PL92134B1

PL92134B1 -

Info

Publication number: PL92134B1
Application number: PL17820973A
Authority: PL
Priority date: 1973-05-25
Filing date: 1973-07-11
Publication date: 1977-03-31
Also published as: ATA1008374A; DE2326657A1; SU572203A3; AT327925B; ATA1008474A; BG21219A3; PL92133B1; CS176250B2; ES422321A1; SU563916A3; CH590855A5; BG21407A3; ES422320A1; CH589633A5; AT327926B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 1,4-ibenzodwuazepin o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri i R2 sa takie same luib róz¬ ne i oznaczaja proste lub rozgalezione grupy al¬ kilowe o 1—5 atomach wegla, grupy cykloalkilo- we lub fanylowe albo Rx i R2 razem ze znajduja¬ cym sie miedzy nimi atomem azotu oznaczaja gru¬ pe pdroliidynowa, piperydynowa, szescioimetylenoa- minowa, moriolinowa, tiomorfolinowa, lub N-alki- lopiperazynowa, R3 oznacza atom chlorowca, gru¬ pe nitrowa lub trójfluoroimetylowa, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe trójfluorome- tylowa i R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, cykloalkilometylowa lub trójfluorometyloalkilowa.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szcze¬ gólnosci dzialanie usmierzajace, uspokajajace, roz¬ luzniajace miesnie i przeciwdrgawkowe.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku przez odwodornienie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R5 maja wyzej podane znacze¬ nie.Odwodornienie prowadzi sie ewentualnie w od¬ powiednim rozpuszczalniku, takim jak p-eymen lub chinolina za pomoca zwykle stosowanych srod¬ ków odwodoirniajacych, w obecnosci szlachetnego metalu, jak platyna, pallad lub osm, w obecnosci tlenku lub siarczku, takiego jak tlenek chromo¬ wy lub dwusiarczek molibdenu lub w obecnosci siarki lub selenu, w podwyzszonej temperaturze, np. w temperaturze 100^250°C.Jezeli otrzymuje sie sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atoim wodoru, wówczas mozna zwiazek ten nastepnie alkilowac zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R5" z wyjatkiem wodoru ma znaczenie podane wyzej dla R5 i X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe p-itoluenosul- fonylowa. Alkilowanie prowadzi sie zwlaszcza w obecnosci mocnej zasady takiej jak wodorek so¬ dowy lub metanolan sodowy, w rozpuszczalniku, jak dwumetyioformamid, skutecznie w tempera¬ turze pokojowej.Stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie przez reakcje' odpowiedniego l,4-ibenzodwuazepinonu-2 z for¬ maldehydem i odpowiednia amina.Zwiazki o wzorze ogólnym stanowia wartoscio¬ we produkty posrednie do wytwarzania war¬ tosciowych farmaceutycznie zwiazków, np. do wy¬ twarzania podstawionych w polozeniu 3 przez in¬ na grupe l,4Hbenzodwuazepinów-2 i wykazuja, jak juz wyzej wspomniano cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne, w szczególnosci dzialanie usmierzaja¬ ce, uspokajajace, rozluzniajace miesnie i przeciw¬ drgawkowe.Badaniom na ich biologiczne dzialanie poddano tytulem przykladu, nastepujace zwiazki: A = 7-chloro-5-/2-ch!lorofenylo/-il,3-dwuwodoro-l- 92 1343 92 134 4 metylo-3-yimorfolino^imetyfleno/^2H-il,4-foenzo- dwuazepimon-12 i B = 7-bromo-5-/2-chlorofeaiyloM,3-(diwuwodoro-l- -metylo-S-Zmonfo-linoHmetytleno/^H-fl^-ibenzo- dwuazepinon-E, Dzialanie rozluzniajace miesnie i usmierzajace badane na myszach: Badanie prowadzono metoda Young'a i Lewis^ (Science 1O5,%308 (il947)) na samicach myszy NMRI wlasnej hodowli o wadze ciala 20—26 g, za pomoca powoli obracajacego sie i nachylonego pod katem ° w