FI77232B - Som mellanprodukt vid framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bentsodiazepiner anvaendbara 2-/(3-amino-2-pyridinyl)amino/fenylarylmetanonderivat. - Google Patents

Description

1 77232 6-fenyyli-1lH-pyrido/2,3-b7β, 47bentsodiatsepiinien valmistuksessa välituotteina käyttökelpoiset 2-£?3-amino-2-pyridinyyli) amino7fenyy1iaryy1imetanonij ohdannaiset

Jakamalla erotettu hakemuksesta 813976 (patentti 71935)

Esillä oleva keksintö koskee uusia 2-/T3-amino-2-pyridinyyli)-amino/fenyyliaryylimetanoniyhdisteitä, joita voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa antidepressiivisen vaikutuksen omaa-via 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-bT/l/^/bentsodiatsepiineja, joilla on kaava

Ar (H) \_ / n

R

jossa kaavassa:

112 1 2 R on vety, alempi alkyyli tai -alk *^NR R , jossa R ja R

1 2 ovat kukin vety tai alempi alkyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa heterosyklisen ryhmän, joka on 1-piperidinyyli tai 4-morfolino,

Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai nitrolla, alk'*' on alempi alkyleeni, edullisesti etyleeni tai propyleeni, Z on vety tai halogeeni, n on 0 tai 1, ja kun n on 0, pilkkuviiva on kaksoissidos, ja niiden happoadditiosuoloja.

GB-patentissa 907 646 on esitetty määrättyjen dibentsoatsepiinien valmistusta, joiden hiilessä on substituoituna fenyyliradikaale-ja ja joissa on alkyyli- tai aminoalkyyliradikaaleja fenyyliren-kaiden välisessä typpiatomissa.

Greig, M.E. ym., J. Med. Chem. 14^, n:o 2, sivu 153 (1971), on esittänyt samankaltaisia dibentsodiatsepiineja kuin GB-Datentissa 907 646 on esitetty, jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia anafy-laktisten kohtausten käsittelyssä.

77232 JP-patentissa 73/43 520 (C.A. 8(): 133501η) on esitetty 6-fenyy-li-2,3,4,4a-tetrahydro-llH-pyrido/2,3-b7/l,47bentsodiatsepii-neja, joilla on turvotusta estävä aktiivisuus ja joita voidaan valmistaa esim. 2-aminobentsofenoneista ja ornitiinista.

Keksinnön mukaisilla 2-/(3-amino-2-pyridinyyli)amino7fenyyliaryy-limetanoniyhdisteillä on kaava -Ar

/ H-N H

jossa

Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai nitrolla; ja Z on vety tai halogeeni.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat sisältyvät myöskin keksinnön piiriin.

Edellä esitetyissä kaavoissa ilmaisulla "alempi alkyyli" tar-koitetaan suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, joka sisältää 1-8 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, iso-propyyliä, butyyliä, isobutyyliä, tertiääristä butyyliä, amyy-liä, isoamyyliä, heksyyliä, heptyyliä ja oktyyliä.

Ilmaisulla "halogeeni" tarkoitetaan klooria, bromia, fluoria ja jodia, edullisesti klooria, bromia ja fluoria.

Ilmaisulla "alk^" tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta alkylee- niä, joka sisältää 1-8 hiiliatomia, kuten metyleeniä (-CI^··), etyleeniä (-CI^-CHj-) , propyleeniä (-CHjCI^CI^-) , etylideeniä

H

/-CH-/, 1,2-propyleeniä /-CH-CH9- tai -CH9-C-7, isopropylideeniä - I Δ Δ \~ CH3 ch3 CH3 JH1 /-C-/ ja 1,3-butyleeniä /-CH-CH9-CH9-/, edullisesti etyleeniä CH3 ch3 ja propyleeniä.

3 77232

Happoadditiosuoloilla tarkoitetaan sellaisia suoloja, jotka on muodostettu hapon kanssa, joka edullisesti on fysiologisesti hyväksyttävä, kuten suoloja, jotka on muodostettu joko käyttäen voimakkaita tai heikkoja happoja. Tyypillisiä voimakkaita happoja ovat kloorivety-, rikki- ja fosforihapot. Tyypillisiä heikkoja happoja ovat fumaari-, maleiini-, meripihka-, oksaali-, sykloheksamiini- yms. hapot.

Kaavan I mukaisten lopputuotteiden farmakologiset ominaisuudet on esitetty kantahakemuksessa 813976 (patentti 71935).

Yhdisteiden valmistuksen kuvaus

Reaktiosarja keksinnön mukaisten välituotteiden valmistamiseksi ja niiden muuttamiseksi kaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi on esitetty juoksukaaviossa 1. Vaihtoehtoisia menetelmiä määrättyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty juoksukaavioissa 2, 3 ja 4.

Metanonit, kaava II, katso juoksukaaviota 1

Metanonivälituotteita valmistetaan kuumentamalla haloaminopy- ridiinin ja aminobentsofenonin seosta lyhyemmän aikaa kuin^e, joka vaaditaan syklisoimisen aikaansaamiseksi pyridobentso- diatsepiiniksi, kuten on todettu kemialliseen ionisoitumiseen perustuvan massaspektraalianalyysin perusteella. (2-/j3-amino- 2-pyridinyyli)amino7fenyyli}metanonien valmistamiseksi ovat - o tarvittavat olosuhteet noin 1-1,5 h lämpötilassa 170-200 C.

Metanonit voidaaan erottaa pääasiallisena tuotteena niin haluttaessa jäähdyttäen ja lisäämällä jotain sopivaa orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi metyleenikloridia, joka liuottaa reeagoimattomat lähtöaineet ja jonkin verran syklisoitu-nutta yhdistettä (la), jota seuraa erottaminen tavanomaisilla menetelmillä, kuten jakamalla liuottimen ja vesipitoisen emäksen tai metanolia sisältävän vesipitoisen emäksen välillä, jota seuraa peseminen, kuivaaminen, liuotinkerroksen haihduttaminen ja uudelleen kiteyttäminen sopivasta liuottimesta.

4 77232

Substituoimattomat pyridobentsodiatsepiinit, kaavat Ia ja la-1 (R=H), katso kaaviota 1____

Puhdistettuja yhdisteitä II tai reaktioseoksessa olevia yhdisteitä II voidaan kuumentaa edelleen aproottisessa liuotti-messa kaavan Ia mukaisten yhdisteiden syklisoimiseksi poistamalla vettä reaktioseoksesta tavanomaisella tavalla, esimerkiksi kuumentamalla palautus jäähdyttäen Dean-Stark-vesilukkoa käyttäen.

Ei ole kuitenkaan välttämätöntä lopettaa kuumentamista välivaiheessa vaan yleensä on riittävää jatkaa alkuperäisen reaktioseoksen kuumentamista, so. III + IV, pidemmän aikaa, jonka kuluessa tapahtuu syklisoituminen yhdisteeksi Ia. Syklisoimisvaiheessa, käytettiinpä mitä vaihtoehtoa hyvänsä, vaihtelevat lämpötilan ja ajan suhteet jossain määrin riippuen käytetyistä reagoivista aineista, jolloin ·.: on ainoastaan välttämätöntä kuumentaa riittävän pitkän ai- .··; kaa halutun tuotteen muodostamiseksi, mikä voidaan todeta kemialliseen ionisoitumiseen perustavan massaspektrin avulla. Substituoitumattomat pyridobentsodiatsepiinit puhdistetaan jakamalla sopivan liuottimen, kuten metyleeniklori-din ja vesipitoisen emäksen, välillä, pesemällä ja kuivaamalla liuotinkerros, haihduttamalla ja käsittelemällä kro-matograafisesti sopivassa liuotinjärjestelmässä, kuten ase-toni-bentseenissä. Vastaava dihydrodiatsepiini voidaan valmistaa pelkistämällä natriumboorisyaanihydridin avulla.

