SU563916A3 - Способ получени производных 1,4-бензодиазепина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНА

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции описываемый способ позвол ет получить новые соединени , обладающие лучщими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действи  1.

Описываетс  способ получени  производных 1,4-бензодиазепина общей формулы. (I)

,0

«#

x 1

С СН-1

где Ri и Ra одинаковые или различные - водород , неразветвленные или разветвленные алкил или алкенил с 1-5 атомами углерода, которые могут быть замещены фурил-, диалкиламино- , ОКСИ-, карбалкоксц- или карбамидогруппой , циклоалкил или фенил или Ri и R2 вместе с атомом азота - пирролидино-, пиперидино-, гексаметиленамино-, морфолиНО- , тноморфолино-, тиоморфолин-5-оксидоили N-алкилпиперазинорадикал;

Нз - хлор или бром, нитро- или трифторметилгрупиа;

R4 - водород, галоген или трифторметилгруппа;

RS - водород, алкил, циклоалкилметил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или трифторметилалкил с 1-5 атомами углерода в алкиле;

заключающийс  в том, что соединение общей формулы (И)

его соли щелочных металлов или диалкоксисоединение общей формулы (Па)

Кг,

(

- С И

е; дш, cii

OR с;

где RS, R.} и RS имеют вышеуказанные значени ;

Ro, за исключением водорода, имеет -указанные выше значени  Rs;

RG - низший алкнл е 1-5 атомами углерода;

подвергают взаимодейетвню е амином общей формулы (III)

/Rt

H-1J

R,

где RI к R2 имеют вышеуказанные значени ;

или с одной нз его кнелотноаддитивиых солей при температуре или прп 200- в расплаве с последующим выделением целевого продукта известными методами.

В зависимости от примен емого исходного вещества взаимодействие целесообразно проводить в ииертном растворителе, таком как бензол, этанол, толуол, хлороформ, метиленхлорид , эфир, тотрагидрофуран, диоксан или диметплформамид, предпочтительно в избытке примен емого амипа общей формулы III и/или его кислотпоаддитпвной соли, например его ацетата или хлоргидрата, при О- . Взаимодействие также можно проводить без применени  растворител .

Примен емое в качестве исходного вещества соединение общей формулы II получают путем взаимодействи  соответствующего 1,4бепзодиазенин-2-она е формальдегидом и соответствующим амином; соединение общей формулы И, где ие водород, получают взаимодействием соответствующего 1,4-бензодиазепин-2-она с эфиром муравьиной кислоты; соединение общей формулы На - взаимодействием соединени  общей формулы И, где Ro- не водород, с эфиром ортомуравьиной кислоты и спиртом; соединение общей формулы II, где RS - водород, получают взаимодействием соответствующего 1,4-бсизодиазепин-2-она с формамидацеталем с последуюнщм гидролизом .

Строение полученных соединений подтверждено данными элементарного анализа, ИК-, УФ- и ЯМР- снектроскопии.

Пример 1. 3 - (Этиламинометилен) - 7бром-5- (2-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 2П-1,4бензодиазепин-2-он .

1 г 7-бром - 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3 (оксиметилен) - 2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она суспендируют в 25 мл бензола п, размешива .

добавл ют при комнатной температуре 10 мл жидкого этиламина. По истечении 1 ч реакционную смесь сгущают досуха нод вакуумом . Кристаллический остаток растирают абсолютным этанолом и перекристаллизовывают нз дихлорметана. Выход 0,7 г (65%), т. нл. 228-229°С (разл.).

Пример 2. 7-Бром-5-(2-хлорфенил) - 1,3дигидро-1 - метил - 3- (метиламинометилен)2М-1 ,4-бснзодиазепин-2-он.

