AT403918B - 1-substituierte thieno(2,3-b)(1,4)thiazin-derivate sowie 4-substituierte 1,4-benzothiazin- und 1,4-benzoxazin-derivate mit einer gewebsspezifischen wirkung auf die kontraktionskraft - Google Patents
1-substituierte thieno(2,3-b)(1,4)thiazin-derivate sowie 4-substituierte 1,4-benzothiazin- und 1,4-benzoxazin-derivate mit einer gewebsspezifischen wirkung auf die kontraktionskraft Download PDFInfo
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Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
AT 403 918 B
Die Erfindung betrifft Thieno[2,3-b][1,4]thiazin-Derivate mit einer basischen Seitenkette in Position 1 und deren Salze, deren Herstellung und deren Verwendung sowie 1,4-Benzothiazin- und 1,4-Benzoxazin-Derivate mit einer basischen Seitenkette in Position 4 und deren Salze, deren Herstellung und deren Verwendung.
Bei den in der gegenständlichen Erfindung beschriebenen Verbindungen handelt es sich um neue Substanzen mit einer Thieno[2,3-b][1,4]thiazin- bzw. 1,4-Benzothiazin- bzw. 1,4-Benzoxazin-Teilstruktur, die eine relaxierende Wirkung auf verschiedene Gewebe (z.B.: terminale llea, Aortenstreifen, Papillarmuskel) sowie auf die Spontanfrequenz isolierter rechter Vorhöfe besitzen.
Die gegenständliche Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Ri ein niedrigmolekulares Alkyl (Ci - C7) oder Arylalkyl bedeutet und für X ein Schwefel- bzw. Sauerstoffatom oder eine N-CN-Gruppierung und für n 1 oder 2 einzusetzen sind. Die beiden gezeigten exocyclischen Stickstoffe können ein weiteres Mal über eine Kohlenstoffkette verbunden sein. Der Aminstickstoff kann dann wiederum alkyliert sein.
Die Reste R2 und R3 sind gleich oder verschieden und sind unabhängig voneinander niedrigmolekulares Alkyl (Ci - C7), Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl oder aber R2 und Ra sind so beschaffen, daß der Stickstoff in einem Ring mittlerer Größe inkorporiert ist, der auch ein weiteres Heteroatom (Stickstoff oder Sauerstoff) enthalten kann. An einen solchen Ring kann ein weiterer aromatischer (z.B. unter Ausbildung einer Isochinolinyl-Teilstruktur) oder auch nichtaromatischer Ring anneliert sein. Die Reste R* und Rs können Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl sein. Gegebenenfalls können solche Verbindungen durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise als Substanzen mit einer gewebsspezifischen Wirkung auf die Kontraktionskraft.
Die gegenständliche Erfindung betrifft weiters neue Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei für X und Y ein Schwefel- bzw. Sauerstoffatom und für n die Werte 1 oder 2 einzusetzen sind. Die beiden gezeigten exocyclischen Stickstoffe können ein weiteres Mal über eine Kohlenstoffkette verbunden sein. Der Aminstickstoff kann dann wiederum alkyliert sein.
Die Reste R2 und R3 sind gleich oder verschieden und sind unabhängig voneinander niedrigmolekulares Alkyl (Ci - C7), Cycloalkyl. Aryl oder Arylalkyl oder aber R2 und R3 sind so beschaffen, daß der Stickstoff in einem Ring mittlerer Größe inkorporiert ist, der auch ein weiteres Heteroatom (Stickstoff oder Sauerstoff) enthalten kann. An einen solchen Ring kann ein weiterer aromatischer (z.B. unter Ausbildung einer Isochinolinyl-Teilstruktur) oder auch nichtaromatischer Ring anneliert sein. Gegebenenfalls können solche Verbindungen durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 2 sowie deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise als Substanzen mit einer gewebsspezifischen Wirkung auf die Kontraktionskraft. 2
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Die gegenständliche Erfindung betrifft ebenfalls neue Verbindungen der allgemeinen Formel
Y
N
3, worin Ri ein niedrigmolekulares Alkyl (Ci - C7) oder Arylalkyl bedeutet und für X ein Schwefel- bzw. Sauerstoffatom und für n die Werte 0 oder 1 einzusetzen sind. Die Reste FU und R5 können Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl sein. Gegebenenfalls können solche Verbindungen durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 3 sowie deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise als Substanzen mit einer gewebsspezifischen Wirkung auf die Kontraktionskraft.
Bei den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen handelt es sich um grundsächlich neue Strukturtypen.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 (s. Beispiel 1) kann nun grundsätzlich dadurch erfolgen, daß man ein in an sich bekannter Weise herstellbares 5-substituiertes 2-Chlor-3-nitrothiophen (C.D.Hurd, K.L.Kreuz; J. Am. Chem. Soc. 74, 2965 (1952))der allgemeinen Formel
4, worin Re ein niedrigmolekulares Acyl (Ci - C7) bedeutet, in Position 2 in an sich bekannter Weise mit geeigneten Mercaptoessigsäureester-Derivaten bzw. Mercaptoessigsäure-Derivaten substituiert oder aber nach Herstellung des Natriumsalzes der 5-Acyl-2-mercapto-3-nitrothiophen-Verbindung mit Natriumsulfid Nonahydrat oder ähnlichen Sulfiden aus 4 dieses Alkalisalz mit geeigneten 2-Halogenessigsäureester-Derivaten (s. Beispiel 2) bzw. 2-Halogenessigsäure-Derivaten (s. Beispiel 3) umsetzt und zu Verbindungen der allgemeinen Formel
O 5 gelangt (tw. literaturbekannt: T.Erker, I.Puschmann, Heterocycles 36, 1323 (1993)), worin FU und Rs dieselbe Bedeutung besitzen wie in der allgemeinen Formel 1 und R6 dieselbe Bedeutung hat wie in Formel 4. R7 ist ein niedrigmolekularer Alkylrest oder ein Wasserstoff.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel 5 können durch Reduktion mit z.B. Eisen/Eisessig oder ähnliche geeignete Verfahren und anschließende Cyclisierung mit geeigneten Mitteln wie z.B. Erhitzen in Polyphosphorsäure die entsprechenden Lactame der allgemeinen Formel 3
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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 5, erhalten werden. Durch Reduktion der Carbonylfunktion des Restes R$ mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie z.B. Triethylsi-lan/Trifluoressigsäure erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin die Reste Ri, R* und Rs dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1 haben. Lactame der allgemeinen Formel 7 können durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie z.B. LiAII-U zu Aminen der allgemeinen Formel
worin die Reste dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1 haben, umgesetzt werden.