: : Substituoidut pyridobentsodiatsepiinit. Kaavat Ib ja Ib k' (R=alempi alkyyli), katso juoksukaaviota 1

Kaavan Ia (tai Ia-1) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, alkyyliaminoidaan tai radikaaleja lisätään, mikä aikaansaa : : alkyyliaminoitumisen reaktion avulla ensin natriumhydridin ja sitten sopivan reagenssin kanssa, jota voidaan esittää kaavalla halo-alk^Q, jossa "alk^·" tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q on määritelty juoksukaaviossa 1. Yhdisteet, jotka on suspendoitu sopivaan liuottimeen, kuten dimetyyliformami-diin, lisätään natriumhydridin sekoitettuun suspensioon sa- 5 77232 massa liuottimessa. Halo-alk^—Q-reagenssi (alkyyliaminoitu aine tai sellainen aine, joka johtaa alkyyliaminoitumiseen), lisätään noin huoneen lämpötilassa ja reaktioseosta sekoitetaan jonkin aikaa siksi, kunnes reaktio on päättynyt, mikä voidaan todeta esimerkiksi ohutkerroskromatografiän avulla. Reagoimaton natriumhydridi hajotetaan lisäämällä se veteen ja tuote uutetaan sopivalla liuottimena, kuten metyleeni-kloridilla, jota seuraa liuotinkerroksen uuttaminen hapon vesiliuoksella ja tuotteen erottaminen vesikerroksesta neutraloimalla ja uuttamalla uudelleen metyleenikloridilla, jota seuraa haihduttaminen ja saostaminen edullisesti addi-tiosuolana, kuten fumaraattiria, hydrokloridina, oksalaatti-na, maleaattina yms. Kun happoadditiosuola on saatu ja puhdistettu, voidaan vapaa emäs yleensä regeneroida jakamalla suola vesipitoisen emäksen ja sopivan liuottimen, kuten metyleenikloridin, välillä ja haihduttamalla metyleeniklo-ridikerros. Vastaavat dihydrodiatsepiinit voidaan valmistaa pelkistämällä natriumboorisyanohydriinillä. Vaihtoehtoisesti voidaan sellaisia kaavan Ib mukaisia yhdisteitä, joissa Q on halogeeni, muuttaa sellaisiksi yhdisteiksi, joissa Q on -N-(alempi alkyyli)2· reaktion avulla sopivan dialkyyli-amiinin kanssa, kuten juoksukaavion 2 reaktiosarjasta ilmenee.

1 2

Kaavan Ie mukaiset primääriset amiinit, so. R ja R ovat molemmat vety, valmistetaan -alk^-ω-(1-ftaali-imido)-johdannaisista, kuten juoksukaaviosta 1 ilmenee, reaktion avulla hydratsiinihydraatin kanssa käyttäen menetelmää, joka on esitetty aikakausijulkaisussa Org. Syn. Coll. Voi. III, s. 151-153. Yleensä riittää noin 2-3 h pituinen palautus-jäähdy tysaika, jonka jälkeen lisätään hapon vesiliuosta ja seos suodatetaan. Primääriset -alk^-amiinit erotetaan sopivista liuottimista kuten isopropyylialkoholista. Hydroklo-ridit ja hydrokloridihydraatit ovat edullisia suoloja ero-tusvaiheessa. Vastaavia dihydrodiatsepiineja voidaan saada pelkistämällä natriumboorisyanohydriinin avulla.

6 77232

Juoksukaavion 1 mukaisesti voidaan valmistaa -alk^-co-mono- 1 2 alkyyliamiineja (kaava Ie), esim. R = metyyli ja R = vety, saattamalla primäärinen -alk^-Ni^-johdannainen Ie tai Ic-1 reagoimaan palautusjäähdytetyn trietyyliortofor-maatin kanssa sellaisen ajan, joka on riittävä muodostamaan metaani-imidohappoesterin (I-d), joka saatetaan sitten reagoimaan natriumboorihydridin kanssa. Reagoimaton boorihyd-ridi hajotetaan vedellä ja tuote erotetaan uuttamalla sopivalla liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, ja se voidaan puhdistaa patsaskromatografiän avulla ja jakamalla emäksisen liuottimen avulla. Hydrokloridit ovat edullisimpia suoloja erotusvaiheessa. Menetelmä on esitetty tarkemmin esimerkeissä 24 ja 25. Vastaavia dihydrobentsodiatsepiineja voidaan sitten valmistaa pelkistämällä natriumboorisyano-hydriinin avulla.

Voidaan myös valmistaa -alk^ui-monometyyliamiineja primäärisen amiinin reagoidessa etyylikloroformaatin kanssa, esim. esimerkin 26 mukaisesti, ja pelkistämällä tämän jälkeen li-tiumaluminiumhydridin avulla siten kuin juoksukaaviossa 3 on esitetty.

Eräs toinen yleisempi vaihtoehto -alk^-ω-mono-alempi alkyy- liamiini-radikaalien lisäämiseksi tapahtuu radikaalin: 0 -i " -alk^-N-C-O-alempi alkyyli kautta. Katso juoksukaaviota 1. alempi alkyyli

Kaikki kaavat Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ib-4, Ie,

Ic-1, Ic-2, Id, Ie, Ie-1 sisältyvät kaavaan I.

7 77232

Juoksukaavio 1 o 'c—Ar

/Lisäkuumen-nus -I^O

H V happ° I NN^

„ I

la-1 ---1 " I NaH + liuotin,

1 1 halo-al^-Q

W.N/(H)n /^Λ E )--\ kun n = o JC_j] NaBH3CN, CjTj \ ] TVl happö Ζ'^Αρ'^ Ib al^-Q1 alk 1-Q1

Ib_1 ^ Kun Q on (1-ftaa- li-imido)

Ar f aikoholi-hydratsii- )Τ»^ tun .n -.3 1 1 K$faatti’ iO) KaBKgCN, Ar (H)n

; ^happo A^NC

all^-NHe ΓΤλΝ V - -- »Ι^-ΝΗ»

Ar H ---1 K-CfOCsH,)1 V h^H^p

Ie-1 1lkl-a-CHs </r^)^Th T kun n = ..Q Ζ-Αί^Λ-Ν f1 K/H'n happo ^ Id alX1-H-CH-OcaHs ; alV'-i-CHa I· Q on -N-(alempi alkyyli)21 1-piperidinyyli, 4-morfolino, :.: 0 1-ftaali-imido, -N-^-O-alempi alkyyli tai halogeeni.

alempi alkyyli 8 77232

Juoksukaavio 2 ^H,n + KH-(alempi alkyyli) 2 i alk1-halo (H)n

Ib-2 A*'K

2 n ^ ' I ?

Ib-5 aIk1-^-(alempi alkyyli)2 Juoksukaavio 3 *7 /(H)n alk1-^

Ic \

Liuotin + \ Ar (jj\ NIC2H5)s, \ n

Et0C(0)Cl alk1-NH-C(0)-0C2H5 '7

/Li AlH

v_? /

f NH

Ie-1 alk1-N-CHa 77232

Juoksukaavio 4 T <»>„

Vt·. N

I 1 n alk-N-C-O-alempi alkyyli

Ib-4 1 alempi alkyyli hydrolyysi vesipitoisella hapolla tai emäksellä I ·, alk - NH-alempi alkyyli

Ie-1

Uusien /Tamino-pyridinyyli)aminofenyyliaryyli/metanonien valmistus, jotka ovat välituotteita valmistettaessa fenyyli-substituoituja pyrido/l,4/bentsodiatsepiineja, on esitetty tarkemmin seuraavien välituotteiden 1-6 yhteydessä. Näiden välituotteiden rakenteet on esitetty taulukossa 1.

