KR0133079B1 - 이미다조퀴녹살린 화합물 및 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

이미다조퀴녹살린 화합물 및 이의 제조방법 및 용도

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KR0133079B1
KR0133079B1 KR1019880016202A KR880016202A KR0133079B1 KR 0133079 B1 KR0133079 B1 KR 0133079B1 KR 1019880016202 A KR1019880016202 A KR 1019880016202A KR 880016202 A KR880016202 A KR 880016202A KR 0133079 B1 KR0133079 B1 KR 0133079B1
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클라우스 브래스트루프
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Abstract

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Description

이미다조퀴녹살린 화합물 및 이의 제조방법 및 용도
본 발명은 치료 활성을 갖는 이미다조퀴녹살린 화합물, 이의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용한 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 예를들면 중추신경계 질환의 치료에 있어서 진경제 또는 불안해소제로서 정신약제학적 적용에 유용하다.
척추동물의 중추 신경계의 특정 부위가 1,4- 및 1,5- 벤조디아제핀의 결합에 대해 고특이 친화성을 나타낸다는 것은 널리 공지되어 있다[참조: Squires, R F and Braestrup, C in Nature (London) 266 (1977) 732-734]. 이들 부위가 벤조디아제핀 수용체로 불리운다. 본 발명에 이르러 새로운 그룹의 이미다졸 퀴녹살린 화합물이 이들을 신경약제학적 제제로서 유용하게 만드는 벤조디아제핀 수용체에 대한 강력한 친화성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기 신규한 이미다조 퀴녹살린 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 일반식(Ⅰ)을 갖는다.
Figure kpo00001
R'는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-6-알킬시 메틸이며;
Figure kpo00002
R5는 수소 또는 할로겐이다.
본 발명은 또한 상술한 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 이 방법은 (a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 본 발명의 화합물을 생성시키거나,(b) 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응성 유도체를 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 R3가
Figure kpo00003
(여기에서 R'는 상술한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키거나, (c)일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 NH2OH 또는 다른 아미노화제와 반응시켜 R3가
Figure kpo00004
(여기에서 R'는 상술한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키거나, (d)일반식(Ⅸ)의 화합물을 NH2OH와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 생성시키고, 일반식(Ⅹ)의 화합물을 R'-COCI 또는 (R'CO)2O와 반응시켜 R3가
Figure kpo00005
(여기에서 R'는 상술한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 한다:
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서,
R3, -A- 및 R'는 상술한 바와 같고, Y는 이탈그룹이다.
이탈그룹 Y는 예를들면 할로겐, 알킬티오(예:메틸티오), 아르알킬티오, N-니트로소알킬아미노, 알콕시, 머캅토, -OP(O)(OR)2(여기에서 R은 저급-알킬이다) 또는 -OP(O)(NR'NR)(여기에서 R' 및 R는 각각 저급 알킬 또는 페틸을 나타내거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 또는 메틸피페라지노와 같은 헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다)와 같은, 예를들면 미합중국 특허 제4,031,079호 또는 제4,359,420호에 기술된 적합한 이탈그룹일 수 있다. 반응은 알칼리성 조건, 즉 염기의 존재하에서 바람직하게 수행되며, 염기중에서 알칼리 금속(예:칼륨 또는 나트륨), 알콕사이드 또는 하이드라이드가 바람직하다. 반응은 반응물 및 반응 조건하의 반응 생성물과 반응하지 않는 유기 용매, 특히 무수 용매 및 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF)등과 같은 무수 비양성자성 용매의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 적용 온도범위는 적당한 속도로 지나치게 지연되고 분해됨이 없이 반응이 수행되도록 하는 범위가 적합하며 따라서 보통-40℃내지 약 실온의 범위가 특히 적합하다.
출발물질은 시판되는 유기 화합물로부터 문헌 [참조:Synthesis, Vol. 10, 681-682]에 널리 공지되어 있는 합성방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 약제학적 특성은 벤조디아제핀 수용체로부터 방사능 표지된 플루니트라제팜을 치환시키는 이들의 능력을 측정함으로써 설명될 수 있다. 본 발명 화합물의 치환 활성은 ED50 값을 측정함으로써 밝혀질 수 있다. ED50 값은 생(living) 뇌중의 벤조 디아제핀 수용체에 대한 플루니트라제팜의 특이 결합을 대조값의 50%로 감소시키는 시험 물질의 투여량(mg/kg)을 나타낸다.
