro-benc¡l)-2H-ftalaz¡n-1-ona (1 ) (4.0 g, 14.8 mmol) en DCM anhidro (1.6 I) y trietilamina (4.62 ml, 40.86 mmol), se agregó por goteo una solución de trifosgeno (2.75 g, 9.28 mmol) en DCM anhidro (327 ml), y se agitó por 70 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró posteriormente hasta secarla al vacío, para proporcionar un sólido gris. Se observó un único pico en el análisis de LC-MS (rendimiento interpretado como cuantitativo), y no se efectuó purificación alguna, m/z (LC-MS, ESP), RT = 4.49 minutos, (M+MeOH) 328.0. (b) etil éster de {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-314-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenill-ureido}-amina (4) A una solución del éster de amino apropiado (3) (0.026 g, 0.17 mmol) en DCM anhidro (16.7 ml) se agregó trietil amina (24 µl, 0.170 mmol) y 4- (4-fluoro-3-isocianato-bencil)-2Hftalazin-1-ona (2) (0.05 g, 0.17 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas, y luego se lavó con agua (2 x 15 ml) y se secó sobre MgS?4, se filtró, y se concentró, para proporcionar el éster de ureido correspondiente. Los esteres de ureido correspondientes se usaron sin que fuera necesario purificarlos. (c) 3-f2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmet¡p-fenin-imidazolidina sustituida-2,4-diona (5) (i) Método catalizado con base (5a-5e, 5q-5i) Al éster de {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenil]-ureido apropiado (4) (0.065 mmol) en dimetilacetimida anhidra (0.5 ml) se agregó hidróxido de sodio (2.6 mg, 0.065 mmol), y se calentó a 50°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con DCM (2 ml) y se lavó con solución salina (2.5 ml). Las muestras en bruto se sometieron a una HPLC preparativa. (ii) Método de unión con HBTU (5f, 5¡) A éster de {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenil]- ureido (4) (0.065 mmol) en etanol (0.5 ml) se agregó hidróxido de sodio (2.6 mg, 0.065 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó posteriormente agregando ácido clorhídrico (0.065 mmol), y se concentró hasta secarla al vacío. El sólido resultante se suspendió posteriormente en DCM (0.5 ml) y se trató con N'N'diisopropiletilamina (10.5 µl, 0.06 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (0.024 g, 0.06 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, y luego se sometió a una HPLC preparativa.

Ejemplo 2 donde X es un enlace simple o NH. El compuesto 6 se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1 de WO 03/093261 , que se incorpora en la presente documentación a modo de referencia. (a) 4-(3-isocianato-bencil)-2H-ftalazin-1-ona (7) A una solución de 4-(3-amino-bencil)-2H-ftalazin-1-ona (6) (1.0 g, 4.0 mmol) en DCM seco (415 ml) y trietilamina (1.5 ml, 10.9 mmol) se agregó por goteo una solución de triofosgeno (0.73 g, 2.5 mmol) en DCM seco (85 ml) durante 30 minutos. Después de otras 2 horas, la mezcla de reacción se concentró hasta secarla, para proporcionar un polvo amarillo claro. Se observó un único pico en el análisis de LC-MS (rendimiento interpretado como cuantitativo), y no se efectuó purificación alguna; m/z (LC-'MS, ESP), RT = 3.90 minutos, (M+MeOH) 310,0. (b) etil éster de (3-f5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenil1-ureido)-amina (8) A una solución del éster de amino apropiado (0.026 g, 0.17 mmol) en DCM anhidro (16.7 ml) se agregó trietilamina (24 µl, 0.170 mmol) y 4-(3-isocianato-bencil)-2H-ftalazin-1-ona (7) (0.05 g, 0.17 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas y luego se lavó con agua (2x 15 ml) y se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró, para proporcionar el éster de ureido correspondiente. Los éster de ureido correspondientes se usaron sin que fuera necesaria purificación alguna. (c) 3-f5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -ilmetiQ-fenill-imidazolidina sustituida-2,4- diona (9) A los esteres de ácido {1-[3-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-sustituido}-carbámico apropiados (0.065 mmol) en dimetilacetimida anhidra (0.5 ml) se agregó hídróxido de sodio (2.6 mg, 0.065 mmol), y se calentó a 50°C por 0.5-6 horas. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con DCM (2 ml) y se lavó con solución salina (2.5 ml). Las muestras en bruto se sometieron a una HPLC preparativa.

Ejemplo 3 ts (a) bis (ter-butilsilil éster) de ácido carbonilmetil-amino acético (11 ) Una suspensión de ácido (carboximetil-amino)-acético (10) (0.6 g, 4.51 mmol) en bis(trimetilsilil)-trifluoroacetamida (45 ml, 169 mmol) se calentó hasta obtener una disolución completa, (aproximadamente 1 hora). La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío para obtener un aceite amarillo (1.6 g). El aceite se usó sin que fuera necesaria purificación alguna. (b) ácido (3-r2-fluoro-5-(4-oxo-314-dihidro-ftalazin-1 -ilmetil)-fen¡p-2,4-dioxo-imidazolidin-1-¡l)-acético (12) A una suspensión de 4-(4-fluoro-3-isocianato-bencil)-2H-ftalazin-1-ona (2) (4.51 mmol) en dioxano anhidro (180 ml) se agregó trietilamina (617 µl, 4.51 mmol), seguida por bis (ter-butilsilil éster) de ácido carbonilmetil-amino acético (11 ) (1.25 g, 4.51 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta secarla, y luego se diluyó con agua (150 ml) y se ajustó el pH en 10 usando una solución de hidróxido de sodio (aproximadamente 2 N, 10 ml). La fase acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 20 ml). El pH de la fase acuosa se acidificó hasta 1 usando (HCl 2 N), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se combinaron las últimas capas de acetato de etilo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo. 92% de picos en el análisis de LC-MS (1.0 g, 57%), no se efectuó purificación alguna, m/z (LC-MS, ESN), RT = 3.47 minutos, (M-H) 409.0. (c) amidas (3-f2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -ilmetil)-fenil1-2,4-dioxo- imidazolidin-1-il)-acéticas (13) A una suspensión de ácido {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dih¡dro-ftalazin- 1-ilmetil)-fenil]-2,4-dioxo-imidazolidin-1-il}-acético (12) (0.05 g, 0.122 mmol) en DCM seco (0.5 ml) se agregó la amina apropiada (0.150 mmol), junto con N'N'diisopropiletilamina (0.150 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol- 1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (0.057 g, 0.150 mmol), y se agitó a temperatura ambiente por 7 horas. La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, y luego se sometió a una HPLC preparativa. (a) 2-metil-4-nitro-piridin-1-ol (15) Se agregó N-óxido de 2-picolina (14) (21.9 g, 0.2 mmol) a ácido sulfúrico concentrado (76 ml), mientras se mantenía la temperatura debajo de los 40°C. La mezcla se enfrió a 5°C; luego se agregó ácido nítrico fumante (60 ml) por goteo durante 15 minutos, mientras se mantenía la temperatura debajo de los 10°C. Una vez completada la adición, se calentó la mezcla de reacción a 100°C por 1.5 horas. Luego se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se