Metanonivälituotteiden valmistus Välituote 1 {2-/T3-amino-2-pyridinyyli)amino/fenyyli}fenyylimetanoni Sekoitettua seosta, jossa oli 39,4 g (0,20 moolia) 2-amino-bentsofenonia ja 28,3 g (0,22 moolia) 3-amino-2-klooripyridii-niä, kuumennettiin lämpötilassa 180°C typpikehässä 1,5 h. Seoksen annettiin jäähtyä jonkin verran ja sitten lisättiin hitaasti 200 ml metyleenikloridia. 3 h pituisen sekoitta-- misen ja seisottamisen jälkeen yli yön huoneen lämpötilassa erotettiin suodattamalla 40,1 g kiinteätä ainetta ja se kiteytettiin kahdesti uudelleen metanoli-isopropyylieetteris- 1° 77232 tä, jolloin saatiin 4,3 g oletettavasti hydrokloridisuo-laa, sp. 187-190°C. Tämä kiinteä aine liuotettiin veden ja metanolin seokseen, tehtiin emäksiseksi 3N natriumhydrok-sidiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä (puuhiili), jolloin saatiin 2,1 g tuotetta, sp. 91-93°C. Kuivaaminen ennen analyysiä suoritettiin yön kuluessa huoneen lämpötilassa/O,02 mm Hg.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gH-^N^O: C 74,72; H 5,23; N 14,52 todettu: C 74,94; H 5,23; N 14,69 Välituote 2 {2-/T3-amino-2-pyridinyyli)amino7-4-kloorifenyyli}fenyyli- metanoni _ : ____

Sekoitettua seosta, jossa oli 23,2 g (0,1 moolia) 2-amino-4'-klooribentsofenonia ja 14,2 g (0,11 moolia) 3-amino-2-klooripyridiiniä, kuumennettiin lämpötilassa 180°C typpike-hässä 2,5 h. Seos jähmettyi sen jälkeen, kun se oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan ja kun se oli hajotettu spatulan avulla. Kiinteä aine suspendoitiin 100 ml:aan metyleeniklo-ridia ja otettiin talteen suodattamalla. Suodatuskakku liuotettiin vesi-metanoli-seokseen, tehtiin emäksiseksi 3N nat-riumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloriduutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Kiteytynyttä jäännöstä hangattiin isopropyylieetterin kanssa ja kiinteä jäännös (16,7 g) otettiin talteen suodattamalla. 3 g:n näyte kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saa-:·- tiin 1,6 g tuotetta, sp. 153-155°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle ci8Hi4C1N30: C 66,77; H 4,36; N 12,98 todettu : C 67,06; H 4,36; N 13,17 11 77232 Välituote 3 {2-/73-amino-2 - pyridinyyli)amino7fenyyli}(4-metyylife-nyyli)metanoni

Sekoitettua seosta, jossa oli 20,0 g (0,095 moolia) 2-amino-4’-metyylibentsofenonia ja 13,95 g (0,104 moolia) 3-amino-2-klooripyridiiniä (96 %), kuumennettiin typpike-hässä lämpötilassa 180°C 2,0 h. Seos jäähdytettiin lasi-maiseksi kiinteäksi aineeksi, joka murskattiin, sitä hangattiin metyleenikloridissa ja seosta sekoitettiin yli yön. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin lämpimään metanoliin. Liuos tehtiin emäksiseksi 3N natriumhydroksidiliuoksella, laimennettiin 500 ml:11a vettä ja uutettiin kolmasti 250 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös, joka kiteytyi seistessään kiteytettiin kahdesti uudelleen bent-seeni-iso-oktaanista, jolloin saatiin 4,2 g tuotetta, sp. 126-127,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C 75,23; H 5,65; N 13,85 : todettu : C 75,81; H 5,69; N 13,96 Välituote 4 {2-/T3-amino-2-pyridinyyli)amino7-5—klooritenyyli}-(2-kloorifenyyli)metanoni

Sekoitettua seosta, jossa oli 20,0 g (0,156 moolia) 3-ami-no-2-klooripyrldiiniä ja 37,3 g (0,14 moolia) 2-amino-2',5-diklooribentsofenonia, kuumennettiin lämpötilassa 190°C typpikehässä 5,5 h. Ohutkerroskromatografiän perusteella (5 % metyylialkoholi-bentseeni piioksidigeelissä) osoittau-tui, että reaktio ei ollut oleellisesti tapahtunut. Seosta sekoitettiin yli yön lämpötilassa 190°C, sitä jäähdytettiin jonkin verran ja siihen lisättiin varovasti 100 ml metyleenikloridia. Suspensiota sekoitettiin 2h ja muodostunut :: musta kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Tämä kiinteä aine suspendoitiin 500 ml:an metyleenikloridia ja siihen 12 77232 lisättiin 300 ml laimeata natriurrihydroksidiliuosta. Muodostui emulsio ja seos suodatettiin ja sen annettiin erottua kerroksiksi. Metyleenikloridikerros pestiin uuttamalla kahdella 250 ml:n erällä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin bentseeniin ja suodatettiin 30 g:n "fluorisil"-patsaan lävitse alhaisen R -arvon omaavan materiaalin poistamiseksi. Kaikki fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Ohutkerroskromatografiässä osoittautui, että esiintyi kaksi pääkomponenttia, alemman R -arvon ollessa vallitsevana. Jäännös liuotettiin bent-f seeniin ja sitä käsiteltiin kromatografisesti 600 g:n patsaassa bentseeniin sijoitettua "fluorisilia". Korkeamman R -arvon omaava materiaali eluoitiin 1 %:sella asetoni-bentsee-nillä. Haihdutettaessa jäännöstä hangattiin bentseenin kanssa ja se kiteytettiin uudelleen bentseeni-iso-oktaanista, jol- o loin saatiin 2,7 g tuotetta, sp. 162-164 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H Cl N 0: C 60,35; H 3,66; N 11,73 18 13 2 3 todettu : C 60,67; H 3,67; N 11,77 Välituote 5 {2-/(3-amino-2-pyridinyyli)amino/fenyyli}-(3-kloorifenyyli)-metanoni

Sekoitettua seosta, jossa oli 35 g (0,152 moolia) 2-amino- 3'-klooribentsofenonia ja 23,4 g (0,182 moolia) 3-amino-2- o klooripyridiiniä, kuumennettiin lämpötilassa 180 C 2 h. Kuu- o man sulatteen annettiin jäähtyä lämpötilaan 110 C, jonka jälkeen lisättiin tipottain samalla voimakkaasti sekoittaen 100 ml kuumaa tolueenia. Seoksen annettiin jäähtyä samalla o sekoittaen lämpötilaan 30 C ja siihen lisättiin 50 ml mety-leenikloridia. Kun oli sekoitettu vielä 1/2 h seos suoda- 13

Ill'll tettiin ja suodatuskakku suspendoitiin metyleenikloridiin samalla sekoittaen 1/2 h kuluessa, ja metyleenikloridi erotettiin suodattamalla. Suodoskakku, joka sisälsi tuotteen (25,4 g), liuotettiin osittain kutomaan metanoliin (kokonaistilavuus 150 ml) ja lisättiin 50 %:sta natriumhydroksi-din vesiliuosta siksi, kunnes seos oli emäksinen. Sitten lisättiin jäävettä ja liuos uutettiin metyleenikloridilla. Tämä metyleenikloridiuute pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin isopropyylialkoholiin ja sitä keitettiin puuhiilen kanssa. Seos suodatettiin, sen tilavuutta pienennettiin, jolloin saatiin ensimmäinen erä kiteitä, joiden paino oli 16 g (33 %). Osa kiteitä kiteytettiin uudelleen isopropyy-lialkoholista, jolloin saatiin tiilenpunainen kiinteä aine, sp. 119-120°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle <“18H14N30C'*': ^ ^' H ^/36? N 12,98 todettu : C 66,78; H 4,42; N 12,94 Välituote 6 : {2-/T3-amino-2-pyridinyyli)amino7fenyyli}(4-fluorifenyyli)- metanoni

Sekoitettua seosta, jossa oli 35 g (0,163 moolia) 2-amino-41-fluoribentsofenonia ja 27 g (0,21 moolia) 3-amino-2-klooripyridiiniä, kuumennettiin lämpötilassa 175-180°C

2.5 h. Seoksen annettiiin jäähtyä lämpötilaan 110°C, jonka jälkeen siihen lisättiin 100 ml kuumaa tolueenia. Jäähdyttämisen jälkeen lämpötilaan 50°C lisättiin 50 ml metyleeni-kloridia. Liuotinkerros dekantoitiin, jolloin jäljelle jäi musta kiinteä massa, joka liuotettiin kuumaan metanoliin. Tämän liuoksen tilavuus pienennettiin puoleen ja sen annettiin seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin ja suodoskakku pestiin kahdesti suspendoimalla metyleenikloridiin. Valmistetun raaTan kiinteän aineen paino oli 22.5 g. Tämä kiinteä aine liuotettiin metanoliin ja tehtiin emäksiseksi 50 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella.