상기와 같은 생체내 시험을 다음과 같이 수행한다:
원리: 3H-플루니트라제팜(3H-FNM) (200μci/kg, 정맥내 투여)을 투여한지 20분후, 뇌의 벤조디아제핀 수용체에 대한 특이 3H-FNM 결합량이 최대치에 도달한다. 이러한 3H-FNM의 특이 결합은 약리학적 활성 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀 유사제를 동시에 또는 선행 투여함으로써 부분적으로 또는 완전히 방지될 수 있다[참조: Chang and Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48, 212-218(1978)].
시험방법: 브란슨 B15 마이크로팁 초음파 파쇄기(Branson B15 microtip ultrasonifier, 7로 맞춤)를 사용하여 10분동안 초음파 파쇄시켜 5% 듀파졸(Duphasol)-X (TM 듀파, 오일과 다루 수불용성 물질을 유화시키고 용해시키기 위한 피마자유-에틸렌 옥사이드 유도체)중에 시험물질의 현탁액(2mg/ml)을 제조한다. 3마리의 마우스 (암컷, NMR, 18내지 22그람)군에 시험물질을 100mg/kg로 복강내 주사한다. 시험물질을 투여한지 15분후, 마우스에게 식염수 200μl중 3H-FNM 4μCi(70내지 90Ci/mole)를 정맥내 투여한다. 3H-FNM을 투여한지 20분후에, 마우스를 단두시켜, 전뇌를 신속하게 적출하여(30초 내에) N 10 샤프트(Shaft)로 맞춘 울트라-튜락스 마쇄기(UltraTurrax homogenizer)를 사용하여 pH가 7.1인 빙냉 25mM KH2PO4 12ml중에서 마쇄시킨다. 1ml씩의 2개의 분취량을 즉시 와트만(Whatman) GF/C 유리섬유 여과지를 통하여 여과하고 상술한 완충액(2 x 5ml)으로 세척한다. 여과지 상에서의 방사능 양을 통상의 섬광 계수법으로 측정한다. 비처리된 마우스의 군을 대조군으로 이용한다. 1내지 3마리의 마우스에게 3H-FNM을 투여하기 30분전에 클론아제팜 25μg/kg을 복강내 투여하여 비-특이 3H-FNM 결합량을 측정하면, 총결합의 8 내지 15% 사이일 것이다. 100mg/kg의 투여량이 특히 3H-플루니트라제팜 결합을 50% 이상 억제하는 경우, 100mg/kg보다 3.16배 낮은 투여량으로 시험 물질을 투여한다. 시험물질에 대한 ED50은 특히 3H-FNM 결합의 50%를 억제하는 투여량으로 정의된다. 특이 결합은 대조군에서의 결합량에서 클론아제팜-처리된 마우스에서의 결합량을 뺀 것이다.
결과 : ED50 값은 투여량 반응곡선으로부터 측정한다. 시험물질을 단일 투여량으로 투여하는 경우, ED50 값은 다음과 같이 계산하는데, 단 특이 결합의 억제는 25 내지 75% 범위내에 있다:
Figure kpo00008
여기에서 Co는 대조군에서의 특이 결합이고 Cx는 시험물질로 처리된 마우스에서의 특히 결합이다.