la vertió en hielo (aproximadamente 500 g), la solución verde/amarilla resultante se neutralizó agregando carbonato de sodio (aproximadamente 205 g durante 1 hora). Luego se filtró la mezcla y se lavó con agua (2 I). La torta sólida se disolvió posteriormente en DCM (500 ml) y se secó sobre Na2S04. Se agregó hexano (100 ml) a la solución de DCM, lo que resultó en una suspensión amarilla, que retiró por filtración y se secó. Se observó un único pico en el análisis de LC-MS (25.40 g, 82.5%), no se efectuó purificación alguna, y se llevó el compuesto en bruto al siguiente paso. (b) 4-nitro-piridin-2-ilmetil éster de ácido acético (16) A anhídrido acético (60 ml, 0.635 mol) a 110°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó 2-metil-4-nitro-piridin-1-ol (15) (17.1 g, 111 mmol) en porciones durante 1 minuto. Después de aproximadamente 2 minutos, la solución comenzó a oscurecerse, se continuó el calentamiento a 100-120°C por 30 minutos, y luego se dejó enfriar a 80°C. Se agregó etanol (60 ml) y se concentró la solución al vacío, se mezcló el residuo con agua (140 ml) y se neutralizó la mezcla con NaHCO3 (aproximadamente 40 g). El licor acuoso se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml), los extractos combinados se lavaron con solución salina (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío para obtener un aceite en bruto. El material se sometió a una cromatografía instantánea, con hexano: TBME (2:1 ) como eluyente. Se aisló un aceite marrón, y se halló un único pico en el análisis de LC-MS (6.44 g, 30%); m/z (LCMS, ESP), RT = 3.65 minutos, (M+H) 197. (c) (4-nitro-piridin-2-il)-metanol (17) A una solución de 4-nitro-piridin-2-ílmetil éster de ácido acético (16) (0.49 g, 2.5 mmol) en metanol (5 ml) se agregó una solución de hidróxído de sodio (2 N, 1.6 ml), la reacción se agitó por 30 minutos, y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución salina (10 ml) y se concentraron al vacío, para proporcionar un aceite en bruto, que se solidificó al reposar. Se observó un único pico en el análisis de LC-MS (0.13g 33%); m/z (LCMS, ESP), RT = 2.67 minutos, (M+H) 155. (d) 4-mitro-piridin-2-carbaldehído (18) A una solución enfriada de cloruro de oxalilo (0.533 g, 4.18 mmol) en DCM (2 ml) a -78°C bajo nitrógeno se agregó dimetil sulfóxido (0.593 ml, 8.37 mmol) por goteo. Después de 30 minutos se agregó (4-nitro-piridin-2-il)-metanol (17) (0.129, 0.837 mmol) en DCM (2 ml) por goteo, mientras se mantenía la temperatura a -78°C. Después de 2 horas, se calentó la mezcla a -55°C. Luego se agregó trietilamina (1.74 ml, 12.55 mmol) y se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente por 2 horas. Luego se agregó solución salina (10 ml), y la mezcla se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron posteriormente sobre MgSO y se concentraron al vacío, para proporcionar un aceite. El material se usó directamente, sin que fuera necesario purificarlo, asumiendo una conversión cuantitativa. (e) 3-(4-nitro-piridin-2-ilmetilen)-3H-isobenzofuran-1-ona (19) A una solución enfriada de dimetil éster de ácido (4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-fosfónico (0.202 g, 0.837 mmol) en THF (4 ml) a 10°C se agregó 4-nitro-piridin-2-carbaldehído (0.837 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó trietilamina (0.174 ml, 1.25 mmol) por goteo durante 10 minutos, y luego se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La suspensión amarilla se vertió en agua (9 ml), y luego se filtró, se lavó el sólido con agua (2 x 2 ml), hexano (2 x 2 ml) y luego con dietil éter (2 x 2 ml), y posteriormente se secó al vacío para proporcionar 0.73 g de los productos deseados. Se observaron dos picos en el análisis de LC-MS (0.13 g, 18%, dos pasos), y no se necesitó una purificación adicional, m/z (LC-MS, ESP), RT = 4.26 minutos (M+H) 269, y RT = 4.52 minutos (M+H) 269. (f) 4-(4-amino-piridin-2-ilmetil)-2H-ftalazin-1-ona (20) Una suspensión de 3-(4-nitro-piridin-2-ilmetilen)-3H-isobenzofuran-1-ona (0.67 g, 2.5 mmol) en monohidrato de hidrazina (0.25 g, 5.0 mmol) se calentó a 90°C por 1 hora, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó etanol (5 ml), seguido por cloruro de amonio (0.16 g, 3.0 mmol) y polvo de hierro (0.28 g, 5.0 mmol), luego se calentó la mezcla a 90°C por 3 horas. La mezcla de reacción se filtró caliente a través de celite, que se lavó con acetato de etilo (20 ml). El filtrado se concentró al vacío, y luego se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con solución salina (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo. Se observó un único pico en el análisis de LC-MS (0.20 g, 31% de rendimiento), y no se necesitó una purificación adicional, m/z (LC-MS, ESP), RT = 1.58 (M+H) 253; (g) 1 ,5,5-sustituido-3-í2-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il-metil)-pir¡din-4-in-imidazolidin-2,4-diona (23) A una solución del éster de isocianato de amino apropiado (0.026 g, 0.17 mmol) en DCM anhidro (16.7 ml) se agregó trietil amina (24 µl, 0.170 mmol) y 4-(4-amino-piridin-2-ilmetil)-2H-ftalaz¡n-1-ona (21 ) (0.05 g, 0.17 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 8 horas, y se concentró al vacío para proporcionar el éster de ureido correspondiente. Se agregó dimetilacetimida anhidra (0.5 ml), seguida por hidróxido de sodio (2.6 mg, 0.065 mmol), y se calentó la mezcla a 50°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con DCM (2 ml) y se lavó con solución salina (2.5 ml). Las muestras en bruto se sometieron a una HPLC preparativa. (xi) Ruta alternativa para la 1.5.5-sustitu¡do-3-[2-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il metil)-.piridin-4-il1-imidazolidin-2,4-diona (23) (a) 4-(4-isocianato-piridin-2-ilmetil)-2H-ftalazin-1-ona (22) A una suspensión de 4-(4-amino-piridin-2-ilmetil)-2H-ftalazin-1-ona (21 ) (0.40 g, 1.48 mmol) en DCM anhidro (160 ml) y trietilamina (0.46 ml, 4.09 mmol) se agregó por goteo una solución de trifosgeno (0.27 g, 0.93 mmol) en DCM anhidro (30 ml). La reacción se agitó por 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró posteriormente hasta secarla al vacío, para proporcionar un sólido gris. Se observó un único pico en el análisis de LC-MS (rendimiento interpretado como cuantitativo), y no se efectuó purificación alguna, m/z (LC-MS, ESP), RT = 3,79 minutos, (M+MeOH) 329,0. (b) A una solución del éster de amino apropiado (0.026 g, 0.17 mmol) en DCM anhidro (16,7 ml) se agregó trietil amina (24 µl, 0.170 mmol) y 4-(4-isocianato-piridin-2-ilmetil)-2H-ftalazin-1-ona (22) (0.05 g, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 8 horas y se concentró al vacío para proporcionar el éster de ureido correspondiente en bruto. Se agregó dimetilacetimida anhidra (0.5 ml), seguida por hidróxido de sodio (2.6 mg, 0.065 mmol), y se calentó a 50°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió posteriormente a una HPLC preparativa.