Aus den Aminen der allgemeinen Formel 8 werden durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-4-nitrophenylester oder Chlorthioameisensäure-0-(3-tert.-butylphenylester) oder Cyancarbimidsäurediphenyle-ster oder anderen, geeigneten Kohlensäurederivaten Verbindungen der allgemeinen Formel
9, worin R1.R4.R5 und X dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1 und Z 4-Nitrophenyl, 3-tert.-Butylphenyl oder Phenyl oder dergleichen mehr bedeutet, hergestellt, welche mit den entsprechenden Aminen zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umgesetzt werden und gegebenenfalls durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 2 (s. Beispiel 4) kann nun auf grundsätzlich neuem Weg dadurch erfolgen, daß man einen in an sich bekannter Weise herstellbaren Benzoheterocyclus (Cyberman-Craig et al., Aust. J. Chem. 8, 252 (1955) und 9, 397 (1956))der allgemeinen Formel 4 10.
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H
Y worin Y dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 2, mit Chlorameisensäure-4-nitropheny-lester oder Chlorthioameisensäure-0-{3-tert.-butylphenylester) oder anderen, geeigneten Kohlensäurederivaten zu Verbindungen der allgemeinen Formel
11, worin X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 2 und Zi 4-Nitrophenyl oder 3-tert.-Butylphenyl oder dergleichen bedeutet, umsetzt, welche im anschließenden Schritt mit den entsprechenden Aminen Verbindungen der allgemeinen Formel 2 geben und welche gegebenenfalls durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 3 kann A) ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel 8 durch Umsetzung mit Pyridincarbonsäurechlorid (s. Beispiel 5) bzw. Pyridincarbaldehyd und Schwefel erfolgen, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel
12, worin Ri, R*, Rs und X dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 3, erhält, welche gegebenenfalls durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 3 kann aber auch B) ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel 8 durch Umsetzung mit Pyridylcarbaminsäure-4-nitrophenylester (s. Beispiel 6) bzw. Pyridylthiocarbaminsäure-O-ethylester erfolgen, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel 5 13,
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*Y N-
worin Ri, R*. Rs und X dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 3, erhält, welche gegebenenfalls durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
Beispiele:
Beispiel 1: 6-Benzyl-2,3-dihydro-1-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin (H05) 19g frisch geglühtes K2CO3 werden mit 9,86g Mercaptoessigsäureethylester in 100ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre suspendiert. Mittels Septumtechnik wird eine Lösung von 11,7g 5-Benzoyl-2-chlor-3-nitrothiophen in wenig Tetrahydrofuran zugegeben. Man läßt über Nacht rühren, gießt dann auf Eiswasser/Ethanol und erhält nach Umkristallisation mit Ethanol 12,22g 2-(5-Benzoyl-3-nitro-2-thienylthio)essigsäureethylester als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 95 * C. 1H-NMR: Sppm (CDCb) = 1,34 (t, 3H); 3,98 (s, 2H); 4,30 (q, 2H); 7,52-7,86 (m, 5H); 8,06 (s, 1H); 12.2g davon werden in 350ml Eisessig, 27ml Methanol und 27ml Wasser bei 50 *C gelöst. Nach der portionsweisen Zugabe von 13,5g Eisenpulver wird bei 60 *C 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und der entstandene Niederschlag abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser (7 + 3) erhält man 8,4g 6-Benzoyl-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-2(3H)-on als orangerote Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 235 · C. 1H-NMR: 5ppm (CDCI3) = 3,52 (s, 2H); 7,38-7,89 (m, 6H); 10,63 (s, 1H); 4,8g davon werden unter Argon mit 26ml Trifluoressigsäure und 14ml Triethylsilan versetzt. Man läßt die geschlossene Apparatur zwei Tage bei 50 *C rühren (DC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und mit gesättigter NaHCCb-Lösung neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3,3g 6-Benzyl-1 H-thieno[2,3-b][1,4)thiazin-2(3H)-on als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 135 · C. ’H-NMR: Sppm (CDCI3) = 3,42 (s, 2H); 4,00 (s. 2H); 6,46 (s, 1H); 7,17-7,34 (m, 5H); 9,57 (Sb,*,, 1H); 3,1g davon werden unter Argonatmosphäre in 60ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, worauf 18ml 1-molare Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugetropft werden. Nach 3,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Ethylacetat/Ethanol vernichtet. Nach Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und gegen Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird über Na2 SO« getrocknet und einrotiert. Es verbleiben nach säulenchromatographischer Reinigung (Toluol/Ethylacetat/Triethylamin 6 + 3 + 1) 2,22g 6-Benzyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b] [1,4]thiazin als braunes Öl. Ή-NMR: Spp(n (CDCI3) = 2,90-2,96 (m, 2H); 3,34 (sbreit, 1H); 3,49-3,60 (m, 2H); 3,95 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,15-7,36 (m, 5H); 3,46g davon werden in einem trockenen Dreihalskolben in 60ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Zur Lösung tropft man 1,96ml trockenes Triethylamin und 2,82g in wenig Tetrahydrofuran gelösten Chloramei-sensäure-4-nitrophenylester. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Nach Abrotieren des Lösungsmittels wird mit Ethylacetat/5%-iger NaHC03-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase über Na2SOt getrochnet und einrotiert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes in Ethylacetat erhält man 4,6g 6-Benzyl-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carbonsäure-4-nitrophenylester als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 151 *C. ’H-NMR: 5ppm (CDCI3) = 3,18-3,26 (m, 2H); 4,08 (s, 2H); 4,12-4,37 (m, 2H); 6,88 (sbreit, 1H); 7,19-7,38 (m, 7H); 8,26 (AB-System, A-Teil, 2H); 820mg davon werden mit 400mg N-Methylpiperazin in 10ml absolutem Tetrahydrofuran bei 60 *C 20 6
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Stunden rückflußerhitzt. Danach werden das Lösungsmittel und das überschüssige Amin abrotiert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 8 + 1+1) des öligen Rückstands erhält man 600mg 6-Benzyl-2,3-dihydro-1-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin als Öl. ’H-NMR: appm (CDCh) = 2,25 (s, 3H); 2,24-2,28 (m, 4H); 3,11-3,16 (m, 2H); 3,26-3,29 (m, 4H); 3,87- 3,91 (m, 2H); 3,98 (s, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,18-7,35 (m, 5H);
Dieselbe Art der Herstellung erfolgt bei folgenden Substanzen: 6-Ethyl-2,3-dihydro-1-((4-methyl-1-piparazinyl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin (MSD17) 1H-NMR: Sppm (CDCh) = 1,25 (t, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,33-2,43 (m, 4H); 2,72 (q, 2H); 3,11-3,21 (m, 2H); 3,29-3,40 (m, 4H); 3,87-3,96 (m, 2H); 6,61 (s, 1H); N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-ethyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1 -carboxamid (MSD23) 1H-NMR: 5ppm (CDCh) = 1,27 (t, 3H); 2,22 (s, 6H); 2,42 (t, 2H); 2,74 (q, 2H); 3,06-3,15 (m, 2H); 3,33 (dt, 2H); 3,94-4,04 (m, 2H); 5,69-5,82 (m, 1H); 6,74 (s, 1H); N-[2-[N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-6-ethyl-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-b][1,4]-thiazin-1-carboxamid (MSD27) 1H-NMR: ippm (CDCh) = 1,26 (t, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,49-2,70(m, 6H); 2,73 (q, 2H); 3,03-3,23 (m. 2H); 3.27- 3,42 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,93-4,07 (m, 2H); 5,65-5,80 (m, 1H); 6,60-6,89 (m, 4H); N-(3-Diethylaminopropyl)-6-ethyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid (MSD28) 'H-NMR: Sppm (CDCh) = 0,91 (t, 6H); 1,27 (t, 3H); 1,64 (quint, 2H); 2,31-2,58 (m, 6H); 2,74 (q, 2H); 3.03- 3,18 (m, 2H); 3,36 (dt, 2H); 3,89-4,05 (m, 2H); 6,32-6,50 (m, 1H); 6,70 (s, 1H); 6-Ethyl-2,3-dihydro-1-[(4-benzyl-1-piparazinyl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin (MS48) 1H-NMR: Sppm (CDCh) = 1,24 (t, 3H); 2,32-2,56 (m, 4H); 2,70 (q, 2H); 3,07-3,20 (m, 2H); 3,23-3,41 (m, 4H); 3,50 (s, 2H); 3,82-3,96 (m, 2H); 6,60 (s, 1H); 7,17-7,38 (m. 5H); 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(2-[4-morpholino)ethyl]-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1 -carboxamid (MS55) ’H-NMR: Sppm (CDCh) = 1,29 (t, 3H); 2,34-2,62 (m, 6H); 2,78 (q. 2H); 3,03-3,21 (m, 2H); 3,26-3,47 (m, 2H); 3,54-3,79 (m, 4H); 3,92-4,06(m, 2H); 5,75 (Sb^,, 1H); 6,73 (s, 1H); 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-[2-(1 -pyrrolidinyl)ethyl]-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid (MS57) ’H-NMR: 5ppni (CDCh) = 1,27 (t, 3H); 1,65-1,88 (m, 4H); 2,42-2,57 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,74 (q, 2H); 3.04- 3,20 (m, 2H); 3,29-3,46 (m, 2H); 3,94-4,07 (m, 2H); 5,78 (sbreit, 1H); 6,72 (s, 1H); 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(2-piperidinoethyl)-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid (MS58) 1H-NMR: 5ppm (CDCh) = 1,28 (t, 3H); 1,33-1,60 (m, 6H); 2,21-2,50 (m, 6H); 2,77 (q, 2H); 3,04-3,19 (m, 2H); 3,25-3,41 (m, 2H); 3,91-4,06 (m, 2H); 5,86 (sbrei,, 1H); 6,75 (s, 1H); N-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl]-6-ethyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1 -carboxamid (MS68) 1H-NMR: Sppm (CDCh) = 0,98 (t, 3H); 2,34 (q, 2H); 2,60-2,84 (m, 6H); 3,04-3,16 (m, 2H); 3,39-3,52 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,93-4,50 (m, 2H); 5,85-5,98 (m, 1H); 6,52 (S, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,62 (S, 1H); 6-Ethyl-2,3-dihydro-1-{(4-methyl-1-piparazinyl)thiocarbonyl]-1H-thieno[2,3-b] [1,4)thiazin (MS74) 1H-NMR: Sppm (CDCh) = 1,24 (t, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,35-2,50 (m, 4H); 2,70 (q, 2H); 3,16-3,29 (m, 2H); 3,59-3,78 (m, 4H); 4,28-4,43 (m, 2H); 6,39 (s, 1H); N-[2-[N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-6-ethyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid (MS93) ’H-NMR: SpPm (CDCh) = 1,26 (t, 3H); 1,41 (s, 6H); 2,31 (s, 3H); 2,49-2,85 (m, 8H); 3,36 (dt, 2H); 3,78 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 5,75 (β,**,. 