К 8,62 г натриевой соли гидрата 7-бром-5 (2-хлорфенил)-1,3 - дигидро-З-оксиметилен-1МОТИЛ-2П - 1.4-бе1 зодилзепни - в 80 мл N,N-димeтилфopмaмндa добавл ют при комнатной темиературе, размешива , 2,75 г ацетата метиламмоии . По истечении 15 мин распредел ют реакционную смесь между эфиром и водой, раздел ют фазы н промывают эфирный слой водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магни  и сгущают под вакуумом. Пенистый остаток выкристаллизовывают растиранием с 20 мл этанола и затем перекристаллизовывают из эфира. Выход 4,85 г (60%), т. ил. 157-158°С.

Пример 3. З-(Амннометилен) - 7-хлор-5 (2-хлорфенил)-1,3-дигндро-211 - 1,4 - бензодиазепип-2-он .

Получают из 7-хлор - 5-(2-хлорфенил)-3 (оксиметилен)-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - она и

аммиачного газа; получение и выход аналогичны прпнеру 1. Т. нл. 220-222 С.

Пример 4. 3- (Этиламинометилен) - 7хлор-5- (2-хлорфенил) - 1,3-дигидро - 1-метил2Н-1 ,4-бензодиазенин-2-он.

Получают нз натриевой соли 7 - хлор-5-(2хлорфенил )-1,3-дигидро-3 - (оксиметилен) - 1метил-2Н-1 ,4-бензодиазепии-2 - она и ацетата этиламмони  аналогично примеру 2 или из 7-хлор - 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро - 3-(оксиметилен )-1-метил-2П-1,4 - бензодиазепин-2она и этнламниа; получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 122°С.

Пример 5. 7-Хлор-5-(2 - хлорфенил)-1,3дигидро - 1-метил-3-(морфолннометилен)-2Н1 ,4-беизодназении-2-о)1.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5-(2хлорфенил )-1,3 - дигидро - 3-(оксиметилен)-1метил-2Н-1 ,4-бензодиазепип-2-она и морфолииоацетата , нолучение и выход аналогичны

примеру 2. Т. пл. 158-160°С.

Пример 6. 7-Хлор-5-(2 - хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-З - (тиоморфолинометилен)2Н-1 ,4-бензодиазеиин-2-оп.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5-(2хлорфенил )-1,3-дигидро-3-(оксиметилен) - 1метил-2Н-1 ,4-бензодиазепин - 2-она и ацетата тиоморфолино-З-оксида; получение и выход а1 алогичны примеру 2. Т. нл. 185-191°С (разл).

Пример 7. 3- (Аминометилен) -7-бром-5 (2-хлорфенил) - 1,3-дигидро-2П - 1,4-бензодиазепин-2-он .

Получают из 7-бром-5-(2-хлорфеиил) - 1,3дигидро-3- (оксиметилен) - 2П-1,4-бензодиазепин-2-она и аммиачного газа; получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 216-218°С. Пример 8. 3-(Аминометилен)-7-бром-5-(2хлорфенил )-1,3-Дигидро-1-метил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он .

Получают из натриевой соли 7-бром - 5-(2хлорфенил ) - 1,3-дигидро-З-(oкcимeтилeн)-lмeтил-2H-l ,4-бeнзoдиaзeпин - 2-она и ацетата аммони  аналогично примеру 2 или из 7бром-5- (2-хлорфенил) - 1,3-дигидро - 3-(оксиметилен ) - 1-метил-2Н - 1,4-бензодиазепин-2она и аммиачного газа; получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 186-189,5°С (разл.).

Пример 9. 7-Бром-5-(2 - хлорфенил)-1,3дигидро-1-метил-3- (морфолинометилен) - 2Н1 ,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-бром-5-(2хлорфенил ) - 1,3-дигидро-З- (оксиметилен)- метил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она и ацетата аммони , получение и выход аналогичны примеру 2. Т. пл. 148-153°С.

Пример 10. 3-(Аминометилен)-5-(2-хлорфенил )-1,3-дигидро-7 - йод - 1-метил - 2Н-1,4Оензодиазепин-2-он .

