PL141485B1 - Method of obtaining novel pyrrido/1,4/-benzodiazepins - Google Patents

Method of obtaining novel pyrrido/1,4/-benzodiazepins Download PDF

Info

Publication number
PL141485B1
PL141485B1 PL1983241785A PL24178583A PL141485B1 PL 141485 B1 PL141485 B1 PL 141485B1 PL 1983241785 A PL1983241785 A PL 1983241785A PL 24178583 A PL24178583 A PL 24178583A PL 141485 B1 PL141485 B1 PL 141485B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
nitro
pyridinyl
phenyl
model
Prior art date
Application number
PL1983241785A
Other languages
English (en)
Other versions
PL241785A1 (en
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of PL241785A1 publication Critical patent/PL241785A1/xx
Publication of PL141485B1 publication Critical patent/PL141485B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pirydOi[l,4]benzodiazepin, które sa pod¬ stawione na mostkowym atomie azotu rodnikami alkilowymi i aminoalkilowymi. Takie pdrydoben- zodiazepiny wykazuja wlasnosci przeciwdepresyj- ne i moga Ibyc stosowane jako srodki przeciwko depresji.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 907 646 przedstawiono sposób wytwarzania benze¬ nowych pochodnych diazepin, mianowicie dibenzo- [l,4]diazepin podstawionych na mostkowym atomie azotu rodnikami alkilowymi lub aminoddalkilowy- mi. Sposób wytwarzania tych zwiazków wedlug cytowanego opisu polega na reakcji odpowiedniej o-acyloaminodifenyloaminy z odwadniajacym srod¬ kiem kondensujacym, takim jak np. kwas polifo- sforowy. Zwiazki te, wedlug informacji w wyzej wymienionym opisie, wykazuja blizej nieokreslone wlasnosci terapeutyczne, W japonskim opisie patentowym 73i/43 520 (C.A. 80, 133 501 n) rzedstawiono 6-fenylo-2,3,4,4a-tetra- hydro-llH-pirydo[2,3-bl41,4]ibenzodiazepiny, nie- podstawione na mostkowym atomie azotu, wyka¬ zujace aktywnosc przeciwdrgawkowa. Wytwarzano je z 2-amino-5-chlorobenzofenonu i ornityny w sro¬ dowisku alkoholowym zawierajacym organiczna zasade w obecnosci kwasu sulfonowego.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych zwiazków, które aczkolwiek zawieraja pier¬ scien diazepiny, róznia sie od zwiazków znanych 10 15 20 25 30 zarówno budowa jak i wlasnosciami uzytkowymi, W procesie wytwarzania pirydo£l,4]ibenzodiazepiin wedlug wynalazku na róznych etapach wytwarzane sa nowe zwiazki posrednie, przedstawione ogólnym wzorem 1, w którym Q oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe —NRiR2, R1 i R* ozna¬ czaja nizsze grupy alkilowe albo razem z sasia¬ dujacym atomem azotu tworza heterocykliczna re¬ szte taka jak grupa 1-ftalimidowa, 4Hmor£olinylo- wa, 1-pirolidynylowa, 1-piperydynylowa, l^pipera- zynylowa ewentualnie podstawiona w pozycji 4, R8 oznacza grupe nitrowa, grupe aminowa lub gru¬ pe aroiloaminowa, na przyklad ArC/O/NH-^ Ar oznacza grupe 2- lub 3-tienylowa, 2-, 3- lub 4-pi- rydynylowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona 1—3 rodnikami takimi jak chlorowiec, nizsza gru¬ pa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa tri- fluorometylowa lub grupa nitrowa, które moea by£ takie same lub rózne, alk1 oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy zawierajacy 1—8 atomów wegla, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1—r2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa li które moga byc takie same lub rózne; sluza one zarazem do wytwarzania ich soli addycyjnych z kwasami, Ogólnie biorac, w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie fenylonitropirydynoaminy podstawio¬ ne na pojedynczym mostkowym aitomde azotu rod- 141 4853 141 485 4 nikiem alkilowym lub rodnikiem —alk1NR1R2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, z wylaczeniem atomu, wodoru, rodnik nitrowy re¬ dukuje sie do aminowego, a ten rodnik aminowy aroiluje sie. Otrzymany tak aryloamid cyklizuje sie do podstawionej fenylem pirydo(l,4]benzodiazepiny o wzorze 8, w którym Ar, Y, Z, alk1 i Q maja znaczenie podane powyzej dla zwiazku o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 8 sa srodkami przeciw de¬ presji za wyjaitkiem tych, w których Q oznacza grupe l-fitalimidowa, aitom chlorowca i niektóre piperazyny zablokowane lub zabezpieczone w po¬ zycji 4, przy czym wszystkie te wyjatki mozna przetwarzac w inne zwiazki o wzorze 8, które mo¬ ga sluzyc jako srodki przeciw depresji, jak to opi¬ sano ponizej.Jak wskazano we wzorze 8, lokalizacja atomu azotu w pierscieniu pirydyny moze ulegac zmianie, jak to zilustrowano we wzorach 8a, 8b, 8c i 8d, które wszystkie sa objefte wzorem 8. I tak 6-arylo- -llHHpirydo[2,3Hb][l,4]ibenzodiazepiny objete wzo¬ rem 8 posiadaja wzór 8a, 6Harylo-ilH-pirydo(3,4-b]- [l,4]ibenzodiazepiny objete wzorem 8 posiadaja wzór *8b, 10-arylo^5H-ipirydo(4,3Hb][1,4)benzodiazepi- ny objete wzorem 8 posiadaja wzór 8c, a 10-arylo- -5Hnpirydo[3,2-b]{l,4],benzodiazepiny objete wzorem 8 posiadaja wzór 8d.Jak zostanie to wyjasnione ponizej, przez ozna¬ czenie okreslonej w sposób ogólny pozycji atomu azotu w pierscieniu pirydyny moze ulegac Emianie, amino- i aroiloamino-N-fenylopirydynoaminy obje¬ te nim i potrzebne do wytworzenia odpowiadaja¬ cych zwiazków o wzorach 8a, 8b, 8c i 8d, charak¬ teryzuja sie odmienna pozycja atomu azotu w pier¬ scieniu pirydyny. Wzór 1 obejmuje odmiany Iw, lx, ly i Iz przedstawiajace wszystkie mozliwe do wykorzystywania w sposobie wedlug wynalazku pozycje atomu azotu w pierscieniu pirydyny wzgledem pozostalych podstawników, przy czym we wzorach tych alk1, Y, Z, R8 i Q maja znacze¬ nie podane powyzej dla zwiazku o wzorze 1.W dalszej definicji symboli stosowanych w opi¬ sie, okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza rodniki weglowodorowe o prostym i rozgalezionym lancuchu zawierajace do 1—8 atomów wegla, na przyklad rodniki takie jak metylowy, etylowy, pro¬ pylowy/ izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, trzeciorzedowy butylowy, amylowy, izoamylowy, n- -heksylowy, n-heptylowy i n-oktylowy oraz podob¬ ne. Rodnik typu „nizszej grupy alkoksylowej" po¬ siada wzór „0-nizsza"grupa alkilowa".Okreslenie „alk1" oznacza prosty lub rozgalezio¬ ny laczacy lancuch weglowodorowy zawierajacy i—$ atomów wegla, na przyklad metylen (-CH2-), etylen (-CI^-CHj-), propylen O-CH2CH2CH2-), etyli- den (-CH/CHt/-), 1,2-propyliden (-CH/CH^-CH2-) albo C-^Hj-CH/CHa/-), izopropyliden (-G/CHs/2-) albo 1,3-butylen (-CH/CH/-CHaCHi-) i podobne.Okreslenie „chlorowiec" obejmuje chlor, brom, fluor oraz jod, korzystnie chlor, broin i fluor.Okreslenie „podstawiona w pozycji 4 grupa 1-piperazynyIowa" odnosi sie do rodnika pipera- zynowego podstawionego w pozycji 4 nizsza grupa alkilowa, grupa alkoksykarbonylowa, albo tez do¬ wolna inna grupa blokujaca, która mozna nastepnie ( usunac otrzymujac miepodsftiawiony rodnik pipera- zynowy.Przez „sole addycyjne z kwasami" rozumie sie sole utworzone z pirydOi[l,4]ibenzodiazepinami oraz 5 nitro-, amino- i aroiloamino-N-fenylopirydynoami- nami, które mozna otrzymywac w sposobie wedlug wynalazku w toku reakcji wzglednie w celu ula¬ twienia wyodrebnienia albo oczyszczenia dowolne¬ go zwiazku, albo w toku wytwarzania dowolnego 10 preparatu farmaceutycznego, który wykorzystuje dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami. Przykladami soli addycyjnych z silny¬ mi kwasami sa sole tworzone z kwasem solnym, siarkowym, fosforowym i im podobnymi. Przykla- 15 darni soli addycyjnych ze slabymi kwasami sa sole tworzone z kwasem fumarowym, maleinowym, szczawiowym i im podobnymi. Farmaceutycznie do¬ puszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami sa sole tworzone z kwasami, które nadaja sie do po- 20 dawania ludziom.Sole zwiazków o wzorze 1 i o wzorze 8 mozna przeksztalcic w wolna zasade przez podzial po¬ miedzy rozpuszczalnik taki, jak chlorek metylenu a wodny roztwór zasady takiej, jak wodorotlenek 25 sodowy i odparowanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem warstwy rozpuszczalnika.W celu ustalenia aktywnosci jako srodków prze¬ ciw depresji pirydo[l,4]ibenzodiazepin podstawionych rodnikami alkilowymi i aminoalkilowymi, wytwo- 30 rzonych sposobem wedlug wynalazku poprzez zwiazki posrednie o wzorze 1, zastosowano sposób, jaki opisali E. L. Englehardt i in., J. Med. Chem. 11 (2): 325 (1968). Badany zwiazek podawano w dawce 20 mg/kg pieciu doroslym myszom (szczep 35 ICR-DUB) dootrzewnowo na 30 minut przed po¬ daniem ptotycznej dawki (32 mg^kg, dootrzewno¬ wo) tetrabenazyny (w postaci soli, jako metanosul- fonian). W trzydziesci minut pózniej u kazdego zwierzecia oceniano wystepowanie lub brak cal- 40 kowitego zamkniecia powiek (ptoza). Dla kazdego badanego zwiazku mozna ustalic ED50 (dawke sku¬ teczna dla 50P/o przypadków) dla blokowania wy¬ wolywanej przez tetrabenazyne ptozy u myszy, wykorzystujac metode, jaka podali Lichtfield i in., 45 J. Pharmacol. Ex. Therap. 96: 99—113 (1949).Przedmiotem wynalazku jest nowy i skuteczny sposób wytwarzania pirydo[l,4]benzodiazepin, które sa podstawione na pojedynczym mostkowym atomie azotu rodnikami alkilowymi i aminoalkilowymi. 50 Dodatkowe przedmioty i korzysci wynikajace ze stosowania sposobu wedlug wynalazku stana sie oczywiste z podanego ponizej opisu korzystnej rea¬ lizacji sposobu wedlug wynalazku oraz zalaczo¬ nych zastrzezen patentowych. 55 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pirydoi[l,4]ibenziadiazepin o wzorze 8, w którym Q oznacza atom wodoru, grupe -NRXR2 ltib atom chloru, R1 i R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe al¬ bo razem z sasiadujacym atomem azotu tworza so heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftalimido- wa, 4-morfolinylowa, 1-pirolidynylowa, 1-piperydy- nylowa lub podstawiona w pozycji 4 grupa 1-pipe- razynylowa, Ar oznacza grupe 2- lub 3-tienylowa, 2-, 3- albo 4-pirydynylowa, fenylowa lub fenylowa J5 podstawiona i do 3 rodników takich jak atom141 485 6 chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa al- koksylowa, grupa trifluorometyiowa lub nitrowa, które moga byc takie same lub rózne, alk1 ozna¬ cza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodoro¬ wy zawierajacy 1—B atomów wegla, Z oznacza 5 atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alki¬ lowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1—2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylo¬ wa i które moga byc takie same lub rózne, oraz 10 ich soli addycyjnych z kwaisami charakteryzujacy sie tym, ze aniline o wzorze 7, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, pod¬ daje sie reakcji z halonitropirydyna o wzorze 6, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a halo 15 oznacza atom chlorowca, i otrzymuje sie nitro-N- ^fenylopirydynoamine o wzorze 5, w którym R, Yi Z maja wyzej podane znaczenia, po czym zwia¬ zek o wzorze 5, w któryniR oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z odczynnikiem o wzorze Q- 2° -aik*-chlorowiec, w którym Q oznacza atomuwodo- ru, atom chlorowca lub grupe -NRXR2, przy; czym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymuje sie nitro-Nnoodstawiona-N-fenylopirydynoamine o wzorze 4, w którym alk1, Y i Z maja wyzej po- 25 dane znaczenie, zas Q ma odpowiadajace uzytemu odczynnikowi, po czym zwiazek o wzorze 5, w któ*- rym R oznacza nizsza grupe; alkilowa^ albo zwiazek o wzorze 4 (w którym Q moze miec dowolne z wyzej podanych znaczen wlacznie z atomem wo- 30 doru) poddaje sie redukcji w srodowisku zasado¬ wym i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym alk1, Yi Z maja wyzej podane znaczenie, zas Q ma to samo znaczenie, co w nitrozwiazku przed re¬ dukcja, po czym zwiazek o wzorze 3 poddaje sie * reakcji z (halogenkiem aroilu i otrzymuje sie aroiloamino-Nnpodstawiana-NHfenyloplirydynoamine o wzorze 2, w którym alk1, Y, Z, Ar i Q maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek o wzorze 2 poddaje sie cykiizacji do pirydo{l,4]ibenzodiazepi- 40 ny przy uzyciu srodka cyklizujacego i ewentualnie wytwarzaniu dopuszczalnej farmaceutycznie soli pirydo(l,4]ibenzodiazepiny w wyniku reakcji z od¬ powiednim kwasem.Do opisanego tak w skrócie sposobu wedlug wy- 45 nalazku (patrz takze schemat 1) odnosza sie rów¬ niez podane ponizej dalsze wyjasnienia: W pierwszym etapie, aniline o wzorze 7 i piry¬ dyne o wzorze 6 poddaje sie zwykle reakcji same w temperaturze okolo 120°C lub wyzszej tak dlu- 50 go, az analiza metoda spektrometrii masowej z jo¬ nizacja chemiczna nie wykaze, ze zasadniczo bio¬ rac calkowicie nastapilo tworzenie sie nitro-N-fe- nylopirydynoaminy o wzorze 5. Nie wyklucaa fsie jednak stosowania odpowiedniego nosnika. Niepod- w stawione aminy o wzorze 5 (R=H) odpowiednio wyodrebnia sie przez ekstrakcje podzialowym roz¬ puszczalnikiem takim jak chloroform i krystaliza¬ cje z wodnego roztworu zasady, a nastepnie re¬ krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika. w Aminy podstawione grupami alkilowymi o wzorze 5 (R = nizsza grupa alkilowa) wygodnie wyodreb¬ nia sie przez wytracenie jako chlorowodorki.W drugim etapie niepodstawione aminy o wzorze 5 (R=H) poddaje sie alkiloaminowaniu albo wpro- ^ wadza sie rodniki, które beda prowadzily do „alki- loaminowania" przy uzyciu odpowiedniego odczyn¬ nika o wzorze „Q-alk1^chlorowiec", w którym Q oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe -N- -iftizsza grupa alkilowa/*, grupe inpirolidynylowa, grupe 1-piperydynylowa, podstawiona w pozycji 4 grupe 1-piperazynylowa, grupe 4^morfolinylowa, grupe 1-ftalimidowa lub grupe -N/nizsza grujpa al- kilowa/-CO-nizsza grupa alkilowa, razem z zasada w roztworze z ogrzewaniem, zwykle w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna rozpuszczalni¬ ka, dogodnie toluenu. W reakcji tej mozna jako srodki pomocnicze stosowac wiele srodków, ta¬ kich jak wodorek sodowy jako zasada w aproto- nowym, rozpuszczalniku takim jak dimetyloforma¬ mid, wodorotlenek