1H); 6,59-6,82 (m, 4H); [(6-Ethyl-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-yl)(4-methyl-1-piperazinyl)-methylen]cyanamid (MS98) 1H-NMR: Sppm (CDCh) = 1,25 (t, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,34-2,54 (m, 4H); 2,71 (q, 2H); 3,14-3,27 (m, 2H); 3.28- 3.62 (m, 4H); 3,99-4,16 (m, 2H); 6,30 (s, 1H); N-Cyano-N"-[2-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]ethyl}-(6-ethyl-2,3-dihydro-1H-thieno{2,3- b][1,4]thiazino)amidin (MS99) ’H-NMR: 5pPm (CDCh) = 1.24 (t, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,53-2,65 (m, 6H); 2,70 (q, 2H); 3,09-3,22 (m, 2H); 3,54-3,69 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,86 (s, 3H);4,03-4,18 (m, 2H); 6,13 (sbreit, 1H); 6,47-6,93 (m, 4H); 6-Benzyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1 -carboxamid (H04) Ή-NMR: Sppm (CDCh) = 2,18 ($, 6H); 2,39 (t, 2H); 3,08-3,11 (m, 2H); 3,31 (dt, 2H); 3,99 (s, 2H); 3,94- 4,04 (m, 2H); 5,62-5,78 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,19-7,35 (m, 5H); 7
AT 403 918 B 6-Benzyl-N-(3-diethylaminopropyl)-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1 -carboxamid (H06) Ή-NMR: Sppm (CDCI3) = 0,93 (t, 6H); 1,63 (quint, 2H); 2,38-2,51 (m, 6H); 3,05-3,10 (m, 2H); 3,33 (dt, 2H); 3,92-3,95 (m, 2H); 4,01 (s, 1H); 6,22-6,38 (m, 1H); 6,76 (s, 1H); 7,19-7,30 (m, 5H); 6-Benzyl-N-[2-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyiamino]-ethyl]-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-b][1,4]-thiazin-1-carboxamid (H07) 1H-NMR: 5ppm (CDCI3) = 2,26 (s, 3H); 2,49-2,67 (m, 6H); 3,06-3,09 (m, 2H); 3,32 (2t, 2H); 3,83 (s, 6H); 3,94-4,00 (m, 2H); 4,03 (s, 2H); 5,60-5,69 (m, 1H); 6,61-6,78 (m, 4H); 7,14-7,32 (m, 5H); 6-Benzyl-1-[(4-benzyl-1-piperazinyl)carbonyl]-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin (H08) Ή-NMR: Sppm (CDCI3) = 2,29-2,32 (m, 4H); 3,09-3,12 (m, 2H); 3,25-3,28 (m, 4H); 3,45 (s, 2H); 3,85- 3,89 (m, 2H); 3,97 (s, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,17-7,37 (m, 10H); 6-Benzyl-2,3-dihydro-1-[(4-methyl-1-plperazinyl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-b][1,4]thlazln oxalat (H050x) 373 mg 6-Benzyl-2,3-dihydro-1-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1 H-thieno[2,3-b] - [1 ,4]thiazin und 90mg Oxalsäure werden jeweils in absolutem Ethanol gelöst. Nach Vereinigung der Lösungen versetzt man bis zur leichten Trübung mit absolutem Ether. Nach Auskristallisation im Kühlschrank erhält man 6-Benzyl-2,3-dihydro-1 -[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin oxalat mit einem Schmelzpunkt von 137*0.
Dieselbe Art der Herstellung erfolgt bei folgenden Substanzen: 6-Ethyl-2,3-dihydro-1-[(4-methyl-1-piparazinyl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin fumarat (MSD17F), Schmelzpunkt: 138-141 *C (anstelle der Oxalsäure wurde Fumarsäure eingesetzt) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-ethyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid oxalat (MSD230x), Schmelzpunkt: 177-178 *0 N-[2-[N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-6-ethyl-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-b][1,4]-thiazin-1-carboxamid oxalat (MSD270x), Schmelzpunkt: 146-149 *0 N-(3-Diethylaminopropyl)-6-ethyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid oxalat (MSD280x), Schmelzpunkt: 112-114*0 6-Ethyl-2,3-dihydro-1 -[(4-benzyl-1 -piparazinyl)carbonyl]-1 H-thieno(2,3-b][1,4]thiazin oxalat (MS480x),
Schmelzpunkt: 191-194*C
6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(2-[4-morpholino)ethyl]-l H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid oxalat (MS550x), Schmelzpunkt: 155'C
6-Ethyl-2,3-dihydro-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-thieno[2,3-b](1,4]thiazin-1-carboxamid oxalat (MS570x), Schmelzpunkt: 149-150 *C 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(2-piperidinoethyl)-1 H-thieno(2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid oxalat (MS580x),
Schmelzpunkt: 153*C
6-Benzyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-1 H-thieno(2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid oxalat (H040x), Schmelzpunkt: 146*C
6-Benzyl-N-(3-diethylaminopropyl)-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid oxalat (H060x), Schmelzpunkt: 155*C
6-Benzyl-N-[2-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]-ethyl]-2,3-dihydro-1H-thieno(2,3-b][1,4]-thiazin-1-carboxamid oxalat (H070x), Schmelzpunkt: 86 *C N-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl]-6-ethyl-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-b][1,4]-thiazin-1-carboxamid hydrochlorid (MS68HCI) 448mg N-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)ethyl]-6-ethyl-2,3-dihydro -1 H-thieno[2,3-b]-[1,4]thiazin-l-carboxamid werden in trockenem Ethylacetat gelöst und tropfenweise mit etherischer HCl versetzt. Nach einigen Stunden Kühlen erhält man N-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-ethyl]-6-ethyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1 -carboxamid hydrochlorid als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 135-137*0.