stosunku do pionu cylindra drucianego (o dlugosci 43 cm, o srednicy 22 cm i o wymiarze otworów drucianego cylindra = 0J6 cni). Po doust¬ nym podaniu badanej substancji w postaci 1% zawiesiny, w tylosie (mieszaninie eterów celulozy) gruipie sidadaj^cej sie z 10 myszy, obserwuje sie ich zdolnosc do utrzymania sie w Obracajacych siewcyJinjicach(2 obroty na minute) w stosunku do pMipy komtrolrmji Jawke ED50, przy której po ftplywie roznych ^okr esów czasu wypada z cylin¬ dra 50% zwierzat doswiadczalnych, okresla sie graficznie. Wyniki przedstawia tablica I.Tablica I Sub¬ stancja A B ED50 mg/kg doustnie 1 —60 14 33 90—120 26 210—240 14 16 270—300 minut 3 13 Dzialanie przeciwdrgawkowe badane na my¬ szach: Dzialanie przeciwdrgawkowe bada sie jako dzia¬ lanie ochronne wobec maksymalnych skurczów elektrowstrzasu na saimcach myszy NMRI z wla¬ snej hodowli, o wadze ciala 20—26 mg kazdy, me¬ toda Swinyard'a, Brown'a' i Goodman'a (J. Phar- macol. exp. Therap. 106, 3(19 (1952)). Zgodnie z ta metoda poddaje sie zwierzeta dzialaniu pradu zmiennego o czestotliwosci 50 Hz i o natezeniu 50 mA podczas trwania bodzca w ciagu 0,2 sekun¬ dy, przy czym wystapienie wzmocnionego skurczu prostowników ocenia sie jako pozytywne. Po do¬ ustnym podaniu substancji w postaci, 1% zawiesi¬ ny w tylozie okresla sie graficznie dawke ED50, przy której po uplywie róznych okresów czasu 50% zwierzat doswiadczalnych zabezpieczono przeciw wzmocnionemu skladnikowi prostowników konczyn tylnych podczas skurczu. Wyniki przed¬ stawia tablica II.Tablica II Substancja A B ED50 mg/kg doustnie 1 100 200 150 18 31 300 minut 13 34 Dzialanie na spontaniczna ruchliwosc myszy: Dzialanie uspokajajace badane na myszach ozna¬ cza sie jakoi dzialanie hamujace spontaniczna ruch¬ liwosc. W stosunku do dawki badanej substancji porównuje sie ruchliwosc 8 myszy, które umieszcza sie pojedynczo w osiwiertflonycih od góry i zaopatrzo- nych w 10 fotokomórek klatkach aktywnosciowo- ^pomiarowych o srednicy 25 om, z ruchliwoscia 8 myszy kontrolnych. Po doustnym zaaplikowa¬ niu badanej substancji w postaci 1% zawiesiny w tylozie, okresla sie graficznie dawke ED5p, przy 13 której po uplywie róznych okresów czasu ruch¬ liwosc myszy w porównaniu z ruchliwoscia zwie¬ rzat kontrolnych zmniejsza sie o polowe. Wyniki podaje tablica III.Tablica III 1 Substancja B ED50mig/kg doustnie 1 90—55 4,4 150—155 minut | £ | Dodatkowo stwierdzono, ze nowe substancje sa praktycznie nie toksyczne i przy dawce substancji A wynoszacej 6.400 mg/kg doustnie i przy dawce substancji B wynoszacej 3.200 mg/kg doustnie pa¬ dlo w ciagu 14 dni po 0—10 myszy.-Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna prze- rabiac do stosowania farmaceutycznego na zwykle stosowane formy uzytkowe, takie jak tabletki, dra¬ zetki, kapsulki lub czopki. Dawka jednostkowa wy¬ nosi 2—20 mg, zwlaszcza 5—10 mg, a dawka dzienna wynosi 5—80 mg, zwlaszcza 10—40 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 7-chloro-l,3-dwuwodoro-3-/dwu- metyloaminoHmetyleno/^5-fenyllo-2H-l,44Den!zodwu- azepinon-2. 