Получают из натриевой соли 5-(2-хлорфенил )-1,3-дигидро-З - (оксиметилен) - 7-йод-1метил-2П-1 ,4-бензодиазепин-2-она и ацетата аммони  аналогично примеру 2 или из 5-(2хлорфенил )-1,3-дигидро-З - (оксиметилен) - 7йод-1-метил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она и аммиачного газа; получение и выход аналогичны примеру 1. Т. пл. 130°С (разл.).

Пример 11. 3-(Этиламинометилен)-7бром-5- (2-хлорфенил) - 1,3-дигидро - 1-метил2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он.

2,19 г 7-бром-5-(2-хлорфенил) - 1,3-дигидро3- (диметоксиметил)-1,-метил - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она размешивают 5 мин с 1,6 г хлоргидрата этиламина при 200-205°С в расплаве . Добавл ют 1,6 г хлоргидрата этиламина и нагревают 10 мин. Охлажденную реакционную смесь распредел ют между эфиром и водой. Промывают органическую фазу водой, сушат над сульфатом магни  и сгущают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на окиси алюмини  (активность 111) с применением хлороформа в качестве растворител . Соединенные, содержаш,ие веш ,ества фракции выпаривают в вакууме и перекристаллизовывают из эфира. Выход 0,42 г (20%), т. пл. 173-175 С.

Пример 12. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил) - 1,3дигидро-1 - метил-3 - (пирролидинометилен)2П-1 ,4- бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5-(2хлорфенил )-1,3-дигидро-З- (оксиметилен) - 1метил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она и пирролидинацетата аналогично примеру 2, но при температуре 48-50°С. Т. пл. 181 -183°С.

Пример 13. 7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3дигидро-З- (диметиламинометилен) - 1-метил2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он.

Получают из натриевой соли 7-хлор-5-(2хлорфенил )-1,3-дигидро - 3- (оксиметилен)-1метил-2П-1 ,4-бензодиазепин-2-она и диметилзминацетата аналогично примеру 2, но при температуре О-2°С. Т. пл. 202-203 С.

Claims (3)

1. Способ получени  производных

1,4-бензодиазепина общей формулы (I)

0

Е, R.,

N CH-:№

X

где RI и Ra одинаковые или различные - водород , неразветвленные или разветвленные алкил или алкенил с 1-5 атомами углерода, которые могут быть замещены фурил-, дналкиламино- , ОКСИ-, карбалкоко - или карбамидогруппой , циклоалкил пли фенил или Ri и Ro вместе с атомом азота - пирролидино-, пиперидино-, гексаметиленамино-, морфолиНО- , тиоморфолино-, тиоморфолин-5-оксидоили N-алкилпилеразинорадикал;

Rs - хлор или бром, нитро- или трифторметилгрупиа;

Ri - водород, галоген или трифторметилгруппа;

RS - водород, алкил, циклоалкилметил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или трифторметилалкпл с 1-5 атомами углерода в алккле;

отличающийс  тем, что соединение общей формулы (И)

или его соли щелочных металлов, или диалкоксисоединение обшей формулы (Па)

(Ш,

где RS, R4 и RS имеют вышеуказанные значени ;

Ro, за исключением водорода, имеет укаG5 заиные выше значени  Rs;

Re - низший алкил с 1-5 атомами углерода;

подвергают взаимодействию с амином общей формулы (III)

H-;N

R.

где RI и Rs имеют вышеуказанные значени ; или с одной из его кислотноаддитивных солей при температуре О-50°С или при 200- 210°С в расплаве.

2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс провод т в среде органического растворител .

3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакцию провод т в избытке амина общей формулы (II) и/или одной из его кислотноаддитивных солей, например его ацетата или хлоргидрата.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1. Богатский А. В. и Андронати С. А. Современное состо ние химии 1,4-бенздиазепинов . - «Успехи химии, XXXIX, 12, М., «Наужа , 1970, с. 2251.