Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych fenylem pirydo[l,4]benzodia- zepin, które znajduja zastosowanie jako srodki przeciwdepresyjne do leczenia depresji.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 907 646 5 ujawniono sposób wytwarzania pewnych dwuben- zodiazepin podstawionych rodnikami fenylowymi na weglu oraz rodnikami alkilowymi lub aminoalkilo- wymi na mostkowym atomie azotu pomiedzy pierscieniami fenylowymi. Freig. M. E. i in., J. Med. 10 Chem. 14, nr 2; s. 153 (1971) opisuja dwubenzodia- zepiny podobne do ujawnionych w powyzszym opi¬ sie patentowym, przydatne jako srodki przeciw wstrzasowi anafilaktycznemu. Opis patentowy Japo¬ nii nr 73/43520 (CA 80, 13350in) ujawnia 6-fenylo- 15 -2,3,4,4a-czterowodoro-llH-pirydo[2,3-b][l,4]-benzo- diazepiny, wykazujace dzialanie przeciwdrgawkowe, które przykladowo wytwarza sie z 2-aminobenzo- fenonów i ornityny. iSposobem wedlug wynalazl" wytwarza sie nowe 20 pirydo-[l,4]benzodiazepiny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe -alkil1-NRiR2l ri i R2 oznaczaja atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, wzglednie R1 i R2 razem z sasiadujacym atomem azotu moga tworzyc 2^ heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-pirolidyny- lowa, 4-morfolinowa, 1-piperazynyIowa oraz pod¬ stawiona w pozycji 4 nizszym alkilem piperazyn- fcl-ylowa, alkil1 oznacza prosty Ib rozgaleziony lan¬ cuch weglowodorowy o 1—8 atomach wegla, Ar 30 oznacza grupe 2-, 3- i 4-pirydynylowa, 2- lub 3-tie- nylowa; fenylowa lub fenylowa podstawiona 1—3 rodnikami, takimi jak chlorowiec, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trófluorome- , tylowa lub nitrowa, które moga byc takie same lub rózne, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1—2 rodniki oznaczajace nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub hydroksylowa, które moga byc takie same lub rózne, n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n oznacza zero, wówczas linia prze¬ rywana oznacza wiazanie podwójne, oraz ich sole addycyjne z kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, iz przeprowadza sie reakcje cyklizacji ogrzewajac mie¬ szanine chlorowcoaminopirydyny wzorze 4 i /ami- nofenylo/arylometanonu o wzorze 3, wzglednie pro¬ dukt ich reakcji o wzorze 2, w którym Y, Z i Ar maja wyzej podane znaczenie i usuwajac powsta¬ jaca wode, nastepnie wytworzony zwiazek o wzo¬ rze la, w którym Ar, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, ewntualnie redukuje sie borocyjanohy- dryna sodu do zwiazku o wzorze la-1, nastepnie produkt o wzorze la lub la-1 ewentualnie poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze chlorowiec-alki- lo^, w którym Q oznacza grupe -N-(nizszy alkil)2, grupe 1-pirolidynylowa, 1-piperazynylowa, podsta¬ wiona w pozycji 4 nizszym alkilem piperazynyl- -1-owa, 4-mrofolinowa, 1-ftalimidowa, zas kiedy n 138 8593 138 859 4 oznacza Q, ewentualnie redukuje sie borocyjanohy- dryna sodu otrzymujac zwiazek o wzorze Ib i kie¬ dy Q oznacza grupe ftalimidowa, poddaje sie reakcji z alkoholowym roztworem wodzianu hydrazyny i kwasu, i kiedy n oznacza 0, ewentualnie redu¬ kuje sie borocyjanohydryna sodu otrzymujac zwia¬ zek o wzorze lc, nastepnie zwiazek o wzorze lc ewentualnie poddaje sie reakcji z ortomrówczanem etylu przez czas wystarczajacy do utworzenia meta- noimidowego estru o wzorze Id, a nastepnie ten metanoimidowy ester redukuje sie borowodorkiem sodu, i kiedy n oznacza 0, ewentualnie redukuje sie borocyjanohydryna sodu otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze le, przy czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem.Zwiazek o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 3 lub produkt ich reakcji o wzorze 2 ogrzewa sie korzyst¬ nie w temperaturze 170—200°C. Wode powstajaca w reakcji usuwa sie korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w rozpuszczalniku aprotonowym.W dalszej definicji symboli wystepujacych w opi¬ sie oraz zastrzezeniach, poszczególne okreslenia maja nastepujace znaczenie.Okreslenie „alkil1" oznacza prosty lub rozgalezio¬ ny laczacy lancuch weglowodorowy zawierajacy 1—8 atomów wegla, na przyklad metylen, etylen, propylen, etyliden, 1,2-propylen, izopropyliden lub 1,3-butylen i podobne.Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza rod¬ niki weglowodorowe o prostym i rozgalezionym lancuchu, zawierajace do osmiu atomów wegla, na przyklad takie grupy jak metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, trze¬ ciorzedowa butylowa, amylowa, izo-amylowa, heksy- lowa, heptylowa, oktylowa i podobne.Okreslenie „chlorowiec" obejmuje chlor, brom, fluor oraz jod, korzystnie chlor, brom i fluor.Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyj¬ nymi z kwasami sa te sole utworzone przez piry- dobenzodiazepiny, wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku, z dowolnym kwasem, który jest fizjolo¬ gicznie tolerowany przez zwierzeta cieplokrwiste, które to sole tworzone sa tak przez mocne jak i slabe kwasy. Przykladami mocnych kwasów sa kwas solny, siarkowy i fosforowy. Przykladami sla¬ bych kwasów sa kwas fumarowy, maleinowy, bursztynowy, szczawiowy, cykloheksaminbwy i po¬ dobne. 6-arylo-lip-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny oraz ich 5,6-dwuwodoropochodne objete wzorem 1 po¬ siadaja wzór Iw. 6-arylo-llH-pirydd[3,4-bJ[l,4]benzo- diazepiny oraz ich 5,6-dwuwodoropochodne objete wzorem i posiadaja wzór lx. 10-arylo-5H-pirydo- [4,3-b] [l,4]benzodiazepiny oraz ich 10,11-dwuwodoro- pochodne objete wzorem 1 posiadaja wzór ly. 10-arylo-5H-pirydo[3,2-b][l,4]benzodiazepiny oraz ich 40,11-dwuwodóropochodne objete wzorem 1 posia¬ daja wzór Iz. We wszystkich tych wzorach Iw do Iz symbole R, Ar, Z i Y maja wyzej podane zna¬ czenie.Dla zbadania dzialania zwiazków otrzymywanych sposobem Wedlug wynalazku, jako leków przeciw depresji, zastosowano opisana ponizej metode, jaka podali Englehardt, E. L. i in., J. Med. Chem. 11(2), s. 325 (1968), jako sprawdzona w przeszlosci do wskazywania przydatnosci zwiazków do leczenia depresji u ludzi. Badany zwiazek podawano w dawce 20 mg/kg pieciu doroslym myszom-sami- 5 com (szczep ICR-DUB) dootrzewnowo na 30 minut przed podaniem ptotycznej dawki (32 mg/kg do¬ otrzewnowo) tetrabenazyny (w postaci soli, jako metanosulfonian). W trzydziesci minut pózniej u kazdego zwierzecia oceniano wystepowanie lub io brak calkowitego zamkniecia powiek (ptoza). Dla kazdego badanego zwiazku mozna ustalic ED50 (dawke skuteczna dla 50% przypadków) dla bloko¬ wania wywolywanej przez tetrabenazyne depresji u myszy, wykorzystujac metode podana przez 15 Ditchfielda i in., J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99—113 (1949).W wyniku badan na zwierzetach stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe -alki^-NR^2, zas R1 i R2 oznaczaja nizsza grupe 20 alkilowa lub atom wodoru, wykazuja niewielka czestosc wystepowania efektów ubocznych w po¬ staci dzialania antyhistaminowego, antycholinergicz- nego i kariotoksycznego.Korzystnymi pirydobenzodiazepinami przydatny- 25 mi do leczenia depresji sa nastepujace, wymienione ponizej zwiazki: Przyklad nr VHII XXII XXIII xxv XXVIb Czynny skladnik zwiiazku (wolna