40 0,5 g 7-ohiloiro-l(,3-dwuwodoro-3-/dwUimetyloamino- -metyilo/-5-fenylo-2H-li4-benzodwuaeapinonu-2 miesza sie z 0,05 g siarki i ogrzewa w ciagu 10 mi¬ nut do temperatury 140—150°C, przy czym ulatnia ¦ sie siarkowodór. Produkt reakcji rozpuszcza sie w mieszaninie metanol-chloroform i saczy na zelu krzemionkowym. Przesacz zateza sie do sucha, a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylowym, przy czym niewielka, pozostala nierozpuszczona ilosc siarki odsacza sie po dodaniu wegla aktywowane¬ go. Z przesaczu otrzymuje sie 7-chioro-l,3-dwuwo- doro-3-/dwumetyloaminoHmetyieno/-S-fenylo-fiH-1,4- -ibenzodwuazepinom-2, który po przekrystalizowa- niu z acetonu wykazuje temperature topnienia 237-n240°C. 55 Przyklad II. 150 mg 7-chloro-l,3-dwuwodoro- -3-/dwumetyloamino-metylo/-5-fenylo-2H-l,4-ben- zodwuazepinonun2 miesza sie z 50 mg 10% katali¬ zatora palladowego na nosniku weglowym i ogrzewa ^ w ciagu 10 minut do temperatury 140°C. Z mieszani¬ ny reakcyjnej wyodrebnia sie 7-chloro-l,3-dwuwo- doro-3^Aiwumetyloamino-metyleno/-5-fenylo-2H-l,4- -benzodwuaze(pinon-2 na drodze chromatografii na zelu krzemionokowym za pomoca mieszaniny chlo- 05 roform : metanol =8:3 jako eluenta. Produkt wy-92134 kazuje temperature topnienia 237—240°C (z aceto¬ nu).Przyklad III. 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-l,3- ^a^i^adkro/-rt^0tyao-3-/mo]^^ ^1,4Hbenzodwua!zepinonH2.Wytwarza sie z 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-l,3- ^dwulhydjro-l-metyaoM3-/morfolinOMmetylo/-2(H-l,4- -foenzodwuazepinonu-2, analogicznie jak w przy¬ kladzie I i II. Temperatura topnienia 135—)154°C.Przyklad IV. 7Hbromo^5-/2-cMorofenylo/-l,3- ndrwri1wodoro-l-imetyiloJ3-/imoircfoiinoHmetyletno/-2H- -4,4-ibenzadwuazapinon-i2.Wytwarza sie z 7Hbromo-5-/2-chlorofeny(lo/-l,3- -dfwuwodoro-il-imetylo-/3Hmiorfoilino-imeltylo/-2H-l,4- Jbenzodwuazapinonu-2, analogicznie jak w przykla¬ dzie I i II. Temperatura topnienia 142—153°C.P r z y k l a d V. 7-chloro-5-/2^ch!lorofenylo/-!,3- -dwuwodoro-3-/morfolinojmetyleno/-lH-!,4-foenzo- dwuazepinom-2.Wytwarza sie z 7Jchjloro-5-/2-cMorofenylo/-l,3- -dwuwodoro-3-/morfolinoHmetylo/-2H-(l,4-[be,nzo- dwuazepinonu-2, analogicznie jak w przykladzie I i II. Temperatura topnienia 209—211°C.Przyklad VI. 7-chloro-5-/2^chaorofenyilo/Hl,3- -dwuwodoro-3-/dwumetytloaimrno-(metyleno/-2H-il,4- -benzodwuazepinonH2.Wytwarza sie z 7-chloro-5-/2-chilorofenylo/-l,3- -dwuwodoro-3-/dwTaimetyloamino-meitylo/^2H-il,4- berizodwuazeprnonu-2, analogicznie jak w przykla¬ dzie I i II. Temperatura topnienia 239^241°C.Przyklad VII. 7-chloro-5-;42-chilorofenyao/-l,3- -dwuwodoro^AlwumetyloaminoHmetyleno/-!-mety- lo-2H-l,4-ibenzodwuazapino:nH2.Do roztworu 46,5 g 7-chlaro-5-/2-chlorofenylo/-l,3- -dwuwodoro-3-/dwuime4yloamino-metyleno/-2H-l,4- Hbenzodwuazepinonu-2 w 300 ml suchego dwumety- loformaimidu wkrada sie w temperaturze pokojo¬ wej, podczas mieszania 35,6 g 30% metanolowego roztworu metanolami sodowego. Po zakonczeniu dodawania miesza sie jeszcze przez 30 minut w temperaturze pokojowej i nastepnie podczas mie¬ szania oziebia sie do temperatury +5°C. W tej temperaturze wkrapia sie powoli dalej mieszajac i oziebiajac 58 g jodku metylu i po zakonczeniu dodawania miesza dalej przez 90 minult w tempe¬ raturze +5°C, przy czym wytraca sie zólty osad, który odciaga sie, przemywa duza iloscia wody, suszy i przekrystalizowuje z izopropanolu. Tem¬ peratura topnienia 199—200°C.Przyklad VIII. 