Dieselbe Art der Herstellung erfolgt bei folgender Substanz:
6-Ethyl-2,3-dihydro-1-[(4-methyl-1-piparazinyl)thiocarbonyl]-1 H-thieno[2,3-b] (1,4]thiazin hydrochlorid (MS74HCI), Schmelzpunkt: 210-211 *C 8
AT 403 918 B
Beispiel 2: 2-(5-Acetyl-3-nitro-2-thienylthio)-2-methylpropionsaureethylester 5,76g fein verriebenes Natriumsulfid Nonahydrat werden mit Dimethylformamid (MS) unter Argon suspendiert, nach 30 min portionsweise mit 4,95g 5-Acetyl-2-chlor-3-nitrothiophen versetzt und eine Stunde gerührt. Anschließend werden 7,2ml Bromisobuttersäureethylester zugespritzt. Nach 48-stündiger Reaktion bei 50 °C wird das Reaktionsgemisch auf 1,51 Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgenutscht und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 102-104*C erhält. ’H-NMR: 5ppm (CDCb) = 1.29 (t, 3H); 1,79 (s, 6H); 2,56 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 8,12 (s, 1H);
Beispiel 3: 2-(5-Acetyl-3-nitro-2-thienylthio)-3-phenylpropionsaure 2,4g fein verriebenes Natriumsulfid Nonahydrat werden mit 50ml absolutem Ethanol unter Argon suspendiert, nach 30 min portionsweise mit 2,06g 5-Acetyl-2-chlor-3-nitrothiophen versetzt und eine Stunde gerührt. Danach werden 4,58g 2-Brom-3-phenylpropionsäure, gelöst in wenig Ethanol, zugespritzt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch angesäuert und auf 400ml Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgenutscht und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1,96g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 184-186 *C. 1H-NMR: Sppm (CDCb) = 2,53 (s, 3H); 3,04-3,87 (m, 2H); 4,03-4,36 (m, 1H); 7,04-7,48 (m, 5H); 8,08 (s, 1H); 8,6 (sbrei„ 1H);
Beispiel 4: N-(2-Dimethylaminoethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-carboxamid (MS66) 3,38g 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin werden in 80ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Zur Lösung tropft man 3,6ml trockenes Triethylamin und 5,04g in wenig Tetrahydrofuran gelösten Chlorameisensäure-4-nitrophenylester. Man läßt 30 min bei Raumtemperatur rühren. Nach Abrotieren des Lösungsmittels wird mit Ethylacetat/5%-iger NaHC03-Lösung ausgeschüttet, die organische Phase über Na2SO* getrochnet und einrotiert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes in Ethanol erhält man 4,96g 2H-1,4-Benzoxazin-4(3H)-carbonsäure-4-nitrophenylester als hellbeige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 136-137 "C. 1H-NMR: ippm (CDCb) = 3,91-4,22 (m, 2H); 4,28-4,45 (m, 2H); 6,81-7,17 (m, 3H); 7,28-7,45 (m, 2H); 7,48-8,16 (m, 1H); 8,18-8,35 (m, 2H); 900mg davon werden in 15ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,66ml N,N-Dimethylaminoethyla-min versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei 70 *C wird das Lösungsmittel abrotiert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und gegen Wasser, 5%-ige Natronlauge und nochmals gegen Wasser gewaschen. Die organische Phase wird nach Trocknen über NagSO* eingedampft. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 8 + 1 +1) 582mg N-(2-Dimethylaminoethyl)- 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-carboxamid als braunes Öl. 1H-NMR: Sppm (CDCb) * 2,22 (s, 6H); 2,43 (t, 2H); 3,37 (dt, 2H); 3,81-3,92 (m, 2H); 4,18-4,30 (m, 2H); 5,97 (sbreit, 1H); 6,82-7,12 (m, 3H); 7,25-7,36 (m, 1H);
Dieselbe Art der Herstellung erfolgt bei folgenden Substanzen: 3,4-Dihydro-4-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-2H-1,4-benzothiazin (MS63) 1H-NMR: 5ppm (CDCb) = 2,26 (s, 3H); 2,24-2,35 (m, 4H); 3,13-3,36 (m, 6H); 3,83-3,99 (m, 2H); 6,87- 7,14 (m, 3H); 7,16-7,26 (m, 1H); 3,4-Dihydro-4-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-2H-1,4-benzoxazin (MS64) ’H-NMR: äppm (CDCb) = 2,31 (s, 3H); 2,40 (t, 4H); 3,43 (t, 4H); 3,63-3,76 (m, 2H); 4,24-4,41 (m, 2H); 6,77-6,99 (m, 3H); 7,06-7,19 (m, 1H); N-(2-Dimethylaminoethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-4-carboxamid (MS65) 1H-NMR: «ppp, (CDCb) = 2,18 (s, 6H); 2,38 (t, 2H); 3,13-3,24 (m, 2H); 3,31 (dt, 2H); 3,88-4,02 (m, 2H); 5,56-5,73 (m, 1H); 6,99-7,12 (m, 2H); 7,17-7,28 (m, 2H); N-[2-[N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-4-carboxamid 9
AT 403 918 B (MS83) Ή-NMR: Sppm (CDCla) = 2,25 (s, 3H); 2,44-2,70 (m, 6H); 3,18 (t, 2H); 3,25-3,40 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,94 (t, 2H); 5,62-5,79 (m, 1H); 6,58-6,70 (m, 2H); 6,70-6,81 (m, 1H); 6,98-7,13 (m, 2H); 7,15-7,28 (m, 2H); N-[2-[N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-2H-1,4-benzoxazin-4(3H)-carboxamid (MS84) Ή-NMR: 5ppm (CDCI3) = 2,29 (s, 3H); 2,49-2,72 (m, 6H); 3,35 (dt, 2H); 3,78-3,94 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,86 ($, 3H); 4,18-4,29 (m, 2H); 5,89-6,06 (m, 1H); 6,60-6,81 (m, 3H); 6,81-6,98 (m, 2H); 6,99-7,13 (m, 1H); 7,24-7,37 (m, 1H); N-(2-Dimethylaminoethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-carboxamid oxalat (MS660x) 249mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-carboxamid und 90mg Oxalsäure werden jeweils in absolutem Ethanol gelöst. Nach Vereinigung der Lösungen versetzt man bis zur leichten Trübung mit absolutem Ether. Nach Auskristallisation im Kühlschrank erhält man N-(2-Dimethylaminoethyl)- 3.4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-carboxamidoxalat mit einem Schmelzpunkt von 151-152*C.
