PL93110B1

PL93110B1 -

Info

Publication number: PL93110B1
Application number: PL1973163989A
Authority: PL
Original assignee: Thomae Gmbh Dr Karl
Priority date: 1972-07-12
Filing date: 1973-07-11
Publication date: 1977-05-30
Also published as: AT327922B; HU167867B; ATA608873A; GB1392143A; BG20374A3; DD106172A5; DK138115C; ATA1008574A; AU475257B2; AT329572B; ES416780A1; CH590252A5; CA1006512A; IL42720A0; DK138115B; JPS4985080A; IE37904L; IE37904B1; IL42720A; CS176244B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 1,4-benzodwuazepin o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i R2 stanowia jednakowe lub róz¬ ne podstawniki i oznaczaja proste luib rozgalezio¬ ne rodniki alkilowe lub allksnyllowe, zawierajace 1—5 atomów wegla i ewentualnie podstawione gru¬ pa furylowa lub dwuialkiloaminowa, rodniki cyklo- alkilowe lub fenylowe, albo Ri i R2 razem z la¬ czacym je atomem azotu tworza grupe pirolidyno- wa, piperydynowa, szescdoimetyloaiminowa, morfoli- nowa, tiomorfolinowa lub N-alkilopiper.azynowa, R3 oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub trój- fluorometylowa, R4 oznacza atom wodoru, chloro¬ wca lub grupe trójfluorometylowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, cyklbalkilometylowa, al- kiloaminoalkilowa, dwualkiloamrnoadkilowa lub trójfluorometyloalkilowa.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wy¬ kazuja dzialanie kojace, uspokajajace, odprezaja¬ ce imiesnde i przeciwdrgawkowe.Nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 2, w którym Rs, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R\ i R'2 stanowia jedna¬ kowe lub rózne podstawniki i oznaczaja proste lub rozgalezione rodniki alkilowe lub alkenylowe, za¬ wierajace 1—5 atomów wegla i ewentualnie pod¬ stawione grupa furylowa lub dwualkiloamino.alkilo- wa, rodniki cykloalkilowe lub fenylowe, albo B.\ 2 i R'2 razem z laczacym je atomem azotu tworza grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylo- aminowa, morfolinowa, tiomorfolinowa lub N-alki- lopiperazynowa, a R'5 oznacza nizszy rodnik alki- Iowy, albo ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3a w którym R"j i R"2 stanowia jednakowe .lub rózne podstawniki i oznaczaja proste lub rozgalezione rod¬ niki alkilowe lub alkenylowe o 1—'5 atomach wegla, rodniki cykloalkilowe lub fenylowe, albo R'\ i R"2 ia razem z laczacym je atomem azotu tworza grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoaimiino- wa, morfolinowa, tiomorfolinowa lub N-alkilopipe- razynowa, a podstawniki X oznaczaja grupy o wzo¬ rze 4, przy czym jeden z podstawników X moze oznaczac równiez grupe o wzorze -OR'5.Reakcja ta zachodzi skutecznie wtobec wyklucze¬ nia dostepu wilgoci w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika, talkliego jak czterowodorofuran, diok¬ san, dwumetyloformiamid lub eter dwumetylówy glikolu etylenowego, korzystnie wobec nadmiaru stosowanego zwiazku o ogólnym wzorze 3 lub 3a j-ako rozpuszczalnika i w temperaturze 20—220°C.Reakcje mozna prowadzic równiez bez rozpuszczal¬ nika.Reakcje ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3 pro¬ wadzi sie korzystnie w temperaturze 80—140°C.Jesli stosuje sde; zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R5 oznacza atom wodoru, to zwiazek ten po dlugotrwalym, 10—70 godzinnym ogrzewaniu równoczesnie alkiluje sie w polozeniu 1, 9311093 110 4 Reakcje ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3a pro¬ wadzi sie korzystnie w temperaturze 60—200°€.Jesli sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, to mozna alkilowac zwiazek ten za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze Hal — R"5 w którym R"5 ma, za wyjatkiem atomu wodoru zna¬ czenie wyzej podane dla R5 a Hal oznacza atom chloru, bromu, jodu lub grupe p-toluenosuilfonylo- wa. .,*?# To kolejno nastepujace alkilowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci mocnej zasady, takiej jak wodorek sodowy lub metylan sodowy, w sro¬ dowisku rozpuszczalnika, takiego^ jak dwumetylo- formamid, a skutecznie w temperaturze pokojowej.Reakcje te mozna ponadto przeprowadzic na ta¬ kiej drodze, ze otrzymany l,44eznodiazepinon-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wo¬ doru, ogrzewa sie nastepnie z acetalem formamidu o ogólnym wzorze 3, w którym R'5 oznacza nizszy rodnik alkilowy.Stosowana jako zwiazek wyjsciowy substancje o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie np. na drodze re¬ akcji od^wiedniego 2-amino'benzcifenonu z halo¬ genkiem kwasu ehlorowcooctowego i nastepnej cy- kflizacji za poimoca amoniaku. Tak otrzymany zwia¬ zek o- wzorze 2, w którym R5 oznacza atom wodo-- ru, mozna nastepnie za pomoca odpowiedniego ha¬ logenku alikilu przeprowadzic w odpowiedni zwia¬ zek o wzorze 2 [Chem. Reviers. 86, 747^785 /1968/ i J. Bharm. Sci. 53, 577^990 /1969/].Stosowane jako substraty zwiazki o ogólnych wzorach 3 i 3a sa z,na:ne z literatury fachowej lub moga byc wytwarzane znanymi sposobami [porów¬ naj np. CA. 64, 15 898e /1966/, Ber. 101, 41—50 /IW*}/ lub Rec.. trav. Chim. Pays-Bas, 88, 289— —300 /1360/].Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stanowia wartoscio¬ we produkty przejsciowe do wytwarzania farmako¬ logicznie cennych zwiazków, np. do wytwarzania l,4-foenzodwjuazepinonów-2 podstawionych w polo¬ zeniu 3 initymi podstawnikami, a ponadto wyka¬ zuja, o czym juz wspomniano, bardzo korzystne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wykazuja dzialanie kojace, uspokajajace, odprezajace dla miesnii i przeciwdrgawkowe.Badaniom na biologiczne dzialanie podldano ni¬ zej wymienione zwiazki, oznaczone odlpowiednio li¬ teralni A i B: A = 7Hchlloro-5-/2-chloroifenylo/-l,3-dwuwodoro-l- -metylo-'3-/morjfolinometyleno/-2H^l,4Hbenzo- dwuazepiinon-2 i B = 7-bromvo-5-/2-chlorofenyloi/-l,3-dswiuwodoro-l- -me'ty dwuazepinon-2; 1. Dzialanie odprezajace dla miesni i uspokajaja¬ ce bada sie metoda Young'a i Lrewis'a [Science 105, 368 /1947/] na zenskich osobnikach myszy NMRI Wlasnego chowu, o ciezarze 20—26 g kazdy, za po¬ moca powoli obracajacego sie i nachylonego pod katem 30° wzgledem pionu cylindra* drucianego /o dlugosci 43 om o srednicy 22 cm i o wymiarze o- tworu wyrobu drucianego równym 0,6 om/. Po do¬ ustnym zaaplikowaniu