zasada) N,N-dwumetylo-6-fenylo-llH-pirydo- [2,3-b][l,4] benzodiazepino-11-propa- namina 6-(4-fluorofenylo)-N,N-dwumetylo- -llH-pirydo[2,3-b}[l,4]benzodiazepino- -11-propanamina 6-fenylo-llH-pirydo[2,3-bJ[l,4]benzo- diazepina-11-propanamina N-metylo-6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b]- [1,4]-benzodiazepino-l 1-propanamina 6-(2-chlorofenylo)-N,N-dwumetylo- -1lH-pirydoH[2,3-b];[l,4]benzodiazepi- no-11-propanamina Ciag reakcji objety równaniem przedstawiajacym wytwarzanie zwiazków sposobem wedlug wynalazku ilustruje schemat 1, w którym podstawniki maja 50 wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe -N-(nizszy alkil)2, grupe 1-pirolidynylowa, 1-pipe- razynylowa, podstawiona w pozycji 4 piperazynyl- -1-owa, 4-morfolinowa, .1-ftalimidowa.Metanony o wzorze 2, zgodnie ze schematem 1, 55 w których podstawniki maja wyzej podane znacze¬ nie, wytwarza sie przez ogrzewanie mieszaniny chlorowcoaminopirydyny i aminobenzofenonu przez czas krótszy nliz wymagany do cyklizacji do piry- dobenzodiazepiny, wskazywany metoda spektralnej 60 analizy masowej z jonizacja chemiczna. W odnie¬ sieniu do {2-((3-amino-2-pirydynylo)amino]fenylo}- metanonów wymaga to ogrzewania przez okolo 1 do 1,5 godziny w temperaturze 170—200°C. Meta- - nony mozna wyodrebniac jako dominujacy produkt 65 w razie potrzeby przez ochlodzenie i dodanie od-138 859 6 powiedniego rozpuszczalnika organicznego, takiego na przyklad jak chlorek metylenu, który rozpusci nieprzereagowane materialy wyjsciowe i cykliczny zwiazek o wzorze la, po czym stosuje sie zwykle sposoby wyodrebniania takie, jak podzial pomie¬ dzy rozpuszczalnik a baze wodna lub baze meta- nolowo-wodna; otrzymana warstwe rozpuszczalnika przemywa sie, suszy, odparowuje do sucha i pozo¬ stalosc rekrystalizuje sie z odpowiedniego rozpusz¬ czalnika.Niepodstawione pirydobenzodiazepiny o wzorach la i la-1 (R = H), zgodnie ze schematem 1, w których podstawniki maja wyzej podane zna¬ czenie, wytwarza sie przez ogrzewanie w dalszym ciagu oczyszczonych lub nieoczyszczohych zwiazków o wzorze 2 w aprotonowym rozpuszczalniku celem doprowadzenia cyklizacji do zwiazków o wzorze la, z usuwaniem wody z mieszaniny reakcyjnej kon¬ wencjonalnymi sposobami, na przyklad przez ogrze¬ wanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z zasto¬ sowaniem nasadki destylacyjnej do usuwania wody typu Dean-Stark. Nie ma potrzeby przerywania ogrzewania na etapie posrednim, zwykle wystarcza kontynuowac ogrzewanie oryginalnej mieszaniny reakcyjnej, tzn. mieszaniny zwiazków o wzorze 3 i 4 przez dluzszy okres, w trakcie którego zajdzie cyklizacja do zwiazku o wzorze la. Na etapie cy¬ klizacji, bez wzgledu na to, która alternatywe sie stosuje, zaleznosc temperatury od czasu bedzie w pewnym stopniu ulegala zmianie, w zaleznosci od zastosowanych reagentów, konieczne jest tylko ogrzewanie przez czas dostateczny do wytworzenia pozadanego produktu, co jest twskazywane metoda spektralnej analizy masowej z jonizacja chemiczna/ Niepodstawione pirydobenzodiazepiny oczyszcza sie przez podzial pomiedzy odpowiedni rozpuszczalnik a baze wodna, przemycie i wysuszenie warstwy rozpuszczalnika, odparowanie do sucha i chromato- grafowanie w odpowiednim ukladzie rozpuszczal¬ ników takim jak aceton—benzen. Odpowiadajace dwuwodorodiazepiny otrzymuje sie przez redukcje borocyjanohydryna sodu.Podstawione pirydobenzodiazepiny o wzorach Ib i lb-1 (R = nizszy alkil), zgodnie ze schematem 1, w których podstawniki maja wyzej podane znacze- nlie, otrzymuje sie wychodzac ze zwiazków o wzo¬ rze la (lub la-1), w którym R oznacza atom wo¬ doru, które sie alkiloaminuje lub do których wpro¬ wadza sie rodniki, które prowadza do alkiloamino- wania, przez poddanie najpierw reakcji z wodor¬ kiem sodu, a nastepnie z odpowiednim reagentem o wzorze chlorowiec-alkil^, w którym symbole alkil1 oraz Q maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki zawieszone w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku, takim jak dwumetylofornamid, dodaje sie do mieszanej zawiesiny wodorku sodu w tym samym rozpuszczalniku. Reagent o wzorze chlorowiec- -alkil1 Q (srodek alkiloaminujacy lub srodek pro¬ wadzacy do alkiloaminowania) dodaje sie w tem¬ peraturze zblizonej do temperatury pokojowej i mieszanine reakcyjna miesza sie przez czas po¬ trzebny do zakonczenia reakcji, co okresla sie na przyklad metoda chromatografii cienkowarstwowej.Nieprzereagowahy wodorek sodu rozklada slie wpro-" wadzajac do wody i produkt ekstrahuje sie od¬ powiednim rozpuszczalnikiem takim jak chlorek metylenu, po czym warstwe rozpuszczalnika ekstra¬ huje sie wodnym roztworem kwasu i wyodrebnia sie produkt z tej wodnej warstwy przez zobo- 5 jetnienie i powtórna ekstrakcje chlorkiem mety¬ lenu, a nastepnie odparowanie i stracenie, korzyst¬ nie jako soli addycyjnej takiej jak fumaran, chlo¬ rowodorek, szczawian, maleinian itp. Ogólnie bio¬ rac, po otrzymaniu i oczyszczeniu soli addycyjnej io z kwasem, mozna zregenerowac swobodna zasade przez podzielenie soli miedzy wodna baze a odpo¬ wiedni rozpuszczalnik taki jak chlorek metylenu i odparowanie warstwy chlorku metylenu. Odpo¬ wiadajace dwuwodorodiazepiny otrzymuje sie przez 15 redukcje borocyjanohydryna sodu.Pierwszorzedowe aminy o wzorze lc, tzn. takie, w których zarówno R1 jak i R2 oznaczaja atom wodoru, otrzymuje sie z -alkil1-w-(i-ftalimido)po- chodnych, jak to przedstawia schemat 1, przez pod- 20 danie reakcji z wodzianem hydrazyny, z wykorzy¬ staniem sposobu podanego w Org. Syn. Coli. Vol.III, s. 151—153. Zwykle wystarcza ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 do 3 godzin, po czym dodaje sie wodny roztwór 25 kwasu i mieszanine odsacza sie. Pierwszorzedowe -alki^-aminy wyodrebnia sie z odpowiedniego roz¬ puszczalnika, takiego jak alkohol izoproplowy. Na etapie wyodrebniania korzystnymi solami sa chloro¬ wodorki ii wodziany chlorowodorków. Odpowiada- 30 jace dwuwodorodiazepiny otrzymuje sie przez re¬ dukcje borocyjanohydrazyna sodu.-Alki^Hto-jednoalkiloaminy o wzorze le, np. takie, w których R1 = grupa metylowa, R2 = atom wodoru, otrzymuje sie jak przedstawiono na Schemacie 1, 35 przez poddawanie pierwszorzedowych pochodnych ~alkil1-NH2 o wzorze lc lub lc-1 reakcji z orto- mrówczanem etylu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przez okres wystarczajacy do utworzenia metanoimidowego estru o wzorze Id, 4o który nastepnie poddaje sie reakcji z borowodor¬ kiem sodu. Nieprzereagowany borowodorek roz¬ klada sie woda, a produkt ekstrahuje sie odpowied¬ nim rozpuszczalnikiem takim jak octan etylu i oczyszcza slie przez chromatografie kolumnowa *5 i podzial przy uzyciu zasadowego rozpuszczalnika.Na etapie wyodrebniania korzystnymi solami sa chlorowodorki.Wszystkie wzory la, la-1, Ib, lb-1, lc, lc-1, Id, le, le-1 objete sa wzorem 1. 