본 발명의 몇몇 화합물을 시험하여 수득한 시험결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure kpo00009
통상의 부형제, 담체, 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물, 경우에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태인 본 발명의 화합물을 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량형으로 제형화시킬 수 있고, 경구투여용으로는 고체(예:정제 또는 충전된 캅셀제), 또는 액체(예:액제, 현탁제, 유제, 엘릭서제, 또는 액체로 충전된 캅셀제)로서: 직장 투여용으로는 좌제 형태로서: 비경구 투여용(피하투여 포함)으로는 멸균 주사용 액제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량형은 추가의 활성 화합물 또는 활성소와 함께 또는 없이, 통상의 비율로 통상의 성분을 함유할 수 있으며, 상기 단위 용량형은 사용할 일일 투여량 범위와 상응하는, 중추신경계 질환 경감 유효 투여량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 정제당 1밀리그램 또는, 더욱 광범위하게는 1 내지 30밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제가 적합한 대표적인 단위 용량형이다. 본 발명의 화합물의 독성과 관련하여서는, 본 발명의 화합물은 통상 사용되는 용량의 범위내에서 기능장애(ataxia)를 일으키지 않는 것으로 보인다.
따라서, 본 발명의 화합물은 사람을 포함하는 포유 동물에게 예를들면, 경구 및 비경구 투여용 약제학적 제제의 제형화에 생약학의 통상의 방법에 따라서 사용될 수 있다.
통상의 부형제는 활성 화합물과 유독 반응하지 않는, 비경구 또는 경구 투여에 적합한, 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체이다.
상기와 같은 담체의 예로는, 물, 염수, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화된 피마자유, 젤라틴, 락토즈, 아밀로즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실릭산, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈이다.
약제학적 제제는 멸균되고 경우에 따라, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제 및/또는 착색제 등과 같은, 활성 화합물과 유독 반응하지 않는 보조제와 함께 혼합될 수 있다.
비경구 적용으로는, 주사용 액제 또는 현탁제, 바람직하게는 폴리하이드록실화된 피마자유에 용해시킨 활성 화합물을 갖는 수용성 액제가 특히 적합하다.
앰풀은 편리한 단위 용량형이다.
경구 적용으로는, 정제, 당의정제, 또는 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합체 등을 갖는 캅셀제가 특히 적합하고, 담체는 락토즈 및/또는 옥수수 전분 및 / 또는 감자 전분이 바람직하다. 감미된 비이클를 사용할 수 있는 경우 시럽제, 엘릭서제 등을 사용할 수 있다. 일반적으로, 보다 넓은 범위로서, 본 발명의 화합물은 단위 용량당 약제학적으로 허용되는 담체에 0.05내지 100mg을 함유하는 단위 용량형으로 사용된다.
통상의 타정 방법으로 제조될 수 있는 전형적인 정제는 다음과 같은 성분을 함유한다:
활성 화합물 1.0mg
락토섬 67.8mg 유럽 약전
아비셀(Avicel ) 31.4mg
앰버라이트(Amberlite ) 1.0mg
IRP 88
마그네시 스테아라스 0.25mg 유럽 약전
벤조디아제핀 수용체에 대한 이의 고도의 친화성에 기인하여, 본 발명의 화합물은 중추신경계 질환 또는 장애의 경감, 회복, 또는 제거에 유효한 양으로 투여할 경우, 이의 치료에 극히 유용하다. 본 발명의 화합물의 중요한 CNS 활성은 대부분의 바람직한 치료지수를 제공하면서, 낮은 독성을 갖는 진경 및 불안해소 활성을 둘 다 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 정신 약제학적 치료, 예를들면, 특히 경련 및/또는 흥분상태의 치료를 필요로 하는 대상, 예를들어 중추신경계 및 소위 벤조디아제핀 수용체와 관련된 징후의 치료, 경감, 회복, 또는 제거를 필요로 하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물체에게, 경우에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염(통상의 방법에 따라, 예를들면 산과 함께 용액중에서 유리 염기를 건조증발시켜 제조하는 브롬화 수소산염, 염산염, 또는 황산염)의 형태로, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 보통 동시에, 특히 바람직하게는 이의 약제학적 조성물의 형태로, 예를들면 경구적, 직장, 또는 비경구적 (피하내 포함)경로로, 정신약제학적 중추 신경계 질환의 경감에 유효한 양, 예를들면 진경 및/또는 불안 해소량으로, 및 이의 벤조 수용체 친화성에 기인한 중추 신경계 질환을 경감시키기에 유효한 양으로 디아제핀 투여할 수 있다. 적합한 투여량 범위는 투여방법, 투여형, 투여에 대한 징후, 치료 대상 및 치료대상의 체중, 및 담당 의사 또는 수의사의 처방 및 경험에 따라서 일일 1내지 200밀리그람, 일일 1내지 100밀리그람, 및 특히 일일 1내지 30밀리그람이다.