sodowy jako zasada w dwufa¬ zowej reakcji z zastosowaniem wody i rozpuszczal¬ ników organicznych takich jak chlorek metylenu lub toluen, bez katalizatora lub ^katalizatorami przejsc fazowych takimi jak wyladowanie koro¬ nowe, fale uHtradzwdekowe, czwartorzedowe sole amoniowe; i sole fosfoniowe. Korzystnie jako kata^ lizatory przejsc fazowych stosuje sie czwartorze¬ dowe sole -amoniowe, najkorzystniej bromek tetra- butyloamoniowy. Przebieg reakcji nalezy sledzic przy wykorzystaniu chromatografii cieinkowarstwor wej t/lub analizy metoda spektrometrii masowej z jonizacja chemiczna, „Alkiloaminowane" nitropi- rydynyiofenyloaminy o wzorze 4 mozna oczysz¬ czac przez przemywanie woda, zatezenie, ponowne rozpuszczenie w rozpuszczalniku, korzystnie octa¬ nie etylu, odbarwienie weglem drzewnym, odsacze¬ nie przez zloze celitu i wytracenie jako soli ad¬ dycyjnej z kwasem, a nastepnie rekrystalizacje tej soli z odpowiedniego rozpuszczalnika; Czyste wol¬ ne zasady o wzorze 4 mozna otrzymywac przez podzial pomiedzy rozpuszczalnik a rozcienczony roztwór zasady i odparowanie rozpuszczalnika.W trzecim etapie grupa nitrowa poddawana jest redukcji do grupy aminowej jedna z wielu metod, na przyklad stosuje sie: a) pallad na weglu i wodór, b) zelazo w proszku i kwas octowy, oraz c) cynk w proszku i zasade.Zwiazki o wzorze 3 mozna wyodrebnic jako sole i oczyszczac znanymi sposobami, jak równiez prze¬ prowadzac w wolne zasady sposobami wykorzy¬ stywanymi do otrzymywania wolnych zasad w eta¬ pie drugim.W czwartymi etapie otrzymuje sie aroiloamino- zwiazki* to znaczy aryloamidy o wzorze 2 w wy¬ niku reakcji z odpowiednim halogenkiem ^arottu uzytym w nadmiarze lub z halogenkiem armlu w rozpuszczalniku aprotonowym, na przyklad przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w toluenie lub chlorku metylenu z albo bec zasady w podwyzszonej^-temperaturze Zakonczenie reakcji okresla sie przy wykorzysta¬ niu analizy metoda jonizacyjnej spektrometrii ma¬ sowej i/lub widma NMR, Surowy benzamid oddzie¬ la sie od zanieczyszczen róznymi sposobami prze¬ mywania i ekstrakcji na koniec do rozpuszczalnika organicznego i roztwór ten odbarwia sie i odpa-141 485 rowuje do sucha. Benzamidy te mozna dalej oczy¬ szczac wykorzystujac chromatografie kolumnowa i wytracanie lub rekrystalizacje z odpowiedniego rozpuszc»alm1ka.W piatym etapie aryloamidy o wzorze 2 cyklizuje sie przez ogrzewanie ze srodkiem sprzyjajacym cyklodehydrataeji, takim jak tlenochlorek fosforu lub polltewas fosforowy i otrzymuje sie pirydo[l,41- benzodiazepiny o wzorze 8, które oddziela sie od materialów wyjsciowych i zanieczyszczen odpo¬ wiednimi sposobami, zwykle jako sól addycyjna z kwasem.Kompletne oczyszczenie zwiazków posrednich na róznych etapach procesu wytwarzania nie zawsze jest konieczne, jak to zilustrowano w przykladzie L3tVtt.Zwiazki o wzorze 8, w którym Q oznacza grupe 1-ftalimidowa, mozna poddawac reakcji z hydrazy¬ na lub kwasem otrzymujac wykazujace aktywnosc jako srodki przeciw depresji pirydo[l,4]benzOdiaze- ptoiy, W których Q oznacza gtiKpe -NiR^*, w któ¬ rej ft1 1 fc* obydwa oznaczaja atom wodotfu.Zwiazki o Wzorze 8, w którym Q oznacza pod¬ stawiona w pozycji 4 grupe l^piperazynylowa z podstawnikiem takim Jak nirz.-bu1*ksykatfbonyl * moizna prtelksatalclc w p5ryd wykazujace aktywnosc Jako srodki przeciw de- pnesji, w których Q oznacza grupe 1-jpdiperazyinyflo- wa, ptfzefc liydroHze kwasowa.Ewia^ki o iwzarze 8, *w którym Q oznacza atom chlorowca mozna przeksztalcic w pirydo[l,4]benzo- diaaepitty wykazujace aktywnosc Jako srodki prze¬ ciw depresji, tf których Q oznacza grupe -NRW, w wyniku reakcji z odpowiednia amina.Wytwarzanie nowych zwiazków posrednich o wzorze 1 oraz nowy proces wytwarzania pirydo- p,41benzodiazepin sposobem wedlug wynalazku przedstawiono w bardziej wyczerpujacy sposób w podanych ponizej przykladach. Struktury zwiazków posrednich zestawiono w Tablicach 1—3, zas struk¬ tury piirydo[l,4]benzodiazepin zestawiono w Ta¬ blicy 4. Jednakze zakres wynalazku nie ogranicza sie do przedstawionych przykladów i wzorów.Przyklad t Wytwarzanie 3-nitro-N-fenytó-2- -pirydynoaminy.Mieszanine 15 g (0,10 mola) 2-chloro-3-nitropiry- dyfty i 9,3 g (0,10 mola) aniliny ogrzewa sie na laini olejo^rej w temperaturze okolo 120°C przez 30 minut. Widmo masowe próbki pobranej po 15 minutach wykazalo glównie obecnosc tytulowego zwiazku. ^Produkt podzielono pomiedzy chloroform a wodny roztwór zasady (wodorotlenku sodowego).Wódiiy roztwór przemyto dwukrotnie chlorofor- mem^tfkstraloty chloroformowe przemyto raz roz¬ tworem chlorku sodu-wodoroweglan sodu, wysuszo¬ no nad siarczanem sodu, odsaczono i odparowano otrzymujac 21,5 g czarnego oleju, który zestala sie podczas stania. To ciafo stale rozcierano w eterze naftowym przez 1 godzine. Pozostaly osad odsaczo¬ no i przemyto tym samym rozpuszczalnikiem i wy¬ suszono na powietrzu otrzymujac 18,7 g produktu (wydajnosc 87*/&). Osad rekrystalizowano z cyklo¬ heksanom!. Badanie widma NMH potwierdzilo strukture tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 172—174PC, Analiza elementarna: obliczono dla Ci#H*Ns02: C 61£9; H 4,22; N 19,53 znaleziono C 61,48; H 4,19; N 19,50 Przyklad Ila do d. Postepujac w sposób opi- 6 sany w przykladzie I i wprowadzajac na miejsce aniliny w równowaznych molowo ilosciach naste- pujace zwiazki: p-metyloanlline, m^metoksyionlline, io p-chloroanfltne, oraz p^Mfomoaniljne, otrzymuje sie: a) N-t'4Hmetylofenylo/-3-niitro-2-pirydynoamine b) N-/3-metoksyfenylo/-3^nitro-2^irydynoamine, 1S c) NnA4^chiOTOfenylo/-3-nitro-2ipirydynoamine oraz d) N-^-bromofenyLo^-S-nitro^-pirydynoamine.Przyklad nia do e. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie I i wprowadzajac na miejsce 2-chloro*3-nitro-pirydyny w równowaznych molo- 20 wo ilosciach nastepujace zwiazki: 2-€hlOTOH3-nitro-ó-metoksypirydyne, 3-chlOTO-4-nitropirydyne, 2-metoksy-4*nitro-5-chloropirydyne, 3-nitro-4-chioropirydyne, oraz 25 2-ni/tro-3-chloropirydyne, otrzymuje sie: a) 5-metoksy-3~nitro~N-fenylo-2-pirydynoamine, b) 4-nitro-N-fenylo-3Hpirydytioamine, c) 6-ime(toksy-4^nitro-N-fenylo-2^piryDlynoamine, 30 d) 3nnitroMN-fenylo-4-pirydynoamine, e) 2-nitro-N-fenylo^3-pirydynoamine.Priyklad IV* Postepujac w sposób opisany w przkladzie I i wprowadzajac jednoczesnie na miej¬ sce aniliny i 2-chloro-3-nifcroptrydyny w równowaz¬ ac nych molowo ilosciach odpowiednio nastepujace zwiazki: p-metyloaniime, oraz 3-chloro-4-nitropirydyne, otrzymuje sie: 40 NV4-metylofenylo/-4-nitro-3^)irydynoamfoie.Przyklad Va do f. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie I i wprowadzajac na miejsce 3-nitro-2-chioropirydyny w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: 45 2-chloro-3-ni*ro-4-metylopirydyne, 2-chioro«3-nitro-6Hiietylopirydyne, 2-chloro-3-nitro-6-metylopirydyne, 2^chloro-3^nistro-5,6-dim€tylopirydyne, 2-chloro-3--nitro-6-metok3ypirydyne, oraz so 4-chloro-3-nitro-2«^netylopirydyne, otrzymuje sie: a) 4-metylo-3-nit3Po-N-fehylo-2-pirydynoamine b) 5Hmetylo-3-nitro-N-fenylo-2Hpirydynoamine c) 6*metylo-3Hnitro-N-fenylo-2ipirydynoamine 55 d) 5,6^dimetylo^3-nit!ro-N-xfenylo-2-plrydynoamine, e) 6-metoksy-Q^nitro-N-fenylo-2ipirydynoamine, oraz f) 2-4netylo-3-nitro-N*fenyio-4-pirydynoamine.Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku N- w -metylo^-nitro-N-fenylo-i-pirydynoaminy. Do 59 g (0,55 mola) N-metyloanilmy, mieszanej i ogrzanej do temperatury 115—120°C w atmosferze azotu do¬ daje sie w czterech porcjach w odstepach co 15 minut 79 g (0,50 mola) 2-chloro-3-nitropirydyny. te Roztopiony material utrzymuje sie przez 1 godtine141 485 9 10 w temperaturze 120—425°C, a nastepnie wylewa sie do 700 ml rozcienczonego wodnego roztworu kwasu solnego. Wytracony osad zbiera sie przez saczenie i suszy sie. Otrzymane cialo stale suszy sie i retorystaiiizuije jako chlorowodorek z nasyconej gazowym chlorowodorem mieszaniny octanu etylu- -eter etylowy, otrzymujac 88,3 g produktu w po¬ staci zóltego ciala stalego (wydajnosc 66%). Czesc rekrystalizuje sie z mieszaniny octan etylu-alkohol etylowy, otrzymujac zólte cialo stale o temperatu¬ rze topnienia 181—182°C, z wystepowaniem przejsc fazowych w zakresie 165—170°C i w temperaturze 179°C.Analiza elementarna: obliczono dla C^Hi^NgOjgCl: C 54,25; H 4,55; N 15,81 znaleziono C 54,23; H 4,58; N 15,91 Przyklad VII. Wytwarzanie N-t/4-chlorofeny- lo/-N-metylo-3^nitro-^2-pirydynoaminy. Do 90 g (0,63 mola) 4-chloro-N-mel;yloaniliny ogrzanej do temperatury 115—120°C, w atmosferze azotu i przy stalym mieszaniu dodaje sie w czterech porcjach w okresie 80 minut 66,3 g (0,42 mola) 2-chloro-3^- -nitropirydyny. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej jeszcze przez 20 minut w temperaturze 115—120°C, temperature podnosi sie do 135—140°C na dodatko¬ wy okres 20 minut. Goracy roztopiony material wy¬ lewa sie do 700 ml 2N roztworu kwasu solnego.Zebrano 96 g czerwonego osadu, który rozpuszcza sie w goracym kwasie octowym i przeksztalca sie w chlorowodorek dodajac eter nasycony chlorowo¬ dorem. Otrzymuje sie 90 g zóltego ciala stalego (wydajnosc 72%). Czesc soli rekrystalizuje sie z mieszaniny octan etylu-alkohol etylowy. Przy su¬ szeniu pod umniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 80°C chlorowodorek dysocjuje z utworzeniem wolnej zasady tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 107^110°C.Analiza elementarna: obliczono dla CibHi*N802C1: C 54,66; H 3,82; N 15,94 znaleziono C 54,49; H 3,80; N 16,06 Przyklad VIII. Wytwarzanie fumaranu N,N- -idimetylOHNV3-nitroH2Hpirydynylo/-iN/Hfenyloipropa- nodiaminy.Mieszanine 6,45 g (0,030 mola) 3-nitro-N-fenylo-2- -pirydynoaminy, 7,2 g (0,0456 mola) chlorku 3-di- metyioamAnopropyiLu, 0,9 g bromku tefcra-n-buty- loamoniowego, 15 ml toluenu i 18,0 g (0,225 mola) dodawanego na koncu 50p/o wodorotlenku sodowe¬ go ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Przeprowadzone po tym badanie metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej wykazalo tylko obecnosc sladów wyjscio¬ wej pirydynoaminy. Po odstaniu przez noc analiza metoda spektrometrii masowej z jonizacja chemi¬ czna wykazala obecnosc wolnej zasady tytulowego zwiazku /ciazar czasteczkowy 301 (M+l)/, a nie wykazala obecnosci wyjsciowej pirydynoaminy /ciezar czasteczkowy 216 (M + l)/. Mieszanine roz¬ ciencza sie wóda i toluenem. Warstwe toluenowa cztery razy przemywa sie woda, suszy sie i zateza.Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roz¬ twór odbarwia sie przez gotowanie z weglem drzewnym. Roztwór saczy sie nastepnie przez zlo- la celitu. Do przesaczu dodaje sie kwas fumaro¬ wy (0,06 mola). Nastepnie dodaje sie alkohol ety¬ lowy, roztwór oziebia sie przez pewien okres i od¬ sacza sie. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-alkohol etylowy otrzymuje sie 4,73 g pro¬ duktu (wydajnosc 40°/o) o temperaturze topnienia 5 128—130°C.Analiza elementarna: obliczono dla Carl^N^: C 57,68; H 5,ai N 13,45 znaleziono C 57,54; H 5,83; N 13,30 Przyklad IXa do j. Postepujac w sposób opi- 10 sany w przykladzie VIII i wprowadzajac na miej¬ sce 3-nitro-N-fenylo-2-pirydynoaminy w równowaz¬ nych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: N-/4-metylofenylo/-3-nitiro-2^pirydynoamine, N-/3-metoksyfenylo/-*3Hnitro-2-pirydynoamine, w 5-metoksy-3-nitro-N-fenylo-2ipirydynoamine, 4Hnitro-NHfenylOH3-pirydynoamine, Nn/4-metylofenylo/-4^nitro-3-pirydynoamine, 6-metoksy-4-nitro-N-fenylo-3-pirydynoamine, 3-nitro-N-fenylo-4Hpirydynoamane, 20 2^nitro-N-fenylo-3-pirydynoamine, N-/4-chlorofenylo/-3-nitro-2npixydynoaimine, oraz N-/4-bromofenylo/-3Hnitro-2Hpirydynoaminel otrzymuje sie fumarany nastepujacych zwiazków: 25 a) N,N-dimetylo-NV4Hmetylofenylo/-N/^/3-nitiro-2- pirydynyloi/propanodiaminy, .b) Nn/I3^metokisyfenylo/^NyN/ndimetylo-N-/3-nitro-2- pirydyriyloyipropanodiaminy, c) Nn/i5^metoksy-3-nii1xo-2ipirydynylo/-sN'yN/-dimety- 30 lo-N-fenylopropanodiaminy, d) N,N-dimetylo-iN%'4-nitro-3ipirydynylo/-N/^fe- nylo-propanodiaminy, e) ^^--diimeitylo^-i^Hmetyllofenylo/H^^-nitro-S- pirydynylo/ipropanodiaminy, 35 f) N-(/,6-imetóksy-4jnitro-3Hpirydynylo/-N/yN/-dimety- lo-Nnfenylapropanodiaminy, g) N,N-dimetylo-NV3-nitro-4-pirydynylo/-N'^feny- lopropanodiaimikiy, h) NyN^dimetylOHN^yBHnitro-S-pliryidynylo/^N^eny- 40 lopropanodiaiminy, i) N^-dimetylo-^^^chlorofenyloZ-N^/S-nitró^- pirydynylo/ipropanodiaminy, oraz j) N,N-dimetylo-N'-/4^bromofenyio/-N/n/13-nitro-2- pirydynylotlpropanodiaminy. 45 Przyklad X. Wytwarzanie 2-/3-//3-nitiro-2-pi- rydynylo/-/fenylo/amino/propylo/-lH-izoiri«dblo-l,3/- /2H/-dionu. Przeprowadza sie reakcje 3^nitró-N-fe- nylo-2Hpirydynoaminy i l-chloro^3-Vl-ftaldmido/pro- panu otrzymujac tytulowy zwiazek. 50 p r z y k l a d XI. Wytwarzanie N-i/3^chloropropy^- lo/-3-niitDX)^NHfenylo-2-piryd3^oaminy. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIII i wprowadzajac na miejsce chlorku 3-di wazna molowo ilosc l,3^dichloroipropanu otrzymuje 55 sie tytulowy zwiazek.Przyklad XII. Wytwarzanie 3-ndtro^N-feny- lo^N-j/N^N/-dimetyloaminopropy,lo/-2-pirydyiioami- ny. Tytulowy zwiazek otrzymuje sie w wyniku re¬ akcji N-/3-chloropropylo/-3-nitro-N-fenyio-2ipiry* 00 dynoaminy iz dimetyloamina.Przyklad XIIIa i b. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIII i wprowadzajac na miejsce chlorku 3-dimetyloaminopropyhi w równo- / waznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: es chlorek 2-dimetyloaminoetylu, oraz141 485 11 12 10 15 20 chlorek 4-dimetyloaminobutylu, otrzymuje sie: a) N,N-dimetylo-N/-v4fenylo/-N'n/3-nitro-2-pirydy- nyloZ-etanodiaimine, oraz b) N,N-dimetylo-NVfenylo/-N'-/3-nitro-2-pirydy- nylo/-butanodiamine.¦Przyklad XIVa do d. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIII i wprowadzajac na miejsce chlorku 3-dimetyloaminopropylu w równo¬ waznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: chlorowodorek 4-t/3Hchloroproipylo/morfoliny, chlorowodorek N^^chloropropylo/piperydyny, chlorowodorek NV3-chloropropylo/pirolidyny, oraz dwuchlórowodorek l-/3-chloropropylO/--4-metylo- piperazyny, otrzymuje sie: a) 3^nitró-N-fenylo-N-/4Hmorfolinylopropylo/-2npi- rydynoamine, b) l3Hnitro-N-fenylo-N-/lipiperydynyopropylo/-2- pirydynoamine, c) 3-nitro-Nnfehylo-N-t/1-pirolidynopropylo/-2- pirydynoamine, d) 3-ni'tro-N-fenylo-(N-/4nBietylopiperazyn-l-ylo- propylo/-2ipirydyooamine Przyklad XVa do f. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIII i wprowadzajac na miejsce 3-nitro-N-fenylo-2ipirydynoaminy w rów¬ nowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: 4-metylo-3-nitro-N-fen3rlo-2-ipirydynoamine, 5-metylo-3-nitro-N-fenylo-2-piirydynoamine, e^iietylo-S^nitro-NHfenylo^-pirydyTioaimine, 5,6-dimetylo-3-nitro-N-fenylo-2-pirydynoamine, eHmetoksy-S^nitro-N-fenylo^Hpiryidynoamine, 2-metylo-3Hnitro-N-fenylo-4-pirydynoamine, otrzymuje sie: a) N-fenylo-N',N'-dimetylo-N-/4Hmetylo-3-oiitro-2- pirydynylo/ipropaoiodiamine, b) N-fenylo-N/,N/Hdimetylo-Nn/5-metylo-3-niitró-2- pirydynylói/ipropanodiamine, ^ e) N-jfenylo-N^N/-dimetylo-NH/6-metylo-3^nitro-2- piirydynylo/lpropanodiaimine, d) N-fenylo-N^N^dimetylo-N-ZS^-dimetylo-S-nitro- -2-pirydynylo/propanodiamine, e) N-fenylo-N^N'-dimetylo-N^Hmetoksy-3-nitro-2- 43 pirydynylo/propanodiamine, oraz f) Nrfenylo-N^N^dimetylo-N^-metylo-S^nitro^- pirydynylo/lpropanodiamine.Przyklad XVI. Wytwarzanie N2V3-/dimety- loammo/propy*lo/-^NMenylo-2,3-pirydynodiaminy. 50 Do rpztworu 3,6 g N^N-»dimetylo-NV3-nitro-2-piry- dynylo/-N-fenylo-p«)paiiodi«iminy otrzymanej w przykladzie VIII, w kwasie octowym w temperatu¬ rze 8Q-ril00°C dodaje sie porcjami w ciagu 5 minut 7 g zelaza w proszku. Reakcja jest egzotermiczna 55 i mieszanine reakcyjna ochladza sie. Badanie wid¬ ma masowego z zastasowaniem jonizacji chemicz¬ nej < wykazuje, - ze reakcja przebiega do konca po uplywie ofcolo 50 miiriut. Po ogrzewaniu jeszcze do¬ datkowo przez 20 minut mieszanine reakcyjna chlo- ** dzi sie, odsacza z pewnymi trudnosciami i przemy¬ wa sie placek filtracyjny chlorkiem metylenu. Po -rozcienczeniu przesaczu woda warstwy rozdziela sie;i wfcrstiwe wodna przemywa sie chlorkiem me¬ tylenu.Polaczone warstwy chlorku metylenu suszy *5 35 40 sie i odparowuje, otrzymujac 1,25 g produktu w postaci oleju (wydajnosc 46,4°/o).Przyklad XVII. Wytwarzanie dwuchlorowo- dorku N2-/!3-/dimetyloamino^propylo/-N2-fenylo-2,3- -pirydynodiaminy. Roztwór 16 g (0,053 mola) N,N- -dimetylo-NV3-nitro-2-pirydynylo/-N'-fenylopropa- nodiaminy (otrzymanej z fumaranu przeksztalcone¬ go w wolna zasade przez podzial pomiedzy wodny roztwór zasady a chlorek metylenu i odparowanie) w 150 ml 9&/o alkoholu etylowego wytrzasano w stozkowym naczynku wagowym do uwodorniania razem z 1,5 g katalizatora uwodorniania w postaci palladu na weglu (5*/o) pod cisnieniem 276 kPa wo¬ doru w temperaturze pokojowej. Mieszanine reak¬ cyjna odsaczono przez celit a przesacz zatezonopod zmniejszonym cisnieniem. Czesc pozostalosci przy uzyciu eterowego roztworu chlorowodoru przepro¬ wadzono w chlorowodorek, który krystalizowano z mieszaniny alkohol etylowy^octan etylu i rekry- • stalizowano z mieszaniny eter izopropylowy-alkohol izopropylowy, otrzymujac zólty produkt w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia 190—192°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla CisIMSUCk: C 55,98; H 7,05; N 16.32 znaleziono C 55,75; H 7,09; N 16,12 Przyklad XVIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XVII i wprowadzajac na miejsce N,N-dimetylo^N/-/3-nitro-2-pirydynyla-N/-fenylo- propanodiaminy w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiajzki: N,N^dimetylo-N/-/4-metylofenylo/-N'-/3Hnitro-2- pirydynylo/propanodiamine, N-/3-metoksyfenylot1N/,iN/-dimetylo-Nn/3-nitro-2- pirydynylo/propanodiamine, ^ N-/5^metolksy43-nitro-2-pirydynylo/-N',N/-dimety- lo-N-fenylopropanodiamine, N,NHdimetylo-NVfenylo/-N'-/3-nitro-2^pirydyny- io/-etanodiamine, N,N-dimetylo-N/-/fenylo/-N'-/3-nitro-2^pirydyny- lo/ibutanodiamine, N,NHdimetylo-N/-/4-nitro-3ipirydynylo/-N/-feny- loA)ropanodiamine, N,N^dimetylo-N/^/4-metylofenylo/-N/-/4-nitro-3- -pirydynylo/|propanodiamine, Nn/2-metoksy-4-nitro-5-pirydynylo/-N/,N'-dime- / tylo-N-fenylopropanodiamine, N,N-dimetylo-N'-/3-nitro-4^pirydynylo/-N-fenylo- propanodiamine, N,N-dimetylo-N%/2-nitro-3-pirydynylo/-N'-feny- lopropanodiamine, N,N-dimetylo-N'n/4^hlorofenylo/-N'-/3-nitro-2- pirydynylo/ipropanodiamine, oraz N,N-dimetylo-N,-/4-ibromofenyloi/-N,-/3-niitro-2- pirydynylo/propanodiamine, otrzymuje sie; a) N2-/3VdiTnetyloaminov1propylo/*N2-/4-metylofe- nylo/-2,3Hpirydynodiamine, b) NV3-/dimetyloaminopropylo/-N2-/3Hmetoksyfe- : nylo/-2,i3-pirydynodiamine, c) N2V3Vidimetyloamino/propyloi/,'5Hmetoksy-N2-fe- nylo-2,3-pirydynodiamine, d) N2-/2^dimetyloaimino/etylo/-N2-fenylo-2,3Hpiry- dynodiamine, e) N2-/4Vdimetyloamino/butylo/-N2-fenylo-2,3ipiry-141 485 13 M dynodiamine, f) N8V3-/dimetyloaminoi/,propylo/-N8-fenylo-3,4-pi- rydynodiaimine, g) N8V3Vdimetyloamino/propylo/-N8-/4-metylofe- nylo/-3,4^pirydynodiamine, h) N8-/3-dimetyloamin nylo-3,4-pirydynodiaimine, i) NW3-AiimetyloaminQ/lpropylo/-N4-fenylo-3,4-pi- irydynodiamine, j) N8H/3Vdimetyloa,mino/propylo/-N8-fenylo-2,3-pi- rydynodiaimine, k) N2n/4-chlorofenylo/-N2n/3-/dimetyloamino/proipy- la/-2,3-pirydynodiamiine, oraz 1) N2-/4-bromofenylo/-N2V3-dimetyloamino/propy- J Przyklad XIX. Wytwarzanie 2-(/3V/3-amino-2- -pkydynylo/fenyloamino/proipylo/^lH-izoindolo-l,3- /2H/dionu. 2i/3-//3-nitro-2-pirydynylOi/lfenyloamino/- /propylo/-lH-izoindolo-l,3/2H/dion redukuje sie wo¬ dorem w obecnosci zastosowanego jako kataliza¬ tor palladu na wejglu w mieszaninie alkohol etylo- wy-octan etylu, otrzymujac .tytulowy zwiazek.Przyklad XX. Wytwarzanie chlorowodorku N2-metylo-N2-fenylo-2,3-pirydynodiaminy. Mieszani¬ ne 6,0 g (0,023 mola) chlorowodorku 2i/NHmetylo- -N-fenylWn3-^nitropiirydynodiaminy, 1,84 g (0,04§ mo¬ la) wodorotlenku sodowego w tabletkach, 6,0 g {0,092 mola) pylu cynkowego w 50 ml 75°/o alko¬ holu etylowego w wodzie ogrzewa sie przez 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna saczy sie przez celit i przesacz gotuje sie z weglem drzewnym przez 20 minut Wegiel drzewny usuwa sie przez odsa¬ czenie i przesacz zateza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Chlorowodorek wytwarza sie poddajac pozostalosc reakcji z eterem nasyconym gazowym chlorowodorem, a nastepnie dwukrotnie krystali¬ zuje sie jako chlorowodorek z mieszaniny alkohol etylowy-octan etylu, otrzymujac 2,5 g stalego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 194—196^.Analiza elementarna: obliczono dla CrflUNjCi: C 61,15; H 5,09; N 17,83 znaleziono C 60,96; H 6,05 N 17,83 Przyklad XXI. Wytwarzanie N2-/4-chlorofe- nylo/-N2-nietylo-2,3-pirydynodiaminy. Do mieszanej mieszaniny 50 ml w stosunku 1:1 kwas octowy : : woda i swobodnej zasady N-/4ncMorofenyio/^N- -metylo-3Hnitropirydynoaniiny otrzymanej w wyniku podzialu 5,0 g chlorowodorku tej zasady pomiedzy chlorek metylenu i wodny roztwór wodorotlenku sodowego i odparowania warstwy chlorku metylenu dodano w jednej porcji 120 ml roztworu chlorku tytanu (o zawartosci okolo 16p/o). Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie alkohol etylowy az do uzys¬ kania roztworu. Z kolei dodaje sie wiecej trój¬ chlorku tytanu porcjami po 20 m^ az do uzyskania trwalego purpurowego zabarwienia (normalny puntot koncowy). Z (koled dodaje sie .rozcienczony roztwór wodorotlenku sodowego w ilosci wystarcza¬ jacej do zalkalizowania roztworu. Otrzymana mie¬ szanine saczy sie przez pelit^ placek filtracyjny przemywa sie chlorkiem metylenu, a wodna czesc przesaczu ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Wszy- stwie porcje chlorku metylenu laczy sie, suszy i 15 zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Krystalicz¬ na pozostalosc w ilosci 3 g dwukrotnie krystali¬ zuje sie, gotuje sie z weglem drzewnym, jrefcry- stalizujac z mieszaniny benzen-cykloheksan i otrzy- 5 mujac 2 g (wydajnosc 509/o) bezowego ciala sta¬ lego o temperaturze topnienia 101—102,5°C.Analiza elementarna: obliczono dla CuHuNgCl: C 61,67; H 5,18; N 17,98 znaleziono C 61,74; H 5,13; N 17,94 10 Przyklad XXIL Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XVII i wprowadzajac na miejsce N,N-dimetylo-N/n/3HnitrOn2-pirydynylOHN1-fenylo- propanodiaminy w równowaznych molowo ilosciach nasteujace zwiazki: 3^itro-Nnfenylo^H/B-/4-morM^ ^pirydynoamine, 3nnitix)HNHfenylo-N-/3-/l-piperydynyloA)ro{pylo/-2- -pirydynoamine, 3^itro-N-fenylo-N-/3-A-pirolidynylo/propylo/-2- 20 Hpirydynoamine, oraz 3-nitro-N-fenylo-N-t/3-/4-metylo-l-piperazyny-. lo/propylo-2-pirydynoamine, otrzymuje sie: a) N2-/4jmorfolinylOi/propylo/-N2-ifenylo-2,3ipirydy- 25 nodiamine, b) N2-fenylo-N2-/l^pi(^erydynylo^propylo-2,3-piry- dynodiamine, c) NMenylo-N2-i/il-piroUdynylo/propylo-2y3-pirydy- nodiaimfine, 30 d) N2V/4-metylo-l^iperazynylo/propyIo/-N1-fenyIo- -2,3^pirydynodiamine. , Przyklad XXIII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XVII i wprowadzajac na miej¬ sce N^-dimetylo-N^-nitro^-pirydynyloZ-N^feny- 35 lopropanodiaminy w równowaznych molowo ilo¬ sciach nastepujace zwiazki: N^fenylo-N/,N/-dimetylo-N-/4Hmetylo-3-nitro-2- Hpirydynylotlpropanodiamine, N^fenylo-N/,N/-dimetylo-N-/5nmetylo-3-nitro-2- 40 -pirydynylo/propanodiamine, N-fenylo-N^N/-^iimetylo-N-/6Hiietylo^^^tK-2- -pii^dynylo/propanodiamine, N-fenylo-^^^dimetylo-Nn/S^-dimetylOrS-nitro- -2Hpirydynylo/propanodiamine, « N-fenylo-N/,N,-dimetylo-N-/6-roetolksy-3Hnitro-2- ^pirydynylo/propanodiamine, oraz N-fenylo-N',N/^dimetylo-N-/2Hmetylo-3-nite-4- ipirydynylo/propanodiamine, otrzymuje sie: 50 a) NV3-amino-4-metylo-2^pirydynylo/-N/,N/-dime- tylo-N-fenylopropanodiamine, Id) N-/3-ammo-5^metylo-2-pirydynylo/-N^N'-dIme- tylo-N-fenylopropanodiamine, c) N-t^^mino-e-metylo^-pirydynyloZ-N^N^dime^, 55 tylo^Nnfenylopropanodiamine, d) N^-ammo-5i6-dimetylo^Hpirydynylo/-N',N'- ,.. -dimetylo-N-fenylopropanodiamine, e) N-/3-amino-6-metoksy-2-pirydynylo/-N',N/-dime^ tylo-N-fenylopropanodiamine, oraz 60 f) N-/3-amino-2^metylo-4^irydynyioV,-N',N/^dime^ tylo-N-fenylopropanodiamine.Przyklad XXIV. Wytwarzanie fumaranu N- -/2V^n/dimetylp-ammoAropylo/fenyloamino/-3- -pirydynylo/benzamidu (1,5:1). Do mieszanego roz- «5 tworu 3,0 g (0,011 mola) N2^3H/dimetylo-amino/pro-141 485 15 16 pylo/-N2-fenylo-2,3-pirydynodiaminy i 1,8 g (0,018 mola) trietyloaminy w 50 ml suchego chlorku me¬ tylenu w atmosferze azotu dodaje sie kroplami w temperaturze 15—20°C 2,4 g (0,017 mola) chlorku benzoilu. Mieszanine miesza sie przez okolo 3 go- 5 dziny w temperaturze pokojowej, po czym przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej stwier¬ dza sie calkowite przereagowanie wyjsciowej pi- rydynodiaminy. Mieszanine reakcyjna odsacza sie, a przesacz przemywa sie kolejno jeden raz woda, io dwa razy wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego (pH 14) i ponownie woda, po czym wod¬ nym roztworem chlorku sodu. Warstwe chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i za- teza sie na obrotowej wyparce. Pozostalosc skla- 15 dajaca sie glównie z wolnej zasady tytulowego zwiazku poddaje sie reakcji z kwasem fumarowym w mieszaninie octan etylu-alkohol etylowy, otrzy¬ mujac fumaran, który rekrystalizuje sie z miesza¬ niny octan etylu-alkohol etylowy, otrzymujac 1,4 g 20 bezowego ciala stalego o temperaturze topnienia 131—132,5^.Analiza elementarna: obliczono dla C^H^NiO?: C 63,49; H 5,88; N 10,21 znaleziono C 63,36; H 5,87; N 10,17 25 Przyklad XXV. Wytwarzanie N-(/2-//3-/dime- tyloanlinó/^pró|pylo/fenyloamino/-i3-pirydynylo/ben- zamidu. Mieszanine 10,8 g (0,05 mola) 3-nitro-N- -fenylo-2-pirydynoaminy, 11,9 g (0,075 mola) chlor- 30 ku 3-dimetyloaminopropylu, 32 g (0,4 mola) 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego ii g bromku tetra-n-Jbutyiloamoniowego w 22 ml toluenu ogrzewa sie przez 4 godziny w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine rozciencza 35 sie toluenem i woda i przetwarza sie jak opisano w przykladzie 8, otrzymujac surowa N,N-dimety- lo-NV3-nitro-2-pirydynylo/-N'-fenylopropanodia- mine w postaci oleju. Czarny olej miesza sie z 13 g (0,20 mola) pylu cynkowego, 2 g wodorotlenku so- *o dowego w tabletkach, 75 ml absolutnego alkoholu etylowego i 25 ml wody i ogrzewa sie przez 1 go¬ dzine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine odacza sie, przemywa toluenem i od¬ parowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpusz- ^ cza sie w chlorku metylenu, suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i traktuje weglem drzewnym. Do przesaczu (objetosc ok. 100 mi) dodaje sie 10,6 g (0,075 mola) chlorku benzoilu i mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie lagodnie pod chlodnica zwrotna so az do chwili, gdy badanie widma masowego wy¬ kaze, ze reakcja przebiega do konca.Nastepnie dodaje sie niewielka ilosc metanolu (2—H3 ml) i ekstrahuje sie przemywajac dwukrot¬ nie roztworem wodoroweglanu sodowego, a nastep- 55 nie ekstrahuje sie wodne przemywki jeden raz chlorkiem metylenu. Z kolei dodaje sie toluen i mieszanine odparowuje sie otrzymujac olej, który stanowi surowy N^/a-Z/S-i/dimetyloamino/propylo/- /iferiylo-amino/-3ipirydynylo/ibenzamiid. Olej ten roz- °° puszcza sie ponownie w 50 ml toluenu. Do roz¬ tworu tego dodaje sie 50 ml alkoholu izopropylo¬ wego zawierajacego 7,5 g chlorowodoru. Z kolei dodaje sie wegiel drzewny i jako pomoc filtracyj¬ na : eelit i mieszanine reakcyjna miesza sie przez ®5 noc, po czym odsacza sie ja, placek filtracyjny przemywa sie alkoholem izopropylowym i odpa¬ rowuje sie otrzymujac czarny olej. Olej dzieli sie stosujac chlorek metylenu i 2N wodny roztwór kwasu solnego.Warstwe chlorku metylenu ekstrahuje sie jeden raz 2N kwasem solnym i wodna warstwe ekstrahu¬ je sie raz toluenem. Polaczone warstwy wodne po¬ kryto toluenem i zalkalizowano 50°/o roztworem wodorotlenku sodowego. Warstwe wodna ekstrahu¬ je sie dwukrotnie toluenem. Toluenowe roztwory przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodowego i czesciowo odparowuje dajac roztwór wysuszona azeotropowo. Z kolei dodaje sie roztwór 7,5 g chlorowodoru w 50 ml alkoholu izopropylowego i mieszanine traktuje sie weglem drzewnym. Mie¬ szanine odsacza sie, przemywa sie alkoholem izo¬ propylowym i przesacz odsacza sie otrzymujac czar¬ ny olej. Olej miesza sie w mieszaninie 100 ml ace¬ tonu — 10 ml alkoholu izopropylowego przez oko¬ lo 60 godzin i w tym czasie tworzy sie zawiesina stalego produktu. Nastepnie dodaje sie octan ety¬ lu (200 ml) i mieszanie kontynuuje sie przez 1 go¬ dzine. Staly produkt oddziela sie przez odsaczenie, przemywa sie octanem etylu i suszy sie w atmosfe¬ rze azotu otrzymujac 11 g produktu w postaci zól¬ tego proszku, który metoda spektrometrii masowej i chromatografii cienkowarstwowej zidentyfikowa¬ no jako tytulowy zwiazek. Ogólna wydajnosc w przeliczeniu na wyjsciowa 3- dynoamine wyniosla 54tyo wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVI a do 1. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIV i wprowadzajac na miejsce N2-/3-/dimetyloamiiio/propylo-(/N2-fenylo- ^2,3-pirydynodiaminy w równowaznych molowo ilo¬ sciach nastepujace zwiazki: N2-/3-/dimetyloamino/propylo/-N2-/4-metylofeny- l'o/n2,3^pirydynodiaimine, N2V3^/dimetyloamino/propylo/-N2-i/i3-metoksyfe- nylo/n2,3Hpirydynodiamine, N2-/3Vdimetyloamino/propylo/-5-metoksy-N2-fe- nylo-2,3-pirydynodiamine, N2^/2-/dimetyloamino/etyla/-N2-fenylo-2,3- -pirydynodiamine N2-/4-/diimetyloamino/butylo/-N2-fenylo-2,3- -pirydynodiamine, N8V.3-/dimetyloaminoi/,propylo/N8-fenylo-3,4- ^pirydynodiamine, N8-/3-i/dimetyloamino/propy 1o,/-N8-/4^metylofeny- lo/3,4-pirydynodiamine, N8-/3Vdimetyloamino/propylo/-6Hmetoksy-N8- -fenylo-3,4ipirydynodiamine, N4-/3-dimetyloam!ino/lpropylo/-N4-fenylo-3,4- npirydynodiamine, N8-i/i3-/dimetyloamino/propylo/-N8-fenylo-2,3- -pirydynodiarnine, N2-/4-chlorofenyloi/-N2n/3-/dimetyloamino/pro- pylo/H2,3-ipirydynodiamine, oraz N2n/4-bromofenylo/-N2-/3-i/:dimetyloamino/propy- lo/-2,3^pirydynodiamine, otrzymuje sie: a) N-[2-({3Vdimetyloamino(/i)rQpylo]/4-metylofe- nylo/-amino]-3-pirydynylo]benzamid, b) N-P^-dimetyloamino/propyloli/S-metoksyie- nylo/-amino] -3^pirydynylojibenzamid,141 485 17 18 c) N-[2-[ [3-di'metyloamino/propylo]fenyloamino]-5- -metoksy-3-pirydynylo]benzamid, d) N-[2-[[3-/diimetyloamino/etylo]fenyloamino] -3- -pirydynylo]benzamid, e) N42-[{3-/dimetyloaminoil3utylo]fenyloamino]-3- -pirydynylo]benzamid, f) N-[3n[[3-/dimetyloamino/prapylo]fenyloamino]-4- -^irydynylo]benzamid, g) N-[3-{[3Vdimetyloamino/propylo] /4nmetylofeny- -lo/-amino]-4-pirydynylo]benzamid, h) N-[5-[(3-/dimetyloamino/propylo]fenyloamino] - -6-metotosy-4-pirydynylo] benzamid, i) N-[4-f(3^'dimetylDamino^propylo]fenyloamino] - -3-pirydynylo] benzamid, j) N-[i3-[[3-/dimetyloamino/propylo]fenyloamino] - -2^pirydynylo] benzamid, k) N-[3-{/4K:hlorofenylo,/-i[3H/dimetyloamino/pro- pylo]-amino]-2-pirydynylo]benzamid, oraz 1) Nn[3-[/4-bromofenylo/-i[3-/dimetyloaminov/lpro- pylo]-amino]-2-pirydynylo]benzamid.Przyklad XXVII. Wytwarzanie 1,3-dihydro-N- -[2^[(3-/l,3-diokso-2H-izoindol-2-ylo/propylo]feny- loarmino] -3jpirydynylo]benzamidu. 2-[3-[/3-aimino- -2-pirydynyla'-fenyloamino]propylo]-lH-izoindolo- -l,3-,/2H/-dion poddaje sie reakcji z chlorkiem ben¬ zoilu otrzymujac tytulowy zwiazek.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie N-^-[^'di¬ metyloamino/-propylo/fenylcramino]-3-pirydynylo] - -2-fluorobenzamidu oraz jego szczawianu (1 :1). Do mieszanego roztworu 9,0 g (0,033 mola) N2-(3-/dime- tyloaminol/ipropylo/-N2-fenylo-2,3-:pdrydynodiaminy i 4,0 g (0,040 mola) trietyloaminy w 100 ml suchego chlorku metylenu dodaje sie kroplami w tempera¬ turze 15—20°C 6,1 g (0,038 mola) chlorku 2-fluoro- benzoilu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, a nastepnie prze¬ mywa sie woda. Warstwe chlorku metylenu eks¬ trahuje sie wodnym rozcienczonym roztworem kwasu solnego i warstwe roztworu kwasu solnego oddziela sie i alkalizuje wodorotlenkiem sodowym w tabletkach. Zasadowy roztwór ekstrahuje sie eterem etylowym i warstwe etylowa oddziela sie, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku me¬ tylenu i chromatografuje na kolumnie wypelnionej 450 g obojetnego tlenku glinu. Po elucji porcjami po 400—500 ml w ogólnej ilosci 3 litrów octanu etylu, kolumne eluowano nastepnie 2 litrami mie¬ szaniny metanol-octan etylu (1 :99) porcjami po 400—500 ml i 2 litrami mieszaniny metanol-octan etylu (2 : 98) porcjami po 500 ml. Pozadany mate¬ rial nie wymywa sie calkowicie z kolumny. Ko¬ lumne pozostawia sie do wyschniecia i dzieli sie na czesci. Pozadany produkt ekstrahuje sie z dol¬ nej czesci kolumny, zawieszajac trzykrotnie tlenek glinu w mieszaninie metanol^chlorek metylenu (1 : : 1) i saczac przez lejek z filtrem ze spiekanego szkla. Polaczone przesacze zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc skladajaca sie glów¬ nie z octanu pozadanego produktu dzieli sie miedzy chlorek metylenu a rozcienczony wodorotlenek so¬ dowy. Warstwe chlorku metylenu laczy sie z uzy¬ skanymi z kolumny frakcjami zawierajacymi nie¬ mal czysty produkt i odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 4 g pozostalosci w postaci oleju (wolna zasada tytulowego zwiazku).Wczesniej laczy sie mniej czyste frakcje z koiun- ny, zateza sie i przeksztalca w szczawian w mie- szanienie alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, 5 otrzymujac 1,5 g jasno^bezowego stalego produk¬ tu — szczawianu o temperaturze topnieniax 147— 149°C.Analiza elementarna szczawianu: obliczono dla C2^H2rN405F: C 62,23; H 5,64; N 11,61 10 znaleziono C 61,94; H 5,67; N 11,48 Przyklad XXIX. Wytwarzanie 2-chloro-N- -[2-[[3-/dimetyloamino/própylo]fenyloamino]-3^piry- dynylo]benzamdd'u. Do mieszanego roztworu 9,0 g- (0,033 mola) N2-[3-/dimetyloamino/propylo]-N2-feny- 15 lo-2,3-pirydynodiaminy i 3,9 g (0,038 mola) triety¬ loaminy w 75 ml suchego chlorku metylenu dodaje sie kroplami przy stalym mieszaniu w temperatu¬ rze 15—20°C 6,4 g (0,037, mola) chlorku 2-chloro- benzoilu. Po mieszaniu przez noc mieszanine reak- 20 cyjna przemywa sie woda. Warstwe chlorku me¬ tylenu ekstrahuje sie dwukrotnie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie 25 w eterze izopropylowym, otrzymujac 10 g stalego produktu (wydajnosc 74°/o). Czesc tego stalego pro¬ duktu rekrystalizuje sie z mieszaniny alkohol izo¬ propylowy-eter izopropylowy otrzymujac kremowy staly produkt o temperaturze topnienia 90—92°C. 30 Analiza elementarna: obliczono dla CzsHzsN^Cl: C 67,56; H 6,16; N 13,70 znaleziono C 67,21; H 6,16; N 13,48 Przyklad XXX. Wytwarzanie szczawianu 2- -bromo-N^[24[3-(//,dimetyloamino]-3-pirydynylo]ben- 35 zamidu (1:1).Do mieszanego roztworu 9,0 g (0,0313 mola) N2-[3- -/dimetyloamino/propylo/-N2-fenylo-2,3^pirydyno- diaminy i 4,0 g (0,040 mola) trietyloaminy w 100 ml suchego chlorku metylenu dodaje sie kroplami 40 w temperaturze 15—20°C 8,4 g (0,038 mola) chlorku 2-bromobenzoilu. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna prze¬ mywa sie woda i nastepnie poddaje sie procedu¬ rze ekstrakcji kwas-zasada. Wyodrebniony mate- 45 rial oczyszcza sie metoda chromatografii na. su¬ chej kolumnie, przy uzyciu dwu kolumn 25 mm X X 584 mm wypelnionych tlenkiem glinu (zdezakty- wowanym 10% wagowych rozpuszczalnika stosowa¬ nego do elucji) umieszczonym w poliamidowych 50 rurkach. Kazda kolumne rozwija sie 200 ml mie¬ szaniny benzen-aceton (4 :1) i dzieli sie w zalezno¬ sci od wartosci Rf. Sekcje zawierajace pozadany produkt ekstrahuje sie powtarzajac trzykrotnie za¬ wieszenie tlenku glinu w mieszaninie alkohol-me- 55 tylowynchlorek metylenu (1:1) i odsaczajac przez filtr prózniowy ze spiekanego szkla. Zatezenie prze- saczów daje 6,8 g (wydajnosc 38*/e) oleistej pozo¬ stalosci. Czesc tego rekrystalizuje sie jako szcza¬ wian z mieszaniny tetrahydrofuran-eter izoprópy- 60 Iowy. Po rekrystalizacji z mieszaniny alkohol izo¬ propylowy-eter izopropylowy otrzymuje sie zabar¬ wione kremowo cialo stale, które topi sie z toz^ kladem w zakresie od 140^146°C, po wystapieniu przejscia fazowego w zakresie 135—140°C. •s Analiza elementarna;141 485 19 20 20 obliczono dla C25HwN405Br: C 55,26; H 5,01; N 10,31 znaleziono C 55,22; H 5,14; N 10,56 Przyklad XXXI. Wytwarzanie fumaranu N- ^-[i/iN^metylo-N^fenylo/aminol-S-pirydynyloliben- zamidu. Postapujac w sposób opisany w przykla- 5 dzie XXIV N2-metylo-N2Hfenylo-2,3ipirydynodiaimi- ne (wolna zasade z przykladu XX) poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem benzoilu, otrzymujac tytulowy zwiazek.Przyklad XXXII. Wytwarzanie N-{2*{/N'-me- 10 tylo-NV4-chlorofenylo/aimino]-3-pirydynylo]benza- midu. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIV N«-/4Hchlorofenylo/-N2-metylo-2,3-pirydyno- diamine poddaje- sie reakcji z chlorkiem benzoilu otrzymujac tytulowy zwiazek. 15 Przyklad XXXIII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXIV i wprowadzajac na miej¬ sce Nf^3^imetyloamino(/ipropytlo] ^N*-fenylo-2,3-pi- rydynodiaihiny w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: N1-/4-morlolinylopropylo/-N2-fenylo-2,3Hpirydy- . nodiamine, N*-/l^pijperydynopropylo/-N*-fenylo-2,3-pirydyno- diamine, N*n^Hpiirolidynopropylo/-N2-(fenylo-2,3-'pirydyno- diamine, i NJ-/4Hmetylofenylo-l-piperazynylopropylo/-N8- -fenyl9-2,3-pirydynodiaimine, « otrzymujesie: 30 a) N-[2n[(3-i/4-moTfolino/propylo]fenyloamino]-3- -pirydynylo]benzamid, b) N«l2H;[3-/l-piperydyno/propylo]fenyloamino]-3- rpirydynylo]benzamid, c) N^[2-([3-/l^pirolidyno/propylo]fenyloamino] -Q- -pirodynylojtoenzamid, oraz d) N-{2-[[3-V4-metylopiperazyn-l-ylo-propylo/-fe- nyloamino]-3-piirydynylo]benzamrd.. Przyklad XXXIVa do b. Postepujac w sposób opasany w przykladzie XXIV i wprowadzajac na miejsce chlorku benzooilu w równowaznych molo¬ wo ilosciach nastepujace zwiazki: chlorek 2-tiofenokarbonylu, oraz chlorek 3Htiofenókarbonylu, otrzymuje sie: a) N^[2-[(3VdimetyloammoAxropylo]fenyloainino]- ^3-pirydynylo]-2-tiofenokarboksamid, oraz n) N-(2-([3-/dimetyloaminoi/lpropylo]fenyloamino]- -3-piiydynylo]-3-tiofenokarboksamid.Przyklad XXXV. Wytwarzanie szczawianu ao N^2-P^dimetylc^mLno/p(ropyao]fenyloamino]-3-pi- ry 6,0 g (0,049 mola) kwasu pikolinowegó i 24 g (0,2 mola) chlorku tionylu w 20 ml benzenu ogrzewa sie przez 3 godziny w atmosferze azotu w tempera- 55 turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, wprowadzajac nastepnie azot dla doprowadzenia do cisnienia atmosferycznego. Do pozostalosci dodaje sie suchy benzen (50 ml) i mieszanine ponownie 60 zateza sie na wyparce obrotowej. Pozostalosc (chlo¬ rowodorek chlorku kwasu pikolinowegó) rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu w temperaturze 10— 20°C i dodaje sie do mieszaniny 11,0 g (0,041 mo¬ la) NH3-/dimetyloamino/propylo]-N*-fenylo-2,3-pi- 63 35 40 45 rydynodiaminy, 10 g trietyloaminy, 1 g sproszko¬ wanych sit molekularnych i 70 ml suchego chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po dal¬ szym mieszaniu przez noc chromatografia cienko¬ warstwowa nadal wykazuje obecnosc wyjsciowej pirydynodiaminy. Dodano zatem dalsze 2 g chlor¬ ku kwasu pikolinowegó otrzymanego jak opisano powyzej w 3 g trietyloaminy i mieszanine miesza¬ no przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym nie wykryto juz wyjsciowej pirydynodiami- ny. Mieszanine reakcyjna odsacza sie i przesacz przemywa sie kolejno woda, trzykrotnie rozcienczo¬ nym wodorotlenkiem sodowym (pH=14), woda i nasyconym roztworem chlorku sodu. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodu i zateza sie na obrotowej wyparce. Otrzymuje sie 16 pozostalosci, glównie wolnej zasady tytulowego zwiazku. Dodaje sie 4 g kwasu szczawiowego w alkoholu izopropylowym i otrzymuje sie 144 g (wydajnosc 74%) szczawianu tytulowego zwiazku.Czesc produktu rekrystalizuje sie z mieszaniny al¬ kohol izopropylowy-woda i suszy sie przez noc w temperaturze 56°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Analiza elementarna: obliczono dla C^^NjOs: C 61,92; H 5,85, N 15,04 znaleziono C 61,64; H 5,83; N 14,94 Przyklad XXXVTa i b. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXXV i wprowadzajac na miejsce chlorku benzoilu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: chlorek 3-pirydynokarbonylu, oraz chlorek 4-pirydynokarbonylu, otrzymuje sie: a) szczawian N-(2-[{3^dimetyloamino/propylo]feny^ loamino]-3-pirydynylo]-3Hpirydynokarboksamidu, oraz b) szczawian N^2^[[3^/dimetyloamino/propylo]feny- loamino] -3-pirydynylo]-4-pirydynokarboksamidu.Przyklad XXXVII a do f. Postepujac w spo¬ sób opisany w przykladzie XXIV i wprowadzajac na miejsce N2-(3-/dimetyloamino/propylo]-N2-feny- lo-2,3-pirydynodiaminy w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: N-^-amino-4-imetylo-2-pirydynylo/-N/,N'-dime- tylo-N-fenylopropanodiamine, N-/3-amino-5-metylo-2npirydynylo/-N/,N'-dime- tylo-N-fenylopropanodiamine, Nn/3-amino-6-metylo-2Hpirydynylo/-N',N'-dime- tylo-N-fenylopropanodiamine, N^3^amino-5,6-dimetylo-2'ipifydynylo/-N',N'-di- metylo-N-fenylopropanodiamine, Nn/3-amino-6-metoksy-2Hpirydynylo/-N',N/-dime- tylo-N-fenylopropanodiamine, oraz N-/3-amino-2-metylo-4-pirydynylo/-N',N'-dime- tylo-N-fenylopropanodiamine, otrzymuje sie: a) N-y[2^[£3-/dimetyloamino/propylo]fenyloamino]- -4-metylo-3^pirydynylo]benzamid, b) N-(2-[ [3-/dimetyloamino/propylo]ienyloamino]- -5-metyloH3Hpirydynylo]ibenzaimid, c) N-[2-i[[3^/dimetyloamina'propylo]fenyloamino]- -6-metylo-3Hpirydynylo]benzamid, d) N-[2-[[3n/dimetyloairiino/propylo]fenyloamino]-141 485 21 22 -5;6-metylo-3-pfcydynylo]benzamid, e) N-[2-[[3n/dimetyloamino/propylo] fenyloamino]- -6-metoksy-3-pirydynylo]benzamid, f) N-[4-[[3-dimetyloamino/propylo]fenyloamino]- H2-metylo-3-pirydynylo]ibenzamid.Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie N-{2^[[3-/di- metyloaminoi,«propylo]£enyloamino]-3ipirydynylo]- -2-nitrobenzaimidu. ^-^-/dimetyloamino/propylo]- -NMenylo-2,3-pirydynodiamine poddaje sie reakcji z chlorkiem 2^nitrobenzoilu otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci jasno zóltego ciala stalego, które po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego ma temperature topnienia 134—136°C.Analiza elementarna: obliczono dla CzsHrNsO,: C 65,86; H 6,01; N 16,69 znaleziono C 65,87; H 6,14; N 16,66 Przyklad XX?UX. Wytwarzanie 2-bromo-N- -[2-{/4^chlorofenyl9;metyloamino]-3-pirydynylo/ben- zamidu. Do mieszanego roztworu 7,83 g (0,031 mo¬ la) NV4^chlorofenylo/-N2Hmetylo-2,3-pirydynodia- miny; i, 365 g (0,036 mola) trietyloaminy w 50 ml suchego chlorku metylenu dodaje sie kroplami w temperaturze 10—15°C 7, 48 g (0,034 mola) chlorku g-bro/mobenzoilu. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna przemywa sie w,oda. Otrzymana warstwe chlorku metylenu przemywa sie dwukrotnie rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie woda, po czym suszy sie nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Krystaliczna pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny octan etylu-eter izropropylowy, otrzymujac 5,2 stalego produktu.Drugi rzut krysztalów z przesaczu daje 3,48 g sta¬ lego produktu (ogólna wydajnosc 62%). Drugi rzut po rekrystalizacji z mieszaniny benzen-cykloheksan dal produkt o temperaturze topnienia 135—147°C.Analiza elementarna: obliczono dla CuHisNjOBrCl: C 54,76; H 3,63; N 10,08 znaleziono C 54,75; H 3,62; N 10,29 Przyklad XL. Wytwarzanie 2-chloro-N-[2-[/4- -chlorofenylo/metyloamino]-3Hpirydynylo]ibenzami- du. Do mieszalnego roatworu 6,0 g (0,026 mola) Ns-]"4-chlorofenylo/-N2Hmetylo-2,3-pirydynodiaminy i 3,0 g (0,030 mola) trietyloaminy w 50 ml suche¬ go chlorku metylenu (wysuszonego nad sitami mo¬ lekularnymi) dodaje sie* kroplami w temperaturze 10—15°C 5,0 g (0,028 mola chlorku Snchlorobenzo- ilu. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperatu¬ rze pokojowej mieszanine reakcyjna przemywa sie woda. Otrzymana warstwe chlorku metylenu prze¬ mywa sie kolejno rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, woda i nasyconym roztworem chlorku sodu. Warstwe chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozciera sie w cykloheksanie otrzymujac 5,9 g stalego produktu (60%). Czesc tego produktu rekrystalizuje sie z mieszaniny ben- zencykloheksan z odbarwianiem roztworu weglem drzewnym i otrzymuje sie bialy klaczkowaty staly produkt o temperaturze topnienia 117—119°C.Analiza elementarna: obliczono dla Ci*HijsN*002: C 611,30; H 4,06; N 11,29 znaleziono C 61,38; H 4,08; N 11,27 Przyklad XLI. Wytwarzanie N-[2-[/4-chloro- fenylo/metyloamino] -3^pirydynylo] -2-fluorobenza* midu. Do mieszanego roztworu 9,0 g T0,03S mola) N2-/4^chlorofenyló/-N2^metylo-2,3^pirydynodianiiny w 75 ml suchego chlorku metylenu dodaje sie kro- 5 plami w temperaturze 20—25°C 6,7 g (0,042 mo¬ la) chlorku 2-fluorobeaizoilu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszanine reak¬ cyjna przemywa sie woda. Otrzymana warstwe chlorku metylenu przemywa sie kolejno dwuktoot- 10 nie rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, wo¬ da i nasyconym roztworem chlorku sodu. Rofctwór w chlorku metylenu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie -w < eterze izo- propylowym otrzymujac 12 g (88^/t) stalego pro* 15 duktu. Po rekrystalizacji z mieszaniny aUkohol izo- ipropylowy-eter izopropylowy otrzymuje sie zbli* zony do bialego staly produkt o temperaturze top¬ nienia 76—78%. * Analiza elementarna: M obliczono dla CigHisNjOCIF: .V C 64,14; H 4,25; N 11,81 znaleznono C 64,03; H 4,24; N 11,91 P r zy k l atl XLII. Wytwarzanie K*{2-[A!hloró- fenyla n*etyloamino]-3^pirydynylo]-2-fiitrobetizami* » du. Do mieszanego roztworu 9,0 g (0,0385 mola) NV4-chloixrfenylo/-NMne*ylo*2,9ipir^ i 4,7 g (0,0462 mola) trietyloaminy w 75 ml chlor¬ ku metylenu suchego dodaje sie kroplami w tem¬ peraturze 15—25°C 8,2 g (0,0443 mola) chlorku 2- 30 -nitrobenzoilu. Po mieszaniu przez 19 godzin w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna prze¬ mywa sie woda. Otrzymana warstwe chlorku me¬ tylenu ekstrahuje sie kolejno dwukrotnie rozcien¬ czonym wodorotlenkiem sodowym, woda i nasyco*- 35 nym roztworem chlorku sodu. Roztwór W Chlorku metylenu zateza sie pod zrtmiejszónym cisnieniem* Pozostalosc roztwarza sie W goracym alkoholu ety¬ lowym. Alkoholowy roztwór: odsacza sie i ochladza otrzymujac 11,5 g {7&fa) krystalicznego stalego pro- 40 duktu; po rekrystalizacji z alkoholu etylowego otrzymuje sie jasno-zólty staly produkt o tempe¬ raturze topnienia 145—147°C. ¦¦¦'.- :U: Analiza elementarna: obliczono dla Ci9Hi$N408Cl: C 59,61; H 3,95; N 14,64 45 znaleziono C 59,59; H 3,85; N 14,75 Przyklad XLIII. Wytwarzande 2-ibirom^N.<®- n«me4ylofenyl0aniino/-3ipirydy^loj»enzami N*-metylo-N2-fenyIo-2,3-piry dynodiamine; poddaje sie reakcji z chlorkiem 2-bromobenzoilu otrzymujac 50 tytulowy zwiazek, który po rekrystalizacji z,, alko¬ holu izopropylowego daje zblizony do bialega sta¬ ly produkt o temperaturze topnienia 144—146°€Ji Analiza elementarna: obliczono dla CnHigN,OBr: C59,70; H 4,22; N 10,99 M znaleziono G 59,79; H 4,37; N 1*,83 Przyklad XLIV. Wytwarzanie 2-chloro-N*{2- -/metylofenyloaminO/^3-pirydynylo]benzamidu. Nl- -metylo-N2^enylo-2,3-pkydynoddainiine poddaje sie reakcji z chlorkiem 2-chlorobenzoilu otrzymujac 60 tytulowy zwiazek w postaci bialego Malego pro"- duktu o; temperaturze topnienia 145—146°C.Analiza elementarna: ; . obliczono dla CisHisNtOCl: C 67,56; H 4,77; N 12,44 znaleziono C 67,49; H 4;77; N 12,40 es Przyklad XLV. Wytwarzanie 2-fluoro-rN-[2-141 485 25 24 -/metylofenyloamino/-Q-piry dynylo]benzamidu. N2- -4netylo-N2-fenylo-2,3-pirydynodiamine poddaje sie reakcji z chlorkiem 2-fluorobenzoilu otrzymujac ty¬ tulowy zwiazek, który rekrystalizuje z eteru izo¬ propylowego w postaci bezowego stalego produktu o temperaturze topnienia 84-^86°C.Analiza elementarna: obliczono dla Ci9Hi6N8OF: C 71,02; H 5,02; N 13,08 znaleziono C 71,01; H 5,00; N 13,03 Przyklad XLVI. Wytwarzanie N-[2-[/4hcMo- rofnylo/metyloamino]-3-pirydynylo] -2-pirydynokar- boksamidu. NW4-chlorofenylo/-N*-metylo-2,3^piry- dynodiamine poddaje sie reakcji„z chlorkiem kwa¬ su pikolinowego w sposób opisany w przykladzie XXXV, otrzymujac z wydajnoscia 80°/o tytulowy zwiazek, który nastepnie wyodrebnia sie i rekrysta¬ lizuje sie z alkoholu izopropylowego otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 123—125°C.Analiza elementarna: obliczono dla Ci8Hi5N4OCl: C 63,81; H 4,46; N 16,54 znaleziono C 63,60; H 4,43; N 16,50 Przyklad XLVII. Wytwarzanie fumaranu N,N-Klimetylo-6-fenylo-llH^pirydo[2,3^b][l,4]benzo- diazepino-11-propanaminy (1:1). 4,1 g (0,61 mola) N-(2-[{3-/dimetyloaminoi/ipropylo]fenyloamino]-3-pi- ryd3mylo]benzami«du miesza sie z 5,70 ml tleno¬ chlorku fosforu i przez 7 godzin ogrzewa w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym miesza sie przez noc. Nadmiar tlenochlorku fosfo¬ ru usuwa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie.Roztwór oziebia sie w lazni zawierajacej wode z lodem i dodaje sie chlorek metylenu przy stalym mieszaniu dla utworzenia drugiej warstwy. Z ko¬ lei dodaje sie wodny 50ty© roztwór wodorotlenku sodowego w takiej ilosci, aby silnie zalkalizowac wodna warstwe. Ekstrakt w chlorku metylenu od¬ dziela sie i przemywa jeden raz roztworem chlorku sodu. Warstwe wodna ekstrahuje sie drugi raz chlorkiem metylenu i warstwe chlorku metylenu oddziela sie i przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu. Ekstrakty w chlorku metylenu laczy sie i suszy nad siarczanem sodu, i odparowuje sie otrzymujac czarny olej, zawierajacy glównie wol¬ na zasade tytulowego zwiazku. Olej rozpuszcza sie w 20 ml alkoholu izopropylowego i dodaje sie 1,2 g (0,01 mola) kwasu fumarowego w 40 ml alkoholu izopropylowego. Roztwór traktuje sie weglem ak¬ tywnym i odsacza sie, po czym zateza sie do mniejszej objetosci i dodaje sie eter izopropylowy.W tych warunkach produkt nie krystalizuje i po¬ zostaje brazowy olej. Ten brazowy olej rozpuszcza sie w 15 ml goracego tetranydrofuranu, po czym malymi porcjami dodaje sie powoli octan etylu.Przy stalym mieszaniu zachodzi krystalizacja pro¬ duktu. Po dodaniu okolo 80 ml octanu etylu za¬ wiesine miesza sie przez 1 godzine i odsacza sie, przemywajac octanem etylu. Wydajnosc produktu po wysuszeniu wynosila 3,2 g (68*/*). Po rekrystali¬ zacji z alkoholu etylowego i wysuszeniu w warun¬ kach wysokiej prózni otrzymano produkt o tem¬ peraturze topnienia 171—173°C.Przyklad XLVTIIa do b. Postepujac w spo¬ sób opisany w przykladzie XLVII i wprowadzajac na miejsce N-[2-[(3-/dimetyloamino/propylo]fenylo- 25 30 amino]-S^pirydynylobenzamidu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: Nn[2H[i[3-/dimetyloamino/etylo]fenyloamino]- -3-pirydynylo]benzamid, lub 5 N^[2n[[3-/dimetyloamino/ibutylo]fenyloamino] - -3-pirydynylo]benzamid, otrzymuje sie: a) fumaran N,N-dimetylo-6-fenylo-llH-pirydó- [2,3-b](l,4]-benzodiazepdno-ll-etaminy, oraz 10 b) fumaran N,N^dimetylo-6-feaiyao-llH-pirydo- i[2,3-b][l,4]-benzodiazepino-ll-butanaminy.Przyklad XLIX. Wytwarzanie 6-/2-fluorofe- nylo/-N,N-dimetylo-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodia- zepino-11-propanaminy. Roztwór 8,5 g (0,022 mola) N-{2h[[3-dimetyloaminofaropylo]fenyloamino]-3- -pirydynylo]-2-fluorobenzamidu w 26 g (0,173 mo¬ la) tlenochlorku fosforu ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnaca zwrotna w atmosfe- M rze azotu przez 16 godzin. Ochlodzona mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, rozciencza sie woda i ekstrahuje dwukrotnie eterem etylowym. Zakwa¬ szona czesc alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym w tabletkach, oziebia sie lodem i ekstrahuje dwu¬ krotnie chlorkiem metylenu. Polaczone warstwy chlorku metylenu przemywa sie kolejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy sie nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy z uzyciem wegla drzewnego, otrzymujac 3,2 g (39%) jasno-zól- tego stalego produktu o temperaturze topnienia 92—94°C.Analiza elementarna: 35 obliczono dla C^H^N^: C 73,77; H 6,19; N 14,96 znaleziono C 13,67; H 6,20; N 14,82 Przyklad L. Wytwarzanie 6-/2-chlorofenylo/- -N,N-dimetylo-llH-pirydo[2;3-bIl,4]ibenzodiazepino- -11-propanaminy. Roztwór 7,0 g (0,017 mola) 2^hlo- 40 rro-N-[2-fi[3-/dimetyloamino/propylo]fenyloamino]-3- pirydynylo]benzamidu i 10,5 (0,069 mola) tlenochlor¬ ku fosforu w 5 ml l,l,2,2,^tetrachloroetanu ogrzewa sie w temperaturze 110—115°C w atmosferze azotu przez 16 godzin. Ochlodzona mieszanine reakcyjna 45 wylewa sie na lód i dodaje sie 10 ml rozcienczo¬ nego kwasu solnego. Mieszanine ekstrahuje sie dwukrotnie eterem naftowym. Zakwaszona czesc alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym w tablet¬ kach i nastepnie ekstrahuje dwukrotnie chlorkiem 50 metylenu. Polaczone ekstrakty chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru izopropylowego otrzymujac 6,0 g (90^/a) materialu. Rekrystalizacja z miesza- 55 niny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy daje zólty staly produkt o temperaturze topnienia 104— 105,6°C.Analiza elementarna: obliczono dla CmH*N4C1:- C 70,67; H 5,93; N 14,33 60 znaleziono ^ C 70,44; H 5,95; N 14,20 Przeklad LI. Wytwarzanie 6-/2-bromofeny- lo/-N,N-dimetylo-HH-pirydo[2,3-b]fl,4]benzodiaze- pino-11-propanaminy. Roztwór 7,0 g (0,015 mola) 2-bromo-N-[2H[[i3n/idimetyloamino,/propylo]fenylo- 65 amino]-3-pirydynylo]ibenzamidu i 19 g (0,124 mo-141 485 25 la) tlenochlorku fosforu ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 16 godzin. Ochlodzona mieszanine reak¬ cyjna wylewa sie na lód i roztwór ekstrahuje dwu¬ krotnie eterem etylowym. Zakwaszona warstwe al- 5 kalizuje sie rozcienczonym wodorotlenkiem sodo¬ wym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy sie nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie, 10 gotuje z weglem drzewnym i odsacza sie. Przesacz za+eza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Krystali¬ zacja z eteru izopropylowego daje 3 g (40%) cytry- nówo zielonego stalego produktu o temperaturze topnienia 96—98°C. 15 ' Analiza elementarna: obliczono dla OeH^Br: C 63,45; H 5,32; N 12,87 znaleziono C 63,49; H 5,34; N 12,89 Przykl ad LII. Wytwarzanie chlorowodorku N,N-dimetylo-6-/2-nitrofenylotMlH-pirydo[2,3-b]- 20 [l,4]benzodiazepino-ll-propanaminy. Postepujac w sposób opisany w przykladzie LI, N-[2-[[3-A!imety- lóamino/propylo] fenyloaminó]-3-pirydynylo] -2-ni- trobenzamid cyklizuje sie do wolnej zasady tytu¬ lowego zwiazku przy uzyciu tlenochlorku fosforu, 25 a nastepnie przeksztalca sie w chlorowodorek pod¬ dajac reakcja z eterowym roztworem chlorowodoru.Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzy¬ muje sie zólty staly produkt o temperaturze top¬ nienia 239—240°C. » Analiza elementarna: ' ... obliczono dla CbH^NsOzCI: C 63,08; H 5,52; N 15,99 znaleziono C 62,75; H 5,67; N 15,75 Przyklad LIII a do 1. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XLVII i wprowadzajac na 35 miejsce N-{2-[[3-/dimetyloamino/propylo]fenylo- amino]-2-pdrydynylo]benzamidu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: N-{2-[(3-/dimetyloamino/propylo]/4-metyloferty- lo/amino]-3-pirydynylo/benzamid, 40 Nh[2- [[3^/dimetyloamino/propylo]/3-metoksyfe- nylo/amino-3-pirydynylo]benzamid, 4-chloro-N-[2-[[3-/dimetyloamino/propylo]fenylo¬ amino]-3-pirydynylo]benzamid, N-t3^[[3-/dimetyloamino/propylo]fenyloamino]-4- 45 -parydynylo]benzamid, N-[3-[f3-/dimetyloamina/,propylo]/4-metylofenylo/- /amino]^4-pirydynylo]benzamid, N-{5-[[3-i/dimetyloamino/propylo]fenyloaminó] - -2-metoksy-4-pirydynylo]benzamid, 50 N-[4-[[3-/dimetyloaminó/propylo]fenyloamino]-3- ^pirydynylo] benzamid, N-{3-[[3-/dimetylamino/propylo]fenyloamino]-2- -pirydnylol benzamid, l,3-dihydro-N-[2-[[3-/l,3-diokso-2H-izoindol-2- *5 -ylo/propylo]fenyloamino]-3-pirydynylo]ben¬ zamid, ester I,l^dimetyloetylowy kwasu 13-fpWbenzoiIo- amino/-2^pirydynylo]fenyloaminó]propylo]me- tylokarbaminowego, 60 N-[3-[[3Vdimetyloamino/propylo]/4-chlorofenylo/- /amino]-2-pirydynylo]benzamid, oraz N-[3-{[3-/ddmetyloamino/propylo]^4-bromofenylo/- /amino]-2-pirydynylo]ibenzamid, otrzymujesie: *5 a) fumaran N,N-dimetylo-8-metylo-6-fenylo-llH- -pirydo[2,3^b]i[l ,4]benzodiazepino-11-propanaminy, b) fumaran N,N-dimetylo-9-metoksy-6-fenylo-llH- -pirydo[?,3-b][l,4]ibenzodiazepino-ll-propanaminy, c) fumaran N,N-dimetylo-6-i/4^chlorofenylo/-llH- -pirydo[2,3-b][l,4] benzodiazepino-11-propanaminy, d) fumaran N,N-dimetylo-6-fenylo—11H- -pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepino-ll-propanaminy, e) fumaran N,N-dimetylo-8-metylo-6-fenylo-llH- ^pirydoi[3,4^b]pi,4]lbenzodiazeipiino-llHpropanaminy, f) fumaran N,N-dimetylo-3-metoksy-6-fenylo-llH- -ipirydo[3,4-fo]ftL,4]benzodiazepino-il 1^propanaminy, g) fumaran N,N-dimetylo-10-fenylo-5H^pirydo- [4,3-b][l,4]ibenzodiazepino-5-propanaminy, . h) fumaran N,N-dimetylo-10-fenylo-5H-pirydo- P3,2-ib][l,4]toenzodiaizepino-5-ipropanaminy, i) ll-[3-/l,3-dihydro-l,3Hdiokso-2H-izoindol-2-ylo/- proylo]-6-fenyIo-il lH-pirydo[2,3-b][1,4Jbenzodia- zepine, j) ester metylowy kwasu N-metylo-N-[3-llH-piry- doP^bKl^lbenzodiazepin-ll-ylo/propylolkarba- minowego, k) fumaran N,N-dimetylo-6-fenylo-8-chloro-llH- -pirydo[2,3-b][l.,4]benzodiazepino-l 1-propanami¬ ny, oraz 1) fumaran N,N-dimetyl9-6-fenylo-8-bromo-llH- -pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepino-llHpropanami- ny.Przyklad LIVa do d. Postepujac w sposób opisany w przykladzie LI i wprowadzajac, na miej¬ sce 2-bromo-N^2-[[3-/dimetyloaminoi/propylo]feny¬ loamino]-3^irydynylo]benzaimiidu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki N-[2-(i[3H/4-morfolanylo^propylo]fenyloamino]-3- -pirydynylo]ibenzamid, N42h[[3-/1ipiiperydynylo/propylo]fenyloamino]-3- -pirydnylo]benzamid, N-[2-£[3-/l-pirolidynylo/propylo]fenyloamdno]-3- -ipirolidynylo] benzamid, oraz N-{2-[[3-/4-metylo-l-piperyzynylo/propylo]fenylo¬ aminó]-3-pirydynylolbenzamid, otrzymuje sie: a) ll-[3-/4-morfolinylo/propylo]-6-fenylo-llH- -pirydo-[2,3-b]{l,4]benzodiazepine, b) 6-fenylo-ll-[3n/lipiperydynylo/propylo]^l 1H- -pirydo-[2,3-b][l,4]benzodiazepine, c) 6-fenylo-11-[3-tU ipirolidynylo/jpropylo]-l1H- -pdrydb[2,3-b][l,4]ibenzodiazepine, oraz d) 6-fenylo-l l-[3V4Hmetylo-l-piperazynylo/propy- lo]-11Hnpirydo[2,3-fb]f1,4]benzodiazepine.Przyklad LVa i b. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie LI i wprowadzajac na miejsce 2-bromo-N-|[2-[[3-/dimetyloamino/propylo]fenylo- amino]-3-pirydynylo]-benzamidu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: N-[2-[:[3Vdimetyloamdno/propylo]fenyloamino]-3- -pirydynylo]-2-tiofenokarboksamid, oraz NH[2-[(3-o'dimetylóamdno/propylo]fenyloamino]-3- -pirydynylo]-3-tiofenokarfooksamid, otrzymuje sie: a) ll-{3-/dimetyloaminorpropylo]-6V2-tienylo/-llH- ^pirydo[2,3-b][l,4]ibenzo^diazepine, oraz b) ll^[3-/dimetyloamino/propylo]-6-/3-tienylo/-llH- -pirydo{2,3-b][l,4]benzodiazep 27 2* Przyklad LVTa do c. Postepujac w sposób opisany w przykladzie LI i wprowadzajac na miej¬ sce 2-bromo-N^[2-ri[3-/dimetyloaminaApropylo]feny- loamino]-3-pirydynylo]benzamidu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: NH;2-[[3-/dimetyloamino/propylo]fenyloamino-3- -pirydynylo]-2^pdrydynokarboksamid, N^[2-C[3^dimetyloamkio/propylo]fenyiloamino]-3- ^pirydynylo]-3-pirydynylokarboksamid, oraz N-[2-[[3-/dimetyloammo/propylo]fenyloamino-3- -pirydynylo]-4-pirydynokarboksamid, otrzymuje sie: a) ll-[3Vdlmetyloamino/propylo]-6-/2Hpirydynylo/- -llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepme, b) ll-[3-/dimetyloamino/propylo]-6Hl3-pirydynylo/- -llH-pirydo(2,3-b] [l,41benzodiazepdne, oraz c) ll-[3-/dimetyloamino/propylo]-6-/4^pirydynylo/- -llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepine.Przyklad LVIIa do f. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XLVII i wprowadzajac na miejsce N-[2-[[3-/dimetyIoamino/pTopylo]fenylo- amino] -3-pirydynylo]benzamidu w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiazki: N^2-[[3-/dimetyloamina^ropylo]fenyloamino]- -4-metylo-3-pirydynylo]benzamid, N-(2-[t3-/dimetyloamina'propylo]fenyloamlno]- -5-metylo-3-pirydynylo] benzamid, N-(2-[[3-/dimetyloamina'i)ropylo]fenyloamino]- -6-metylo-3-pirydynylo]benzamid, N-(2-[[3-/dimetyloamina/propylolfenyloamino]- -^6-dimetylo-3-pirydynylo]benzamid, Nn[2-[[3VdimetyloamincVpropyIo]fenyloamino]- -6^metoksy-3-pirydynylo] benzamid, oraz N-[2-[[3-/dimetyloamina',propylo]fenyloamino]- -2-metyló-4-pirydynylo]benzamid, otrzymuje sie: a) fumaran N,N-dimetylo-4Hmetylo-6-fenylo-llH- ipirydo[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepino-11-propanami- ny, b) fumaran N,N-dimetylo-3-metylo-6-fenylo-llH- -.pirydo[2,3^b] [1,4]benzodiazepino-11-propanami- ny, c) fumaran N,N-dimetylo-2-mefylo-6-fenylo-llH- ipirydo(2,3^b] [1,4]benzodiazepino-11-propanami- ny, d) fumaran N,N-dimetylo-2,3-dimetylo-6-fenylo-llH- ^pirydo[2,3-b] [1,4] benzodiazepino-11-propanami- e) fumaran N,N^dimetylo-2-metoksy-6-fenylo-llH- Hpirydo[2,3-b] [l,41benzodiazepino-l1-propana- miny, oraz i) fumaran N,N-dimetylo-l-metylo-10-fenylo-5H- -piryda[4,3-b] [l,4]benzodiazepino-5H-propana- miny.Przyklad LVIII. Wytwarzanie 8-chloro-6-/2- -chlórofenylo/-!l-metylo-llH^irydo[2,3-b] [l,4]ben- zodiazepiny. Mieszanine 3,7 g 0,0099 mola) 2nchloro- -Nh[2-[/4-chlorofenylo/metyloammo]-3-pirydynylo] - benzamidu i 12 g 0,0796 mola) tlenochlorku fosfo¬ ru w 10 ml 1,1,2,2,-tetrachloroetanu ogrzewa sie w" temperaturze 110°C w atmosferze azotu przez 16 godzin. Ochlodzona mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie na lód, alkalizuje sie rozcienczonym wo¬ dorotlenkiem sodowym i ekstrahuje dwukrotnie chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 100°C. Pozostalosc rozciera sie w eterze 5 izopropylowym, otrzymujac po odsaczeniu 2,5 g (71•/©) stalego produktu. Pozostalosc rekrystalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny alkohol izopropylo- wy-eter izopropylowy z traktowaniem roztworu weglem drzewnym i uzyskuje sie zólty staly pro- 40 dukt o temperaturze topnienia 150—152°C.Analiza elementarna: obliczono dla CisHigN^Clj: C 64,42; H 3,70; N 11,86 znaleziono C 64,41; H 3,70; N 11,98 Przyklad LIX. Wytwarzanie 8-chloro-6-/2- 15 -fluorofenylci^ll-metylo^llHipiryidoP^^blil^]- benzodiazepiny. Mieszanine 8,5 g (0,025 mola N- [2-[/4-chlórofenylo/metyloamino]-3-pirydynylo]-2- -fluorobenzamidu i 37 g (0,242 mola) tlenochlorku fosforu w 10 ml 1,1,2,2-ftetrachloroetanu ogrzewa w sie w temperaturze 110°C w atmosferze azotu przez 26 godzin. Ochlodzona mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie na lód, alkalizuje sie rozcienczonym wodo¬ rotlenkiem sodowym i ekstrahuje dwukrotnie chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty chlorku 25 metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rekrystalizuje sie dwukrotnie z eteru izopropylowego otrzymujac 4,5 g (5^/t) zóltego klaczkowatego stalego produktu o temperaturze 30 topnienia 136—138°C.Analiza elementarna: obliczono dla CwHktNjFCI: C 67,56; H 3,88; N 1Z,44 znaleziono C 67,45; H 3,86; N 12,52 Przyklad LX. Wytwarzanie 6-i/foromofenylo/- 35 -8Hchloro-ll-jmetylo-llH-pdrydo[2,3Hb](ll,4}benzo- diazepiny. Roztwór 5,0 g (0,012 mola) 2-bromo-N- -{2-[4-chlorofenylo/metyloamino]-3-pirydynylo] ben¬ zamidu i 5,0 g (0,049 mola) tlenochlorku fosforu w 75 ml 1,1,2,2-tetrachloroetanu ogrzewa sie przez noc 40 w temperaturze 105°C w atmosferze azotu. Ochlo¬ dzona mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, alkalizuje sie rozcienczonym wodorotlenkiem so¬ dowym (15f/») i oddziela sie warstwy. Warstwe or¬ ganiczna przemywa sie dwukrotnie wodórotlen- 45 kiem sodowym (159/o) i jeden raz woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnie- ^hiem w temperaturze 99°C. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z eteru naftowego (t. wrzenia 30—60°C).Po rekrystalizacji z eteru izopropylowego otrzymuje 50 sie 3 g (63*/*) jasnozóltego stalego produktu o tem¬ peraturze topnienia 121—123°C.Analiza elementarna: obliczono dla Ci9HwNsBrCl: C 57,24; H 3,29; N 10,54 55 znaleziono C 57,31; H 3,26; N 10,62 Przyklad LXI. Wytwarzanie 8-chloro-ll-me- tyló-6-/2-nitrofenylo/-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzo- diazepiriy. Mieszanine 9,0 g m (0,024 mola) N-(2-[/4- 60 -chlorofenylo/metyloamino]-3-pirydynylo] -2-nitro- benzamidu i 24,40 g (0,159 mola) tlenochlorku fos¬ foru w 5 ml 1,1,2,2-tetrachloroetanu ogrzewa sie w temperaturze 110°C w atmosferze azotu przez 20 godzin. Ochlodzona mieszanine reakcyj- w na wylewa sie na lód, alkalizuje sie rozcienczo-141 485 20 30 nym wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Polaczone ekstrakty chlorku me¬ tylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozciera sie w mieszaninie alkohol izopro- \ 5 pylowy-eter izopropylowy. Staly produkt odsacza sie i suszy, a nastepnie rekrystalizuje sie z alko¬ holu etylowego odbarwiajac roztwór weglem drzew? nym; otrzymuje sie 2,a g (26%) zlotozóltego stale¬ go produktu o temperaturze topnienia 165—166°C. 10 Analiza elementarna: obliczono dla Ci9HwN4OiCl: C 62,56; H 3,59; N 15,36 znaleziono C 62,32; H 3,56; N 15;36 Przyklad LXII. Wytwarzanie 6-/2^chlorofe- nylo/-l 1-metylo-llH^pirydo(2^b] [1,4]benzodiaze- 15 piny. Postepujac w sposób opisany w przykladzie LVIII; 2-chloro-N-i[2-/mtylofenyloamino/-3-jpirydy- nylo]benzamid cyklizuje sie do tytulowego zwiazku przy uzyciu tlenochlorku fosforu, a nastepnie wy¬ odrebnia, uzyskujac po rekrystalizacji z alkoholu *° izopropylowego zólty stajy produkt o temperaturze topnienia 131,5--1330C. w Analiza elementarna: obliczono dla C19H14N3CI: C 71,36; H 4,41,; N 13,14 znaleziono , C 71,29; H 4,42; N 13,26 25 Przyklad LXIII. Wytwarzanie e-^-^bromo- fenylo/-ll-metylo-liH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiaze- pihy. Postepujac w sposób opisany w przykladzie LVIII, 2-bromo-NH[2n/metylofenyloamino/-3-piry- dyriylo]benzamid cyklizuje sie do tytulowego zwiaz¬ ku, a nastepnie wyodrebnia, uzyskujac po rekrysta¬ lizacji z alkoholu izopropylowego ciemno-musztar- dowy staly produkt o temperaturze topnienia 139— 140°C.Analiza elementarna: Obliczono dla CwHuNsBr: C 62,65; H 3,87; N 11,54 znaleziono C 62,75; H 3,90; 11,62 Przyklad LXIV. Wytwarzanie 6-/2-fluorofe- nyloMl-metylo-HH-pirydo[2,3-b] [l,4]benzodiaze- 40 piny. Postepujac w sposób opisany w przykladzie LVIII,, 2-fluoro-N-i[2-metylofenyloamino/-3-ipirydy- nylo]ibenzamid cyklizuje sie do tytulowego zwiazku, a nastepnie wyodrebnia, uzyskujac po rekrystali¬ zacji z alkoholu izopropylowego zólty staly produkt 45 o temperaturze topnienia 140—142°C.Analiza elementarna: ^ obliczono dla C19H14N3F: C 75,23; H 4,65; N 13,85 znaleziono C 75,20; H 4,74; N 13,68 Przyklad LXV. Wytwarzanie ll-metylo-6- 50 fenylo-11H^pirydo[2^b][l,4]ibenzodiazepiny. Po- ' stepujac w sposób opisany w przykladzie LVIII, ogrzewa sie razem N-[2-[fenylometyloamino]-3-pi- rydynylojibenzamid i tlenochlorek fosforu, a na¬ stepnie wyodrebnia sie tytulowy zwiazek. 55 Przyklad LXVI. Wytwarzanie 8-chloro-l 1- -metylo-6-fenylo-HH^pirydo[2,3-.bJ[l,4]ibenzodiaze- piny. Postepujac w sposób opisany w przykladzie LVIII, ogrzewa sie razem N-{2-[4-chlorofenylo/me- tyloamino}-3-pirydynylo]benzamid i tlenochlorek eo fosforu, a nastepnie wyodrebnia sie tytulowy zwia¬ zek.Przyklad LXVII. Wytwarzanie fumaranu N,N-dimetylo-6-fenylo-llH-pirydo[2,3^b](l,4]benzo- diazepino-11-propanaminy (1:1), bez dokladnego 95 30 35 oczyszczania lub wyodrebniania wystepujacych w procesie zwiazków posrednich. a) Etap 1 — Wytwarzanie surowej 3-nitro-N-fe- nylo-2-pirydynoaminy. Do 955 g (10,3 mola) anili¬ ny ogrzanej do temperatury 127°C dodaje sie w ciagu 1,5 godziny malymi porcjami 1300 g 2-chloro- 3-nitropirydyny. Miszanine podgrzewa sie do tem¬ peratury 140—150°C na okres 1 godziny. Badanie widma NMR i widma masowego nie wykazuje obecnosci wyjsciowej 2-chloro-3-nitropirydyny. Go¬ raca zawiesine wylewa sie do 10 litrów wody z lodem, zawierajacej 175 weglanu potasu i 130 g 5O0/o wodorotlenku sodowego. Produkt wytraca sie w postaci ciemnych brylek. Staly produkt zbiera sie, przemywa sie 6 1 wody, odsacza pod próznia i suszy przez noc w temperaturze 60°C. Produkt roz¬ drabnia sie na proszek w mieszarce Waringa i su¬ szy przez 4 godziny w temperaturze 140°C. Otrzy¬ muje sie 1800 g surowej 3-nitro-N-fenylo-2-piry- dynoaminy w postaci ciemno zabarwionego stalego produktu. b) Etap 2 — Wytwarzanie roztworu surowej N,N-dimetylo-N/-/3-nitro-2-pirydynylo/-N'-fenylo- propanodiaminy. Surowy produkt z etapu 1 — 1800 g (w przyblizeniu 7,9 mola) 3^nitro-N-fenylo- -2^pirydynoaminy miesza sie z 1787 (ll,8mola) chlorku 3-dimetyloaminopropylu, 3,24 1 toluenu, 252,9 g (0,79 mola) bromku tetraburtyloamoniowego i 4715 g 1(58,94 mola) SOtyo wodorotlenku sodowego.Mieszanine ogrzewa sie i w temperaturze 94°C mieszanina gestnieje i zaczyna tworzyc sie w niej piana z energicznym wrzeniem pod chlodnica zwrot¬ na. Ogrzewanie przerywa sie chwilowo i po uply¬ wie 15 minut podejmuje sie ponownie ogrzewanie w temperaturze 104°C pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Badania metoda spektrometrii masowej wykazuje, ze reakcja