50 Skutecznie dzialajace ilosci powyzszych, farma¬ kologicznie czynnych zwiazków o wzorze lr moga byc podawane ludziom w celach leczniczych wy- korzystajac zwykle sposoby podawania i w zwyklych postaciach, to znaczy doustnie w roztworach, emul- 55 sjach, zawiesinach, pigulkach, tabletkach i kapsul¬ kach, w farmaceutycznie dopuszczalnych nosnikach oraz pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów.Przykladami stalymi nosników do podawania do¬ ustnego sa laktoza, stearynian magnezu, glinka bia- 60 la, sacharoza, talk, kwas stearynowy, zelatyna, agar, pektyna lub guma arabska.Przykladami cieklych nosników do podawnia doustnego sa oleje roslinne i woda.Do podawania domiesniowego nosnikiem lub za- 65 róbka. moze byc sterylna, dopuszczalna do podawa-7 138 859 8 nia pozajelitowe* ciecz, np. woda, wzglednie dopusz¬ czalny do podawania pozajelitowo olej, np. olej arachidowy, zawarte w ampulkach.Jakkolwiek w przypadkach przeprowadzania mniej powaznego leczenia lub w przypadkach podawania le¬ ków przy wzglednie niskiej wadze ciala wystarczaja bardzo male ilosci czynnych substancji wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, to jednostkowe dawki wynosza zwykle od 5 mg lub powyzej, ii korzystnie 10, 25, 50 lub 100 mg lub nawet jeszcze wiecej, korzystnie podawane trzy lub cztery razy dziennie, oczywiscie w zaleznosci od sytuacji, stosowa¬ nego zwiazku oraz konkretnego pozadanego wy¬ niku. Optymalna jednostkowa dawka wynosi 25 do 200 mg, zas zwykle szersze zakresy dawek jed¬ nostkowych wynosza od okolo 10 do 500 mg. Zwy¬ kle wymagane dzienne dawki powinny wynosic od okolo 0,3 do okolo 20 mg/kg/dzien, korzystmie 0,3 do 10 mg/kg dla bardziej aktywnych zwiazków.Aktywne skladniki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc z inymi zgodnymi, far¬ makologicznie czynnymi srodkami. Jest tylko rzecza niezbedna, aby ten aktywny skladnik stanowil sku¬ teczna ilosc, tzn. taka, ze zostanie osiagnieta odpo¬ wiednia skuteczna dawka stosownie do uzytej po¬ staci dawkowania. Oczywiscie w tym samym cza¬ sie mozna podawac szereg postaci dawek jed¬ nostkowych. Dokladne wielkosci dawek indywidual¬ nych, jak równiez dawek dziennych oczywiscie okresla sie zgodnie z przejetymi zasadami me¬ dycznymi pod kontrola lekarza.Wytwarzanie nowych, podstawionych fenylem pi- rydo[l,4]benzo-diazepin sposobem wedlug wynalazku przedstawiono bardziej szczególowo w podanych po¬ nizej przykladach. Budowe zwiazków opisywanych w tych przykladach zilustrowano w Tablicy 2.Przyklad I. Wytwarzanie 6-feriylo-llH-piry- do[2,3-b][l,4]-benzodiazepiny Mieszanine 19,7 g (0,1 mola) 2-aminobenzófenonu i 15,0 g (0,12 mola) 3-amino-2-chloropirydyny ogrze-. wa sie w atmosferze azotu w temperaturze 190°C przez 1,75 godz. Mieszanine ochladza sie do tempe¬ ratury pokojowej i dzieli miedzy 3 N wodny roz¬ twór wodorotlenku sodowego a chlorek metylenu.Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy sie nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc w ilosci 32,7 g rozpuszcza sie w benzenie i chromatografuje sie na kolumnie z florisilem umieszczonym w benzenie, eluuje sie benzenem i mieszaninami 1—2% aceton—benzen. Po odparo¬ waniu stala substancja krystalizuje sie z benzenu, otrzymujac 7,3 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 106—108°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Ci8Hi3N3 C 79,68; H 4,83; N 15,49 wartosci znalezione C 79,70; H 4,81; N 15,42 Przyklad II. Wytwarzanie 8-chloro-6-fenylo- -1 lH-pirydo[2,3-b]:[l,4]benzodiazepiny Mieszanine 15,0 g (0,0647 mola) 2-amino-5-chloro- benzofenonu i 9,1 g (0,068 mola) 3-amino-2-chloro- pirydyny ogrzewa sie w temperaturze 200°C (na lazni olejowej) przez 0,75 godz. w atmosferze azotu.Mieszanine ochladza sie i dodaje sie chlorek mety¬ lenu. Mieszanine miesza sie przez 1 godz. i pozo¬ stawia w spokoju przez noc. Brazowy osad o wa¬ dze 8,7 g oddziela sie przez filtracje. Przesacz odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta- 5 losc laczy sie z tym brazowym osadem i dzieli sie miedzy wodny roztwór wodorotlenku sodowego a chlorek metylenu, wyodrebniajac surowy produkt jak w przykladzie I, z tym wyjatkiem, ze rozpusz¬ czalnikiem uzytym do krystalizacji byl etanol. Po 10 rekrystalizacji z etanolu i suszenia przez noc w temperaturze 82°C pod cisnieniem 13,3 Pa otrzy¬ mano 3,0 g produktu o temperaturze topnienia 156,5—158,5°C.Analiza elementarna: 15 wartosci obliczone dla Ci8Hi2ClN3 C 70,71; H 3,96; N 13,74 wartosci znalezione C 70,24; H 4,01; N 13,76 Przyklad III. Wytwarzanie 9-chloro-6-fenylo- -HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny 20 Zawiesine 6,6 g (0,02 mola) [2-[/3-amino-2-piry- dylo/amino]-4-chlorofenylo]-fenylometanonu w 200 ml toluenu ogrzewa sie przez noc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu.Mieszanine reakcyjna odsacza sie na goraco i prze- 25 sacz ponownie ogrzewa do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Osad utworzony podczas chlo¬ dzenia do temperatury pokojowej oddziela sie przez filtracje, rekrystalizuje sie z benzenu i suszy sie 4 godz. w temperaturze 97—98°C pod cisnieniem 30 13,3 Pa, a nastepnie przez noc w temperaturze po¬ kojowej pod cisnieniem 13,3 Pa otrzymujac 3,7 g produktu o temperaturze topnienia 250,5 do 252°C.Wyniki analizy elementarnej byly zawyzone w od¬ niesieniu do wegla i produkt suszono ponownie 35 w temperaturze 139°C (ksyleny w zestawie do su¬ szenia pod zmniejszonym cisnieniem) przez 8 godz.Jakkolwiek wyniki oznaczenia zawartosci wegla pozostawaly zawyzone, . Wyniki badania widma protonowego jadrowego r^jnansu magnetycznego 40 i widma masowego byly zgodne z proponowana budowa zwiazku. / Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Ci6Hi2ClN3 C 70,71; H 3,96; N 13,74 45 wartosci znalezione C 71,46; H 4,06; N 13,46 Przyklad IV. Wytwarzanie 6-/4-chlorofenylo/- -HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny Mieszanine 23,3 g (0,10 mola) 2-amino-4'-chloro- benzofenonu i 14,7 g (0,11 mola) 3-amino-2-chloro- 50 pirydyny (96%) ogrzewa sie przez 1,5 godz. w tem¬ peraturze 180°C w atmosferze azotu. Mieszanine ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje sie chlorek metylenu. Po mieszaniu przez 30 minut od¬ dziela sie przez filtracje substancje stale i rozciera 55 sie je w goracym 95% etanolu. Pozostaly nieroz¬ puszczalny material oddziela sie przez filtracje i rekrystalizuje sie z mieszaniny benzen-izooktan, otrzymujac 2,7 g produktu o temperaturze topnie^- nia 203—204,5°C. Przed przystapieniem do analizy 60 produkt suszy sie przez noc w temperaturze 97— 98°C pod cisnieniem 13,3 Pa.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Ci8Hi2ClN3 C 70,71; H 3,96; N 13,74 65 wartosci znalezione C 70,76; rf 3,92; N 13,95138 859 9 10 Przyklad V. Wytwarzanie 6-/4-metylofenylo/- -1 lH-pirydo [2,3-b][l,4]benzodiazepiny Roztwór 3,6 g (0,012 mola) [2-[/3-amino-2-pirydy- lo/amino]-fenylo]/4-metylofenylo/metanonu w 100 ml bezwodnego toluenu traktujesie katalitycznie dzia¬ lajaca iloscia kwasu p-tolueno-sulfonowego i ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc, usuwajac wode przy uzyciu na¬ sadki destylacyjnej typu Dean-Stark. Mieszanine reakcyjna filtruje sie na goraco. Produkt wytraca sie podczas ochladzania przesaczu do temperatury pokojowej i oddziela sie go przez filtracje. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2,5 g stalego produktu o temperaturze topnienia 203,5— 205°C (z rozkladem).