Dieselbe Art der Herstellung erfolgt bei folgenden Substanzen: 3,4-Dihydro-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-2H-1,4-benzothiazin fumarat (MS63F), Schmelzpunkt: 155-158 *C (anstelle der Oxalsäure wurde Fumarsäure eingesetzt)
N-(2-Dimethylaminoethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-4-carboxamid oxalat (MS650x), Schmelzpunkt: 139-142 *C
N-[2-[N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-2H-1,4-benzoxazin-4(3H)-carboxamid oxalat (MS840x), Schmelzpunkt. 123-126 *C 3.4- Dihydro-4-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-2H-1,4-benzoxazin hydrochlorid (MS64HCI) 261mg 3,4-Dihydro-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-2H-1,4-benzoxazin werden in trockenem Ethyl-acetat gelöst und tropfenweise mit etherischer HCl versetzt. Nach einigen Stunden Kühlen erhält man 3,4-Dihydro-4-[(4-methyl-1 -piperazinyl)carbonyl]-2H-1,4-benzoxazin hydrochlorid als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 232-234 ”C.
Beispiel 5: 6-Ethyl-2,3-dihydro-1 -(3-pyridylcarbonyl)-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazln (MS69) 925mg 6-Ethyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b}[1,4]thiazin werden in 20ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, wonach 1,4ml Triethylamin und 890mg Nicotinsäurechlorid Hydrochlorid zugegeben werden. Nach dreistündiger Reaktion bei 70 * C wird das Lösungsmittel abrotiert. Den Rückstand nimmt man in Ethylacetat auf und wäscht mit 5%-iger NaHC03-Lösung. Die organische Phase wird über NaiS04 getrocknet und einrotiert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Toluol/Ethylacetat 2 + 8) erhält man 956mg 6-Ethyl- 2.3- dihydro-1 -(3-pyridylcarbonyl)-l H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin als gelbes Öl. Ή-NMR: 5ppm (CDCls) = 1,08 (t, 3H); 2,39-2,70 (m, 2H); 3,10-3,37 (m, 2H); 4,00-4,32 (m, 2H); 7,17- 7,44 (m, 2H); 7,65-7,89 (m, 1H); 8,54-8,81 (m, 2H);
Dieselbe Art der Herstellung erfolgt bei folgender Substanz: 6-Ethyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1 -(3-pyridylcarbonyl)-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin (MS105) Ή-NMR: äppm (CDCI3) = 0,87-1,25 (m, 3H); 1,49 (s, 6H); 2,36-2,75 (m, 2H); 3,68-4,13 (m, 2H); 7,21- 7,47 (m, 1H); 7,72-7,92 (m, 1H); 8,55-8,85 (m, 2H); 6-Ethyl-2,3-dihydro-1-(3-pyridylcarbonyl)-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin hydrochlorid (MS69HCI) 290mg 6-Ethyl-2,3-dihydro-1-(3-pyridylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin werden in trockenem Ethylacetat gelöst und tropfenweise mit etherischer HCl versetzt. Nach einigen Stunden Kühlen erhält man Ethyl- 2.3- dihydro-1 -(3-pyridylcarbonyl]-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin hydrochlorid als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 130' C. 10
AT 403 918 B
Beispiel 6: 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(3-pyridyl)-1 H-thienof2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid (MS87) 5 370mg 6-Ethyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin werden in 10ml trockenem Acetonitril gelöst und mit 777mg 3-Pyridylcarbaminsäure-4-nitrophenylester versetzt. Nach 5-stündigem Refluxieren bei 80 *C wird das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und gegen Wasser, gesättigte NaHCC>3-Lösung und nochmals Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO* getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Tolu-io ol/Ethylacetat 2 + 8) erhält man 298mg festes 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(3-pyridyl)-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 130-134 *C. ’H-NMR: ippm (CDCla) = 1,29 (t, 3H); 2,78 (q, 2H); 3,07-3,27 (m, 2H); 3,93-4,12 (m, 2H); 6,74 (s, 1H); 7,15-7,36 (m, 2H); 7,95-8,11 (m, 1H); 8,22-8,34 (m, 1H); 8,36-8,46 (m. 1H); 15 ' Dieselbe Art der Herstellung erfolgt bei folgender Substanz: 6-Ethyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-N-(3-pyridyl)-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1 -carboxamid (MS106) 1H-NMR: «ppm (CDCI3) = 1,29 (t, 3H); 1,46 (s, 6H); 2,78 (q, 2H); 3,85 (s, 2H); 6,76 (s, 1H); 7,18-7,40 (m, 2H); 7,99-8,11 (m, 1H); 8,20-8,34 (m, 1H); 8,36-8,50 (m, 1H); 20 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(3-pyridyl)-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1 -carboxamid hydrochlorid (MS87HCI) 305mg 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(3-pyridyl)-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1 -carboxamid werden in trockenem Ethylacetat gelöst und tropfenweise mit etherischer HCl versetzt. Nach einigen Stunden Kühlen erhält man 25 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(3-pyridyl)-1 H-thieno[2,3-b][1,4}thiazin-1 -carboxamid hydrochlorid als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 180-182*C.
Pharmakologische Daten: 30 Die Testsubstanzen wurden hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Kontraktionskraft (fc) verschiedener isolierter Präparate des Meerschweinchens (terminale llea, Aortenstreifen, Papillarmuskel (PM) des Meerschweinchenherzens) sowie auf die Spontanfrequenz (f) isolierter rechter Vorhöfe des Meerschweinchenherzens untersucht. Die fc terminaler llea und Aortenstreifen (vorkontrahiert mit kaliumreicher Nährlösung) sowie von Papillarmuskeln (elektrisch stimuliert, 1 Hz) wurde isometrisch gemessen. Alle Testsubstanzen 35 führten zu einer konzentrationsabhängigen Reduktion der fc. Von den Konzentrations-Wirkungskurven wurden die ECso-Werte (Tabelle) graphisch ermittelt. Durch Erhöhung der extrazellulären Calciumkonzentration konnte die negativ inotrope Wirkung aller am Papillarmuskel untersuchten Testsubstanzen antagoni-siert werden. Die Spontanfrequenz (f) isolierter rechter Vorhöfe (RVH) des Meerschweinchenherzens wurde ebenfalls konzentrationsabhängig reduziert. Die entsprechenden ECso-Werte sind in der Tabelle wiederge-40 geben. Die Versuchsergebnisse lassen auf eine calciumantagonistische Wirkung aller untersuchten Testsubstanzen schließen.