przebiegla do konca. Miesza¬ nine pozostawia sie do ostygniecia, a nastepnie z mieszaniem dodaje sie 3 litry wody. Warstwe wod¬ na ekstrahuje sie 3 litrami toluenu. Warstwy to- luenowe laczy sie i suszy przez mieszanie z bez¬ wodnym siarczanem sodu. Mieszanine odsacza sie przez zloze celitu na lejku o sredniej porowatosci oddzielajac na lejku czarna oleista pozostalosc. To- luenowy roztwór zateza sie, otrzymujac 2300 g (wy¬ dajnosc 97%) surowej N,N-dimetylo-N%3-nitro-2- -pirydynylo/-N-fenylopropanodiaminy w , postaci czarnego oleju. c) Etap 3 — Wytwarzanie surowej N2-[3-/dimety- loamino/propylo]-N2-fenylo-2,3-pirydynódiaminy.Surowy produkt z etapu 2 — 2300 g (przyblizeniu 7,67 mola) N,N-dimetylo-N'-/3-nitro-2-pirydynylo/- -N-fenylopropanodiaminy miesza sie z 346,6 g (8,67 mola) wodorotlenku sodowego w tabletkach i 17,4 1 75°/o alkoholu etylowego. Do mieszaniny w okre¬ sie 1 godziny dodaje sie malymi porcjami 2300 g (34,94 mola) pylu cynkowego. W trakcie dodawania temperatura stopniowo rosnie do temperatury wrzenia (82°C) w trakcie dodawania cynku i ogrze¬ wanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na kontynuuje sie jeszcze przez 1,5 godziny po za¬ konczeniu dodawania. Mieszanine saczy sie na zlo¬ zu celitu, przemywajac placek filtracyjny dwa ra¬ zy, za kazdym razem uzywajac 4 litry goracego alkoholu etylowego. Przesacz zateza sie z usunie-141 485 31 10 15 ciem wiekszosci alkoholu etylowego i pozostalosc rozpuszcza sie w 3 litrach chlorku metylenu. Roz¬ twór w chlorku metylenu przemywa sie dwukrot¬ nie porcjami po 2 litry wody. Wody przemywne ekstrahuje sie z kolei 1 1 chlorku metylenu. Roz¬ twory w chlorku metylenu laczy sie razem i su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodu przez noc, po czym saczy, przemywaja placek filtracyjny 1,6 1 chlorku metylenu. d) Etap 4 — Wytwarzanie surowego N-[2-[[3-/di- metyloamino/propylolfenyloamino]-3-pirydynylo]- benzamidu. Do mieszanego roztworu w chlorku me¬ tylenu z etapu 3, zawierajacego w przyblizeniu 2071 g (7,67 mola) N2-[3-/dimetyloamino/propylo]-N2- -fenylo-2,3-pirydynodiaminy w 5,6 1 chlorku mety¬ lenu dodaje sie 1077,5 g (884 ml; 7,67 mola) chlorku benzoilu cienkim strumieniem, pozwalajacym na wzrost temperatury az do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Okres dodawania wynosi 45 minut i mie¬ szanie w temperaturze otoczenia kontynuuje sie je- *° szcze przez 1 godzine. Analiza widma NMR wy¬ kazuje pozostawanie stosunku 2 :1 aminy do chlor¬ ku benzoilu. Dodaje sie jeszcze 442 ml {3,835 mo¬ la) chlorku benzoilu I mieszanie kontynuuje sie przez 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 2 litry 3N kwasu sol¬ nego i kwasne warstwy oddziela sie, laczy razem, miesza z 4 litrami toluenu i oziebia do tempera¬ tury 15°C. Mieszanine alkalizuje sie do pH 9—10 przy pomocy 2,5 kg 50°/o wodorotlenku sodowego.Warstwe toluenu oddziela sie i przemywa okolo 2 1 wody. Roztwory wodne laczy sie i ekstrahuje 2 1 toluenu. Te warstwe toluenu przemywa sie woda i laczy z glównym roztworem w toluenie.Otrzymany roztwór w toluenie suszy sie nad sita¬ mi molekularnymi, odsacza i zateza otrzymujac 2435 g czarnego oleju. e) Etap 5 — Wytwarzanie fumaranu N,N-dimety- lo-6-fenylo-1lH-pirydo[2,8-b] [1,41 benzodiazepino-11- -propanaminy. 2400 g czarnego oleju z etapu 4 (oko¬ lo 6,42 mola) surowego N-[2-r[3Vdimetyloamino/pro- pylo]fenyloamino]-3-pirydynylo]benzamidu miesza 30 35 40 45 sie stopniowo przy stalym mieszaniu oraz chlo¬ dzeniu (zachowujac temperature ponizej 55°C) z 4921 g tlenochlorku fosforu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,75 godziny. Mieszanine reakcyjna przemywa sie przez ekstrahowanie (mieszanie) trzy razy porcjami po 9,5 1 goracego toluenu, z dekan- towaniem za kazdym razem warstwy toluenu.Pozostalosc rozpuszcza sie przez gotowanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 101 chlorku metylenu przez 1 godzine. Roztwór w chlorku metylenu alkalizuje sie dodajac powoli 6,4 kg 50*/o weglanu potasu z chlodzeniem. Wodna warstwe oddziela sie i ekstrahuje 2 1 chlorku me¬ tylenu. Warstwy chlorku metylenu laczy sie i mie¬ sza przez 1/2 godziny z sitami molekularnymi. Po odsaczeniu roztwór w chlorku metylenu odparo¬ wuje sie pod cisnieniem atmosferycznym do tempe¬ ratury 66°C. Do pozostalosci dodaje sie 14 1 go¬ racego eteru izopropylowego i wytraca sie czar¬ na smolowata zywica. Mieszanine te ogrzewa sie do 67°C i odsacza przez 4,75 kg fluorisilu, przemy¬ wajac placek filtracyjny 2 1 goracego eteru izopro¬ pylowego, a nastepnie 6 1 acetonu. Przesacz po¬ traktowano srodkiem Norite „A" i odsaczono ko¬ lejno przez lejki o sredniej i malej porowatosci.Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem iw warunkach wysokiej prózni, otrzymujac 911,1 g czerwonego oleju. Czerwony olej rozpuszcza sie w 2 1 acetonu przy ogrzewaniu i do tego roztworu dodaje sie 297,2 g (2,56 mola) kwasu fumiarowego i 644 ml acetonu. Mieszanine ogrzewa sie do tem¬ peratury wrzenia pod chlodnica zwrotna, miesza sie, chlodzi do temperatury pokojowej i nastepnie za¬ mraza sie przez noc. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie z mieszaniny aceton-eter metylowy, otrzymujac zólty staly produkt o temperaturze top¬ nienia 169—171°C.Analiza elementarna: obliczono dla C27H28N4O4: C 68,63; H 5,97; N 11,85 znaleziono C 68,38; H 5,99; N 11,91 Przyklad Nr I II a) b) fc) d) III a) V a) b) c) d) e) VI VII VIII IX a) b) c) K H H H H H H H H H H H -CH3 -CH3 -/CHj/aNn/CHj/a -/CHa/3NH/CHs/2 -/CHa/aN^/CHg/a -/CHa/sN^Ha/a Tablica 1 Wzór 5a Y H H H H H 5-OCH3 4-OHs 5-CH, 6-CH3 5,6n/CH3/2 6-OCHa H H H H H 5-OCHa Z H 4-CH3 3-OCH, 4-C1 4-Br H H H H H H H 4-C1 H 4-CHj 3-OCH, H Sól — — — — -~ — — — ' — HC1 \— ~ fumaran fumaran fumaran fumaran33 141 485 i) j) X XI XII XIII a) b) XIV a) b) c) d) XV a) b) c) d) e) LXVII a) b) III b) e) IV IX d) e) « III d) V f) IX g) XV f) III e) IX h) Przyklad Nr KVI XVII XVIII a) b) c) d) e) k) 1) XIX XX XXI XXII a) b) c) d) XXIII a) b) c) d) e) LXVII c) -/CHj/alSMCHg/a -/CHa/3Nn/CH8/2 /CH2/8-/l-fitalimido -/CHa/aCl -/CHa/3N^CH8/2 -A^Ha/aN-yCHsA -/CH2/4N-/CH3/b /CH^n^-morfolinyl/ /CH2/5-/l=i?iperydynyl/ /CH^-TU-pdrolidynyl/ ^/CH^-^-metylo-l-piperazynyl/ -/CIV3N-/CH8/2 -/CH2/3N-/CH8/2 -/CHa/sN-ZCHa/z -/CH2/3N^/CH8/2 -/CHa/3NVCH8/2 H -/CHa/8N^CH8/2 H H H H H H H H H H H 4-CH3 5-CH8 6-CH3 5,6-/CH3/2 6-OCH3 H H Wzór 5b H H H -/CHa/sN^/CHg/a -/CH2/3N^/CH8/2 -/CH2/3NVCH8/2 H H -/CH2/3NVCH8/2 -/CH2/3N^/CH8/2 H -/CH2/3N-i/CH8/2 T R=alk1—Q -/CH2/3Nh/CH8/2 -/CH2/3Ni/CH8/2 -/CH2/3LN^CH8/2 -/CH2/3NYCH8/2 -/CH2/3N^CH8/2 -/CHa/aN-ZCHa/z -/CH2/4N-/CH3^ -/CH2/3Nh/CH8/2 -/CH2/3NVCH8/2 /CH2/^N-l-fitaIimido -CH8 -CH8 n/CHa/3-/4-morfolinyl/ -/CH2/8-/l-piperydynyl/ H/1CH2/3-/1-pirolidynyl/ yCH2/3-/4-metylo-l-piperazynyl/ -/CH2/3N^CH8/2 -,/CH2/3NVCH8,/2 -/CH2/3NH/CH8y2 -/CHa/aNH/CA/z -/CH2/3N^^H8/2 -/CH2/3Nh/CH8/2 H 6-OCH3 H H H 6-OCH3 Wzór 5c H 2-CH3 H 2-CH3 Wzór 5d H H ablica 2 Wzór 3a Y H H 5-OCH3 H H H H H H H H H H H 4-CH8 5-CH3 6-CH3 5,6-/CH3/a 6-OCH8 H 4-Cl 4-Br H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 4-CH8 H H H H H H H H H 4-CH8 3-OCH3 H H H 4-Cl 4-Br H H 4-Cl H H H H H H H H H H fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran Sól 2 HC1 HC135 141 485 36 XVIII f) -/CH2/3NVCH3/2 XVIII fg) -/CH^N-ZCH^ h) -/CH2/3NVCH3/2 i) -/CH2/3NVCH3;/2 XXIII f) -/CH2/3NVCH3/2 XVIII Przyklad Nr XXIV XXV XXVI a) XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII XXXIII b) c) d) e) k) 1) a) b) c) d) XXXIV a) XXXV b) XXXVI a) b) XXXVII a) XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII b) c) d) e) d) XXVI f) g) h) XXVI i) XXXVII f) XXVI j) j) -/CH2'3NVCH8/2 R=alk1—Q -/CH2/^/CH3i/2 -/CH2I/31N^CH^2 -/ch2/3nc;iH3/2 -/CHa/jNi/CHs/a -'CH2/3NiCHj/2 -/ch2/^Nlc:h.3/2 -/CH2/4N/CH3/2 -/OHa/sN/CHaA -/CHa/aWCHsfe -CH2/3-/I-fitaliimido/ -/CH2/3N/CiHsy2 -/CHa/sN/CHj/z -/CH2/3N/CH3/2 -CH3 -CH3 /CH^/4-morfolinyl/ n/CH^-A-^piperydynyl/ -i1CH2/3-/l -ipirolidyny1/ -^Hz/g-^-metylo-l - -piperazyny!/ -/CH„/3N/CH3/2 -/CHa/aN/CHs/a VCH2/31N/CH3/2 -/iCH2/3N/CH3/2 VCHa/,N/CH3/2 n/CHa/aNi^CHa/a -/CH^N/CH^ -/CH^N/CH^ -l/CHy^N/CHs/a -/OH^N/CHa/jj -/CHj/aN/CHa/a -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -^H^N/CH^ -/CHaW/CH^ -/CHa/3N/CH3/2 -/CH^N/CHs/i -/CH2/3N/CH3/2 -i/CHa/aN/CH^ -/CHa/aN/CH^ Wzór 3fo H H 6-OCHs Wzór 3c H 2-CH3 Wzór 3d H Tablica 3 Wzór 2a Ar C6H5- C6H5- C6H5- CeHs- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- 2-F-C6H4- 2-Cl-C6H4- 2-Br-C CsHs- 4-Cl-C6H4- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- 2-tienyl 3-tienyl 2^pirydynyl 3-pirydynyl 4-pi.rydynyl C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- 2-N02C6H4- 2-Br C6H4- 2-Cl-C6H4- 2-F-C6H4- 2-N02C6H4- 2-Br-C6H4- 2-Cl-C6H4- 2-F-C6H4- 2-pirydo C H — ^ tt Wzór 2b C6H5- C6H5- C6H5- qtt_ Wzór 2c C6H5- n tj Wzór 2d Y H H H H H 4-CH3 H H H H 5-OCH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H 4-CHg 5-CH3 6-CH3 5,6-/CH3/2 6-OCH3 H H H H H H H H H H H H H H 6-OCH3 H 2-CH3 H Z H H 4-CHa 2-OCH3 H H H 4-Cl 4-Br H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl H H H 4-Cl H H 4-OCH3 H H H H — — — — — Sól fumaran — — — — — — — — — szczawian — szczawian — — — — — ; — szczawian szczawian szczawian — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —37 141 485 38 Przyklad Nr XLVII XLVIII a) Ib) XLIX L LI LII LIII a) b) c) i) . J) LIII k) 1) LIV a) b) c) d) LV a) b) LVI a) b) c) R=alk1—Q /CHu/sN/CH,^ /CHa/jN/CH^ /CHa/4N(/lCH3/2 -/OHa/^N/CHa/2 -/CHj/sN/CHaA -/CHa/sWCHa/a ^CHa/aN/CHa/a ^CHa/sN/CHa^ i/CHlflN/CHj/j -i/CH^Ni/CHs/j -/CHa/s-Zl-ftalimido/ -CHt/8N/CH/[C/Q/!OCH9] -/CHa/sN/CHaA -/CHa/aN/CH^ -/CH2/3-/4-morfolinyl/ -/CHj/iH/l^piperydynyl/ i/ICHa/s-Zl-pirolidynyl/ -/CHa/s-Mnmetylo-l- ^piperazynyl/ -/CHa/aN/CHa/2 ^CH^N/CH^ -/CHy»NMCH*/i VCH^N/CH3/2 -/CH2/3N/CH3/2 Tablica 4 Ar Wzór 8a CeHs- C6H5- C6H5- 2-F-CflH4- 2-Cl-C6H4- 2-Br-C6H4- 2-N02-C6H4- C«H5- CeHs^- 4-Cl-C6H4- C«H5- C«H5- C6H5- GeHs- C6H5- C6H5- CeHs- CbHs- 2-tienyl 3-tienyl 2-pirydynyl i3^pirydynyl -4pirydynyl Y H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Z H H H H H H H 8-CH3 9-OCH3 H H H 8-Cl 8-Br H H H H H H H H H Sól fumaran fumaran fumaran — — — HC1 fumaran fumaran fumaran — — — fumaran fumaran — — — — — — — — Przyklad Nr LVII a) b) c) d) e) LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII e) LIII d) e) f) g) LVII f) LIII h) R^alk1—Q -/CHa/aWCHs/a -/CHa/aN/CHa/z ^CHa/aN/CHaA -/CHa/aN/CHa/2 -/CHa/aN/CHa/a -CH3 -CH, -cn, -CHa -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 /CH2/3N/CHs./2 -/CHa/aN/CHa/2 -/CHa/3N/CHa/2 -/CH^3N/CHa/2 -/CH2/3N/CH3/2 -/CHa/aN/CHa/2 -/CHa/aN/CHa/z Ar C6H5- C6H5- C6H5- CeHs- C6H5- 2-Cl-C6H4- 2-F-CeH4- 2-Br-C6H4- 2-N02-C6H4- 2-Cl-C6H4- 2-Br-C6H4- 2-F-C6H4- C6H5- C6H5- CeHs- Wzór 8b C6H5- C6H5- C6H5- Wzór 8c C6H5- C6H5- Wzró 8d C6H5- 4-CH3 3-CH3 2-CH8 2,3-/CHa/2 2-OCH3 H H H H H H H H H H H H 3-OCHa H 1-CHa H H H H H 8-Cl 8-Cl 8-Cl 8-Cl H H H 8-Cl H H H 8-CH3 H H H Sól fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran fumaran H fumaran fumaran fumaran141 485 39 40 Skutecznie dzialajace ilosci powyzszych, farma¬ kologicznie czynnych zwiazków o wzorze 8 mozna podawac ludziom w celach leczniczych, wykorzy¬ stujac zwykle sposoby podawania i w zwyklych postaciach, to znaczy doustnie w roztworach, emul- 5 sjach, zawiesinach, pigulkach, tabletkach i kapsul¬ kach, w farmaceutycznie dopuszczalnych nosnikach oraz pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów.Przykladami stalych nosników do podawania do¬ ustnego sa laktoza, stearynian magnezu, glinka bia- 10 la, sacharoza, talk, kwas stearynowy, zelatyna, agar, pektyna lub guma arabska.Przykladami cieklych nosników do podawania doustnego sa oleje roslinne i woda.Do podawania domiesniowego nosnikiem lub za- 15 róbka moze byc sterylna, dopuszczalna do podawa¬ nia pozajelitowego ciecz, np. woda, wzglednie do¬ puszczalny do podawania pozajelitowo olej, na przyklad olej arachidowy, zawarte w ampulkach.Jakkolwiek w przypadkach przeprowadzania 20 mniej powaznego leczenia lub w przypadkach po¬ dawania leków pacjentom o wzglednie niskiej wa¬ dze ciala wystarczaja bardzo male ilosci czynnych materialów wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, to dawkti jednostkowe wynosza zwykle 25 od 5 mg lub powyzej, a korzystnie 10, 25, 50 albo 100 mg lub nawet jeszcze wiecej, korzystnie poda¬ wane trzy lub cztery razy dziennie, oczywiscie w zaleznosci od powagi sytuacji, stosowanego zwiazku i konkretnego pozadanego wyniku. Wydaje sie, ze 30 optymalna dawka jednostkowa wynosi 25 do 200 mg, zas zwykle szersze zakresy dawek jednostko¬ wych wynosza od okolo 10 do 500 mg na dawke jednostkowa. Zwykle wymagane dawki dzienne po¬ winny wynosic od okolo 0,3 do okolo 20 mgi/kg/- 35 /dzien, korzystnie 0,3 do 10 mg/kg dla bardziej ak¬ tywnych zwiazków. Aktywne skladniki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc tak¬ ze z innymi, farmakologicznie zgodnymi srodkami czynnymi. Jest tylko rzecza niezbedna, aby ten 40 aktywny skladnik stanowil ilosc skuteczna, to zna¬ czy taka, ze zostanie osiagnieta odpowiednia daw¬ ka skuteczna, stosownie do zastosowanej postaci dawkowania. Oczywiscie w tym samym czasie moz¬ na podawac szereg postaci dawek jednostkowych. 45 Dokladne wielkosci dawek indywidualnych, jak równiez dawek dziennych oczywiscie okresla sie zgodnie z przyjetymi zasadami medycznymi pod kontrola lekarza. 50 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pirydo-[l,4]-benzodiazepin o wzorze 8, w którym Q oznacza atom wodoru, grupe —NR1!