본 발명은 다음 실시예를 참고로 하여 더욱 상세하게 기술한다.
[실시예 1]
3-사이클로프로필-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸
a. 3-사이클로프로필-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸
100% EtOH(100ml)중의 에틸 포르밀아미노메틸-카복실레이트(150mmol) 및 사이클로프로필 카복스아미드 옥심(100mmol)의 용액에 Na(200mg) 및 분쇄된 분자체(4Å)(10g)을 가한다. 수득한 혼합물을 교반시키고 8시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과지를 사용하여 여과하고 여액을 진공하에서 증발시킨다. 오일성 잔사를 CHCl에 분베시키고 이를 NaSO상에서 건조시켜 증발시킨다.
적합한 카복스아미드 옥심으로부터 동일한 방법으로 3-메틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸, 3-에틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸, 및 3-메톡시메틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다.
b. 3-사이클로프로필-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸
CHCl(100ml)중의 3-사이클로프로필-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸(60mmo) 및 트리에틸 아민(176mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 POCl(60mm
ol)를 적가한다. 그후 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켜 방치한 다음, HO(50m
l)중의 NaCO(60mmol)용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 가열한 후, 유기상을 분리하고 건조시켜 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에테르로 처리하고 경사분리시킨 후 용액을 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득한다. 상기 오일은 더 정제하지 않고 사용한다. 상기 화합물은 2160cm 에서의 이의 IR흡수 밴드로 특징짓는다.
3-에틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸로 부터 유사한 방법으로 3-에틸-5-이소시아노 메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다. IR:cm: 2170. 3-메틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 유사한 방법으로 3-메틸-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다. IR:cm : 21703-메톡시메틸-5-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 유사한 방법으로 3-메톡시메틸-5-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 제조한다. IR:cm : 2170.
[실시예2]
5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸
a. 포르밀아미노메틸-카복스아미드 옥심
메탄올 370ml에 용해된 새로이 제조한 하이드록실아민 0.55mmol을 N-포르밀아미노-아세토니트릴 53.6g(0.638mmol)에 가한다. 가하는 동안 빙욕을 사용하여 온도를 20℃ 이하로 유지한다. 용액을 실온에서 밤새 방치시킨 후, 증발시켜 옅은 결정으로서 표제 화합물을 수득한다. 분해. 104 내지 110℃.
b. 3-포르밀아미노메틸-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸
에틸아세테이트 35ml, 포르밀아미노-메틸 카복스 아미드옥심 20g, 나트륨 1g 및 분쇄된 분자체(4Å) 30g의 혼합물을 무수 EtOH 300ml 중에서 8시간동안 환류시킨 후, 나트륨 1g을 더 가한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 암색 오일성 잔사를 CHCl300ml에 현탁시켜 여과하고 여액을 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득한다. H-NMR(60 MHz, CDCl) (ppm) : 1.4(3H, t, J=8 Hz), 2.9(2H, q, J=8Hz), 4.55(2H, s), 7.8(1H, 브로드-NH), 8.25(1H, s).
적합한 예틸 에스테르로부터 유사한 방법으로 다음 화합물을 합성한다:
3-포르밀아미노메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸. H-NMR(60 MHz, CDCl
) (ppm);2.6(3H, s), 4.6(2H, d, J=3 Hz), 7.4(1H, 브로드- NH), 8.25(1H, s).
3-포르밀아미노메틸-5-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸. H-NMR(60 MHz, CDCl) (ppm):3.5(3H, s), 4.7(4H, s+d, J=6 Hz), 7.8(1H, 브로드- NH), 8.25(1H, s).
c. 5-사이클로프로필-3-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸
0-사이클로프로판카보닐포르밀아미노에탄 아미드옥심(M=185, 3.13mol, 1000g, 58%)을 탈염수 (900ml)에 용해시킨다.