Die chemischen Namen der in der Tabelle angeführten Substanzen können den angegebenen Beispielen entnommen werden. 45 50 11 55
Claims (37)
- AT 403 918 B Substanz EC50 (timol/l) lleum (fc) Aorta (fc) Herz PM (fc) RVH (f) MSD 17 F 29,8 - 13,0 145,0 MSD 23 Ox 52,5 - 7,3 125,0 MSD 27 Ox 0,84 - 9.2 12,4 MSD 28 Ox 24,8 - 5,3 39,0 HO 4 Ox 6,4 15,5 - - HO 5 Ox 3,4 keine Wirkung bis zu 300 umol/l 4,9 28,0 HO 6 Ox 2,2 4,2 - - HO 7 Ox 0,18 0,17 23,2 14,8 Patentansprüche 1. In Position 1 substituierte Thieno[2,3-b][1,4]thiazine der allgemeinen Formel1. worin Ri ein niedrigmolekulares Alkyl (Ci - C7) oder Arylalkyl bedeutet und für X ein Schwefel- bzw. Sauerstoffatom oder eine N-CN Gruppierung und für n 1 oder 2 einzusetzen sind. Die beiden gezeigten exocyclischen Stickstoffe können ein weiteres Mal über eine Kohlen Stoff kette verbunden sein. Der Aminstickstoff kann dann wiederum alkyliert sein. Die Reste R2 und R3 sind gleich oder verschieden und sind unabhängig voneinander niedrigmolekulares Alkyl (Ci - C7), Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl oder aber R2 und R3 sind so beschaffen, daß der Stickstoff in einem Ring mittlerer Größe inkorporiert ist, der auch ein weiteres Heteroatom (Stickstoff oder Sauerstoff) enthalten kann. An einen solchen Ring kann ein weiterer aromatischer (z.B. unter Ausbildung einer Isochinolinyl-Teilstruktur) oder auch nichtaromatischer Ring anneliert sein. Die Reste R* und Rs können Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl sein. Gegebenenfalls können solche Verbindungen durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-substituiertes 2-Chlor-3-nitrothiophen (C.D.Hurd, K.L.Kreuz; J. Am. Chem. Soc. 74, 2965 (1952)) der allgemeinen Formel N02 4, CI worin R$ ein niedrigmolekulares Acyl (Ci - C7) bedeutet, in Position 2 in an sich bekannter Weise mit 12 AT 403 918 B geeigneten Mercaptoessigsäureester-Derivaten bzw. Mercaptoessigsäure-Derivaten substituiert oder aber nach Herstellung des Natriumsalzes der 5-Acyl-2-mercapto-3-nitrothiophen-Verbindung mit Natriumsulfid Nonahydrat oder ähnlichen Sulfiden aus 4 dieses Alkalisalz mit geeigneten 2-Halogenessig-säureester-Derivaten bzw. Halogenessigsäure-Derivaten umsetzt und zu Verbindungen der allgemeinen Formel5 gelangt (teilweise literaturbekannt: T.Erker, I.Puschmann, Heterocycles 36, 1323 (1993)), worin R*. und Rs dieselbe Bedeutung besitzen wie' in der allgemeinen Formel 1, Rs dieselbe Bedeutung hat wie in Formel 4 und R7 ein niedrigmolekularer Alkylrest oder ein Wasserstoff ist. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel 5 können durch Reduktion mit z.B. Eisen/Eisessig oder ähnliche geeignete Verfahren und anschließende Cyclisierung mit geeigneten Mitteln wie z.B. Erhitzen in Polyphosphorsäure die entsprechenden Lactame der allgemeinen Formelworin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 5, erhalten werden. Durch Reduktion der Carbonylfunktion des Restes Re mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie z.B. Triethylsilan/Trifluoressigsäure erhält man Verbindungen der allgemeinen Formelworin die Reste Ri, FU und Rs dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1 haben. Lactame der allgemeinen Formel 7 können durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie z.B. UAIH* zu Aminen der allgemeinen Formelworin die Reste dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1 haben, umgesetzt werden. Aus den Aminen der allgemeinen Formel 8 werden durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-4-nitrophenylester oder Chlorthioameisensäure-0-(3-tert.-butylphenylester) oder Cyancarbimidsäurediphe-nylester oder anderen, geeigneten Kohlensäurederivaten Verbindungen der allgemeinen Formel 13 AT 403 918 B Y°'z NRs worin Ri, R*. Rs und X dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1 und Z 4-Nitrophenyl, 3-tert.-Butylphenyl oder Phenyl oder dergleichen mehr bedeutet, hergestellt, welche mit den entsprechenden Aminen zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umgesetzt werden und gegebenenfalls durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
- 3. In Position 4 substituierte 1,4-Benzothiazin- und 1,4-Benzoxazin-Derivate der allgemeinen Formel XY'N><NrR32, wobei für X und Y ein Schwefel- bzw. Sauerstoffatom und für n die Werte 1 oder 2 einzusetzen sind. Oie beiden gezeigten exocyclischen Stickstoffe können ein weiteres Mal über eine Kohlenstoffkette verbunden sein. Der Aminstickstoff kann dann wiederum alkyliert sein. Die Reste R2 und R3 sind gleich oder verschieden und sind unabhängig voneinander niedrigmolekulares Alkyl (Ci · C7), Cycloaikyl, Aryl oder Arylalkyl oder aber R2 und R3 sind so beschaffen, daß der Stickstoff in einem Ring mittlerer Größe inkorporiert ist, der auch ein weiteres Heteroatom (Stickstoff oder Sauerstoff) enthalten kann. An einen solchen Ring kann ein weiterer aromatischer (z.B. unter Ausbildung einer Isochinolinyl-Teilstruk-tur) oder auch nichtaromatischer Ring anneliert sein. Gegebenenfalls können solche Verbindungen durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen in an sich bekannter Weise herstellbaren Benzoheterocyclus (Cyberman-Craig et al., Aust. J. Chem. 8, 252 (1955) und 9, 397 (1956)) der allgemeinen Formel10, worin Y dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 2, mit Chlorameisensäure-4-nitrophenylester oder Chlorthioameisensäure-0-(3-tert.-butylphenylester) oder anderen, geeigneten Kohlensäurederivaten zu Verbindungen der allgemeinen Formel 14 11, AT 403 918 Bworin X und Y dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 2 und Z, 4-Nitrophenyl oder 3-tert.-Butylphenyl oder dergleichen bedeutet, umsetzt, welche im anschließenden Schritt mit den entsprechenden Aminen Verbindungen der allgemeinen Formel 2 geben und welche gegebenenfalls durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
- 5. In Position 1 substituierte Thieno[2,3-b][1,4]thiazine der allgemeinen Formelworin Ri ein niedrigmolekulares Alkyl (Ci - C7) oder Arylalkyl bedeutet und für X ein Schwefel- bzw. Sauerstoffatom und für n die Werte 0 oder 1 einzusetzen sind. Die Reste FU und R$ können Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl sein. Gegebenenfalls können solche Verbindungen durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
- 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 3. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 3 kann A) ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel 8 durch Umsetzung mit Pyridincarbonsäurechlorid bzw. Pyridincarbaldehyd und'Schwefel erfolgen, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel12, worin Ri, FU, R5 und X dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 3, erhält, welche gegebenenfalls durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditionssalz übergeführt werden. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 3 kann aber auch B) ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel 8 durch Umsetzung mit Pyridylcarbaminsäu-re-4-nitrophenylester bzw. Pyridylthiocarbaminsäure-O-ethylester erfolgen, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel 15 AT 403 918 Bworin Ri, R*, R5 und X dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 3, erhält, welche gegebenenfalls durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säureadditions-salz übergeführt werden.