badanej substancji w posta¬ ci 1% zawiesiny w tylozie /mieszaninie eterów ce¬ lulozy/ w ilosci 1 dawki na grupe 10 myszy, ba¬ da sfe ich zdolnosc do utrzymania sie w powoli o- bracajacych sie cylindrach /2 obroty na 1 minute/ w porównaniu z kontrolna grupa myszy. Dawke ED5o, przy której po uplywie róznych okresów cza¬ su wypada 50% zwierzat doswiadczalnych, okresla sie graficznie. Wyniki przedstalwlia tablica I.Tablica I Substan- 1 cja A B ED50 mg/kg doustnie — 60 14 33 90 — 120 26 210 — 240 14 16 ^70-300 min 3 13 2. Dzialanie przeciwdrgawkowe bada sie jako dzialanie ochronne wobec maksymalnych skurczów elektrowstrzasu na . osobnikach meskich myszy NMRI wlasnego chowu, o ciezarze 20—26 g kazdy, w oparciu o metode Swinyard'a, Bxown'a i Good¬ man^ [J. Pharmacol. exp. Therap. 106, 319 /1952/].•W sposobie tym zwierzeta poddaje sie dzialaniu pradu zmiennego o czestotliwosci 50 Hz i o nate¬ zeniu 50 mA podczas trwania bodzca w ciagu 0,2 sekundy, przy czyim wystapienie wzmocnionego kur¬ czu prostowników ocenia sie jako pozytywne. Po doustnym podaniu baidanej substancji w postaci l°/o zawiesiny w tylozie /mieszaninie eterów celulozy/ okresla sie graficznie dawke ED50, przy której po uplywie róznych okresów czasu 50°/o zwierzat do¬ swiadczalnych chroni sie przeciwko wzmocnionemu skladnikowi prostowników konczyn tylnych pod¬ czas skurczu. Wyniki przedstawia tabMca II.Tablica II Substancja A B ED50 mg/kg doustnie 100 200 150 18 31 300 minut 13 34 3. Dzialanie na spontaniczna ruchliwosc myszy okresla sie jako dzialanie powstrzymujace samo¬ rzutna ruchliwosc. Na dawke badanej substancji porównuje sie ruchliwosc 8 myszy, które umieszcza sie pojedynczo w oswietlonych od góry i zaopatrzo¬ nych w 10 fotokomórek kla'tkaclh aktywnosciowo- npomiarowych o srednicy 25 cm, z ruchliwoscia 8 zwierzat kontrolnych. Po doustnym zaaplikowaniu badanej substancji w postaci 1% zawiesiny w tylo¬ zie, okresla sie graficznie dawke ED50, przy której po uplywie róznych okresów czasu ruchliwosc w porównaniu z ruchliwoscia zwierzat kontrolnych zmniejsza sie o polowe. Wyniki przedstawia tabli¬ ca tli.Tablica III Substancja B ED50 mg/kg doustnie 90 — 95 4,4 150 —155 minut ,2 ,_ _—~~____ %I 40 45 50 55 CO /\ Dodatkowo stwierdzono, ze substancje te sa prak¬ tycznie toksyczne i tak przy dawce substancji A równej 6400 mg/tog doustnie, ginie 0—10 myszy w ciagu 14 dni.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna prze¬ twarzac do postaci nadajacych sie óo zastosowa¬ nia farmakologicznego, preparatów farmaceuty¬ cznych, takkh jak tabletki, drazetki, kapsulki luib czapki. Dawka jednostkowa wyno&i 2—20 mg, ko¬ rzystnie 5—10 mg, a dawka dzienna wynosi 5—30 mg, korzystnie 10—40 mg.Przyklad I. 7-cMoro-*5-/2-chlorafenytfo/-l,3- Hrwu^wodoro-3^wwmetyloamdnoHmetyl^iK/-*l-me¬ tyk-2H^l ,4-be!ntzodwUiazepinon-2. zawiesine, skladajaca sie z 55 g 7-cMoro-5-/2- -chlo^ofe«ylo/-l,.3-dwuwoxk)ro-l-metyilo-2H-tl,4Hben- zodwuazepinonu-2 w 85 ml acetalu dwuetylowego NjN-dwtUmetyloformiamidu ogrzewa sie pod chlod¬ nica destylacyjna do temperatury li30°C. Po chwili powstaje klarowny roztwór. W