Ejemplo 5 (a) 4-nitro-tiofen-2-carbaldehído (25) A ácido nítrico concentrado (15 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (15 ml). La mezcla se enfrió a -10°C, y se agregó 2-tiofencarboxialdehído (24) (10.0 g, 89.2 mmol) por goteo durante 15 minutos, mientras se mantenía la temperatura de reacción entre -5°C y 0°C. La mezcla se agitó 1 hora más antes de verterla en agua (200 ml), y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El aceite en bruto se sometió a una cromatografía instantánea con hexano: éter 10:1 como eluyente. Se recolectó el isómero deseado (rf 0.32 en 2:1 hexano: éter). Se observó un único pico en el análisis de LC-MS (11.5 g, 82% de rendimiento), y no se necesitó una purificación adicional; m/z (LC-MS, ESP), RT = 3.55 minutos, no se observó ionización en el ms; 1H NMR (300 MHz, D6-DMSO) 10.0 (1 H, s), 9.2 (1 H, s), 8.6 (1 H, s). (b) 3-(4-nitro-tiofen-2-ilmetilen)-3H-isobenzofuran-1-ona (26) A una solución de dimetil éster de ácido (4-oxo-3,4-dih¡dro-ftalazin-1-il)-fosfóníco (3.85 g, 15.9 mmol) en THF (30 ml) se agregó 4-nitro-tiofen-2-carbaldehído (25) (2.5 g, 15.9 mmol) bajo nitrógeno. Se agregó trietilamina (2.2 ml 15.9 mmol) por goteo durante 10 minutos, y luego se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La suspensión amarilla se vertió en agua (80 ml), y luego se filtró, el sólido se lavó con agua (15 ml), hexano (10 ml) y luego con dietil éter (10 ml), y posteriormente se secó al vacío para proporcionar 4.1 g de los productos deseados. Se observaron dos picos en el análisis de LC-MS (4.1 g, 94%), y no se necesitó una purificación adicional; m/z (LC-MS, ESP), RT = 4.71 minutos (M+H) 274, y RT = 4.84 minutos (M+H) 274; (c) 4-(4-nitro-tiofen-2-ilmetil)-2H-ftalazin-1-ona (27) Una suspensión de 3-(4-nitro-tíofen-2-ilmetilen)-3H-isobenzofuran-1-ona (26) (1.95 g, 5.17 mmol) en monohidrato de hidrazina (0.6 ml, 12.0 mmol) se calentó a 90°C por 1 hora, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y la torta filtrada se lavó con agua (3 x 40 ml) y hexano (2 x 40 ml), y se secó al vacío a 50°C. Se observaron dos picos en el análisis de LC-MS (1.0 g, 61 %), y no se necesitó una purificación adicional; m/z (LC-MS, ESP), RT = 4.05 minutos (M+H) 289, & RT = 3.71 minutos (M+H) 289. (d) 4-(4-amino-tiofen-2-ilmetil)-2H-ftalazin-1-ona (28) A una suspensión de 4-(4-nitro-tiofen-2-ilmetil)-2H-ftalazin-1-ona (27) (0.90 g, 5.71 mmol) en etanol (25 ml) bajo un recubrimiento de nitrógeno se agregó por goteo una solución de cloruro de amonio (0.31 g, 5.7 mmol) en agua (18 ml). Después de agitar la solución resultante por 5 minutos, se agregó polvo de hierro (0.64 g, 11.5 mmol) en una porción. La mezcla amarilla se agitó a 80°C por 3 horas. La mezcla de reacción se filtró caliente a través de celite, que se lavó con acetato de etilo (80 ml). Luego se concentró al vacío, y posteriormente luego se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con solución salina (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se secó al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo brillante. Se observó un único pico en el análisis de LC-MS (0.68 g, 84% de pureza), y no se necesitó una purificación adicional; m/z (LC-MS, ESP), RT = 2.94 (M+H) 258. (e) etil éster de ácido (3-[5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-tiofen-3-ill-ureido}-acético sustituido (29) A una suspensión de 4-(4-amino-tiofen-2-ilmetil)-2H-ftalazin-1-ona (28) (75 mg, 0.29 mmol) en DCM (1.5 ml) bajo nitrógeno se agregó el isocianato apropiado (0.380 mmol). Después de agitar por 3 horas, la reacción se fraguó con agua, y el precipitado resultante se filtró y se secó. Los sólidos aislados se usaron sin la necesidad de purificarlos. (f) (1-f3-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -ilmetil) fenilcarbamoil imidazolidina <* sustituida-2,4-diona (30) Al etil éster de ácido {3-[5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-tiofen-3-il]-ureido}-acético apropiado (29) (0.065 mmol) en dimetilacetimida anhidra (0.5 ml) se agregó hidróxido de sodio (2.6 mg, 0.065 mmol), y se calentó a 50°C por 0.5-6 horas. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con DCM (2 ml) y se lavó con solución salina (2.5 ml). Las muestras en bruto se sometieron a una HPLC preparativa.