14 77232

Seos uutettiin metyleenikloridilla ja uute kuivattiin ja väke- vöitiin. Tämä jäännös kiteytettiin kahdesti isopropyylialkoho- lista, siitä poistettiin väri keittämällä puuhileen kanssa toisen kerran, jolloin saatiin 14 g (28 %) kiinteätä ainetta, o joka oli väriltään punaisen oranssia, sp. 121,5-122,5 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N OF: C 70,35? H 4,59? N 13,67 18 14 3 todettu : C 70,23? H 4,59? N 13,64

Taulukko 1 \ /ΑΓ

C H N

H

Välituote Ar

1 C H - H

6 5 2 C H - 4-C1 6 5

3 4-CH -C H - H

3 6 4 4 2-C1-C H - 5-Cl 6 4

5 3-C1-C H - H

6 4

6 4-F-C H - H

6 4

Seuraavissa esimerkeissä 1-6 kuvataan fenyyli-substituoitujen pyrido/l,47bentsodiatsepiini-yhdisteiden valmistus käyttäen keksinnön mukaisia 2-/T3-amino-2-pyridinyyli)amino/fenyyli-aryylimetanoni-välituotteita. Esimerkit 7-31 kuvaavat fenyyli-substituoitu jen pyrido/i,47bentsodiatsepiini-yhdisteiden edelleen substituointia. Esimerkeissä esitettyjen yhdisteiden rakenteet on esitetty taulukossa 2.

Esimerkki 1 9-kloori-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//I,4^bentsodiatsepiini Suspensiota, jossa oli 6,6 g (0,02 moolia) {2-/73-amino-2-py-ridyyli)amino7-4-kloorifenyyli}-(fenyyli)metanonia (välituote 2) 200 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön typpikehässä. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suodos kuumennettiin takaisin palautusjäähdytyslämpötilaan.

is 77232

Sakka, joka muodostui jäähdytettäessä huoneen lämpötilaan, erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen bentseenis- o tä ja kuivattiin 4 h lämpötilassa 97-98 C / 0,1 mm Hg ja yli yön huoneen lämpötilassa / 0,1 mm Hg, jolloin saatiin 3,7 g o tuotetta, sp. 250,5-252 C. Alkuaineanalyysi hiilen suhteen o oli korkea ja tuote kuivattiin uudelleen lämpötilassa 139 C (ksyleeniä kuivauspistoolissa) 8 tunnin kuluessa. Vaikka hii-lianalyysi pysyi korkeana, vastasivat protonien magneettisen resonanssin spektri ja massaspektri oletettua rakennetta.

Analyysi; laskettu yhdisteelle C H C1N : C 70,71; H 3,36; N 13,74 16 12 3 todettu : C 71,46; H 4,06; N 13,46

Esimerkki 2 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-5,6-dihydro-llH-pyrido/2,3-b/-fl,47bentsodiatsepiini

Elutoitaessa edelleen "fluorisil"-patsasta, valmistettaessa välituotetta 4, 10-15 %:sella asetonilla bentseenissä ja 5-25 %:sella metanolilla bentseenissä, saatiin kaksi fraktiota tämän esimerkin otsikossa mainittua tuotetta, 6,4 g ja 5,7 g, joista viimeksi mainittu oli erittäin epäpuhdas. 6,4 g painava fraktio kiteytettiin uudelleen bentseeni-iso-oktaanista, o jolloin saatiin 3,7 g kiinteätä ainetta, sp. 203-206 C (hajoaa), joka identifioitiin kemiallisen ionisoimisen avulla 1 13 massaspektrianalyysissä H ja C NMR, 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-5 ,6-dihydro-llH-pyrido/2,3-b/^l,47bentsodiatsepii-niksi.

Esimerkki 3 6-(4-metyylifenyyli)-llH-pyrido/2,3-b7/l,4/bentsodiatsepiini Liuosta, jossa oli 3,6 g (0,012 moolia) {2-£(3-amino-2-pyri-dyyli)amino7fenyyli)(4-metyylifenyyli)metanonia 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, käsiteltiin katalyyttisellä määrällä pa-ratolueeni-sulfonihappoa ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön samalla erottaen vettä Dean-Stark-kokoojan avulla. Reaktioseos suodatettiin kuumana. Tuote saostui kun suodos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja otettiin talteen suodat- ie 77232 tamalla. Saadun kiinteän aineen paino oli liuottimen haihdut- o tamisen jälkeen 2,5 g, sp. 203,5-205 C (hajoaa).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N : C 79,98; H 5,30? N 14,73 19 15 3 todettu : C 79,95; H 5,27; N 14,76

Esimerkki 4 6- (4-metoksif enyyli)-HH-pyrido/^, 3-b7/l, 47bentsodiatsepiini

Sekoitettua seosta, jossa oli 20,0 g (0,088 moolia) 2-amino- 4'-metoksibentsofenonia ja 13,0 g (0,097 moolia) 3-amino-2- o

klooripyridiiniä (96 %), kuumennettiin lämpötilassa 180 C

typpikehässä 2,0 h. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan o noin 70 C ja siihen lisättiin hitaasti 100 ml metyleeniklo-ridia. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, lisättiin vielä 50 ml metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin yli yön. Suspendoitu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin ilmassa, liuotettiin metanoliin ja tehtiin emäksiseksi 3N natriumhydroksidiliuoksella. Suspensio laimennettiin 500 ml :11a vettä ja uutettiin kolmella 250 ml:n erällä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin alipaineessa. Massaspektrianalyysit (EI ja Cl) osoittivat, että jäännös oli { 2-/j3-amino-2-pyridyyli)amino7fenyyli}(4-metoksi-fenyyli)metanonin ja otsikossa mainitun yhdisteen seos. Tämä jäännös liuotettiin 250 ml:aan tolueenia yhdessä katalyyttisen määrän kanssa paratolueenisulfonihappoa ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön typpikehässä samalla kun vettä erotettiin Dean-Stark-lukon avulla. Reaktioseos suodatettiin kuumana. Tuote saostui kun suodos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja se otettiin talteen suodattamalla. Uudel- leenkiteyttämisen jälkeen bentseenistä tuote painoi 1,8 g, sp. o 198,5-200,5 C (hajoaa).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N 0: C 75,73? H 5,02; N 13,94 19 15 3 todettu : C 75,65; H 4,98; N 14,03 77232 17

Esimerkki 5 6-(3-kloorifenyyli)-llH-pyrido/T, 3-b7ZT ,47bentsodiatsepiini Seosta, jossa oli 14 g (0,0433 moolia) { 2-//3-amino-2-pyridi-nyyli)amino/fenyyli}(3-kloorifenyyli)metanonia ja 0,3 g para-tolueeni-sulfonihappoa 500 ml:sa tolueenia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen yli yön käyttäen Dean-Stark-lukkoa veden keräämiseksi. Palautusjäähdytysajän loppupuolella tislattiin osa tolueenia (noin 250 ml) pois ja kuuma liuos suodatettiin.

o

Sitten lisättiin petrolieetteriä (30-60 C) samenemispistee-seen saakka. Liuosta jäähdytettiin yli yön ja se suodatettiin, jolloin saatiin ilmakuivauksen jälkeen 10 g (76 %) kullanvärisiä kiteitä. Osa tästä kiteytettiin uudelleen isopropyy- o lialkoholi-isopropyylieetteristä, sp. 160-160,5 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N Cl: C 70,71, H 3,96; N 13,74 18 12 3 todettu : C 70,47; H 3,98; N 13,62