- 7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als pharmazeutische Wirkstoffe mit relaxierenden Eigenschaften auf verschiedene Gewebe (z.B. : terminale llea, Aortenstreifen, Papillarmuskel) sowie auf die Spontanfrequenz isolierter rechter Vorhöfe.
- 8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 3 als pharmazeutische Wirkstoffe mit relaxierenden Eigenschaften auf verschiedene Gewebe (z.B.: terminale llea, Aortenstreifen, Papillarmuskel) sowie auf die Spontanfrequenz isolierter rechter Vorhöfe.
- 9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 5 als pharmazeutische Wirkstoffe mit relaxierenden Eigenschaften auf verschiedene Gewebe (z.B.: terminale llea, Aortenstreifen, Papillarmuskel) sowie auf die Spontanfrequenz isolierter rechter Vorhöfe.
- 10. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Ethyl-2,3-dihydro-1-[(4-methyl-1-piparazinyl)carbonyl]-lH-thieno-[2,3-b][1,4]thiazin
- 11. Eine Verbindung mit dem Namen N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-ethyl-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-b][1,4]-thiazin-1 -carboxamid
- 12. Eine Verbindung mit dem Namen N-[2-[N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-6-ethyl- 2.3- dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1 -carboxamid
- 13. Eine Verbindung mit dem Namen N-(3-Diethylaminopropyl)-6-ethyl-2,3-dihydro-1H-thieno{2,3-b][1,4J-thiazin-1 -carboxamid
- 14. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Ethyl-2,3-dihydro-1-[(4-benzyl-1-piparazinyl)carbonyl]-1H-thieno-[2,3-b][1,4]thiazin
- 15. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(2-[4-morpholino)ethyl]-lH-thieno[2,3-b][1,4]-thiazin-1 -carboxamid
- 16. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-thieno[2,3-b][1,4]-thiazin-1 -carboxamid
- 17. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(2-piperidinoethyl)-lH-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid
- 18. Eine Verbindung mit dem Namen N-[2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl) ethyl]-6-ethyl- 2.3- dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid
- 19. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Ethyl-2,3-dihydro-1-[(4-methyl-1-piparazinyl) thiocarbonyl]-1 H-thieno(2,3-b][1,4]thiazin 16 AT 403 918 B
- 20. Eine Verbindung mit dem Namen N-[2-[N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino] ethyl]- 6-ethyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1 -carboxamid
- 21. Eine Verbindung mit dem Namen [(6-Ethyl-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-yl){4-methyl-1-pi-perazinyl)methylen]cyanamid
- 22. Eine Verbindung mit dem Namen N-Cyano-N"-[2-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino] ethyl]- (6-ethyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazino)amidin
- 23. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Benzyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-b][1,4]-thiazin-1 -carboxamid
- 24. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Benzyl-1-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-2,3-dihydro-1H-thieno-[2,3-b][1,4]thiazin
- 25. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Benzyl-N-(3-diethylaminopropyl)-2,3-dihydro-1H-thieno[2,3-b][1,4]-thiazin-1 -carboxamid
- 26. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Benzyl-N-[2-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]-eth-yl]-2,3-dihydro-1 H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin-1-carboxamid
- 27. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Benzyl-2,3-dihydro-1-[(4-benzyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1 H-thieno-[2,3-b][1,4]thiazin
- 28. Eine Verbindung mit dem Namen 3,4-Dihydro-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-2H-1,4-benzothiazin
- 29. Eine Verbindung mit dem Namen 3,4-Dihydro-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-2H-1,4-benzoxazin
- 30. Eine Verbindung mit dem Namen N-(2-Dimethylaminoethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-4-carboxa-mid
- 31. Eine Verbindung mit dem Namen N-(2-Dimethylaminoethyl)-3l4-dihydro-2H-1>4-benzoxazin-4-carboxa-mid
- 32. Eine Verbindung mit dem Namen N-[2-[N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-3,4-dih-ydro-2H-1,4-benzothiazin-4-carboxamid
- 33. Eine Verbindung mit dem Namen N-[2-[N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-2H-l ,4-benzoxazin-4(3H)-carboxamid
- 34. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Ethyl-2,3-dihydro-1-(3-pyridylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin
- 35. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Ethyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1-{3-pyridylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-b][1,4]thiazin
- 36. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Ethyl-2,3-dihydro-N-(3-pyridyl)-1H-thieno[2,3-b][1,4[thiazin-l -carboxamid
- 37. Eine Verbindung mit dem Namen 6-Ethyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-N-(3-pyridyl)-1H-thieno[2,3-b][1,4]-thiazin-1 -carboxamid 17
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