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C19H15N3 C 79,98; H 5,30; N 14,73 wartosci znalezione C 79,95; H 5,27; N 14,76 Przyklad VI. Wytwarzanie 6-/4-metoksyfeny- lo/-l lH-pirydoi[2,3-b}[l,4]benzodiazepliny Mieszanine 20,0 g (0,088 mola) 2-amino-4'-meto- ksybenzofenonu i 13,0 g (0,097 mola) 3-amino-2-chlo- ropirydyny (961%) ogrzewa sie w temperaturze 180°C przy stalym mieszaniu w atmosferze azotu przez 2,0 godz. Mieszanine reakcyjna ochladza sie w przy¬ blizeniu do 70°C (i powoli dodaje sie 100 ml chlor¬ ku metylenu. Po ochlodzeniu mieszaniny do tem¬ peratury pokojowej dodaje sie jeszcze 50 ml chlor¬ ku metylenu i mieszanine miesza sie przez noc.. Zawieszone cialo stale oddziela sie przez filtracje, suszy slie na powietrzu, rozpuszcza sie w metanolu i alkalizuje 3 N wodorotlenkiem sodowym. Zawie¬ sine rozciencza sie 500 ml wody i ekstrahuje „trze¬ ma porcjami po 250 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Analiza metoda badania widma masowego (El i CI) wykazala, ze pozostalosc sta¬ nowila mieszanine [2-'[/3-amino-2-pirydylo/amino]fe- nylo/4-metoksyfenylo/metanonu i tytulowego zwiaz¬ ku. Pozostalpsc — mieszanine rozpuszcza sie w 250 ml toluenu z katalitycznie dzialajaca iloscia kwasu p-toluenosulfonowegó i roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc w atmosferze azotu, usuwajac wode przy uzy¬ ciu nasadki destylacyjnej typu Dean-Stark. Miesza-^ nine reakcyjna filtruje sie na goraco. Produkt wy¬ traca sie podczas ochladzania przesaczu do tempe¬ ratury pokojowej i oddziela slie przez filtracje. Po rekrystalizacji z benzenu otrzymuje sie 1,8 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 198,5—200,5°C (z rozkladem).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C19H15N3O C 75,73; H 5,02; * N 13,94 wartosci znalezione C 75,65; H 4,98; N 14,03 Przyklad VII. Wytwarzanie szczawianu 8-chloro-N,N-dwumetylo-6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b]- [l,4]benzodiazepino-ll-propanamany [1:1] Do mieszanej zawiesiny 1,05 g (0,044 mola) wo¬ dorku sodu (w oleju mineralnym) w 50 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie procjami 6,1 g (0,02 mola) 8-chloro-6- -fenylo-1lH-pirydo[2,3-b}[l,4]benzodiazepiny. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej przez 1,5 godz., li w tym czasie zaprzestaje wydzielac sie wodór. Do mieszaniny dodaje sie porcjami 3,5 g (0,022 mola) chlorowodorku 3-dwu- 5 metyloaminopropylochlorku. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszanine reakcyjna wylewa sie do 1600 ml wody i ekstrahuje trzema porcjami po 250 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie dwo- 10 ma porcjami po 250 ml wody, suszy slie nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie W ben¬ zenie i chromatografuje mieszanina aceton—benzen na kolumnie zawierajacej 300 g florisilu umieszczo- 15 nego w benzenie. 1,6 g materialu wyjsciowego odzy¬ skano po elucji benzenem, a 3,6 g produktu w po¬ staci wolnej zasady otrzymano z elucji mieszanina v aceton—benzen, po odparowaniu rozpuszczalnika.Czesc surowej wolnej zasady, 2,5 g, rozpuszcza 20 sie w goracym alkoholu izopropylowym !i poddaje reakcji z 0,8 g (0,0064 mola) dwuwodzianu kwasu szczawiowego. Wytracajacy sie przy chlodzeniu szczawian oddzielono przez filtracje i po rekrysta¬ lizacji z etanolu otrzymano 2,2 g produktu o tem- 25 peraturze , topnienia 206—208°C. Przed przeprowa¬ dzeniem analizy produkt suszono 5 godz. w tem¬ peraturze 97^98°C pod cisnieniem 2,66 Pa, a na¬ stepnie przez noc w temperaturze pokojowej pod¬ cisnieniem 2,66 Pa. ? 30 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C25H25CIN4O4 C 62,43; H 5,24; N 11,65 wartosci znalezione C 62,52; H 5,23; N 11,76 Przyklad VIII. Wytwarzanie fumaranu N,N- 35 -dwumetylo-6-fenylo-1lH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodia- zepino-11-propanamiiny [1 : 1] Do mieszanej zawiesiny 1,68 g g (0,070 mola) wo¬ dorku sodu (w oleju mineralnym) w 25 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, 40 dodaje sie porcjami zawiesine 8,0 g (0,029 mola) 6-fenyló-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny w 20 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine miesza sie jeszcze przez 30 minut po zakonczeniu dodawania, ogrzewa sie do 65°C na 15 minut i po- 45 nownie ochladza do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodaje sie 5,6 g- (0,035 mola) chlorowo¬ dorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku. Po mie¬ szaniu przez noc w temperaturze pokojowej chro¬ matografia cienkowarstwowa wykazywala, ze re- M akcja zaszla prawie do konca. Mieszanine reakcyjna wylewa slie do 1500 ml wody i ekstrahuje 250 ml chlorku metylenu; Ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie trzema porcjami po 250 ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje 55 sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu i ekstrahuje sie porcjami 100 ml i 150 ml 3 N kwasu solnego.Nieprzereagowany material wyjsciowy w postaci 6-fenylo-1lH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny wytra- 60 ca sie z wodnego zakwaszonego roztworu i oddziela sie go przez ostrozne zdekantowanie cieczy znad osadu. Wodny roztwór alkalizuje sie 3 N wodoro¬ tlenkiem sodowym i ekstrahuje sie go trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone «5 ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siar-11 138 859 12 czanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujacy 7,7 g pozostalosci — która jest wolna zasada tytulowego zwiazku. Roz¬ twór 6,6 g tej pozostalosci w goracym alkoholu izopropylowym poddaje slie reakcji z 2,15 g kwasu fumarowego i mieszanine te ogrzewa sie az do calkowitego rozpuszczenia. Po staniu przez 48 godz. straca sie sól, która oddziela sie przez filtracje. Po rekrystalizacji z~ mieszaniny alkohol izopropylowy— eter izopropylowy, otrzymuje sie 5,9 g produktu o temperaturze topnienia 171—173°C. Przed prze¬ prowadzeniem analizy produkt suszono 4 godz. w temperaturze 90°C pod cisnieniem 13,3 Pa, a na¬ stepnie przez noc w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 13,3 Pa.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C27H28N4O4 C 68,63; H 5,97; N 11,86 wartosci znalezione C 68,37; H 6,05; N 11,73 Przyklad IX. Wytwarzanie fumaranu N,N- -dwumetylo-6-fenylo-HH-pirydo[2,3-b](l,4]benzodia- zepino-11-etanaminy [1:1] Do mieszanej zawiesiny 1,48 g (0,062 mola) wo¬ dorku sodu (w oleju mineralnym) w 35 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azo¬ tu, dodaje sde porcjami 7,0 g (0,026 mola) 6-fenylo- -llH-pirydo[2,3-b}[l,4]benzodiazepiny. Po ochlodze¬ niu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojo¬ wej, dodaje sie porcjami 4,46 g (0,031 mola) chlo¬ rowodorku chlorku 2-dwumetyloaminoetylu i mie¬ szanie kontynuuje sie przez noc. Mieszanine reak¬ cyjna wlewa sie do 1500 ml wody i otrzymana mieszanine ekstrahuje sie 250 ml chlorku metylenu.Ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie trzema porcjami po 500 ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac 8,6 g oleju, którym jest wolna zasada tytulowego zwiazku. Czesc tego oleju, 6,9 g, poddano reakcji z równowazna molowo iloscia kwasu fumarowego w alkoholu izopropylowym. Do¬ danie eteru izopropylowego dalo oleisty osad. Mie¬ szanine te odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc krystalizuje podczas stania.Krysztaly te rozciera sde z acetonem i rekrystali- zuje sie z mieszaniny aceton—eter izopropylowy, otrzymujac 4,3 g fumaranu, o temperaturze topnie¬ nia 175—177,5°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C26H2GN4O4 C 68,11; H 5,72; N 12,22 wartosci znalezione C 67,88; H 5,72; N 12,17 Przyklad X. Wytwarzanie fumaranu 1.1-*[3- -4-morfolinylo/-propylo]-6-fenylo-1lH-pirydo[2,3-b]- [l,4]benzodiazepiny [1:1] Do_ mieszanej zawiesiny 1,10 g (0,046 mola) wo¬ dorku sodu (w oleju mineralnym) w 25 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu, w atmosferze \ azotu, dodaje sie porcjami 5,0 g (0,0184 mola) 6-fenylo- -HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 15 mlinut, ogrzewa sie do 65—70°C na 10 minut i pozostawia do ochlodzenia do temperatury pokojowej. Do mieszaniny tej dodaje sie pprcjami 4,1 g (0,02 mola) chlorowodorku 4-/3-chloropropylo/- mórfoliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej przez 16 godz. i nastepnie wlewa sie do 800 ml wody. Mieszanine te dwu¬ krotnie ekstrahuje sie porcjami po 200 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu 5 ekstrahuje sie porcjami 150 ml i 75 ml 3 N kwasu solnego, i polaczone wodne ekstrakty alkalizuje sie 3 N wodorotlenkiem sodowym. Otrzymana zawie¬ sine ekstrahuje sie dwoma porcjami po 150 ml chlorku metylenu i te dwa ekstrakty laczy sie, su- 10 szy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, bedaca wolna zasada tytulowego zwiazku, poddano reakcji z rów¬ nowazna molowo iloscia kwasu fumarowego w cie¬ plym alkoholu izopropylowym i mieszanine te trak- 15 tuje sie eterem izopropylowym. Fumaran oddziela sie przez filtracje i rekrystalizuje sie z mieszaniny etanol—octan etylu, otrzymujac 5,6 g produktu o temperaturze topnienia 154—7°C. Przed przepro¬ wadzeniem analizy produkt suszono 4 godz. w tem- 20 peraturze 97—98°C pod cisnieniem 13,3 Pa, a na¬ stepnie przez noc w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 13,3 Pa.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C29H30N4O5 25 C 67,69; H 5,88; N 10,88 wartosci znalezione C 67,52; H 5,84; N 10,90 Przyklad XI. Wytwarzanie szczawianu N,N- -dwumetylo-6-fenylo-HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodia- zepino-11-propanaminy [1 : 1] 30 Do mieszanej zawiesiny 1,10 g (0,0461 mola) wodorku sodu (w oleju mineralnym) w 25 ml bezwodnego dwu¬ metyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 5,0 g (0,0184 mola) 6-fenylo-1lH-pirydo- [2,3-b][l,4]benzodiazepiny. Mieszanine reakcyjna mie- 35 sza sie w temperaturze pokojowej przez 0,5 godz., ogrzewa sie do 65—70°C i powoli ochladza sie do temperatury pokojowej. Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami 3,77 g (0,020 mola) chlorowodorku 3-dwuetyloaminopropylochlorku i mieszanine reak- 40 yjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 16 godz. Mieszanine wlewa sie do 750 ml wody i ekstrahuje sie trzema porcjami po 150 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu ekstrahuje sie porcjami 150 ml i 75 ml 3 N kwasu « solnego. Polaczone wodne ekstrakty alkalizuje sie 3 N wodorotlenkiem sodowym-i nastepnie ekstra¬ huje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku me¬ tylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metyle¬ nu suszy sie nad siarczanem magnezu i odpa- 50 rowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 7,5 g wolnej zasady tytuloweego zwiazku. Czesc, 56 g, poddaje sie reakcji z równowazna molowo iloscia dwuwodzianu kwasu szczawiowego w gora¬ cym alkoholu izopropylowym. Szczawian oddziela sie 55 przez filtracje, otrzymujac 5,5 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 196—199°C. Przed . przeprowa¬ dzeniem analizy produkt suszono 1 godz. w tempe¬ raturze 97—98°C pod cisnieniem 13,3 Pa.Analiza elementarna: 60 wartosci obliczone dla C27H30N4O4 G 68,34; H 6,37; N 11,81 wartosci znalezione C 68,31; H 6,43; N 11,86 Przyklad XII. Wytwarzaniex fumaranu 9-chlo- ro-N,N-dwumetylo-6-fenylo-1lH-pirydo(2,3-b][l,4]- 65 benzodiazepino-11-propanaminy [1: 1]13 138 859 14 Do mieszanej zawiesiny 0,98 g (0,041 mola) wodor¬ ku sodu (w oleju mineralnym) w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 5,0 g (0,016 mola) 9-chloro-6-fenylo- -HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny w ciagu 45 mi¬ nut. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tempera¬ turze pokojowej przez 1 godz., ogrzewa sie do 70°C i nastepnie powoli ochladza sie do temperatury po¬ kojowej. Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami, w ciagu 30 minut, 2,84 g (0,018 mola) chlorowodor¬ ku 3-dwumetyloaminopropylochlorku i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 17 godz. Mieszanine wlewa sie do 750 ml wody i ekstrahuje sie 150 ml i dwoma porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa slie dwoma porcja¬ mi po 100 ml wody, po czym ekstrahuje sie porcja¬ mi 100 ml i 75 ml 3 N kwasu solnego. Kwasne ekstrakty laczy sie i filtruje sie, celem usuniecia utworzonego osadu, zas przesacz alkalizuje sie 3 N roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Po¬ laczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad scarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlor¬ ku metylenu i filtruje sie przez 50—60 g florisilu w lejku z filtrem ze spiekanego szkla. Zloze to kolejno przemywa sie mieszaninami 11%, 21%, 31% i 5% metanolu—chlorku metylenu, przesacze,te la¬ czy slie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac wolna zasade tytulowego zwiazku. Wol¬ na zasade poddaje sie reakcji z równowazna mo- lowo iloscia kwasu fumarowego w goracym izopra- panolu, otrzymujac 3,3 g fumaranu o temperaturze topnienia 199—202°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C27H27N4O4CI C 63,96; H 5,37; N 11,05 wartosci znalezione C 63,63; H 5,36; N 11,00 Przyklad XIII. Wytwarzanie fumaranu 6-fe- nylor11 -[3-/1-piperydylo/propylo]-l lH-pirydo[2,3-b]- [l,4]benzodiazepiny [1 : 1] Do mieszanej zawiesiny 1,10 g (0,0461 mola) wo¬ dorku sodu (w oleju mineralnym) w 25 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 5,0 g (0,018 mola) 6-fenylo- -llH-pirydo[23,-b]j[l,4]benzodiazepiny. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie przez 30 minut, ogrzewa slie do 70°C i ochladza sie do temperatury pokojowej.Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami 4,14 g (0,0203 mola) chlorowodorku N-/3-chloropropylo/pi- perydyny i mieszanine reakcyjna miesza sie w tern-, peraturze pokojowej przez 16 godz. Mieszanine wle¬ wa sie do 750 ml wody, ekstrahuje sie 150 ml chlorku metylenu mieszajac przez 15 minut. War¬ stwe wodna ekstrahuje sie dwoma dodatkowymi porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu ekstrahuje sie por¬ cjami 150 ml i 75 ml 3 N kwasu solnego i polaczone kwasne ekstrakty alkalizuje sie 3 N wodorotlen¬ kiem sodowym, a nastepnie ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Ekstrakty w chlorku metylenu laczy sie, suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w minimalnej ilosci chlorku metylenu i filtruje sie przez zloze 100 g florisilu w lejku z filtrem ze spiekanego szkla. Zloze to kolejno przemywa sie mieszaninami ltya, 2%, 3% i 5(% metanolu—chlorku metylenu. 