Ejemplo 6 3?Aa-c 36AB 37Ba4 A: Rc2 = H B: Rc2 = Me a) metil éster de ácido 2-(ter-butoxicarbonilmetil-amino)-propiónico (33A) A una solución de cloroacetato de ter-butilo (31 ) (4.5 g, 29.7 mmol) en DMF seco (50 ml) se agregó base de Hunig (6.28 ml, 36.0 mmol), seguida por carbonato de potasio (5.24 g, 38.0 mmol). La mezcla se calentó a 90°C, antes de agregar metil éster de DL-alanina (32A) (4.55 g, 37.2 mmol) disuelta en DMF (10 ml), por goteo durante 1 hora. Se continuó calentando 1 hora más, y la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con agua (70 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron posteriormente sobre sulfato de potasio, y se concentró hasta secarlas al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea, con 5:1 hexa no/acetato de etilo como eluyente, con un Rf de 0.19, se coloreó con una coloración azul de "colorante de anisaldehído"*. Se obtuvieron 3.5 g de un aceite incoloro. Se asumió que era 100% puro, y se lo llevó al siguiente paso sin un análisis adicional. *Receta de "colorante de anisaldehído". A 135 ml de etanol absoluto se agregaron 5 ml de ácido sulfúrico concentrado 1.5 ml de ácido acético glacial y 3.7 ml de p-anisaldehído. Luego se agita la solución vigorosamente para asegurar su homogeneidad^ b) ter-butil ester de ácido {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenill-5-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il)-acético (35A) A una suspensión de 4-(3-isocianato-bencil)-2H-ftalazin-1-ona (2) (3.12 mmol) en DCM seco (80 ml), en presencia de tamices moleculares activados de 4 A (aproximadamente 5 g), se agregó metil éster de ácido 2-(tertbutoxicarbonilmetil-amino^propiónico (33A) (1.07 g, 4.7 mmol). La reacción se agitó posteriormente por 48 horas a temperatura ambiente. El análisis de HPLC indicó que había una mezcla de ureas cicladas y no cicladas, con una relación de 1 :1 ratio. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El aceite en bruto se sometió posteriormente a una cromatografía instantánea con un eluyente de hexano: acetato de etilo 1 :1 , con un Rf = 0.09. Se observó un únic único pico en el análisis de LC-MS (1.3 g, 95% de pureza), y no se necesitó una purificación adicional; m/z (LC-MS, ESP), RT = 3.66 minutos (M+H) 481 - compuesto ciclado en columna. c) ácido (3-í2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -ilmetil)-fenill-5-metil-2.4-dioxoimidazolidin-1 -il}-acético (36A) A una solución de ter-butil ester de ácido {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -ilmetil)-fenil]-5-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-1 -il}-acético (35A) (1.3 g, 2.7 mmol) en DCM seco (20 ml) se agregó ácido trifluoroacético (2 ml, aproximadamente 27 mmol) por goteo durante 2 minutos. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró hasta secarla y se sometió a una cromatografía instantánea, con un eluyente de 1% de ácido acético en acetato de etilo. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco. Se observó un único pico en el análisis de LC-MS (0.680 mg, 100% de pureza), y no se necesitó una purificación adicional; m/z (LC-MS, ESN), RT=2.95 minutos (M-H) 423 d) Síntesis de compuestos de biblioteca A una suspensión de ácido {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin- 1-ilmetil)-fenil]-5-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-il}-acético (36A) (145 mg, 0.34 mmol) en DCM (5 ml) se agregó HBTU (0.32 g, 0.85 mmol), base de Hunig (0.85 mmol) y la amina apropiada (0.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, y luego los compuestos resultantes se purificaron por HPLC preparativa. e) Una ruta análoga, usando metil éster de ácido 2-amino-2-metil- propiónico en lugar de metil éster de DL-alanina, permitió obtener ácido {3-[2- fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenil]-5,5-dimetil-2,4-dioxo- ¡midazolidin-1-ü}-acético (36B), que luego se unió a la amina apropiada, como se describió en ia parte d) anterior. Los compuestos resultantes se purificaron por HPLC preparativa . *método largo: sistema Waters ZQ LC-MS N° LAA 254, operando en modo de ionización por electrorrocío; Fase móvil A: 0.1 % de ácido fórmico en agua; Fase móvil B: 0.1% de ácido fórmico en acetonítrilo; Columna: Génesis C18 4 µm de 50 x 4.6 mm Gradiente: Tiempo (minutos) % de B 2 5 20 95 23 95 24 5 25 5 Velocidad de flujo: 2.0 ml/minuto f) 1-f2-fluoro-5-(4-oxo-3.4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenill-p ,3,5ltriazinan-2.4.6-triona (38) A una suspensión de 4-(3-isocíanato-bencil)-2H-ftalazin-1-ona (2) (0.37 mmol) en DMA seco (1 ml) se agregó alofanato de etilo (52 mg, 0.34 g). La suspensión se calentó a 160°C por 1 hora, y luego se enfrió a temperatura ambiente, para proporcionar una suspensión marrón. El sólido se filtró y se analizó, con lo que se demostró que era aproximadamente 80% pura. RT = 3.56 minutos. El material se purificó posteriormente con una purificación por HPLC preparativa. * método largo (véase la descripción anterior) gj 2-{3-f2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenin-5-metil-2.4- dioxoimidazolidin-1 -il)-acetamida (40a) •sea (¡) metil éster de ácido {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenil]- 5-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}-acético (39) A una solución de ácido {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1- ilmetil)-fenil]-5-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-il}-acético (36A) (0.04 g, 0.094 mmol) en metanol (4 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (1 ml), y se agitó a 70°C por 90 minutos, antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó posteriormente sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío, para proporcionar un