Esimerkki 6 6-(4-fluorifenyyli)-llH-pyrido/2,3-b7/l,47bentsodiatsepiini Seosta, jossa oli 11,5 g (0,037 moolia) {2-//3-amino-2-pyri-dinyyli)amino/fenyyli}(4-fluorifenyyli)metanonia ja 0,6 g pa-ratolueeni-sulfonihappoa tolueenissa, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 24 h käyttäen Dean-Stark-lukkoa veden keräämiseksi. Palautusjäähdytyksen päätyttyä tislattiin jonkin verran tolueenia (300 ml) pois ja kuuma liuos suodatettiin. Sitten , o lisättiin petrolieetteriä (30-60 C) samenemispisteeseen saak- o ka. Liuosta jäähdytettiin yli yön (0 C) ja se suodatettiin, jolloin saatiin 10,7 g kiteitä. Osa tätä materiaalia kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista ja kuivattiin tyh- o o jössä yli yön lämpötilassa 65 C, sp. 203-205 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N F: C 74,73; H 4,18; N 14,52 19 12 3 todettu : C 74,61; H 4,17; N 14,54 18 77232

Esimerkki 7 8-kloor i-N,N-d imetyy1i-6-fenyy1i-11H-pyrido/2,3-b//T,4/~ bentsodiatsepin-ll-propaaniamiinioksalaatti (1:1) Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,05 g (0,044 moolia) natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 50 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin typpikehässä annoksittain 6,1 g (0,02 moolia) 8-kloori-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7~ /Ϊ,4_7bentsodiatsepiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 h, jonka ajan kuluessa vedyn kehittyminen päättyi. Seokseen lisättiin annoksittain 3,5 g (0,022 moolia) 3-dimetyyliaminopropyylikloridi-hydroklori-dia. Kun oli sekoitettu yli yön huoneen lämpötilassa, kaadettiin reaktioseos 1600 ml:aan vettä ja yhdistelmä uutettiin kolmella 250 ml:n erällä metyleenikloridia. Yhdistetyt metvleenikloridiuutteet pestiin kahdesti 250 ml:n erillä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin bentseeniin ja sitä käsiteltiin kromatograafisesti asetoni-bentseenillä 300 g:n "florisil"-patsaassa, joka oli pakattu bentseeniin. Lähtöaine, 1,6 g, otettiin talteen bentseeniliuoksesta ja 3,6 g tuotetta saatiin vapaana emäksenä asetoni-bentseeni-eluution avulla liuottimen haihduttamisen jälkeen. 2,5 g raakaa vapaata emästä liuotettiin sitten kuumaan isopropyy-lialkoholiin ja sen annettiin reagoida 0,8 g:n (0,0064 moolin kanssa oksaalihappodihydraattia. Oksalaattisuola, joka saostui jäähdytettäessä otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,2 g tuotetta, sp. 206-208°C. Kuivausolosuhteet ennen analyysiä olivat: 5 h lämpötilassa 97-98°C/0,02 mm Hg; yli yön huoneen lämpötilassa/0,02 mm Hg.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C25H25CIN4O4: C 62,43; H 5,24; N 11,65 todettu ; C 62,52; H 5,23; H 11,76

Esimerkki 8 N,N-dimetyyli-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatse-piini-11-pr.opanamiinl-fumaraatti (1:1) 19 77232

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,68 g (0,070 moolia) natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 25 ml:ssa vedetöntä di-metyyliformamidia, lisättiin typpikehässä annoksittain suspensio, jossa oli 8,0 g (0,029 moolia) 6-fenyyli-llH-pyrido/"2,3-b7/l/£7bentsodiatsepiinia 20 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 30 min sen jälkeen kun lisääminen oli päättynyt, lämmitettiin lämpötilaan 65°C 15 min ajan ja jäähdytettiin jälleen huoneen lämpötilaan. Seokseen lisättiin 5,6 g (0,035 moolia) 3-dime-tyyliaminopropyylikloridi-hydrokloridia. Kun oli sekoitettu yli yön huoneen lämpötilassa osoitti ohutkerroskromato-grafia, että reaktio oli tapahtunut melkein täydellisesti. Reaktioseos kaadettiin 1500 ml:an vettä ja uutettiin 250 ml :11a metyleenikloridia. Metyleenikloridiuute pestiin kolmella 250 ml:n erällä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin aliapineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja uutettiin 100 ml:n ja 150 ml:n erillä 3N kloorivetyhappoa. Reagoimaton 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/l,4/bentsodiatsepiini-lähtöaine saostettiin hapon vesiliuoksesta ja erotettiin dekantoimalla varovaisesti liuos erilleen kiinteästä aineesta. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi 3N natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kolmella 100 ml:n erällä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 7,7 g jäännöstä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Liuos, jossa oli 6,6 g tätä jäännöstä kuumassa isopropyyli- alkoholissa, saatettiin reagoimaan 2,15 g:n kanssa fumaa-rihappoa ja seosta .kuumennettiin siksi, kunnes liukeneminen oli päättynyt. 48 h pituisen seisomisen jälkeen otettiin saostunut suola talteen suodattamalla. Uudelleenkiteyttä-misen jälkeen isopropyylialkoholi-isopropyylieetteristä saatiin 5,9 g tuotetta, sp. 171-173°C. Kuivausolosuhteet ennen analyysiä olivat 4 h lämpötilassa 90°C/0,1 mm Hg; yli yön huoneen lämpötilassa /0,1 mm Hg.

77232 20

Analyysi : laskettu yhdisteelle C27H28H4°4: C ^8,63; H 5,97; N 11,86 todettu : C 68,37; H 6,05; N 11,73

Esimerkki 9 N,N-dimetyyli-6—fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/T,_47t>entsodi-atsepiini-ll-etaaniamiinifumaraatti (1:1)

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,48 g (0,062 moolia) natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 35 ml:ssa vedetöntä di-metyyliformamidia, lisättiin typpikehässä annoksittain 7,0 g (0,026 moolia) 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepiinia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, lisättiin annoksittain 4,46 g (0,031 moolia) 2-dimetyyliaminoetyylikloridi-hydrokloridia ja sekoittamista jatkettiin yli yön. Reaktioseos kaadettiin 1500 ml:an vettä ja saatu seos uutettiin 250 ml:11a mety-leehikloridia. Metyleenikloridiuute pestiin kolmella 500 ml:n erällä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 8,6 g öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä, 6,9 g, saatettiin reagoimaan yhtä suuren moolimäärän kanssa fumaarihappoa isopropyylialkoholissa. Lisättäessä iso-propyylieetteriä saatiin öljymäinen kiinteä aine. Seos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös kiteytyi seistessään. Kiteitä hangattiin asetonin kanssa ja kiteytettiin uudelleen asetoni-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 4,3 g fumaraattisuolaa, sp. 175-177,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C26H26N4°4: C H 5,72; N 12,22 todettu : C 67,88; H 5,72; N 12,17

Esimerkki 10 11-/3-(4-morfolinyyli)propyyli/-6-fenyyli-llH-pyrido-/2,3-b7/l»l7bentsodiatsepilnifumaraattl (1:1)

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,10 g (0,046 moolia) natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 25 ml:ssa vedetöntä 21 77232 dimetyyliformamidia, lisättiin typpikehässä annoksittain 5.0 g (0,0184 moolia) 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/l,Q-bentsodiatsepiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 min ja lämmitettiin lämpötilassa 65-70°C 10 min ja annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Tähän seokseen lisättiin annoksittain 4,1 g (0,02 moolia) 4-(3-klooripropyyli)morfoliinihydrokloridia. Reaktiosesota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 h ja se kaadettiin sitten 800 ml:an vettä. Tämä seos uutettiin kahdesti 200 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuut-teet uutettiin 150 ml:n ja 75 ml:n erillä 3N kloorivety-happoa ja yhdistetyt vesipitoiset uutteet tehtiin emäksisiksi 3N natriumhydroksidilla. Saatu suspensio uutettiin kahdella 150 ml:n erällä metyleenikloridia ja nämä kaksi viimemainittua uutetta yhdistettiin, kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, saatettiin reagoimaan yhtä suuren moolimäärän kanssa fumaarihappoa lämpimässä isopropyylialkoholissa ja seosta käsiteltiin iso-propyylieetterillä. Fumaraattisuola otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 5,6 g tuotetta, sp. 154-157°C. Kui-vausolosuhteet ennen analyysiä olivat: 4 h lämpötilassa 97-98°C/0,l mm Hg; yli yön huoneen lämpötilassa /0,1 mm Hg.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C29H3oN4°5: C 67,69; H 5,88; N 10,88 todettu : C 67,52; H 5,84; N 10,90