5 Wszystkie przesacze laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie reakcji z 1,3 g kwasu fumarowego w goracym izo- propanolu i dodaje sie eter izopropylowy. Tworzy sie wówczas bezpostaciowy osad. Cala mieszanine 10 odparowuje sie do sucha i pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml etanolu. Roztwór ogrzewa sie do tem¬ peratury wrzenia pod chlodnica zwrotna, filtruje sie i do przesaczu dodaje sie eter izopropylowy.Utworzone po staniu przez noc krysztaly filtruje 15 sie, otrzymujac 4,1 g fumaranu o. temperaturze topnienia 153—6°C. Przed przeprowadzeniem ana¬ lizy produkt suszono 4 godz. w temperaturze 97— 98°C pod cisnieniem 13,3 Pa.Analiza elementarna: 20 wartosci obliczone dla C30IJ32N4O4 C 70,20; H 6,29; N 10,93 - wartosci znalezione C 70,38; H 6,32; N 10,92 Przyklad XIV. Wytwarzanie fumaranu 6- -/4-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo-llH-piryda[2,3-b]- 25 [l,4]benzodiazepino-ll-propanaminy [1:1] Do mieszanej zawiesiny 1,57 g (0,465 mola) wo¬ dorku sodu (w oleju mineralnym) w 25 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu dodaje sie w atmosferze azotu 8,0 g (0,026 mola) 6-/4-chlorofenylo/-llH-pi- 30 rydo[2,3-b][l,4] benzodiazepiny. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1 godz., ogrzewa sie do 80°C na 15 minut i ochladza sie do temperatury pokojowej. Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami 4,55 g (0,029 mola) chlorowo- 35 dorku 3-dwuumetyloaminopropylochlorku. i miesza¬ nine te miesza sie przez noc w temperaturze poko¬ jowej. Mieszanine wlewa sie do 750 ml wody i miesza sie przez 30 minut ze 150 ml chlorku metylenu. Warstwe wodna ekstrahuje sie nastepnie 40 trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Pola¬ czone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac wolna zasade tytulo¬ wego zwiazku. Wolna zasade poddaje sie reakcji 45 z równowazna molowo iloscia kwasu fumarowego w goracym izopropanolu. Przy chlodzeniu wytraca sie 3,6 g fumaranu o temperaturze topnienia 200,5— 202,5°C. Produkt ten przed analiza suszy sie na powietrzu: 50 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C27H27CIN4O4 C 63,96; H 5,37; N 11,05 wartosci znalezione C 64,18; H 5,33; N 11,07 Przyklad XV. Wytwarzanie szczawianu 8- 55 -chloro-N,N-dwumetylo-6-fenylo-HH-pirydo[2,3-b]- [l,4]benzodiazepino-ll-etanaminy [1:1] Do mieszanej zawiesinwy 1,05 g (0,044 mola) wo¬ dorku sodu (w oleju mineralnym) w 5 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami 00 6,1 g (0,02 mola) 8-chloro-6-fenylo-llH-pirydo,[2,3-b]- [l,4]benzodiazepiny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz. i w ciagu tego czasu zanika wydzielanie sie wo¬ doru. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do tem- «5 peratury 5°C i porcjami dodaje sie 3,2 g (0,022 mola)138 859 15 16 chlorowodorku chlorku 2-dwumetyloaminoetylu, po czym miesza sie ja *w temperaturze pokojowej przez okolo 60 godz. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1600 ml wody i mieszanine te ekstrahuje sie trzykrotine porcjami po 500 ml chlorku metylenu.Polaczone ekstrakty przemywa sie dwoma porcjami po 500. ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Chromatografia cienkowarstwowa (mieszanina 20^/o metanol/benzen na zelu krzemionkowym) wykazala obecnosc wolnej zasady tytulowego zwiazku oraz materialu wyjsciowego. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i chromatografuje sie na kolumnie wy¬ pelnionej 200 g florisilu umieszczonego w benzenie.Material wyjsciowy, 1,3 g 8-chloro-6-fenylo-llH-pi- rydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny eluowano benzenem, podczas gdy wolna zasada tytulowego zwiazku byla eluowana mieszaninami acetonu w benzenie. Wolna zasade poddaje sie reakcji z równowazna molowo iloscia dwuwodzianu kwasu szczawiowego w alko¬ holu izopropylowym ogrzewanym do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i po 'rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 1,6 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 228—232°C. Przed przeprowadzeniem analizy produkt suszono 6 godz. w temperaturze 82°C pod cisnieniem 13,3 Pa, a na¬ stepnie przez noc w temperaturze pokojowej.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C24H23CIN4O4 C 61,74; H 4,96; N 12,00 wartosci znalezione C 61,62; H 4,95; N 11,98 Przyklad XVI. Wytwarzanie 8-chloro-ll-me- tylo-6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b](l,4]benzodiazepiny Do mieszanej zawiesiny 0,25 g (0,01 mola) wodor¬ ku sodu (w oleju mineralnym) w 15 ml bezwodnego dwuetyloformamidu dodaje sie porcjami- 3.05 g (0,01 mola) 8-chloro-6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b][l,4]- behzodiazepiny. Mieszanine ogrzewa sie w tempera¬ turze 60°C przez 1 godz. Nastepnie w ciagu 0,5 godz. dodaje sie kroplami roztwór 1,42 g (0,01 mola) jodku metylu w 10 ml bezwodnego dwumetylofor- mamidu, i. mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym wlewa sie ja do 400 ml wody i miesza sie przez 2 godz. Wy¬ tracony osad rekrystalizuje sie dwukrotnie z alko¬ holu izopropylowego otrzymujac 2,0 g produktu o temperaturze topnienia 153—6°C. Przed przepro¬ wadzeniem analizy produkt suszono 1 godz. w tem¬ peraturze 82°C pod cisnieniem 13,3 Pa.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C19H14CIN3 C 71,36; H 4,41; N 13,l4 wartosci znalezione C 71,64; H 4,43; N 13,32 ' Przyklad XVII. Wytwarzanie fumaranu N,N- -dwumetylo-6-/4-metylofenylo/-llH-pirydó[2,3-b]^ [l,4]benzodiazepino-ll-propanaminy [1:1] Do mieszanej zawiesiny 0,51 g (0,022 mola) wo¬ dorku sodu w 25 ml bezwodnego dwumetyloforma¬ midu dodaje sie porcjami w ciagu 45 minut, w atmosferze azotu, 4,2 (0,0147 mola) 6-/4-metylofe- nylo/-llH-pirydo[2,3-b] [l,4]benzadiazepiny. Mieszani¬ ne te miesza sie przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, ogrzewa sie na 1 godz. do temperatury 75—80°C, ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje sie kroplami roztwór 0,0184 mola chlorku 3-dwumetyloaminopropylu w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine te miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej i wlewa sie do 1000 ml wody. Zawiesine ekstrahuje sie trzema 5 porcjami po 150 ml chlorku metylenu i polaczone ekstrakty w chlorku metylenu ekstrahuje sia dwo¬ ma porcjami po 150 ml 3 N kwasu solnego. W kwas¬ nym roztworze tworzy sie osad, który usuwa sie przez filtracje i odrzuca. Przesacz alkalizuje sie 3 N 10 wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac olej bedacy wolna zasada 15 tytulowego zwiazku. Pozostaly olej rozpuszcza sie w goracym alkoholu izopropylowym i poddaje sie reakcji z równowazna molowo iloscia kwasu fuma- rowego. Fumaran krystalizuje podczas chlodzenia roztworu do temperatury pokojowej i po dwukrot- 20 nej rekrystalizacji z mieszaniny alkohol izopropy¬ lowy—:eter izopropylowy otrzymuje sie 1,7 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 187—189°C (z roz¬ kladem).Analiza elementarna: 25 wartosci obliczone dla C28H30N4O4 C 69,12; H 6,22; N 11,52 wartosci znalezione C 68,86; H 6,32; N 11,36 Przyklad XVIII. Wytwarzanie fumaranu 6-/4-metoksyfenylo/-N,N-dwumetylo-HH-pirydo- 30 [2,3-b][l,4]benzodiazepino-ll-propanaminy [1: 1] Do mieszanej zawiesiny 0,45 g (0,0187 mola) wo¬ dorku sodu w 25 ml bezwodnego dwumetyloforma¬ midu dodaje sie w ciagu 30 minut 4,5 g (0,015 