*,2 lub atom chloru, R1 i R2 oznaczaja 55 nizsze grupy alkilowe albo razem z sasiadujacym atomem azotu tworza heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftalimidowa, 4-morfolinylowa, 1-piroli- dynylowa, 1-piperydynylowa lub podstawiona w po¬ zycji 4 grupa 1-piperazynylowa, Ar oznacza grupe 2- lub 3-tienylowa, 2-, 3- albo 4^pirydynylowa, fe- nylowa lub fenylowa podstawiona 1 do 3«; rodni¬ ków takich jak atom chlorowca, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trifluoro- metylowa lub nitrowa, które moga byc takie same lub rózne, alk1 oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy zawierajacy 1—8 atomów wegla, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1—2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa i które moga byc takie same lub rózne, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze aniline o wzorze 7, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alki¬ lowa, (poddaje sie reakcji z nalonitropirydyna o wzorze 6, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a halo oznacza atom chlorowca, i otrzymuje sie nitro-4-fenylopirydynoamine o-wzorze 5, w którym R, Y i Z maja wyzej podane znaczenia, po czym zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza atom wo¬ doru poddaje sie reakcji z odczynnikiem o wzorze CJ-alk^chiorowiec, w którym Q oznacza atom wo¬ doru, atom chlorowca lub grupe NRW, przy czym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymuje sie nitro-Nnpodstawiona-N-fenylopirydynoamine o wzorze 4, w którym alk1, Y i Z maja wyzej poda¬ ne znaczenie, zas Q ma znaczenie odpowiadajace uzytemu odczynnikowi, po czym zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa albo zwiazek o wzorze 4 poddaje sie redukcji w srodowisku zasadowym i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym alk1, Y i Z maja wyzej po¬ dane znaczenie, zas Q ma to samo znaczenie, co w nitrozwiazku przed redukcja, po czym zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z halogenkiem aroilu i otrzymuje sie aroilo-amino-N-podstawiona-N-fe- nylopirydynoamine o wzorze 2, w którym alk1, Y, Z, Ar i Q maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek o wzorze 2 poddaje sie cyklizacji do pi- rydo-[l,4]-benzodiazepiny przy uzyciu srodka cykld- zujacego i ewentualnie wytwarzania dopuszczalnej farmaceutycznie soli pirydo-[l,4]-benzodiazepiny w wyniku reakcji z odpowiednim kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku" wytwarzania N,N-dimetylo-6-fenylo- -1 lH-pirydo[2,3-b]:[l,4]benzodiazepino-ll-propana- miny lub jej fumaranu poddaje sie reakcji aniline z 2^chloro-l3-nitropirydyne, a otrzymana 3-nitro-N- -fenylo^2-pirydynoaimine poddaje sie reakcji z chlorkiem 3^dimetyloaminopropylu, po czym wy¬ tworzony zwiazek poddaje sie reakcji w srodo¬ wisku zasadowym i reakcji z chlorkiem benzoilu, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie cykli¬ zacji i ewentuaalnie poddaje sie reakcji z kwasem fumarowym.141 485 Ar c=o NH R WZÓR 2d H2N I 1 alkLQ -Y NH2 I R WZOR 3 b H2N N W-Y R WZÓR 3 WZÓR 3 c NH2 hol;® N^Kf I R WZOR 3 a l-Y 02N ! i alk1 —Q H2N N WS-Y WZÓR 3 d Z 02N N I R N Y WZÓR 4 WZÓR 5 b Z 02N \ N- Y 02N 51! WZÓR 5 WZOR 5 c Z NO- R Y 02N N.Y WZOR 5a WZOr 5d141 485 fr n, alk-Q WZÓR R" alk1 -Q WZÓR Iw „3 alk]-Q WZÓR Z Z R^ N N' alk'- Q WZÓR ly ,3 FT N N- ^ Y alk]-Q WZÓR Ar VH alk'-Q WZÓR 2 Ar NC=0 NH -N I R WZÓR 2 a Y Ar YlH 7 — -N^NL-N Y I R WZÓR 2 b Ar C=0 XNH N R WZÓR 2 c141 485 O2 N halo Nfl-Y alk^O WZÓR 6 WZÓR 8 a Z Hf )l ? "NR Z WZÓR 7 Ar alkLQ WZÓR 8 WZÓR 8 b WZÓR 8 c alk1 -Q WZÓR 8 d141 485 H I NR WZÓR 7 gdy R=H reakcja z halo-alk'-Q zasada + katalizator przenoszenia faz gdy Q = halo reakcja z Z NHR]R2 t t t etap 3 redukcja SCHEMAT Id) H2N N^ I i alk1 -Q WZCR 3 Q ? halo-C-Ar Ar etap k C-0 Vh i i alk-0 srodek cyklizujacy np.POCl3 lub PPA Ar WZÓR 2 etap 5 N alk1^ WZÓR 8 SCHEMAT 1 (2) Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 433/87 Cena 130 zl PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pirydo-[l,4]-benzodiazepin o wzorze 8, w którym Q oznacza atom wodoru, grupe —NR1!*,2 lub atom chloru, R1 i R2 oznaczaja 55 nizsze grupy alkilowe albo razem z sasiadujacym atomem azotu tworza heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftalimidowa, 4-morfolinylowa, 1-piroli- dynylowa, 1-piperydynylowa lub podstawiona w po¬ zycji 4 grupa 1-piperazynylowa, Ar oznacza grupe 2- lub 3-tienylowa, 2-, 3- albo 4^pirydynylowa, fe- nylowa lub fenylowa podstawiona 1 do 3«; rodni¬ ków takich jak atom chlorowca, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trifluoro- metylowa lub nitrowa, które moga byc takie same lub rózne, alk1 oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy zawierajacy 1—8 atomów wegla, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1—2 rodniki takie jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa i które moga byc takie same lub rózne, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze aniline o wzorze 7, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alki¬ lowa, (poddaje sie reakcji z nalonitropirydyna o wzorze 6, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a halo oznacza atom chlorowca, i otrzymuje sie nitro-4-fenylopirydynoamine o-wzorze 5, w którym R, Y i Z maja wyzej podane znaczenia, po czym zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza atom wo¬ doru poddaje sie reakcji z odczynnikiem o wzorze CJ-alk^chiorowiec, w którym Q oznacza atom wo¬ doru, atom chlorowca lub grupe NRW, przy czym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymuje sie nitro-Nnpodstawiona-N-fenylopirydynoamine o wzorze 4, w którym alk1, Y i Z maja wyzej poda¬ ne znaczenie, zas Q ma znaczenie odpowiadajace uzytemu odczynnikowi, po czym zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa albo zwiazek o wzorze 4 poddaje sie redukcji w srodowisku zasadowym i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym alk1, Y i Z maja wyzej po¬ dane znaczenie, zas Q ma to samo znaczenie, co w nitrozwiazku przed redukcja, po czym zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z halogenkiem aroilu i otrzymuje sie aroilo-amino-N-podstawiona-N-fe- nylopirydynoamine o wzorze 2, w którym alk1, Y, Z, Ar i Q maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek o wzorze 2 poddaje sie cyklizacji do pi- rydo-[l,4]-benzodiazepiny przy uzyciu srodka cykld- zujacego i ewentualnie wytwarzania dopuszczalnej farmaceutycznie soli pirydo-[l,4]-benzodiazepiny w wyniku reakcji z odpowiednim kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku" wytwarzania N,N-dimetylo-6-fenylo- -1 lH-pirydo[2,3-b]:[l,4]benzodiazepino-ll-propana- miny lub jej fumaranu poddaje sie reakcji aniline z 2^chloro-l3-nitropirydyne, a otrzymana 3-nitro-N- -fenylo^2-pirydynoaimine poddaje sie reakcji z chlorkiem 3^dimetyloaminopropylu, po czym wy¬ tworzony zwiazek poddaje sie reakcji w srodo¬ wisku zasadowym i reakcji z chlorkiem benzoilu, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie cykli¬ zacji i ewentuaalnie poddaje sie reakcji z kwasem fumarowym.141 485 Ar c=o NH R WZÓR 2d H2N I 1 alkLQ -Y NH2 I R WZOR 3 b H2N N W-Y R WZÓR 3 WZÓR 3 c NH2 hol;® N^Kf I R WZOR 3 a l-Y 02N ! i alk1 —Q H2N N WS-Y WZÓR 3 d Z 02N N I R N Y WZÓR 4 WZÓR 5 b Z 02N \ N- Y 02N 51! WZÓR 5 WZOR 5 c Z NO- R Y 02N N. Y WZOR 5a WZOr 5d141 485 fr n, alk-Q WZÓR R" alk1 -Q WZÓR Iw „3 alk]-Q WZÓR Z Z R^ N N' alk'- Q WZÓR ly ,3 FT N N- ^ Y alk]-Q WZÓR Ar VH alk'-Q WZÓR 2 Ar NC=0 NH -N I R WZÓR 2 a Y Ar YlH 7 — -N^NL-N Y I R WZÓR 2 b Ar C=0 XNH N R WZÓR 2 c141 485 O2 N halo Nfl-Y alk^O WZÓR 6 WZÓR 8 a Z Hf )l ? "NR Z WZÓR 7 Ar alkLQ WZÓR 8 WZÓR 8 b WZÓR 8 c alk1 -Q WZÓR 8 d141 485 H I NR WZÓR 7 gdy R=H reakcja z halo-alk'-Q zasada + katalizator przenoszenia faz gdy Q = halo reakcja z Z NHR]R2 t t t etap 3 redukcja SCHEMAT Id) H2N N^ I i alk1 -Q WZCR 3 Q ? halo-C-Ar Ar etap k C-0 Vh i i alk-0 srodek cyklizujacy np.POCl3 lub PPA Ar WZÓR 2 etap 5 N alk1^ WZÓR 8 SCHEMAT 1 (2) Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 433/87 Cena 130 zl PL PL
PL1983241785A 1982-07-02 1983-05-04 Method of obtaining novel pyrrido/1,4/-benzodiazepins PL141485B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/394,551 US4558132A (en) 1982-07-02 1982-07-02 Nitro, amino and aroylamino-N-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL241785A1 PL241785A1 (en) 1985-02-27
PL141485B1 true PL141485B1 (en) 1987-07-31

Family

ID=23559432

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983250096A PL143959B1 (en) 1982-07-02 1983-05-04 Method of obtaining novel amino-n-phenylopyrridinoamines
PL1983250097A PL144137B1 (en) 1982-07-02 1983-05-04 Method of obtaining novel nitro-n-phenylopyrridinoamines
PL1983250095A PL144138B1 (en) 1982-07-02 1983-05-04 Method of obtaining novel aroiloamino-n-phenylopyrridinoamines
PL1983241785A PL141485B1 (en) 1982-07-02 1983-05-04 Method of obtaining novel pyrrido/1,4/-benzodiazepins

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983250096A PL143959B1 (en) 1982-07-02 1983-05-04 Method of obtaining novel amino-n-phenylopyrridinoamines
PL1983250097A PL144137B1 (en) 1982-07-02 1983-05-04 Method of obtaining novel nitro-n-phenylopyrridinoamines
PL1983250095A PL144138B1 (en) 1982-07-02 1983-05-04 Method of obtaining novel aroiloamino-n-phenylopyrridinoamines

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4558132A (pl)
EP (1) EP0099614A3 (pl)
JP (1) JPS597166A (pl)
KR (1) KR880001282B1 (pl)
AU (1) AU550950B2 (pl)
CA (1) CA1198424A (pl)
DK (1) DK547782A (pl)
ES (2) ES8406441A1 (pl)
FI (1) FI78076C (pl)
GR (1) GR77822B (pl)
HU (2) HU191837B (pl)
IE (1) IE54618B1 (pl)
IL (1) IL67508A (pl)
IN (1) IN156481B (pl)
NO (1) NO158062C (pl)
NZ (1) NZ202800A (pl)
PH (1) PH21401A (pl)
PL (4) PL143959B1 (pl)
PT (1) PT76093B (pl)
ZA (1) ZA829155B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3409237A1 (de) * 1984-03-14 1985-09-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626095A1 (de) * 1986-07-31 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4749788A (en) * 1987-04-13 1988-06-07 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2785172A (en) * 1953-06-17 1957-03-12 Searle & Co Dialkylaminoalkylphenetidinopyridine
GB907646A (en) * 1959-01-23 1962-10-10 Wander S A A Method of production of new derivatives of diazepin
FR8363M (pl) * 1967-02-01 1971-02-15
GB1192995A (en) * 1967-04-12 1970-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Formimino Ethers
GB1268772A (en) * 1968-03-15 1972-03-29 Glaxo Lab Ltd NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
AT327200B (de) * 1972-09-06 1976-01-26 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen
AT325052B (de) * 1972-12-07 1975-10-10 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen 6-azabenzo-1,5-diazepinen und ihren salzen
DK209976A (da) * 1975-05-28 1976-11-29 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af 3h-1,2,2-triazol(4,5-b)pyridiner

Also Published As

Publication number Publication date
IN156481B (pl) 1985-08-10
NO158062B (no) 1988-03-28
CA1198424A (en) 1985-12-24
HUT34477A (en) 1985-03-28
FI824247L (fi) 1984-01-03
HU191837B (en) 1987-04-28
PL144138B1 (en) 1988-04-30
ES531221A0 (es) 1985-09-01
IL67508A (en) 1986-02-28
PL144137B1 (en) 1988-04-30
JPS597166A (ja) 1984-01-14
KR840002837A (ko) 1984-07-21
HUT40420A (en) 1986-12-28
ES518376A0 (es) 1984-08-01
NZ202800A (en) 1987-07-31
PL250095A1 (en) 1985-09-10
FI78076C (fi) 1989-06-12
GR77822B (pl) 1984-09-25
IE822918L (en) 1984-01-02
PL241785A1 (en) 1985-02-27
NO824115L (no) 1984-01-03
PT76093A (en) 1983-02-01
HU194175B (en) 1988-01-28
PL250097A1 (en) 1985-09-10
EP0099614A3 (en) 1985-05-29
ES8406441A1 (es) 1984-08-01
PL250096A1 (en) 1985-09-10
ZA829155B (en) 1983-09-28
IE54618B1 (en) 1989-12-20
PH21401A (en) 1987-10-15
EP0099614A2 (en) 1984-02-01
FI78076B (fi) 1989-02-28
NO158062C (no) 1988-07-06
DK547782A (da) 1984-01-03
ES8507496A1 (es) 1985-09-01
US4558132A (en) 1985-12-10
FI824247A0 (fi) 1982-12-10
PL143959B1 (en) 1988-03-31
AU9163382A (en) 1984-01-05
AU550950B2 (en) 1986-04-10
KR880001282B1 (ko) 1988-07-18
PT76093B (en) 1986-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3845065A (en) 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines
JPH06184155A (ja) ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよびそのアザ類似体、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬品および該医薬品の製造方法
US3200123A (en) Imidazoquinolines
US3503985A (en) Lower alkyl,phenyl or pyridyl-2-thiocyanophenyl ketones
CA1076111A (en) 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepines
PL141485B1 (en) Method of obtaining novel pyrrido/1,4/-benzodiazepins
PL139428B1 (en) Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones
US4447361A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
KR870000279B1 (ko) 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법
PL79758B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a]
DK143752B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf
Bolhofer et al. Inhibitors of gastric acid secretion: antisecretory 2-pyridylurea derivatives
EP0076017B1 (en) Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor
NO164596B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater.
FI71935C (fi) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6-FENYL-11H-PYRIDO/2,3-B//1,4/BENSODIAZEPINER MED ANTIDEPRESSIV VERKAN. SIIRRETTY PAEIVAEMAEAERAE-FOERSKJUTET DATUM PL 14 ç 10.06.82.
FI74467B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat.
US4698430A (en) Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines
US4668675A (en) 2-[(amino-pyridinyl)amine]phenyl]aryl methanones, their thioxomethyl, ketal or thioketal analogs
US4556667A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines and their use as antidepressives
KR810001451B1 (ko) 피리도 벤조디아제피논의 제조방법
NO872691L (no) Nye nitro-, amino- og aroylamino-n-fenylpyridinaminer.
PT90115B (pt) Processo para a preparacao de 2,6-metano-1,3-benzodiazocinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
PL93110B1 (pl)
JPS6183171A (ja) ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