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-l,3- -dwuwodoro-il-/2-dwuimetyloaim;inoetylo/-3-/ldwu|me- tyloaimino-metyleno/-2H-l,4-foenzodwuazepinon-2.Produkt w postaci amorficznej piany, budowe po¬ twierdza widmo podczerwieni, nadfioletu i rezonan¬ su jadrowego. Wytwarza sie z 7-chloro-5/2-ichiorofe- nylo/-il,3-dwuwodoro-3-/dwuimetylo-amino-metyle- no/-2H-il,4-(benzodwuazepinonu-2 i chlorku dwume- tyloaminoetylowego, analogicznie jak w przykla¬ dzie VII.Przyklad IX. 7-chloro-5-/2^chlorofenylo/-l- -/cyklopropylo^metylo/-l,3-dwuwodoro-3-/dwumety- loa:mino-imetyleno/i2H-ll,4-lbenzodwuazepinon-2.Wytwarza sie z 7-icMoro-5-/2-chlorofanylo/-l,3- 40 45 50 -dwuwodc^o^-MwufliaetyloaTndncK!mefty!le(no/-2H-l,4- -foenzodwuazepinonu-2 i chlorku cyklopropylonme- tylowego, analogicznie jak w przykladzie VII. Tem¬ peratura topnienia: 188—40O°C.Przyklad X. 7Hchloro-5-/2-chloifofenylo/-!,3- -dwuwodoro-lHmetylo^3-/morfolino-imetyleiio/-2H- -l,4-foenzodwuazepinon-2.Wytwarza sie z 7-chloro-5-/2Jchlorofenylo/-1,3- -dwuwodc dlwiuazepinonu-2 i jodku metylu, analogicznie jak w przykladzie VII. Temperatura topnienia 153— 155%. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych l,44)enzodwuaze- pin o wzorze ogólnym 1, w którytm RA i R2 sa ta¬ kie same lub rózne i oznaczaija proste lufo rozga¬ lezione grupy alkilowe o 1—'5 atomach wegla, gru¬ py cykloalkilowe lub fenylowe lub Rt i R2 razem ze znajdujacym sie miejdzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa, sze- sciometylenoatminowa, rnorfolinowa, tiomorfolino- wa lub N-alkiiopii|perazynowa, R3 oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub teójfluorotmetylowa, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca lufo grupe trójfluorometylowa i R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, cykloalkiloimetylowa lub trójfluo- rometyloalkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym. 2, w którym Ri-nR5 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji odwodor- niania, skutecznie w temperaturze 100—2&0°C.
2. Sposób wedlug zasfcrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie /w rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze oidwodornienie prowadzi sie w obecnosci metali szlachetnych, takich jak platyna, pallad lub osm, w obecnosci tlenków lub siarczków, jak tlenek chromu lub siarczek molibdenu lub w obecnosci siarki albo selenu.
4. Sposób wytwarzania nowych l,4^benzodwua- zeipin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja proste lulb roz¬ galezione grupy alkilowe o 1—5 atomach wegla, grupe cykloalkilowa lub fenylowa lub R4 i R2 ra¬ zem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azo¬ tu oznaczaja grupe pirolidynowa* piperydynowa, szescioimetylenoarnlnowa, morfolinowa, tiomorfo- linowa lub N-alkilopiperazynowa, Ra oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub trójfluorometylowa, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca lufo grupe trójfluorometylowa i R5 oznacza grupe alkilowa, cykloalkilometylowa lulb trójfluorometyloalkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rj—R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji od- wodornienia, skutecznie w temperaturze 100—250°C i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R5 oznacza atoim wodoru alkiluje sde zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3, w którym R5" oznacza grupe alkilowa, cykloalkilometylowa lufo trójfluoro-7 92134 8 metyloailkilowa a X oznacza atom chloru, bromu, jodu lub grupe p-itolueno-sulfoinylowa.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze re¬ akcje (prowadzi sie w rozpuszczalniku.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze odwodornienie prowadzi sie w obecnosci metali szlachetnych, takich jak platyna, pallad lub osm, w obecnosci tlenków lub siarczków, takich jak tlenek chromu lub siarczek molibdenu lub w obec¬ nosci siarki albo selenu. Wzór 1 / Ri N CH2-Nv R< Wzór 2 X-R, Wzór ^ Cena 10 zl PZGraf. Koszalin. D-631. Naklad 106. Format A-4 PL