aceite incoloro. Se observó un único pico en la LC-MS (52 mg, 95% de pureza), y no se necesitó una purificación adicional; m/z (LC-MS, ESP), RT = 3.24 minutos (M+H) 439, (ii) ácido {3-f2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -ilmetil)-fenip-5-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il)-acético (40a) Se disolvió metil éster de ácido {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il}-acético (39) (0.03 g, 0.068 mmol) en una solución de amoníaco 7 N en metanol (2 ml, 14 mmol), y se lo colocó en un tubo sellado. La reacción se calentó posteriormente a 60°C por 18 horas. La solución resultante se concentró al vacío, y se absorbió en un cartucho de sílice de 1 ml. El material se eluyó con acetato de etilo puro. Con un RF de 0.65, se obtuvo un producto de amida puro. Se observó un único pico en la LCMS (8 mg, 100% de pureza), y no se necesitó una purificación adicional; m/z (LCMS, ESP), RT = 2.84 minutos (M+H) 424; hj 2-(3-r2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-¡lmetil)-fen¡n-5-metil-2.4- dioxoimidazolidin-1-il)-N-metil-acetamida (40b) y 2-{3-f2-fluora-5-(4-oxo-3.4- dihidroftalazin-1-ilmetil)-fenin-5-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-il)-N,N-dimetil- acetamida (40c) 36A 40b c A una suspensión de ácido {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin- 1-¡lmetil)-feníl]-5-metil-2,4-dioxo-imidazol¡din-1-il}-acético (36A), (14 mg, 0.032 mmol) en DCM (0.5 ml) se agregó HBTU (15 mg, 0.04 mmol), base de Hunig (0.85 mmol) y la amina apropiada (0.05 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, y luego se sometió a una purificación por HPLC preparativa. *método largo (véase la descripción anterior) O 2-(3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenill-5,5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1 -il)-acetamida (40d) *SM 368 (i) metil éster de ácido {3-r2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fen¡n-515-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il}-acético A una solución de ácido {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenil]-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-il}-acético (36B) (0.044 g, 0.10 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.25 ml), y se calentó a 70°C por 90 minutos, antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío, se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó posteriormente sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, para proporcionar un aceite incoloro. Se observó un único pico en la LC-MS (42 mg, 91% de pureza), y no se necesitó una purificación adicional; m/z (LC-MS, ESP), RT = 3.31 minutos (M+H) 453; (¡I) 2-(3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-d¡hidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenill-5.5-dimetil-2.4-dioxoimidazolidin-1-il)-acetamida (40d) Se disolvió metil éster de ácido {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -ilmetil)-fenil]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}-acético (0.025 g, 0.055 mmol) en una solución de amoníaco 7 N en metanol (3 ml, 21 mmol), y se calentó en un tubo sellado a 60°C por 18horas. La solución resultante se concentró al vacío y se sometió a una purificación por HPLC preparativa. *método largo (véase la descripción anterior) j} 2-(3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3.4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenill-5.5-dimetil-2.4- dioxoimidazolidin-1-il)-N-metil-acetamida (40e) y 2-(3-f2-fluoro-5-(4-oxo-3,4- dihidroftalazin-1-ilmetil)-fenill-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (40f) 3*8 A una suspensión de ácido {3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin- 1-¡lmetil)-fenil]-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-il}-acético (36B) (20 mg, 0.045 mmol) en DCM (1 ml) se agregó HBTU (19 mg, 0.05 mmol), base de Hunig (0.85 mmol) y la amina apropiada (0.06 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, y luego se sometió a una purificación por HPLC preparativa. *método largo (véase la descripción anterior) EJEMPLO 7 (a) ácido 2-{3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenil]-ureido} succínico (42) (i) A una suspensión de 4-(3-¡socianato-bencil)-2H-ftalaz¡n-1-ona (2) (1.4 g, 4.75 mmol) en DCM seco (30 ml), en presencia de tamices moleculares activados 4 Á (aproximadamente 2 g), se agregó ácido DL-aspártico (0.60 g, 5.0 mmol), seguido por trietilamina (10.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con solución de bicarbonato (20 ml), y la mezcla se filtró para eliminar el subproducto de urea no deseado. La fase acuosa contenía el compuesto del título, y se lavó con DCM (2 x 10 ml). La capa acuosa se concentró posteriormente al vacío para proporcionar un sólido beige, la HPLC demostró que se trataba de una mezcla de componentes (41 y 42). (ii) La mezcla de componentes (41 y 42) se diluyó con agua (100 ml) y HCl (aproximadamente 1 ml, 1 N), y se calentó en un recipiente abierto, realizando una evaporación hasta secarla. Esto proporcionó un sólido marrón, y la LC-MS indicó una pureza mayor que 90% para el compuesto del título. Se observó un único pico en la LC-MS (1.8 g, 90% de pureza), y no se necesitó una purificación adicional; m/z (LC-MS, ESP), RT = 3.54 minutos (M+H) 411. (b) Síntesis de compuestos de biblioteca A una suspensión de ácido {1-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin- 1-ilmetil)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-¡l}-acético (42) (145 mg, 0.34 mmol) en DCM (5 ml) se agregó HBTU (0.32 g, 0.85 mmol), base de Hunig (0.85 mmol) y la amina apropiada (0.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente, y luego se purificó mediante una purificación por HPLC preparativa.