Esimerkki 11 N,N-dietyyli-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,^/bentsodiatse-piini-ll-propaaniamiinioksalaatti (1:1)

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,10 g (0,0461 moolia) natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 25 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin typpikehässä annoksittain 5.0 g (0,0184 moolia) 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpö- 22 77232 tilassa 0,5 h, lämmitettiin lämpötilaan 65-70°C ja jäähdytettiin hitaasti huoneen lämpötilaan. Tähän seokseen lisättiin annoksittain 3,77 g (0,020 moolia) 3-dietyyli-aminopropyylikloridi-hydrokloridia ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 h. Seos kaadettiin 750 ml:an vettä ja uutettiin kolmella 150 ml:n erällä metylee-nikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet uutettiin 150 ml:n ja 75 ml:n erillä 3N kloorivetyhappoa. Yhdistetyt vesiuutteet tehtiin emäksisiksi 3n natriumhydroksidilla ja uutettiin sitten kolmasti 100 ml:n erillä metyleeniklo-ridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 7,5 g otsikossa mainittua yhdistettä vapaana emäksenä. 5,6 g tätä yhdistettä saatettiin reagoimaan yhtä suuren moolimäärän kanssa oksaalihappodihydraattia kuumassa isopropyylialkoholissa. Oksalaattisuola otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5,5 g tuotetta, sp. 196-199°C. Kuivausolosuhteet ennen analyysiä olivat: 1 h lämpötilassa 97-98oc/0,l mm Hg.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C27H3oN4°4: C 68,34; H 6,37; N 11,81 todettu : C 68,31; H 6,43; N 11,86

Esimerkki 12 9-kloori-N,N-dimetyyli-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b/^l,4/-bentsodiatsepiini-ll-propaaniamiinifumaraatti (1:1) Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,98 g (0,041 moolia) natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 25 ml:ssa vedetöntä di-metyyliformamidia, lisättiin typpikehässä annoksittain 5,0 g (0,016 moolia) 9-kloori-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//T,£/-bentsodiatsepiinia 45 min kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h, lämmitettiin lämpötilaan 70°C ja jäähdytettiin sitten hitaasti huoneen lämpötilaan. Tähän seokseen lisättiin annoksittain 30 min kuluessa 2,84 g (0,018 moolia) 3-dimetyyliaminopropyylikloridi-hydroklo-ridia ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 h. Seos kaadettiin 750 ml:an vettä ja uutettiin 150 ml:n 77232 23 ja kahdella 100 ml:n erällä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestiin kahdella 100 ml:n erällä vettä ja tämän jälkeen suoritettiin uuttaminen 100 ml:n ja 75 ml:n erillä 3N kloorivetyhappoa. Happamat uutteet yhdistettiin ja suodatettiin muodostuneen sakan poistamiseksi ja suodos tehtiin emäksiseksi 3N natriumhydroksidillä ja uutettiin kolmasti 100 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja suodatettiin 50-60 g:n "florisil"-kerroksen lävitse sintratussa lasisuppilos-sa. Kerros pestiin peräkkäin 1, 2, 3 ja 5 %:sella metano-lin ja metyleenikloridin seoksella, suodokset yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa» jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste vapaana emäksenä. Tämä vapaa emäs saatettiin reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa fumaarihappoa kuumassa isopropanolissa, jolloin saatiin 3,3 g fumaraat-tia, sp. 199-202°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C27H27N404C1: C 63,96; H 5,37; N 11,05 todettu : C 63,63; H 5,36; N 11,00

Esimerkki 13 6-fenyyli-ll-/3-(1-piperidinyyli)propyyli7~HH-pyrido-/2,3-b7/lf47bentsodiatsepiinifumaraatti (1:1)

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,10 g (0,0461 moolia) natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 25 ml:ssa vedetöntä di-metyyliformamidia, lisättiin typpikehässä annoksittain 5,0 g (0,018 moolia) 6-fenyyli-llH-pyrido72,3-b7/l»£/-bentsodiatsepiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 min, lämmitettiin lämpötilaan 70°C ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Seokseen lisättiin annoksittain 4,14 g (0,0203 moolia) N-(3-klooripropyyli)piperidiini-hydrokloridia ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 h.

Seos kaadettiin 750 ml:an vettä ja uutettiin 150 ml:11a metyleenikloridia samalla sekoittaen 15 min ajan. Vesi 24 77232 pitoinen kerros uutettiin kahdella 100 ml:n lisäerällä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet uutettiin 150 ml:n ja 75 ml:n erillä 3N kloorivetyhap-poa ja yhdistetyt happamat uutteet tehtiin emäksiseksi 3N natriumhydroksidilla ja uutettiin sitten kolmella 100 ml:n erällä metyleenikloridia. Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen metyleenikloridimäärään ja suodatettiin 100 g:n suuruisen "florisil"-kerroksen lävitse sintratussa lasisuppilossa. Kerros pestiin peräkkäin metyleenikloridil-lajal, 2, 3 ja 5 %:sella metanoli-metyleenikloridiseok-sella. Kaikki suodokset yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös saatettiin reagoimaan 1,3 g:n kanssa fu-maarihappoa kuumassa isopropanolissa ja tähän lisättiin isopropyylieetteriä. Muodostui amorfinen sakka. Koko seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 200 ml:an etanolia. Liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen, suodatettiin ja suodokseen lisättiin isopropyylieetteriä. Kiteet, jotka muodostuivat yön aikana, erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 4,1 g fumaraattisuolaa, sp. 153-156°C. Kuivausolosuhteet ennen analyysiä olivat: 4 h lämpötilassa 97-98°C/0,1 mm Hg.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C3qH32N4°4: C 70,29; H 6,29; N 10,93 todettu : C 70,38; H 6,32; N 10,92

Esimerkki 14 6- (4-kloorifenyyli)-N(N-dimetyyli-llH-pyrido/2,3-b7/T,4^7~ bentsodlatsepiini-ll-propaaniamiini-fumaraatti (1:1) Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,57 g (0,065 moolia) natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 25 ml:ssa vedetöntä di-metyyliformamidia, lisättiin typpikehässä 8,0 g (0,026 moolia) 6-(4-kloorifenyyli)-llH-pyrido/2,3-b7/lr.i7bentso-diatsepiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 h huoneen lämpötilassa, se lämmitettiin lämpötilaan 80°C 15 min kuluessa 77232 25 ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Seokseen lisättiin annoksittain 4,55 g (0,029 moolia) 3-dimetyyliaminopropyy-likloridi-hydrokloridia ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin 750 ml:an vettä ja sitä sekoitettiin 30 min 150 ml:n kanssa metyleenikloridia. Vesikerrosta uutettiin vielä kolmella 100 ml:n erällä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste vapaana emäksenä. Tämän vapaan emäksen annettiin reagoida yhtä suuren moolimäärän kanssa fumaarihappoa kuumassa isopropanolissa. Jäähdyttämisen jälkeen saostui 3,6 g fumaraattisuolaa, sp.

200,5-202,5°C. Tuotetta kuivattiin edelleen ilmassa ennen analyysiä.

