DE2326657A1 - Neue verfahren zur herstellung von 1,4-benzodiazepinen - Google Patents

Neue verfahren zur herstellung von 1,4-benzodiazepinen

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DE2326657A1
DE2326657A1 DE19732326657 DE2326657A DE2326657A1 DE 2326657 A1 DE2326657 A1 DE 2326657A1 DE 19732326657 DE19732326657 DE 19732326657 DE 2326657 A DE2326657 A DE 2326657A DE 2326657 A1 DE2326657 A1 DE 2326657A1
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Johannes Dipl Chem Dr Keck
Gerd Dipl Chem Dr Krueger
Klaus-Reinhold Dipl Chem Noll
Helmut Dipl Chem Dr Pieper
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

  • Neue Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen /2. Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 22 74 150.0) und 1. Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 23 24 962.9)/ Das DBP (Aktenzeichen P 22 34 150.0) und das DBP (Aktenzeichen P 23 24 962.9) beschreiben 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit jeweils 1-5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Furyl-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Carbalkoxy- oder Carbamidgruppe substituiert sein können, Cycloalkyl- oder Phenylreste oder R1 und R2 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethyenamino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholin-S-oxido- oder N-Alkyl-Piperazinorest, R3 ein Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Trifluormethylalkylgruppe bedeuten, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sedativé, -tranquilisierende, muskeirelaxierende und antikonvulsive Wirkung, außerdem stellen sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen dar, z.B. zur Herstellung von in 3-Stellung durch andere Reste substituierten 1,4-Benzodiazepin-2-onen.
  • Es wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen: a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R2 mit Ausnahme von Wasserstoff und Hydroxyalkylresten, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom mit Ausnahme der Thiomorpholin-S-oxidgruppe wie eingangs definiert sind und R5 einen niederen Alkylrest darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R3, und R4 wie eingangs definiert sind, mit einer Formamidacetal der allgemeinen Formel III, in der R1', R2' und R5' mit Ausnahme von Wasserstoff die für,, R2 und R5 oben erwähnten Bedeutungen besitzen.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise unter Feuchtigkeitsausschluß in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des verwendeten Formamidacetals als Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 20 und 16o0c, vorzugsweise jedoch zwischen 100 und 1400C.
  • Die Reaktionszeit beträgt hierbei zweckmäßigerweise zwischen 10 und 70 Stunden. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • b) Zur. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit jeweils 1-5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl- oder Phenylreste oder R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenamino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder N-Alkyl-Piperazinorest bedeuten: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R1' sowie R2' die für R1 und R2 oben erwähnten Bedeutungen besitzen und die Reste X Gruppen der Formel darstellen, wobei einer der Reste X auch einen niederen Alkoxyrest bedeuten kann.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise unter Feuchtigkeitsausschluß in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder ÄthylenglykoldimethyIäther, vorzugsweise jedoch in einem überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel V als Lösungsmittel, und bei Temperaturen zwischen 20 und 2200C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 2000C. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 keine Alkenyl- oder Hydroxyalkylreste und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom keinen Thiomorpholin-S-oxidorest darstellen: Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Dehydrierung erfolgt gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel wie p-Cymol oder Chinolin mit üblichen Dehydrierungsmitteln, in Gegenwart von Edelmetallen wie Platin, Palladium oder Osmium, in Gegenwart von Oxiden oder Sulfiden wie Dichromtrioxid oder Molybdändisulfid oder in Gegenwart von Schwefel oder Selen bei erhöhten Temperaturen, z e B. bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C.
  • d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, ihrer Alkalisalze oder der Dialkoxy-Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa, in denen R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind, R5, mit Ausnahme von Wasserstoff die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und R7 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, oder dessen Säureadditionssalz.
  • Die Umsetzung erfolgt je nach Ausgangsprodukt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Äthanol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Ather, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, vorzugsweise mit einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel VIII und/oder dessen Säureadditionssalzes, z.B. seinem Acetat oder Hydrochlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Erhält man gemäß den Verfahren a) - d) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt und die Reste R1 und R2 kein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthalten, so kann diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, X - R5' (IX) in der R5' mit Ausnahme on Wasserstoff die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom-, Jodatom oder einen p-Toluolsulfonylrest darstellt, nachträglich alkyliert werden.
  • Die nachträgliche Alkylierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid oder Natriummethylat in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Umsetzung kann ferner auch in der Weise durchgeführt werden, daß ein erhaltenes 1,4-Benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt, anschließend mit einem Formamidacetal der allgemeinen Formel III, ln der R '-einen nie--5 deren Alkylrest darstellt, erhitzt wird.
  • Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man zum Beispiel durch Umsetzung eines entsprechenden 2-Amino-benzophenons mit einem Halogenessigsäurehalogenid und anschließende Cyclisierung mit Ammoniak. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II kann anschließend mit einem entsprechenden Alkylhalogenid in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV übergeführt werden (siehe Chem. Reviews. 86, 747-785 (1968) und J. Pharm. Sci. 53 9 577-590 (1969)).
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V sind literaturbekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (siehe beispielsweise C.A. 64, 15898e (1966), Ber. 101, 41-50 (1968) oder Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 88, 289-300 (1969)).
  • Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden 1,4-Benzodiazepin-2-ons mit Formaldehyd und einem entsprechenden Amin.
  • Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R5 kein Wasserstoffatom darstellt, erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden 1,4-Benzodiazepin-2-ons mit einem Ameisensäureester und eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIa durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R5 kein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Orthoameisensäureester und Alkohol.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R ein Wasser-5 stoffatom darstellt, erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden 1,4-Benzodiazepin-2-ons mit einem Formamidacetal und anschließende Hydrolyse.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(morpholinomethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Eine Suspension von 10 g 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml Morpholino-dimethoxy-methan wird am absteigenden Kühler während 63 Stunden auf 1300C erhitzt.
  • Anschließend wird die heiße Lösung mit 20 ml Isopropanol verdünnt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abge.-saugt und mit Isopropanol gewaschen.
  • Schmelzpunkt: 158-160°c.
  • Beispiel 2 1-Äthyl-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-(diäthylamino-methylen)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und N,N-Diäthylformamid-diäthylacetal analog Beispiel 1.
  • ölige Substanz, IR-Spektrum in CH2Cl2:
    2960 cm
    2940 cm-1 #
    2870 cm 1 5
    CH2,CH3 1635 cm 1 Lactam C=O
    1575 cm
    1600 cm=1 #
    C=C, C:N Beispiel 3 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-1-methyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,11-benzodiazepin-2-on und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 202-2030C Beispiel 4 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 198-1990C Beispiel 5 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(morpholinomethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Morpholino-dimethoxy-methan analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 148-153°C.
  • Beispiel 6 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 2 g 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden in 4 ml N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal 2 1/2 Tage lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Festkörper abgesaugt und mit Petroläther gewaschen.
  • Schmelzpunkt: 202-2030C.
  • Beispiel 7 3-(Äthylamino-methylen)-7-chlor-5-(2-chlorphenyl )-1 ,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 3-(Äthylamino-methylen)-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal analog Beispiel 6.
  • Schmelzpunkt: 122°C.
  • Beispiel 8 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-3-(morpholino-methylen)-5-phenyl-2H-1 1I-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Chlor-1 ,3-dihydro-3-(morpholino-methylen)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal analog Beispiel 6.
  • Schmelzpunkt: 169-1720C.
  • Beispiel 9 7-Chlor-5-( 2-chlorphenyl)-1 ,3-dihydro-1-methyl-3-(morpholinomethylen)-2H-1 4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(morpholino-methylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal analog Beispiel 6.
  • Schmelzpunkt: 158-1600C.
  • Beispiel 10 3-(Äthylamino-methylen)-7-brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 3-(Äthylamino-methylen)-7-brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal analog Beispiel 6.
  • Schmelzpunkt: i73-1750C.
  • Beispiel 11 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(morpholinomethylen)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(morpholinomethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal analog Beispiel 6.
  • Schmelzpunkt: 1118-1530C.
  • Beispiel 12 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(piperidinomethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,6 g 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden in 1,1 g 1,1-Bis-piperidino-1-methoxy-methan suspendiert und 45 Minuten lang auf 900C erwärmt. Die noch heiße Reaktionslösung wird mit Essigester verdünnt und abgekühlt, wobei 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(piperidino-methylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on auskristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 123-1260C.
  • Beispiel 13 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1 3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-l-methyl-2H-i,4-benzodiaaepin-2-on Hergestellt aus 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 1,1-Bis-(dimethylamino)-1-methoxymethan analog Beispiel 12.
  • Schmelzpunkt: 202-203°C.