아세톤중에서 옥심을 아실화시켜 0-사이클로프로판 카보닐포르밀아미노에탄 아미드옥심을 제조하면 이는 1:1의 몰비로 트리에틸암모늄 클로라이드를 함유한다. 상기 용액을 4시간동안 환류시킨다. 반응이 완결되었는지 HPLC로 점검한다. 용액을 20℃로 냉각시키고 여과하여 여액을 메틸렌 클로라이드 400ml로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출액을 합하여 교반시키면서 황산 나트륨 (120g)상에서 4회 이상 건조시킨다.
황산 나트륨을 경사 분리시키고 여과시켜 제거하고 여액을 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
H-NMR(60 MHz, CDCl) (ppm): 1.2(4H,m), 2.8(1H, m) 4.5(2H, d, J=6Hz), 7.8(1H, 브로드-NH), 8.2(1H, s).
d. 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸
CHCl(100ml)중의 5-사이클로프로필-3- 포르밀아미노-메틸-1,2,4-옥사디아졸(60mmol) 및 트리에틸 아민(176mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 POCl
(60mmol)를 적가한다. 그다음 0℃에서 교반하면서 혼합물을 30분동안 방치시킨 후 HO(50ml)중 NaCO(60mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 가열한 후, 유기상을 분리하고 건조시켜 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에테르로 처리하고, 경사 분리시키고 용액을 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득한다. 상기 오일은 더 정제하지 않고 사용한다. 상기 화합물은 2160cm 에서 이의 IR흡수밴드로 특징짓는다.
5-에틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸,
5-메틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸, 및
5-메톡시메틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 유사한 방법으로 제조한다. 모든 화합물은 오일이며 2160cm 에서 이들의 IR신장 밴드로 특징짓는다.
[실시예 3]
메톡시아세트아미드 옥심
무수 메탄올 33ml중의 나트륨 2.3g을 무수 메탄올 66ml중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 6.55g과 혼합한다. 혼합물을 여과하고 여액에 메톡시아세토니트릴 7.8g을 적가한다. 혼합물을 48시간 동안 방치시킨다. 그후 혼합물을 4℃로 냉각시킨다. 여과시키고 여액을 증발시켜 표제 화합물 8.7g을 수득한다. 다음 화합물을 적합한 니트릴로부터 유사한 방법으로 합성한다:
아세트아미드 옥심
프로피온아미드 옥심
사이클로프로필 카복스아미드 옥심
이소프로필 카복스아미드 옥심
[실시예 4]
a. N-에톡살릴-N-이소프로필-2-니트로아닐린
테트라하이드로(THF, 200ml)중의 2-이소프로필 아미노-니트로벤젠(19.5g, 0.1mole) 및 트리에틸아미(15ml, 0.11mole)의 교반된 빙냉 용액에 에톡살릴 클로라이드를 적가한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 3시간동안 환류 가열한다. 침전된 트리에틸암모늄 클로라이드를 여과제거하고 여액을 진공하에서 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
2-클로로-N-이소프로필-6-니트로아닐린 및 에톡살릴 클로라이드로부터 2-클로로-N-에톡살릴-N-이소프로필-6-니트로아닐린을 유사한 방법으로 제조한다. 생성물을 오일로서 분리한다.
b. 3,4-디하이드로-4-이소프로필-2-하이드록시-3-옥소-퀴녹살린-1-옥사이드
에탄올(250ml)중의 N-에톡살릴-N-이소프로필-2-니트로아닐린(28g, 0.1
mole)의 용액에 Pd/C(1g)을 가하고 표준 조건하에서 수소화시킨다. 수소화가 완결된 후, 메틸렌 클로라이드(200ml)를 가하여 생성물을 용해시킨다. Pd/C를 여과제거하고 여액을 증발시켜 백색결정으로서 표제 화합물을 수득한다. 융점:299 내지 231℃.