mola) 6-/4-metoksyfenylo/-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiaze- 35 piny. Mieszanine te miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa sie w temperaturze 80—90°C przez 1 godz., ochladza sie do temperatury pokojowej i kroplami dodaje sie roztwór 0,019 mola chlorku 3-dwumetyloamino- 40 propylu w 5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w tem¬ peraturze pokojowej i wlewa sie do 800 ml wody.Zawiesine ekstrahuje sie dwoma porcjami po 150 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty przemywa 45 sie dwoma porcjami po 100 ml 3 N kwasu solnego.Osad wytracony z polaczonych kwasnych ekstrak¬ tów odsacza sie i odrzuca. Przesacz alkalizuje sie 3 N wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Po- 50 laczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostaly, czesciowo skrystali¬ zowany olej rozciera sie w chlorku metylenu i fil¬ truje, otrzymujac pozostalosc w ilosci 0,32 g. Prze- 55 sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly olej rozciera sie w goracym benzenie i filtruje, otrzymujac pozostalosc w ilosci 0,8 g.Przesacz benzenowy odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostaly olej poddaje sie re- 0° akcji z 1,02 g kwasu fumarowego w goracym al¬ koholu izopropylowym. Podczas chlodzenia z roz¬ tworu wydziela sie olej. Sklarowana ciecz nad ole¬ jem dekantuje sie, a olej zaszczepia sie zarodkami krystalizacji. Po czesciowej krystalizacji mieszanine 65 filtruje sie otrzymujac 2,5 g substancji stalej o tern-17 178 859 18 peraturze topnienia 157—60°C. Podczas próby rekry¬ stalizacji z mieszaniny alkohol izopropylowy—eter izopropylowy ponownie otrzymuje sie mieszanine olej—cialo stale. Mieszanine te ponownie ogrzewa sie z dodatkiem alkoholu izopropylowego, rozpusz¬ cza sie, filtruje sie i ochladza. Straca sie fumaran, który po odfiltrowaniu daje 2,0 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 159—161°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C28H30N4O4 C 66,92; H 6,02; N 11,15 wartosci znalezione C 66,90; H 6,08; N 11,08 Przyklad XIX. Wytwarzanie 6-/3-chlorofeny- lo/-llH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny Mieszanine 14 g (0,0433 mola) [2-[/3-amino-2-piry- dynylo/-amino]fenylo]/3-chlorofenylo/metanonu i 0,3 g kwasu p-toluenosulfonowego w 500 ml toluenu ogrzewa sie przez noc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wykorzystujac nasadke desty¬ lacyjna typu Dean-Stark do zbierania wody. Przy koncu czasu ogrzewania pod chlodnica zwrotna oddestylowuje sie czesc toluenu (okolo 250 ml) i goracy roztwór filtruje sie. Nastepnie dodaje sie eter naftowy (30^60°C) do osiagniecia temperatury metnienia. Roztwór oziebia sie przez noc i filtruje sie, otrzymujac po wysuszeniu na powietrzu 10 g (76%) zlocistych krysztalów. Czesc z nich rekrysta- lizowano z mieszaniny alkohol izopropylowy—eter izopropylowy, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 160—160,5oC.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18H12N3CI C 70,71; H 3,96; N 13,74 wartosci znalezione C 70,47; H 3,98; N 13,62 Przyklad XX. Wytwarzanie fumaranu 6- -/3-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo-llH-pirydo[2,3-b]- [l,4]benzodiazepino-ll-propanaminy [1:1] Do mieszanej zawiesiny 3,4 g (0,07 mola) wo¬ dorku sodu (w oleju mineralnym) w 250 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami w atmosferze azotu 8,5 g (0,028 mola) 6-/3-chloro- fenylo/-HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny. Miesza¬ nine te miesza sie przez" 30 minut w temperaturze pokojowej. Temperature podonsi sie do 80°C na 3 godz. i nastepnie odstawia do ochlodzenia do tem¬ peratury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej do- dadaje sie kroplami roztwór 4,9 ,g (0,031 mola) chlo¬ rowodorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku w 30 ml dwumetyloformamidu w Ciagu 20 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze po¬ kojowej w atmosferze azotu. Chromatografia cien¬ kowarstwowa wykazala, ze wystepuje jeszcze ma¬ terial wyjsciowy. Dodano dodatkowo 1,4 g (0,03 mola) wodorku sodu i po 15 minutach 4,7 g (0,03 mola) chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropy- lochlorku, po czym mieszanie kontynuowano przez 4Vs godz. Nastepnie kroplami dodano 20 ml wody i mieszanine reakcyjna przefiltrowano i zatezono na obrotowej wyparce. Pozostalosc podzielono mie¬ dzy eter etylowy a rozcienczony wodorotlenek so¬ dowy. Warstwe eterowa przemywa sie trzy razy woda i ekstrahuje sie rozcienczonym wodnym roz¬ tworem kwasu solnego. Warstwe wodna alkalizuje sie pastylkami wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Warstwe chlorku metylenu suszy sie i zateza, uzyskujac pozostalosc w ilosci 7,5 g produktu. Wolna zasade poddaje sie reakcji z kwasem fumarowym i po rekrystalizacji z mie¬ szaniny octan etylu—etanol otrzymuje sde fumaran 5 o temperaturze topnienia 167,5—168,5°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C23H23N4CI C 63,96; H 5,47; N 11,05 wartosci znalezione C 63,95; H 5,39; N 11,00 W Przyklad XXI, Wytwarzanie 6-/fluorofenylo/- -1lH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepiny Mieszanine 11,5 g (0,037) [2-[/3-amino-2-pifydyny- lo/amino]fenylo]/4-fluorofenylo/metanonu i 0,6 g kwasu p-toluenosulfonowego w toluenie ogrzewa 15 sie przez 24 godz., wykorzystujac nasadke destyla¬ cyjna typu Dean-lStark' do zbierania wody. Przy koncu czasu ogrzewania pod chlodnica zwrotna od¬ destylowuje sie czesc toluenu (300 ml) i goracy roztwór filtruje sie. Nastepnie dodaje sie eter naf- 20 towy (30—60°C) do osiagniecia temperatury met- tnienia. Roztwór oziebia sie przez noc (0°C) i fil¬ truje sie, otrzymujac 10,7 g krysztalów. Czesc z tego materialu rekrystalizuje sie z alkoholu izopropylo¬ wego i suszy sie przez noc pod obnizonym cisnie- 25 niem w temperaturze 65°C, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 203;—205°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C1BH12N3F C 74,73 H 4,18; N 14,52 30 wartosci znalezione C 74,61; H 4,17; N 14,54 Przyklad XXII. Wytwarzanie pólwodzianu chlorowodorku 6-/4-fluorofenylo/-N,N-dwumetyló- -llH-pirydd[2,3-b](l,4]benzodiazepino-ll-propanami- ny 35 Do mieszanej zawiesiny 3,6 g (0,075 mola) wo¬ dorku sodu (w oleju mineralnym) w 250 ml bez¬ wodnego dwumetyloforamidu dodaje sie porcjami w atmosferze azotu 8,7 g (0,03 mola) 6-/4-fluoro- fenylo/-llH-pirydo[2,3-bX,14]benzodiazepiny. Miesza- 40 nine te miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Temperature podnosi sie do 80°C na 3,5 godz. i nastepnie mieszanine pozostawia sie do ostygniecia do temperatury 45°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kroplami roztwór 5,2 g 45 (0,033 mola) chlorowodorku 3-dwumetyloaminopro¬ pylochlorku w 30 ml dwumetyloformamidu. Po mie¬ szaniu przez noc w temperaturze pokojowej chro¬ matografia cienkowarstwowa wykazala obecnosc materialu wyjsciowego. Dodano dodatkowo 3,6 g 50 (0,075 mola) wodorku sodu i po 45 minutach mie¬ szania mieszanine reakcyjna ogrzano do 50—60°C na okres V2 godz. Mieszanina zabarwila sie na zielono z jednoczesnym wydzielaniem sie gazu.