  • Beispiel 14 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(morpholinomethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,6 g 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden mit 1,6 g Tris-morpholino-methan gemischt und fünf Minuten auf 160-1800C erhitzt. Die noch warme Schmelze wird in heißem Isopropanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(morpholino-methylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on aus.
  • Schmelzpunkt: 158-160°C.
  • Beispiel 15 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(piperidinomethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,11-benzodiazepin-2-on und Tris-piperidino-methan analog Beispiel 14.
  • Schmelzpunkt: 123-126°C.
  • Beispiel 16 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-l ,3-dihydro-1-methyl-3-(morpholinomethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Tris-morpholino-methan analog Beispiel 14, Schmelzpunkt: 148-1530C.
  • Beispiel 17 7-Chlor-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on O,5 g 7-Chlor-1 , 3-dihydro-3- (dimethylamino-methyl )-5-phenyl-2H-1'4-benzodiazepin-2-on werden mit 0,05 g Schwefel gemischt und 10 Minuten lang auf 140-150°C erhitzt, dabei entweicht Schwefelwasserstoff. Das Reaktionsprodukt wird in einem Methanol-Chloroform-Gemisch gelöst und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Essigester gelöst, wobei etwas Schwefel ungelöst bleibt und nach Zusatz von Kohle abfiltriert wird Aus dem Filtrat erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, das aus Aceton umkristallisiert wird.
  • Schmelzpunkt: 237-240°C.
  • Beispiel 18 7-Chlor-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 150 mg 7-Chlor-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden mit 50 mg Palladium auf Kohle (10 % Palladium) gemischt und 10 Minuten lang auf 140°c erhitzt. Man isoliert aus dem Reaktionsgemisch 7-Chlor-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on durch Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform:Methanol ° 803 als Elutionsmittel.
  • Schmelzpunkt: 237-240°C (aus Aceton).
  • Beispiel 19 3-(Äthylamino-methylen)-7-brom-5-(2chlorphenyl)13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 g 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(hydroxy-methylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wird in 25 ml Benzol suspendiert und bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 10 ml flüssigem Äthylamin versetzt. Nach 1 Stunde bringt man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne. Der kristalline Rückstand wird mit absolutem Äthanol verrieben, abgesaugt und aus Dichlormethan umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 228 - 2290C (Zers.).
  • Beispiel 20 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(methylaminomethylen)-2H-1 , LI-benzodiazepin-2-on 8562 g Natriumsalz des 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-I 54-benzodiazepin-2-on-hydrats werden in 80 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 2,75 g Methylammonium-acetat versetzt. Nach 15 Minuten verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Äther und Wasser, trennt die Phasen und wäscht die Ätherschicht mit Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der schaumige Eindampfrückstand wird durch Verreiben mit 20 ml Äthanol kristallisiert und anschließend aus Äther umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 157-1580C.
  • Beispiel 21 3-(Amino-methylen)-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-(hydroxy-methylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Ammoniak-Gas analog Beispiel 19.
  • Schmelzpunkt: 220-222°C.
  • Beispiel 22 3-(Äthylamino-methylen)-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus dem Natriumsalz von 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-153-dihydro-3-(hydroxy-methylen)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Äthylammoniumacetat analog Beispiel 20 oder aus 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(hydroxy-methylen)-1-methyl-2H-1 11-benzodiazepin-2-on und Äthylamin analog Beispiel 19.
  • Schmelzpunkt: 122 0C.
  • Beispiel 23 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(morpholinomethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus dem Natriumsalz von 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(hydroxy-methylen)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Morpholiniumacetat analog Beispiel 20.
  • Schmelzpunkt: 158160oC.
  • Beispiel 24 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1'3-dihydro-1-methyl-3-(thiomorpholinomethylen)-2H-1 4-benzodiazepin-2-on-S-oxid Hergestellt aus dem Natriumsalz von 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(hydroxy-methylen)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Thiomorpholinium-S-oxid-acetat analog Beispiel 20.
  • Schmelzpunkt: 185-1910C. (Zers.).
  • Beispiel 25 3-(Amino-methylen)-7-brom-5-(2 chlorphenyl)-i,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(hydroxymethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Ammoniak-Gas analog Beispiel 21.
  • Schmelzpunkt: 216-2180c.
  • Beispiel 26 3-(Amino-methylen)-7-brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus dem Natriumsalz von 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-(hydroxy-methylen)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Ammoniumacetat analog Beispiel 20 oder aus 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(hydroxy-methylen)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Ammoniak-Gas analog Beispiel 21.
  • Schmelzpunkt: 186-189X5 C (Zers.).