Analyysi: laskettu yhdistelelle C27H27C1N4°4: C 63,96; H 5,37; N 11,05 todettu : C 64,18; H 5,33; N 11,07

Esimerkki 15 8-kloori-N,N-dimetyyli-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,4/-bentsodiatsepiini-ll-etaaniamiini-oksalaatti (1:1) Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,05 g (0,044 moolia) natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 5 mlissa vedetöntä dime-tyyliformamidia, lisättiin annoksittain 6,1 g (0,02 moolia) 8-kloori-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/Tf47bentsodiatsepii-nia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 h, jonka ajan kuluessa vedyn kehittyminen päättyi. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan 5°C ja siihen lisättiin annoksittain 3,2 g (0,022 moolia) 2-dimetyyliaminoetyylikloridi-hydrokloridia ja tämän jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 60 h. Reaktioseos kaadettiin 1600 ml:an vettä ja seos uutettiin kolmasti 500 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdella 500 ml:n erällä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Ohutkerroskromatografiän avulla (20 % meta-noli/bentseeni piioksidigeelissä) todettiin, että läsnä oli 26 77232 otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä ja lähtöainetta. Jäännös liuotettiin bentseeniin ja sitä käsiteltiin kromatograafisesti 200 g:n patsaassa "florisilia", joka oli pakattu bentseeniin. Lähtöaine, 1,3 g 8-kloori-6-fe-nyyli-llH-pyrido/2,3-b7/l,^7bentsodiatsepiinia, elutoitiin bentseenillä ja otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs elutoitiin asetonin ja bentseenin seoksilla. Vapaan emäksen annettiin reagoida yhtä suuren moolimäärän kanssa oksaali-happodihydraattia palautusjäähdytetyssä ispropyylialkoholis-sa ja tuote, kiteytettynä uudelleen isopropyylialkoholista, painoi 1,6 g, sp. 228,5-232°C. Kuivausolosuhteet ennen analyysiä olivat 6 h lämpötilassa 82°C/0,1 mm Hg yli yön huoneen lämpötilassa.

Analyysi: laskettu yhdisteellle C24H23C-*-N4°4: C 61,74* H 4,96; N 12,00 todettu : C 61,62; H 4,95; N 11,98

Esimerkki 16 8-kloori-ll-metyyli-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/l,47bentso-diatsepiini

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,25 g (0,01 moolia) natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 15 ml:ssa vedetöntä dime-tyyliformamidia, lisättiin annoksittain 3,05 g (0,01 moolia) 8-kloori-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/^'—^bentsodiatsepiinia. Seosta lämmitettiin lämpötilassa noin 60°C 1 h. Liuos, jossa oli 1,42 g (0,01 moolia) metyylijodidia 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin tipottain 0,5 tunnin kuluessa ja reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadettiin 400 ml:an vettä ja sitä sekoitettiin 2 h. Saostunut kiinteä aine kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 2,0 g tuotetta, sp. 153-156°C. Kuivausolosuhteet ennen analyysiä olivat 1 h lämpötilassa 82°C/0,1 mm Hg.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gH^ClN^: C 71,36; H 4,41; N 13,14 todettu : C 71,64; H 4,43; N 13,32 77232 27

Esimerkki 17 N,N-dimetyyli-6-(4-metyylifenyyli) -liH-pyrido/2 > 3-b//~l, 47-bent sodiatsepi ini-ll-propaaniamiini-fumaraatti (1:1) Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,51 g (0,022 moolia) natriumhydridiä 25 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin typpikehässä annoksittain 4,2 g (0,0147 moolia) 6-(4-metyylifenyyli)-llH-pyrido/2,3-b//l,^/bentsodiatsepii-nia 45 min kuluessa. Seosta sekoitettiin 1 h huoneen lämpötilassa, se lämmitettiin lämpötilaan 75-80°C 1 tunnin kuluessa, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin tipottain liuos, jossa oli 0,0184 moolia 3-dimetyyli-aminopropyylikloridia 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja se kaadettiin 1000 ml:an vettä. Suspensiota uutettiin kolmella 150 ml:n erällä metyleenikloridia ja yhdistetyt metyleeni-kloridiuutteet uutettiin kahdella 150 ml:n erällä 3N kloori-vetyhappoa. Happamassa liuoksessa muodostui sakka ja se poistettiin suodattamalla ja heitettiin pois. Suodos tehtiin emäksiseksi 3N NaOH:lla ja uutettiin kolmasti 100 ml:n erillä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuut-teet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljynä otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Tämä jäännös liuotettiin kuumaan isopropyy-lialkoholiin ja saatettiin reagoimaan yhtä suuren moolimää-rän kanssa fumaarihappoa. Fumaraattisuola kiteytyi liuoksen jäähtyessä huoneen lämpötilaan ja se kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropyylialkoholi-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 1,7 g tuotetta, sp. 187-189°C (hajoaa).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C28H30N4°4: C 69*12; H 6,22; N 11,52 todettu : C 68,86; H 6,32; N 11,36

Esimerkki 18 6-(4-metoksifenyyli)-N,N-dimetyyli-llH-pyrido/^,3-b7/l,£7“ bentsodiatsepiini-ll-propaaniamiini-fumaraatti (1:1) 28 77232

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,45 g (0,0187 moolia) natriumhydridiä 25 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin typpikehässä 4,5 g (0,015 moolia) 6-(4-metoksife-nyyli)-llH-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepiinia 30 min kuluessa. Seosta sekoitettiin 30 min huoneen lämpötilassa ja sitä lämmitettiin tämän jälkeen lämpötilassa 80-90°C 1 h, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin tipottain liuos, jossa oli 0,019 moolia 3-dimetyyliaminopropyyliklori-dia 5 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja se kaadettiin 800 ml:an vettä. Saatu suspensio uutettiin kahdella 150 ml:n erällä metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet pestiin 500 ml:11a vettä ja uutettiin sitten kahdella 100 ml:n erällä 3N kloorivetyhappoa. Kiinteä aine, joka saostui yhdistetyistä happamista uutteista, erotettiin suodattamalla ja heitettiin pois. Suodos tehtiin emäksiseksi 3N natriumhydroksidi-liuoksella ja uutettiin kolmella 100 ml:n erällä metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin alipaineessa. Jään-nösöljy oli osittain kiteytynyttä ja sitä hangattiin mety-leenikloridin kanssa ja suodatettiin jolloin saatiin jäännöksenä 0,32 g. Suodos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös-öljyä hangattiin kuumassa bentseenissä ja suodatettiin, jolloin saatiin 0,8 g:n jäännös. Bentseenosuodos haihdutettiin alipaineessa ja jäännösöljy saatettiin reagoimaan 1,02 g:n kanssa fumaarihappoa kuumassa isopropyylialkoholissa. Jäähdyttämisen jälkeen erottui liuoksesta öljyä. Sakan yläpuolella oleva neste dekantoitiin ja öljyyn pantiin siemen-kiteitä. Osittaisen kiteytymisen jälkeen seos suodatettiin, jolloin saatiin 2,5 g kiinteätä ainetta, sp. 157-160°C. Uudelleenkoteytettäessä isopropyylialkoholi-isopropyylieet-teristä saatiin jälleen öljyn ja kiinteän aineen seos. Seosta kuumennettiin uudelleen isopropyylialkoholin lisämäärän kanssa, se saatettiin liukenemaan, suodatettiin, siihen pantiin siemenkiteitä ja jäähdytettiin. Fumaraattisuola saostettiin ja otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin tuotetta 2,0 g, sp. 159-161°C.

77232 29

Analyysi : laskettu yhdisteelle C H N O : C 66,92; H 6,02; N 11,15 28 30 4 5 todettu : C 66,90; H 6,08; N 11,08

Esimerkki 19 6-(3-kloorifenyyli)-N,N-dimetyyli-llH-pyrido/2,3-b7/l,47- bentsodiatsepiini-ll-propaaniamiini-fumaraatti (1;1)

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3,4 g (0,07 moolia) nat- riumhydridiä (mineraaliöljyssä) 250 ml:ssa vedetöntä dimetyy- liformamidia, lisättiin typpikehässä annoksittain 8,5 g (0,028 moolia) 6-(3-kloorifenyyli)-llH-pyrido/2,3-b7/l,47“ bentsodiatsepiinia. Seosta sekoitettiin 30 min huoneen lämpö- o tilassa. Lämpötila nostettiin arvoon 80 C 3 tunniksi ja seoksen annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. Reaktio-seokseen lisättiin tipottain liuos, jossa oli 4,9 g (0,031 moolia) 3-dimetyyliaminopropyylikloridi-hydrokloridia 30 ml;ssa dimetyyliformamidia, 20 min kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön typpikehässä. Ohut-kerroskromatografiän avulla todettiin, että läsnä oli jonkin verran lähtöainetta. Sitten lisättiin vielä 1,4 g (0,03 moolia) natriumhydridiä ja 15 min myöhemmin 4,7 g (0,03 moolia) 3-dimetyyliaminopropyylikloridi-hydrokloridia, jonka jälkeen sekoitettiin 4 1/2 tuntia. Sitten lisättiin tipottain vettä (20 ml) ja reaktioseos suodatettiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa. Jäännös jaettiin dietyylieetterin ja laimean natriumhydroksidiliuoksen kesken. Eetterikerros pestiin kolmasti vedellä ja uutettiin laimealla kloorivetyhapon vesi-liuoksella. Vesikerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi-pallosilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleeniklori-dikerros kuivatiin ja väkevöitiin, jolloin jäännöksenä saatiin 7,5 g tuotetta. Vapaa emäs saatettiin reagoimaan fumaa- rihapon kanssa ja fumaraattisuola kiteytettiin uudelleen o etyyliasetaatti-etanolista, sp. 167,5-168,5 C.