ciagu 41 godzin u- trzyimuje sie temperature 1W°C, przy czym powoli oddestylowuje powstajacy etanol. Nastepnie calosc chlodzi sie Lo temperatury 80°C i mieszanline re¬ akcyjna mietsza sie z 50 md izopropanolu. Podczas dailszego chlodzenia wydziela sie produkt krysta¬ liczny o pomaranczowo-czerwonym zabarwieniu, który odsacza sie i przemywa eterem naftowym, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia &—20(3oC /z izopropanolu/.Przyklad II. 7-cMoro-5-/2-chioroifenylo/-l^i- -dwuwoidoro-3-i/dwumetyloamino-m)etyleno/-2H-l,4- -toenzodwufczepinom-2.Subtelna zawiesine 50 g 7-clhloro-5-/2^hlorofe- nyIo/-l,3^dwiuwodoro-2H-1,4-ibenzodwmazepinonu-2 w 100 ml dwuetylowego .acetalu N,iN-dwu formamidu ogrzewa sie w temperaturze 130°C pod chlodnica destylacyjna. Po chwili powstaje klarow¬ ny roztwór, który w ciagu 40 minut utrzymuje sie w temperaturze 130°C, przy czym powoli oddesty¬ lowanie tworzacy sie etanol. Po ochlodzeniu wytra¬ cony, zabarwiony na czerwono osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa eterem naftowym i przekrystaMzowuje z metanolu, otrzy¬ majac produkt o temperaturze topnienia 239— Przyklad III. 7-chlloro-l,3-dWiUwodoro-3/dwu- metyloaminometyleno/-5^enylo-2H-iI,4-benzod(Wu- azeipinon-2, o temperaturze topnienia 237—240°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 7Krhl»TO^l,^dwuwodoro-5-fenylo-2H-a,4nbenzodwu- azep£nonu-2 i acetalu dwuetylowego N,N-dWiume- tylotformaniidu.Priy k l a d IV. 7-chloro-l,3^dWuwodoro-i3-/dwu- metyloafnmo-metyleno/-il-metyloJ5Hfenylo-i2H-l,4- -be«zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 204—205°C wytwarza sie analogiezniie jak w (przy¬ kladzie I z 7-chloro-ly3-dwuwodoro^l-metylo-i5-fe- nylo-2H-l,44)enzodWuaz^inonu-2 i dwuetylowego acetalu NjN-dwiimetyltoiormamidu, Przyklad V. 3- f/N-etylo-N-metyloiam)ino/- -metylenoJ-7-chloiro-l ^-dh^iiiwodoro-l-mietyflio-^^e- nylo-2H-l,4-(benzodiwua2e,pitEeon-2 o temperaturze topnienia 0G—10I°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7^hlfero-l,3-dwiiiwodOTo-'I-niety- kH5^«ftttylo-2H^l,4-.benzodwtLazepiinon)u-i i acetalu dwuetylowego N-etylojN-metylo£ormaimidu. &11Ó P r z y k l a d VI. 7-chloro-3-/dwuetylo tyleno/-l,3-dwuwodoro-5-feflylo-2H^l3^^^ azepinom-^ o temperaturze topndenia 236—23S°fc wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 21 z t^hWo^t^-dwi^wodor^^-fenylo^H^^-^efizodWu- azepinoj»u*2 i acetalu dwuetylowego N^Ji^dwuetylo- formamidu.Przyklad VII. 7-chloro^3-/dwu#tylo ^metyleno/-1,3*dwuwodoro-l-metylo-Snfenyfe?-2tf •» ~l,44enzodwuazepinon-2, o temperatufaser 1$2— —194°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 7-€liloro-l,3Uó^uwodDro-l-metylo-5-leilylo- -2H-l,4-benzodwu^zepl*ianu*<2 i acetalu dwatetylo- wego N,N-dwuetyloio»mamadti.Przyklad VIII. 7-chlbro-l,3-diwuiWodOtf&*3- VdwlJpropyloamino-metyaeno/^5-fenyk)-'2H-l,44)en-/ z3dwurazepirton-2 o tetfftperaturze topnienia 200— —'201°C wytwarza *ie analogicznie jak w przykla¬ dzie II z 7^hloro^l^-'dtwuwodoffo-6-feny(k-i2H-1^4- -Ben^dwua.zepiitanu*2 i dwuetylowego acetalu N,N- -dwufcropyloformamidu, P r z yJk l a d IX. 7^htoro-a,3-dwuwodofo-3-/dwu- proipylosmine-fl*0tylono/-!