Ejemplo 8 (a) ácido 2-(3-f2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -ilmetil Henill-urido)-propiónico (45) A una suspensión de 4-(3-isocianato-bencil)-2H-ftalazin-1-ona (2) (1.4 g, 4.7 mmol) en DCM seco (40 ml) se agregó ácido D-aspártico (0.455 g, 5.0 mmol), seguido por trietilamina (1.4 ml, 10.0 mmol).. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 dias. Luego se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se diluyó posteriormente con agua (20 ml) y se lavó dos veces con DCM (2 x 20 ml). Las capas combinadas de DCM se secaron sobre sulfato de sodio, y luego se concentraron al vacío para proporcionar un aceite en bruto, que se sometió a una cromatografía instantánea, con un eluyente de acetato de etilo puro, para eliminar las impurezas, y luego con acetato de etilo/metanol 1 :1 , para separar el componente deseado (con un Rf de 0.2 en acetato de etilo: metanol 1 :1 ). Se observó un único pico en el análisis de LC-MS (0.79 g), y no se necesitó una purificación adicional; m/z (LC-MS, ESP), RT=2.70 (M+H) 384; (b) 3-í2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenin-5-metil-imidazolidin-2,4- diona (5b') A una solución mezclada previamente de cloruro de trimetil acetilo (240 mg, 2.0 mmol) y trietilamina (0.35 ml, 2.5 mmol) se agregó ácido 2-{3-[2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-fenil]-urido}-propiónico (45) (0.76 g, 2.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 días, con una progresión lenta hacia el producto deseado. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío, y el material en bruto se sometió a una HPLC preparativa (se aislaron 40 mg, con un 95% de pureza, RT (minutos): 4.35). Eiemplo 9 Con el fin de evaluar la acción de inhibición de los compuestos, se usó el siguiente ensayo para determinar los valores de IC5o (Dillon, et ai, JBS., 8(3), 347-352 (2003)). Se incubó PARP de mamífero, aislada a partir de extracto de células nucleares HeLa, con amortiguador Z (Hepes 25 mM (Sigma); MgCI2 12.5 mM (Sigma); KCl 50 mM (Sigma); DTT 1 mM (Sigma); 10% de glicerol (Sigma) 0.001% de NP-40 (Sigma); pH 7.4) en placas Flash de 96 cavidades (marca registrada) (NEN, Reino Unido), y se agregaron concentraciones variables de dichos inhibidores. Todos los compuestos se diluyeron en DMSO, y se proporcionaron en concentraciones de ensayo finales de entre 10 y 0.01 µM, donde el DMSO se administró a una concentración final de 1% por cavidad. El volumen de ensayo total por cavidad fue de 40 µl. Después de incubar por 10 a 30°C, se iniciaron las reacciones agregando una mezcla de reacción de 10 µl, que contenía NAD (5 µM), 3H-NAD y oligos de ADN 30-meros de cadena doble. Las cavidades de reacción positivas y negativas designadas se procesaron en combinación con las cavidades con compuesto (desconocidas), con el fin de calcular el % de actividad enzimática. Luego se agitaron las placas por 2 minutos, y se incubó a 30°C por 45 minutos. Después de la incubación, las reacciones se fraguaron agregando 50 µl de ácido acético al 30% a cada cavidad. Las placas se agitaron posteriormente por 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se transfirieron a un dispositivo TopCount NXT (marca registrada) (Packard, Reino Unido) para realizar un conteo de centelleo. Los valores registrados son conteos por minuto (cpm), después realizar un conteo de 30 segundos en cada cavidad. El % de actividad enzimática para cada compuesto se calcula posteriormente usando la siguiente ecuación: % de inhibición = 100 - ((cpm de desconocidas - cpm medio negativo) (cpm medio positivo - cpm medio negativo) Se calcularon los valores de IC50 (la concentración con la cual se inhibe 50% de la actividad enzimátíca), que se determinan para un rango de concentraciones diferentes, normalmente desde 10 µM hasta 0.001 µM. Estos valores de IC5o se usan como valores comparativos para identificar las potencias incrementadas de los compuestos. Todos los compuestos evaluados presentaron una IC50 menor que 0.1 µM. Los siguientes compuestos presentaron una IC5o menor que 0.01 µM: 5e- 5j, 9a, 9c, 13a-d, 35B, 37Aa-Ac, 37Ba, 37Bb, 37Be-B g, 37Bi, 37BI, 39, 40a, 43a, 43c, 43d, 43f, 43 g, 5b'. El Factor de Potenciación (PF50) para los compuestos se calcula como una relación entre la IC5o del crecimiento celular control, dividida por la IC50 del crecimiento celular + inhibidor de PARP. Las curvas de inhibición para las células control y tratadas con compuesto están trazadas en presencia del agente alquilante metansulfonato de metilo (MMS). Los compuestos de prueba se usaron a una concentración fija de 0.2 ó 0.5 micromolar. Las concentraciones de MMS estuvieron en un rango de entre 0 y 10 µg/ml. El crecimiento de las células se evaluó usando un ensayo con sulforrodamina B (SRB) (Skehan, P., et ai, (1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Nati. Cáncer Inst. 82, 1107-1112). Se sembraron 2000 células HeLa en cada cavidad de una placa de microtitulación de 96 cavidades de fondo plano, en un volumen de 100 µl, y se incubó por 6 horas a 37°C. Las células se colocaron con medio solo o con un medio que contenía el inhibidor de PARP a una concentración final de 0.5, 1 ó 5 µM. Se permitió que las células se desarrollaran 1 hora más, antes de agregar MMS en un rango de concentraciones (típicamente 0, 1 , 2, 3, 5, 7 y 10 µg/ml) a cualquiera de las células sin tratar o las células tratadas con el inhibidor de PARP. Las células tratadas con el inhibidor de PARP solo se usaron para evaluar la inhibición del crecimiento por parte del inhibidor de PARP. Las células se incubaron por otras 16 horas, antes de reemplazar el medio y permitir que las células se desarrollaran por otras 72 horas a 37°C. Luego se eliminó el medio y se fijaron las células con 100 µl de ácido tricloroacético helado al 10% (p/v). Las placas se incubaron a 4°C por 20 minutos, y luego se lavó cuatro veces con agua. Cada cavidad de células se coloreó posteriormente con 100 µl de SRB al 0.4% (p/v) en ácido acético al 1% por 20 minutos, antes de realizar cuatro lavados ácido acético al 1%. Luego se secaron las placas por 2 horas a temperatura ambiente. El colorante de las células coloreadas se solubilizó agregando 100 µl de base Tris 10 mM en cada cavidad. Las pacas se agitaron suavemente y se dejaron a temperatura ambiente por 30 minutos, antes de medir la densidad óptica a 564 nm en un lector de placas de microtitulación Microquant. La mayor parte de los compuestos evaluados presentaron un PF50 a 200 nM de 1 o más. ENSAYOS DE SOLUBILIDAD Un ensayo típico que puede usarse para evaluar la solubilidad de los compuestos de la presente invención es como se indica a continuación. La solubilidad del compuesto se evalúa en agua y solución salina amortiguada con fosfato (pbs) a pH 7.4. Luego se dejan equilibrar las muestras en el solvente (con agitación) por 20 horas a temperatura ambiente. Después de este período, se examinarán las muestras en forma visual para determinar la presencia/ausencia de sólidos no disueltos. Las muestras se centrifugarán o se filtrarán, según sea necesario, para eliminar el material insoluble, y se analizará la solución para determinar la solubilidad del DS, diluyendo las muestras acuosas y en DMSO hasta una concentración similar con DMSO. Luego se comparará el área del picó obtenido por HPLC (usando el detector de serie de diodos) de la muestra con el área de picos de la solución de DMSO (diluida hasta la misma concentración que la muestra), y se la cuantificará teniendo en cuenta el peso de la muestra tomada para la disolución inicial. Se asume que la muestra será completamente soluble en DMSO a los niveles usados para la evaluación.