  • Beispiel 27 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(morpholinomethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus dem Natriumsalz von 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-(hydroxy-methylen)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Ammoniumacetat analog Beispiel 20.
  • Schmelzpunkt: 148-153°C.
  • Beispiel 28 3-(Amino-methylen)-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-jod-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus dem Natriumsalz von 5-(2-Chlorphenyl)-153-dihydro-3-(hydroxy-methylen)-7-jod-1-methyl-2H-1,11-benzodiazepin-2-on und Ammoniumacetat analog Beispiel 20 oder aus 5-(2-Chlorphenyl)-ls3-dihydro-3-(hydroxy-methylen)-7-jod-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Ammoniak-Gas analog Beispiel 21.
  • Schmelzpunkt: ab 1300C (Zers.).
  • Beispiel 29 3-(Äthylamino-methylen)-7-brom-5-(2-chlorphenyl)-1 53-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 2,19 g 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-13-dihydro-3-(dimethoxy-methyl)-l-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden mit 1,6 g Äthylaminhydrochlorid 5 Minuten bei 2000C in der Schmelze gerührt. Man fügt erneut 1,6 g Äthylamin-hydrochlorid hinzu und erhitzt 10 Minuten weiter. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Aluminiumoxyd (basisch5 Aktivität III) mit Chloro--form als Lösungsmittel chromatographiert Die vereinigten substanzhaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft und aus Äther kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 173-1750C.

Claims (7)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Weithere Ausbildung des Verfahrens gemäß DBP................
(Patentanmeldung P 22 34 150.0) und gemäß DBP..............
(Patentanmeldung P 23 24 962.9) zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R25 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit jeweils 1-5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Furyl-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Carbalkoxy- oder Carbamidgruppe substituiert sein können, Cycloalkyl- oder Phenylreste oder R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenamino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholin-S-oxido- oder N-Alkyl-Piperazinorest, R; ein Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkylmethyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Trifluormethylalkylgruppe bedeuten dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R2 mit Ausnahme von Wasserstoff und Hydroxyalkylresten, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom mit Ausnahme der Thiomorpholin-S-oxido-Gruppe wie eingangs definiert sind und R5 einen niederen Alkylrest darstellt5 eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, mit einem Formamidacetal der allgemeinen Formel III, in der Rlt sowie R2' und R5' mit Ausnahme von Wasserstoff die für R1, R2 und R5 oben erwähnten Bedeutungen besitzen, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1600C umgesetzt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R25 die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit jeweils 1-5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl- oder Phenylreste oder R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenamino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder N-Alkyl-Piperazinorest bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R35 R4 und R5 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung dar allgemeinen Formel V, in der R1' sowie R2' die für R1 und R2 oben erwähnten Bedeutungen besitzen und die Reste X Gruppen der Formel darstellen, wobei einer der Reste X auch einen niederen Alkoxyrest bedeuten kann, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 2200C umgesetzt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 keine Alkenyl- oder Hydroxyalkylreste und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom keinen Thiomolspholin-S-oxidorest darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R3, Rq und R5 wie, eingangs definiert sind und R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 2200C dehydriert wird oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, ihre Alkalisalze oder der Dialkoxy-Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa' in denen R3, Rq und R5 wie eingangs definiert sind, R51 mit Ausnahme von Wasserstoff die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und R7 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII, in der R und R2 wie eingangs definiert sind, oder dessen Säureadditionssalz ,zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine gemäß den Verfahren a - d erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt und die Reste R1 und R2 kein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthalten,'mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, X - R5' (IX) in der R'51 mit Ausnahme von Wasserstoff die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom-, Jodatom oder den p-Toluolsulfonylrest darstellt) oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R5' einen niederen Alkylrest darstellt, nachträglich alkyliert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch la und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 1400C und in einem Überschuß des verwendeten Formamidacetals der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch la, 2.und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionszeit 10 bis 70 Stunden beträgt.
5. Verfahren gemäß Anspruch lb und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 60 und 20Q0C und in einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch lc, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrierung in Gegenwart von Edelmetallen wie Platin, Palladium oder Osmium, in Gegenwart von Oxiden oder Sulfiden wie Dichromtrioxid oder Molybdändisulfid oder in Gegenwart von Schwefel oder Selen bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch ld und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel VIII und/oder seiner Säureadditionssalze, z.B.
seinem Acetat oder Hydrochlorid, durchgeführt wird.
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