-tnetylo -^5-tfenyk)-2H-I,4- -benzodwu^zepinen-2 o temperaturze topnienia 134—135°C wytwarza sie analogicznie Jak w przy¬ kladzie I z 7-oilk5ro-l,3-dJwuwodoro-l-metylo-*-ie- nylo-4H-l,44^enzot4wuazepinonu-2 i dwuetylowego acetalu NjN-dwulpropyloformainidtt.Przyklad X, 7K*^i^-3*/dwualM tyieno/-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-M*benzodwua- zepIaom-2, o temperaturze topnienia 173—17$°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie n z 7^1ero^l^dh(vttwodow-5^ azepirtontf-2 i dwuetylowego acetalu N,N-dwuallilb- Jormomidu, Przyklad XI. 7-cMoro-^/dwttlyutyloam -fl^tyten

Claims

Zastrzezenia patentowe a-i 1 C=N. 1. Sposób wytwarzania nowych l^-benzodiazepin o wzorze ogólnym 1, rw któryin Rt i K* stanowia jednakowe luib rózne podstawniki i oznaczaja rod¬ nik metylowy lufb etylowy luib B,t i %* razem z laczacym je atomem azotu tworza grupe morfoli- nowa lufo tiomonfolinowa, R» oznacza atom fluoru, bromu, jodu Isuib grupe nitrowa, R4 oznacza atom21 93110 22 wodoru; fluoru lub chloru i R5 oznacza atom wo¬ doru, grupe metylowa, etylowa lulb 2,2,2-trójiluoro- etylbwa/ znamienny tym, ze zwiazek o wzorze o- gólnym 2, w którym R8, R4'i R8 maja iwyzej po¬ dane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z ace¬ talem formamidu o wzorze ogólnym 3, w którym RY'i ^'2 stanowia jednakowe lub rózne podstaw¬ niki i oznaczaja rodnik metylowy lub etylowy lub R'i i R'2 razem z laczacym je atomem azotu two-* rza grupe mofriolinówa lub tiomorfolinowa i R'5 oznacza atom wodoru, skutecznie w temperaturze 20—160°C.
2. Sposób wedlug zafetrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
3. Sjposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie nadmiar zwiazku o wzorze 3., "
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 100—14Ó°C.
5. Sposób wytwarzania nowych l,44enzodiazepin o wzorze ogólnym 1, w którym ^ i Rg stanowia jednakoWe lub rózne podstawniki i oznaczaja rod¬ nik metylowy lub etylowy lub Ri i Rj razem z laczacym je atomem azotu tworza grupe mortfoli- nowa lub tiomorfolinowa, R3 oznacza atom fluoru, bromu, jodu lub grupe nitrowa, R4 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru i R5 oznacza grupe me¬ tylowa, etyttowa lub 2,2,2-trójfluoróetylowa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólny,m 2, w którym Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie a R5 oznacza atom wodoru wprowadza sie w re¬ akcje z aCetale-m formamidu o wzorze ogólnym 3, w którym R't i R'2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja rodnik metylowy lub ety¬ lowy lub R'i i R'2 razem z laczacym je atomem azotu tworza grupe \mor$plinowa lub tiomorfolino¬ wa i R'5 ma takie znaczenie jak R5, skutecznie w temperaturze 20—160°C i otrzymany zwiazek o wzorze 1 alkiluje sie zwiazkiem o wzorze Hal- -R"5, w którym R"5 oznacza grupe metylowa, ety¬ lowa lub 2,2,2-trójfluoroetyilowa i Halioznacza atom chloru, forormi lub jodu.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie nadmiar zwiazku o wzorze 3:
8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie w temperaturze 100—140°C.
9. Sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodwuaze- pin o wzorze ogólnym 1, w którym Rj i R2 sta¬ nowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznacza¬ ja proste lub rozgalezione rodniki alkilowe o 3—5 atomach wegla lub alkenylowe o 2^5 atomach wegla ewentualnie podstawione grupa furyloiwa lub dwualkiloaminowa, rodniki cylkloalkilowe lub fe- nylowe lub Rt i R2 razem z laczacym je atomem azotu tworza grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoaminowa iuib N-alkilopiperazynowa,
10. Rs oznacza atom wodoru lub grupe trójfluoromety- lowa, R4 oznacza atom bromu lub jodu, R5- ozna¬ cza rodnik propylowy lufo butylowy, znamienny , tym, ze zwiazek o /wzorze ogólnym 2, w którym
11. R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Rs ozna¬ cza rodnik propylowy, lub butylowy, poddaje sie reakcji z acetalem formamidu o wzorze ogólnym 43, w którym R\ i R'2-oraz R'5 maja znaczenie po- 5 dane przy wzorze 1 dla Ri, R2 i R5, skutecznie w temperaturze 20—160°C. t 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi isie w rozpuszczalniku, li. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze 10 jako rozpuszczalnik stosuje sie nadmiar zwiazku o wzorze 3. -» . ' v ¦; *.; ¦ .
12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 100—140QC.
13. 113. Sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodiaze- 15 pin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R* stano¬ wia jednakowe lub TÓzne podstawniki i oznaczaja proste lufo rozgalezione rodniki alkilowe o 3pr5 a- tomach wegfla lufo alkenylowe o 2—5 atomach wegla- ewentualnie podstawione grupa furylowa lub 20 dwualkiloaminowa, rodniki cykLoalkilowe lub fe- nylowe lub Ri i R2 razem z laczacym je atomem azotu tworza grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoaminowa lub N-alkilopiperazynowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe trójflubrome- 25 tylowa, R4 oznacza atom bromu lub jodu, R5 ozna¬ cza rodnik propylowy lub butylowy, znamienny tym, ze zwiazek o Wzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 maja wyizej podane znaczenie, a R* ozna¬ cza atom wodoru poddaje sie meakcji z acetalem formamidu, o wzorze ogólnym 3, w którym R\ i R'2 oraz R'5 z wyjatkiem wodoru, maja znaczenie podane wyzej dla Ri, R2 i R5, skutecznie w tem¬ peraturze 20^160°C i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R5 oznacza atom -wodoru, a pod¬ stawniki Rt i R2 nie zawieraja reaktywnego wodo^ ru, alkiluje sie zwiazkiem o wzorze Hal^R'^; w którym R"5 ima znaczenie podane wyzej dla R5, a Hal oznacza atom chloru, foromiu, jodu lub grupe p-toluenosultfonylowa.
14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze 40 reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku^ '
15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ie jako rozpuszczalnik stosuje sie nadmiar zwiazku o wzorze 3.
16. 116. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze ' reakcje prowadzi sie w temperaturze 100—140°C.
17. 117. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze 1 zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R5 oznacza atom wodoru, poddaje sie dlugotrwalemu 10—70 godzinnemu ogrzewaniu ze zwiazkiem o wzorze o- gókiyim 3, przy czym nastepuje równoczesnie alki¬ lowanie w pozycji i.
18. Sposób wytwarzania nowych 1,4-foenzodiazepin o wzorze ogólnym 1, w którym RL i R2 stanowia takie same lub rózne podstawniki i oznaczaja pro- 55 ste lub rozgalezione rodniki alkilowe lufo alkenylo¬ we o 1—5 atomach wegla, cykLoalkilowe lub feny- lowe albo Ri i R2 razem ze znajdujacym sie mie¬ dzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe pirolidy- 9 nowa, piperydynowa, szesciometylenoaminowa, mor- folinowa, tiomorfolinowa lub N-alfcflo-piperazyno- wa, R8 oznacza atom wodoru, grupe nitrowa lulb trójfluoromet-ylowa, R4 oznacza atom wodoru, chlo¬ rowca lub grupe trójfliuorometylowa, R5 oznacza e5 atom wodoru, grupe alkilowa, cykloalkilometylo-93110 R. // O R, C =CH-N' N XRo Wzór 1 /CH-NN R5-0 R2 Wzór 3 N C R, N ')CH2 Wzór 2 ' X\ /Rl" /CH-NX X R2" - N ./'" \ R2 Wzór 3a Wzór 4 f PL