Al comparar la relación entre las áreas de picos, y conociendo la concentración de las muestras originales, es posible calcular la solubilidad. Preparación de las muestras Se pesa aproximadamente 1 mg de la muestra con precisión en un recipiente de vidrio de 4 ml, y se le agrega exactamente 1.0 ml de agua, amortiguador acuoso o DMSO con una pipeta. Cada recipiente se somete a una ultrasonicación por hasta 2 minutos para ayudar a solubilizar el sólido. Las muestras se mantienen a temperatura ambiente por 20 horas, con agitación en un agitador orbital. Después de este período, se examinan los recipientes para determinar la presencia/ausencia de sólidos no disueltos. De ser necesario, las muestras deberían centrifugarse o filtrarse a través de un filtro de 0.45 µm para eliminar el material insoluble, y el filtrado debería analizarse para determinar la concentración del compuesto en solución, después de diluir todas las muestras con DMSO, según sea apropiado. Se inyectan 20 µl en la HPLC, usando el método que se indica más adelante, y todas las muestras se inyectan por duplicado. La solubilidad máxima que puede determinarse usando este método es nominalmente de 1 ,0 mg/ml, donde el peso se toma dividido por el volumen de solvente usado. TÉCNICAS ANALÍTICAS Las muestras se someten a una LC/MS usando un instrumento Waters Micromass ZQ (o un equivalente), con parámetros de prueba que típicamente son como se indica a continuación. Waters Micromass ZQ en modo de ion positivo. Análisis desde m/z 100 hasta 800 Fase móvil A - 0.1 % de ácido fórmico acuoso Fase móvil B - 0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo Columna - columna de cromatografía Jones Génesis 4µ C18, de 4.6 x 50mm Velocidad de flujo: 2.0 ml/minuto Volumen de inyección: inyección de 30 µl en un rizo de 20 µl. Gradiente - se comienza con 95% de A/5% de B, se asciende hasta 95% de B después de 4 minutos, y se mantiene por cuatro minutos, luego se retorna a las condiciones iniciales (de ser necesario, pueden realizarse modificaciones para obtener una separación mejor de los picos). Análisis de detección PDA desde 210 hasta 400 nm Cuantificación de las muestras El examen inicial de los recipientes de la muestra, que contienen la dilución acuosa, indica si el compuesto es soluble o no en el amortiguador a la concentración mencionada. Si no es soluble, esto debería reflejarse en la concentración obtenida en solución por HPLC/MS. Si la solución es transparente, luego la concentración en un solvente acuoso debería ser similar a la concentración en DMSO, a menos que hubiera ocurrido la degadación del compuesto; esto debería ser visible en el cromatograma. Se asume que las muestras serán completamente solubles en DMSO, por lo que el tamaño de los picos obtenidos para esta muestra reflejará una solubilidad de 100%. Asumiendo que las diluciones de todas las muestras han sido las mismas, luego la solubilidad en mg/ ml = (área de la solución de pbs/área de la solución de DMSO) x (peso original en la solución/dilución de DMSO). Ensayo de estabilidad Un ensayo típico que puede usarse para evaluar la estabilidad de los compuestos de la presente invención es como se indica a continuación. La estabilidad de los compuestos se evalúa en diversas soluciones acuosas y en solución salina amortiguada con fosfato (pbs). Las muestras se evaluarán a un pH nominal de 2, 7.4 (pbs) y 9. Estos valores se seleccionan con el fin de reflejar las condiciones halladas en el intestino durante la digestión (entre aproximadamente pH 2 y aproximadamente pH 9) y en el plasma sanguíneo (con un pH nominal de 7.4). Las muestras se disuelven en metanol/DMSO para preparar una solución madre. La solución madre se diluye posteriormente para obtener soluciones acuosas, a un pH nominal de 2, 7.4 y 9. Las muestras se analizan de inmediato para obtener los valores iniciales de pureza, y los compuestos relacionados posibles. Las muestras se retienen posteriormente (comúnmente) a temperatura ambiente, y se analizan nuevamente después de 2 horas, 6 horas, 24 horas y 2 días (nominal). La estabilidad de los compuestos en este amortiguador acuoso durante el período de prueba puede evaluarse comparando el cromatograma de la muestra en el momento inicial con el cromatograma en amortiguador acuoso después del período de tiempo indicado. Preparación y análisis de las muestras Se miden aproximadamente 5-6 mg de la muestra con precisión en un recipiente de vidrio de 4 ml, y se les agregan aproximadamente 2 ml de metanol. Si la solución no se completa en este solvente orgánico, se agregan otros 0.5-1.0 ml de DMSO; la concentración final de la solución debería ser de aproximadamente 2.0 mg/ml. Esta solución orgánica de 2 mg/ml se diluye posteriormente 1 +3 con (a) agua, para usarla como muestra "inicial", (b) HCl muy diluido, a un pH de aproximadamente 2, (c) pbs a pH 7.4, y (d) NaOH muy diluido a un pH de aproximadamente 9. Luego se verifica y se registra el pH de cada dilución; si no es cercano al valor deseado, puede ajustarse el pH con ácido o álcali diluido, según sea apropiado. Estas diluciones se efectúan a intervalos después de la muestra "inicial", para permitir la demora debida al análisis de HPLC. Todas las muestras deberían diluirse 50/50 con DMSO, antes de realizar la inyección en la HPLC. Las muestras se mantienen inicialmente a temperatura ambiente por 2 horas, luego se preparan sub-muestras como se describió con anterioridad, con una dilución 50/50 con DMSO antes de la inyección. Se inyectan 20 µl en la HPLC, usando el método que se indicará más adelante, y todas las muestras se inyectan por duplicado. El procedimiento anterior se repite después de 6 horas, 24 horas y 2 días (intervalos de tiempo nominales). Técnicas analíticas Las muestras se someten a una LC/MS usando un instrumento Waters Micromass ZQ (o un equivalente), con parámetros de prueba que típicamente son como se índica a continuación. Waters Micromass ZQ en modo de ion positivo. Análisis desde m/z 150 hasta 900 Fase móvil A - 0.1 % de ácido fórmico acuoso Fase móvil B - 0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo Columna - columna de cromatografía Jones Génesis 4µ C18, de 4.6 x 50mm Velocidad de flujo: 2.0 ml/minuto Volumen de inyección: inyección de 30 µl en un rizo de 20 µl. Gradiente - se comienza con 95% de A/5% de B, se asciende hasta 95% de B después de 4 minutos, y se mantiene por cuatro minutos, luego se retorna a las condiciones iniciales (de ser necesario, pueden realizarse modificaciones para obtener una separación mejor de los picos). Análisis de detección PDA desde 210 hasta 400 nm Evaluación de la estabilidad Después de cualquier intervalo de tiempo dado, las áreas de los picos de los cromatogramas de las muestras a los diversos valores de pH se comparan con aquellas del análisis inicial en el tiempo cero. El pico de DS debería cuantificarse como un porcentaje de la muestra inicial, y deberían tabularse los valores.