메틸렌 클로라이드를 용매로서 사용하여 수소화시켜 2-클로로-N-에톡살릴-N-이소프로필-6-니트로아닐린으로부터 유사한 방법으로 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소프로필-2,3,-디옥소-퀴녹살린을 제조한다. 융점: 228 내지 229℃.
c. 1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소프로필-2,3-디옥소 퀴녹살린
디메틸포름아미드(DMF)(100ml)중의 3,4-디하이드로-4-이소프로필-2-하이드록시-3-옥소-퀴녹살린-1-옥시드(15.5g, 0.07mole) 및 트리페닐포스핀(26.2g, 0.1mole)의 용액을 120℃에서 12시간동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(150ml)중에서 교반시켜 형성된 트리페닐 포스핀옥시드를 용해시킨다. 여과한 후 메틸렌 클로라이드로 세척하여 생성물을 엷은 결정으로 수거한다. 융점: 227 내지 228℃.
d. 4-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-2,3-디옥소피리도[2,3-b]-피라진테트라하이드로푸란(30ml)중의 3-아미노-2-이소프로필아미노-피리딘(2.0g, 10.6 mmole) 및 트리 에틸아민(4.8ml, 34.6mmole)의 교반용액에 에톡살릴 클로라이드(2.68ml, 24mmole)를 적가한다. 적가후 2시간동안 교반을 계속한다. 유리 여과 깔때기를 통하여 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
융점: 246 내지 247℃.
[실시예 5]
에틸 4,5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다조[1,5-a] 퀴녹살린-3-카복실레이트(화합물 1)
용액 A:
1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소프로필-2,3-디옥소-퀴녹살린(20g, 0.1mole)을 무수 DMF(250ml)에 교반시키면서 용해시킨 후, 칼륨 t-부톡사이드(14.5g, 0.13mole)를 가한다. 그다음 교반된 용액을 N2 대기하에서 -30℃로 냉각시킨 후 디에틸 클로로포스페이트(18.5ml, 9.13mole)를 가한다.
혼합물의 온도를 10℃로 올린 후 다시 -30℃로 냉각시키고 용액 B와 혼합한다.
용액 B:
칼륨 t-부틸레이트(14.5g, 0.13mole)를 실온에서 교반하면서 무수 DMF(150ml)중에 용해시킨다. 온도를 -40℃로 내리고 에틸 이소시아노메틸 카복실레이트(14.3ml, 0.13mole)를 가한다. -40℃에서 10분동안 교반시킨 후 이 용액을 용액A에 가한다.
최종 혼합물을 외부적으로 냉각시키지 않으면서 30 내지 60분동안 교반시킨다. 아세트산을 가하여 과량을 염기를 중화시킨 후, 진공하에서 증발시켜 DMF를 제거한다.
그 다음 암색 오일성 잔사를 HO/EtAc-100ml/30ml로 처리한다. 엷은 결정으로서 조 생성물의 침전물을 수득한다.
조 생성물중의 출발물질을 4N NaOH를 갖는 CHCL용액으로 추출하여 제거한다.
최종 수율은 19.8g이다. 융점:158 내지 159℃.
1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소프로필-2,3-디옥소-퀴녹살린 및 3-이소시아노메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 유사한 방법으로 4,5-디하이드로-5-이소프로필-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-옥소-이미다조[1,5-a]퀴녹살린(융점:214내지 215℃)을 제조한다. (화합물 2).