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej 55 przez 3 godz. Nastepnie dodaje sie kroplami roz¬ twór 5,2 g (0,033 mola) chlorku 3-dwumetyloamino- propylu w 30 ml dwumetyloformamidu. (W przy¬ blizeniu w polowie doddawania pojawia sie zielpne zabarwienie i dodawanie zatrzymuje sie na okolo w godzine). Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej. Podczas chlodzenia do mieszaniny dodaje sie 30 ml wody. Po zakonczeniu wydzielania sie gazu mieszanine filtruje sie i za¬ teza w obrotowej wyparce. * Pozostalosc dzieli sie W miedzy eter etylowy a wode i warstwe eterowa19 ekstrahuje sie rozcienczonym wodnym roztworem kwasu solnego. Po uplywie 1—1fo godziny warstwe wodna filtruje sie celem usuniecia osadu. -Przesacz alkalizuje sie pastylkami wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Ekstrakt su¬ szy sie i zateza. Pozostalosc dzieli sie na dwie równe czesci i oczyszcza sie metoda chromatografii na suchej kolumnie, na dwu kolumnach 500 X X 37,6 mm wypelnionych zelem krzemionkowym, który zostal zdezaktywowany rozpuszczalnikiem roz¬ wijajacym (lOtyo metanol, 1% stezony wodorotlenek amonowy, 89% chlorek metylenu). Wycina sie srod¬ kowa czesc kolumny i ekstrahuje sie rozpuszczal¬ nikiem rozwijajacym. Polaczone ekstrakty zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc roz¬ puszcza sie w mieszaninie octan etylu—etanol i za¬ kwasza stezonym kwasem solnym. Sól z kwasem solnym rekrystalizuje sie z mieszaniny etanol—octan etylu. Substancje stala uzyskana przez filtracje su¬ szy sie w temperaturze 99°C przez 48 godz., otrzy¬ mujac tytulowy zwiazek jako pólwodzian chloro¬ wodorku o temperaturze topnienia 120—123°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C46H50NBF2CI2O C 65,78; H 6,00; N 13,34^ wartosci znalezione C 65,58; H 5,77; N 13,47 Przyklad XXIII. Wytwarzanie pólwodzianu dwuchlorowodorku 6-fenylo-llH-pirydo(2,3-b][l,4]- benzenodiazepino-11-propanaminy Mieszanine 16,2 g (0,035 mola) 6-fenylo-1143^/fta- limido/-propylo]-HH-pirydot2,3-b][l,4]benzodiazepiny i 2,29 g (0,0387 mola) wodzianu hydrazyny, 85|% w 175 ml 95% alkoholu etylowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godz. i pozostawia sie na 72 godz. Do mie¬ szaniny tej dodaje sie nastepnie roztwór 10 ml ste¬ zonego kwasu solnego w 50 ml wody. Mieszanine miesza sie przez noc. Staly osad oddziela sie przez filtracje i odrzuca. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wilgotna pozostalosc za¬ wiesza sie w 200 ml wody, mieszanine miesza sie przez 2 godz. filtruje przez celit. Przesacz odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc zawiesza sie w 100 ml 100o/o alkoholu etylo¬ wego i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Operacje te powtarza sie. Surowa, wilgotna pozostalosc (42,1 g) rekrystalizuje sie z izopropanolu odstawiajac na okolo 15 godz. Osad oddzielony przez filtracje suszy sie w temperaturze 82°C przez 3 godz. pod cisnieniem 13,3 Pa nad bezwodnikiem fosforowym, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 210—220°C (z rozkladem).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^H^P^NgO C 61,47; H 5,65; N 13,65 wartosci znalezione C 61,36; H 5,72 N 13,90 Przyklad XXIV. Wytwarzanie dwuchlorowo¬ dorku N-metylo-6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b]i[l,4]benzo- diazepino-11-propanaminy Synteze rozpoczyna sie od wytworzenia estru imi- dowego, sposobem jaki opisali Crochet, T. A. i Blan- ton, C. D., Jr., Synthesis 1974 (1), s. 55—56. 25 g (0,06 mola) pólwodzianu dwuchlorowodorku 6-feny- lo-llH-pirydot2,3-b][l,4]benzodiazepino-l 1-propana¬ miny z Przykladu XXIII przeksztalca sie na wol- 8 859 20 na zasade przez podzial pomiedzy rozcienczony wo¬ dorotlenek sodowy a chlorek metylenu, wysuszenia i odpórowanie do suchosci warstwy chlorku mety¬ lenu, dodanie suchego benzenu i ponowne zatezenie * do odpedzenia benzenu. Otrzymana wolna zasade rozpuszcza sie w 300 ml (267 g; 1,8 mola) swiezo przedestylowanego ortomrówczanu etylu i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 9 godz. Mieszanine zateza sie pod zmniejszo- 10 nym cisnieniem, dodaje sie etanol i ponownie za¬ teza sie mieszanine. 23,4 g (0,061 mola) wytworzonego tym sposobem amidu rozpuszcza sie w 200 ml etanol i przy sta¬ lym mieszaniu w temperaturze 15—20°C dodaje sie 15 borowodorek sodowy, dopóki przy badaniu metoda chromatografii cienkowarstwowej nie okaze sie, ze reakcja zostala zakonczona, na co wskazuje brak materialu wyjsciowego. Przy stalym mieszaniu dodaje sie nastepuje 50 ml wody i kontynuuje sie 20 chlodzenie przez '15 minut po podaniu wody. Mie¬ szanine zalewa sie nastepnie 2 1 wody i ekstrahuje sie octanem etylu. Warstwe octanu etylu przemywa sie woda az do uzyskania obojetnego odczynu wo¬ dy i nastepnie nasyca sie chlorkiem sodu. Otrzy- 25 mana warstwe octanu etylu suszy sie i zateza, po czym dodaje sie eter etylowy i oziebia sie mie¬ szanine. Nierozpuszczalny material odfiltrowuje sie i odrzuca. Warstwe eterowa zateza sie i produkt chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej 30 tlenkiem glinowym (neutralnym, aktywnosc — 1), eluujac mieszanina octan etylu + metanol + slady trójetyloaminy. Frakcje zawierajace glównie pro¬ dukt (chromatografia cienkowarstwowa) podzielono miedzy octan etylu a wodny roztwór wodorotlenku 35 sodowego. Do warstwy octanu etylu dodaje sie na¬ sycony gazowym chlorowodorem eter i krystaliczny produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny acetoni- tryl—woda, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 139—141°C. 40 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C22H24N4CI2 C 63,62; H 5,82; N 13,49 wartosci znalezione C 63,81; H 6,15; N 13,60 Przyklad XXV. Wytwarzanie pólwodzianu 45 dwuchlorowodrku 5,6-dwuwodoro-N,N-dwumetylo-6- -fenylo-HH-pirydo[2,3-b][l,4]benzodiazepdno-l 1-pro¬ panaminy Roztwór 5,0 g (0,0064 mola) N,N-dwumetylo-6-fe- nylo-llH-pirydo-[2,3-b],[l,4]benzpdiazepino-ll-propa- 50 naminy w metanolu absolutnym doprowadza sie do pH 5,6 przy pomocy metanolowego roztworu chloro¬ wodoru. Do tego roztworu dodaje sie jedonrazowo 0,7 g (0,011 mola) NaBH3CN i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica 55 zwrotna przez 20 minut. Etanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc dzieli sie miedzy rozcienczony roztwór wodorotlenku sodo¬ wego i chlorek metylenu. Warstwe chlorku mety¬ lenu suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza 60 sie otrzymujac pozostalosc, która dwukrotnie kry¬ stalizuje sie z propanolu-2 i eteru izopropylowego..^ Otrzymuje sie zólte cialo stale w ilosci 1,6 g (57P/01), które traci strukture krystaliczna podczas ogrze¬ wania poczynajac od 156—160°C, z rozkladem •5 w temperaturze 180—195°C.138 859 21 22 Tablica 2 Zwiazki o wzorze Iw Przyklad 1 ' * I II III IV V VI VII VIII IX X - xi 1 XII XIII 1 xiv xv XVI iXVII XVIII XIX XIX XXI XXII XXIII xxiv XIXV XXVI a) b) c) XXVII a) b) c) R 2 H H H H H H -/CH2/3-N/CH3/2 -/CH2l/3-N/CH3/2 -/CH2/2-N/CH3/2 -/CH2/3-4- morfolinyl -/CHa/a-N/CaHs/a -/CH2/3-N/CH3/2 -/CHa/a-l- piperydynyl -/CH^-N/CHa/a -/CH2-N/CH3/2 -CH3 -/CH2/3-N/CH3/E -/CH2/3-N/CH3/2 H -/CHa/a-N/CHs/a H -/CHz/a-N/CHs/a -/CHa/s-NHa -/CH2/3-NHCH3 -/CH^-N/CHs/e -/CH2/3-N/CH3/2 -/CH2/3-N/CH3/2 -/CH2/3-N/CH3/2 -CH3 -CH3 -CH3 Ar 3 C6H5- C6H5- C6H5- 4-CI-C6H4- 4CH3-C6H4- 4.0CH3-C PL PL PL