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES 1.- Compuesto de fórmula (I): caracterizado porque: A y B representan juntos un anillo aromático fusionado opcionalmente sustituido, D se selecciona entre: (i) donde Y1 se selecciona entre CH y N, Y2 se selecciona entre CH y N, Y3 se selecciona entre CH, CF y N, y (ii) donde Q es O o S; RD es: donde RN1 se selecciona entre H y d-io alquilo opcionalmente sustituido, X se selecciona entre un enlace simple, NRN2, CRc3Rc4 y C=O, RN2 se selecciona entre H y C?-10 alquilo opcionalmente sustituido, Rc3 y Rc4 se seleccionan independientemente entre H, R, C(=0)OR, donde R es CMO alquilo opcionalmente sustituido, C5-20 arilo opcionalmente sustituido o C3-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, Y se selecciona entre NRN3 y CRc1Rc2; Rc1 y Rc2 se seleccionan independientemente entre H, R, C(=0)OR, donde R es CMO alquilo opcionalmente sustituido, C5-20 arilo opcionalmente sustituido o C3-20 heterociclilo opcionalmente sustituido; Rc1 y Rc2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo C5-7 carbocíclico o heterocíclico fusionado a espiro opcionalmente sustituido; y cuando X es un enlace simple, RN1 y Rc2, junto con los átomos de N y C a los que están unidos, pueden formar un anillo C5-7 heterocíclico opcionalmente sustituido; y cuando X es CRc3Rc4, Rc2 y Rc4 pueden formar juntos un enlace adicional, de modo que haya un enlace doble entre los átomos sustituidos con Rc1 y Rc3.
2. 2.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el anillo aromático fusionado representado por -AB- es benceno.
3. 3.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el anillo de benceno fusionado está sustituido con halo.
4. 4.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque D se selecciona entre fenileno, fluoro-fenileno, piridileno, fluro-pirdiileno, furanileno y tíofenileno.
5. 5.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque D se selecciona entre: XX -O- -O"
6. 6.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque D se selecciona entre: x XX ~ r
7. 7.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque D es:
8. 8.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque X se selecciona entre un enlace simple, NRN2 y CRc3Rc4, e Y es CRc1Rc2.
9. 9.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque X es un enlace simple.
10. 10.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque al menos uno de RN1, Rc1 y Rc2 no es hidrógeno.
11. 11.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, caracterizado porque al menos uno de Rc1 y Rc2 se selecciona entre C1-4 alquilo.
12. 12.- Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 , caracterizado porque RN1 es C1-4 alquilo, sustituido en su extremo con un carboxilo, un grupo amido o un grupo éster.
13. 13.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque los sustituyentes amino de dicho grupo amido, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son cíclicos.
14. 14.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque X es NR2, y Rc1, Rc2 y RN2 son H.
15. 15.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque X es CR^R04, y Rc1, Rc2, R03 y Rc4 son H.
16. 16.- Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo o un diluyente aceptable para el uso farmacéutico.
17. 17.- Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es en un método de tratamiento para el cuerpo de un ser humano o un animal.
18. 18.- Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es en la preparación de un medicamento para: (a) prevenir la formación de cadenas de poli(ADP-ribosa) mediante la inhibición de la actividad de la PARP celular (PARP-1 y/o PARP-2), (b) el tratamiento de: enfermedades vasculares, choque séptico, lesiones isquémicas, tanto cerebrales como cardiovasculares, lesiones de reperfusión, tanto cerebrales como cardiovasculares; neurotoxicidad, incluyendo tratamientos agudos y crónicos para la apoplejía y la enfermedad de Parkinson, choque hemorrágico; enfermedades inflamatorias, tales como la artritis, la enfermedad intestinal inflamatoria, la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple, los efectos secundarios de la diabetes, así como el tratamiento agudo de la citoxicidad posterior a la cirugía cardiovascular, o enfermedades que pueden mejorar con la inhibición de la actividad de PARP, (c) usar como adjunto en la terapia del cáncer, o para potenciar las células tumorales ante un tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.
19. 19.- Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer en el que hay deficiencias en la actividad de reparación de quiebres en cadenas dobles de ADN (DSB) dependientes de la recombinación homologa (HR).
20. 20.- Método de tratamiento de una enfermedad que mejora con la inhibición de PARP, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto que necesita el tratamiento una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15. RESUMEN Compuesto de fórmula (I): caracterizado porque: A y B representan juntos un anillo aromático fusionado opcionalmente sustituido, D se selecciona entre: (i) donde Y1 se selecciona entre CH y N, Y2 se selecciona entre CH y N, Y3 se selecciona entre CH, CF y N, y (ii) donde Q es O o S; RD es la fórmula (C) donde RN1 se selecciona entre H y C O alquilo opcionalmente sustituido, X se selecciona entre un enlace simple, NRN2, pc3pc y c=0, RN2 se selecciona entre H y CMO alquilo opcionalmente sustituido, Rc3 y R04 se seleccionan independientemente entre H, R, C(=0)OR, donde R es CMO alquilo opcionalmente sustituido, Cs-2o arilo opcionalmente sustituido o C3-2o heterociclilo opcíonalmente sustituido, Y se selecciona entre NRN3 y CR^R02; Rc1 y Rc2 se seleccionan independientemente entre H, R, C(=0)OR, donde' R es C1-10 alquilo opcionalmente sustituido, Cs-20 arilo opcionalmente sustituido o C3-2o heterociclilo opcionalmente sustituido; Rc1 y Rc2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo Cs-7 carbocíclico o heterocíclico fusionado a espiro opcionalmente sustituido; y cuando X es un enlace simple, RN1 y Rc2, junto con los átomos de N y C a los que están unidos, pueden formar un anillo C5- heterocíclico opcionalmente sustituido; y cuando X es CR^R04, Rc2 y R04 pueden formar juntos un enlace adicional, de modo que haya un enlace doble entre los átomos sustituidos con Rc1 y Rc3.