1,2,3,4-테트라하이드로-1-이소프로필-2,3-디옥소-퀴녹살린 및 3-이소시아노메틸-5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸로부터 유사한 방법으로3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다졸[1,5-a]퀴녹살린(융점:168 내지 170℃)을 제조한다. (화합물 3)
5-클로로-1,2,3,4-케트라하이드로-1-이소프로필-2,3-디옥소-퀴녹살린 및 5-사이클로프로필-3-이소시아노 메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 유사한 방법으로 6-클로로-3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다조[1,5-a]퀴녹살린(융점:219 내지 221℃)을 제조한다. (화합물 4)
4-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-2,3-디옥소-피리도-[2,3-b]피라진 및 에틸 이소시아노아세테이트로부터 유사한 방법으로 에틸 4,5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다조[1,5-a]-피리도[2,3-e]피라진-3-카복실레이트(융점:176내지 177℃)를 제조한다. (화합물 5)
[실시예 6]
3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다조[1,5-a]퀴녹살린
에틸 4,5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다조-[1,5-a]퀴녹살린-4-카복실레이트(3g), 사이클로프로필카복스 아미드옥심(5g) 및 분쇄된 분자체 4A(6 내지 10g)의 혼합물을 Na(200mg)을 먼저 용해시킨 100% EtOH(50ml)에 가한다. 혼합물을 환류온도에서 2시간동안 교반시킨 후 실온으로 냉각시키고 CHCl(50ml)을 가해 침전된 생성물을 용해시킨 후, 여과지 보조제의 패드를 통하여 여과시키고 여액을 진공하에서 증발시켜 약 15ml용적으로 감소시킨다. 그 다음 감소된 여액에 물(50ml)을 가한다. 여과시켜 백색 결정으로서 표제 화합물의 침전물을 수득한다. (2.7g)
융점: 206 내지 207℃(화합물 6)
유사하게 에틸 4, 5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다조[1,5-a]퀴녹살린-3-카복실레이트 및 메틸카복스 아미드옥심을 반응시켜 4,5-디하이드로-5-이소프로필-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-옥소-이미다조[1,5-a]퀴녹살린(융점:222 내지223℃)을 제조한다. (화합물 7) 유사하게 에틸-4,5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다졸[1,5-a] 퀴녹살린(융점: 222 내지 223℃)을 제조한다. (화합물 7)
유사하게 에틸-4,5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다졸[1,5-a]퀴녹살린-3-카복실레이트 및 메톡시 메틸 카복스아미드옥심을 반응시켜 4,5-디하이드로-5- 이소프로필-3-(3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-옥소-이미다조[1,5-a]퀴녹살린(융점: 195 내지 196℃)을 제조한다. (화합물 8).
유사하게 에틸 4,5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다조[1,5-a]피리도[2,3-e]피라진 및 사이클로 프로필 카복스아미드옥심을 반응시켜 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다조-[1,5-a]피리도[2,3-e]피라진(융점:221 내지 223℃)을 제조한다. (화합물 9)

Claims (11)

  1. 일반식(Ⅰ)의 이미다조퀴녹살린 화합물.
    Figure kpo00010
    상기식에서
    Figure kpo00011
    CO2R 이고;
    R'는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-6-알킬시 메틸이며;
    Figure kpo00012
    R5는 수소, 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-5-이소프로필-4-옥소-이미다조[1,5a]-퀴녹살린인 화합물.
  3. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 중추신경계 질환을 경감시키기에 유효한 양의 제1항의 화합물을 함유하는, 중추신경계 질환의 치료에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 활성 화합물 1 내지 100mg을 함유하는 경구 투여용량 단위형인 약제학적 조성물.
  5. 중추신경계 질환을 경감시키기에 유효한 양의 제1항의 화합물을 상기 질환의 치료가 필요한 사람 이외의 포유동물에게 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 상기 질환의 치료가 필요한 사람 이외의 포유동물을 치료하는 방법.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 중추신경계 질환을 경감시키기에 유효한 양의 제1항의 화합물을 약제학적 조성물 형태로 상기 질환의 치료가 필요한 사람 이외의 포유동물에게 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 상기 질환의 치료가 필요한 사람 이외의 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  7. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여, 제1항의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R3및 -A-는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y는 이탈그룹이다.
  8. 제7항에 있어서, 반응을 알칼리성 조건하에서 수행하는 방법.
  9. 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응성 유도체를 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 R3가
    Figure kpo00014
    인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여, 제1항의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    R'-C(=NOH)NH2
    상기식에서, R3,-A- 및 R'는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 생성시키고, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 NH2OH 또는 다른 아미노화제와 반응시켜 R3가
    Figure kpo00017
    인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여, 제1항의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R3, -A- 및 R'는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 일반식(Ⅸ)의 화합물을 NH2OH와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 생성시키고, 일반식(Ⅹ)의 화합물을 R'-COCl 또는 (R'CO)2O와 반응시켜 R3가
    Figure kpo00019
    인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여, 제1항의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    상기식에서, R3및 -A-는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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