Analyysi; laskettu yhdisteelle C H N Cl; C 63,96; H 5,47; N 11,05 23 23 4 todettu : C 63,95; H 5,39; N 11,00 77232 30

Esimerkki 20 6-(4-fluorifenyyli)-N,N-dimetyyli-1ΙΗ-pyrido/2,3-b7/l*4/-bentsodiatsepiini-ll-propaaniamiini-hydrokloridi-hemihyd-raatti

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3,6 g (0,075 moolia) nat- riumhydridiä (mineraaliöljyssä) 250 ml:ssa vedetöntä dimetyy- liformamidia, lisättiin typpikehässä annoksittain 8,7 g (0,03 moolia) 6- (3-fluorifenyyli )-llH-pyrido/2,3-bJ/_1, 4/bentsodiat- sepiinia. Seosta sekoitettiin 30 min huoneen lämpötilassa.

o Lämpötila nostettiin arvoon 80 C 3,5 tunnin ajaksi ja seoksen o annettiin tämän jälkeen jäähtyä lämpötilaan 45 C. Reaktio- seokseen lisättiin tipottain liuos, jossa oli 5,2 g (0,033 moolia) 3-dimetyyliaminopropyylikloridi-hydrokloridia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun oli sekoitettu yli yön huoneen lämpötilassa, todettiin ohutkerroskromatografiän avulla, että läsnä oli lähtöainetta. Sitten lisättiin vielä 3,6 g (0,075 moolia) natriumhydridiä ja 45 min pituisen sekoittamisen jäl- o keen reaktioseos kuumennettxxn lämpötxlaan 50-60 C 1/2 tunnxn ajaksi. Muodostui vihreä väri ja kaasua. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h. Sitten lisättiin tipottain liuos, jossa oli 5,2 g (0,033 moolia) 3-dimetyyliaminopropyyliklori-dia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. (Lisäyksen noin puolessa välissä muodostui vihreä väri ja lisäämisen kestoaika oli noin 1 h). Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 30 ml vettä samalla jäähdyttäen. Kun kaasun kehittyminen oli päättynyt, seos suodatettiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttejassa. Jäännös jaettiin di-etyylieetterin ja veden kesken ja eetterikerros uutettiin laimealla kloorivetyhapon vesiliuoksella. Vesikerros suodatettiin 1 1/2 tunnin kuluttua kiinteän aineen poistamiseksi. Suodos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidipallosilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös jaettiin kahteen yhtä suureen 77232 31 osaan ja puhdistettiin kuivapatsaskromatografiän avulla käyttäen kahta 20 x 38 mm:n piidioksidigeelipatsasta, jotka oli deaktivoitu kehitysliuottimella (10 % metanolia, 1 % väkevää ammoniumhydroksidia, 89 % metyleenikloridia). Patsaan keskiosa leikattiin irti ja uutettiin kehitysliuoksella. Yhdistetyt uutteet väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatti-etanoliseokseen ja hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla. Hydrokloridisuola kiteytettiin uudelleen etanoli-etyyliasetaatti-seoksesta. Suodatettaessa saatu kiinteä aine kuivattiin lämpötilassa 99°C 48 tunnin ajan, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste monohydro-kloridi-hemihydraattina, sp. 120-123°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C46H5oN8F2C120: C 65,78; H 6,00; N 13,34 todettu : C 65,58; H 5,77; N 13,47

Esimerkki 21 11-/3-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)propyyli7~ 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/l,47bentsodiatsepiini Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,56 g (0,023 moolia) natriumhydridiä 25 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 5,0 g (0,0184 moolia) 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//T,4/bentsodiatsepiinia. Reaktioseosta lämmitettiin lämpötilassa 80° + 2°C 1 h ja se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Sitten lisättiin tipottain liuos, jossa oli 5,55 g (0,020 moolia) N-(3-bromipropyyli)ftaali-imidiä 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, ja kun oli sekoitettu 16 h, kaadettiin reaktioseos 650 ml:an vettä ja sekoitettiin 30 min. Keltainen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin kolmasti uudelleen isopropyylialko-holista, jolloin saatiin 3,7 g tuotetta, sp. 170-172°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C-gf^N4°2: c 75,97; H 4,84; N 12,22 todettu : C 76,25; H 4,87; N 12,34 77232 32

Esimerkki 22 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatsepiini-ll-pro-paaniamiini, dihydrokloridi, -hemihydraatti Seosta, jossa oli 16,2 g (0,035 moolia) 6-fenyyli-ll-/3-(f taali-imido) propyyli./-llH-pyrido/2,3-b//l,4/bentsodiatse-piinia ja 2,29 g (0,0387 moolia) hydratsiinihydraattia, 85 % 175 ml:ssa (190 proof) etyylialkoholia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 h ja annettiin seistä 72 h. Liuos, jossa oli 10 ml väkevää kloorivetyhappoa 50 ml:ssa vettä, lisättiin tähän seokseen. Seosta sekoitettiin yli yön. Kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla ja heitettiin pois. Suodos haihdutettiin alipaineessa. Hieman kostea jäännös sus-pendoitiin 200 ml:an vettä, seosta sekoitettiin 2 h ja suodatettiin "celiten" lävitse. Suodos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös suspendoitiin 100 ml:an etyylialkoholia (200 proof) ja haihdutettiin alipaineessa. Viimemainittu käsittely toistettiin. Raaka kostea jäännös (42,1 g) kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja sen annettiin seistä noin 15 h. Suodatuksen avulla saatu kiinteä aine kuivattiin lämpötilassa 82°C fosforianhydridin avulla paineessa 0,1 mm Hg 3 h, sp. 210-220°C (hajoaa).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^gCl^jNgO: C 61,47; H 5,65; N 13,65 todettu : C 61,36; H 5,72; N 13,90

Esimerkki 23 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/^f 4^7bentsodiatsepiini-ll-propaa-niamiini

Osa esimerkissä 22 saatua 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,£/ bentsodiatsepiini-ll-propaaniamiini-dihydrokloridihemihyd-raattia liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidilla ja uutettiin kolmasti metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet suodatettiin 50-60 g:n kerroksen lävitse "florisilia" sintratussa lasisuppilos-sa. Kerros pestiin peräkkäin 1, 2, 3 ja 5 %:sella metanoli-metyleenikloridiseoksella, suodokset yhdistettiin ja haihdu 77232 33 tettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste vapaana emäksenä.

Esimerkki 24 N-{3-/6-f enyyli-llH-pyrido/2, 3-b//l ,_4/bentsodiatsepin-11-yyli7propyyli}metaani-imidihapppoetyyliesteri Liuosta, jossa oli 8,8 g (0,021 moolia) 6-fenyyli-llH-pyri-do/7,3-b7/T,^7bentsodiatsepiini-ll-propaanicimiinia 150 ml: ssa trietyyliortoformaattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 1/2 h ja annettiin seistä yli yön. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös pestiin petrolieetterillä (30-60°C). Kemialliseen ionisoitumiseen perustuva massaspektri osoitti, että tuote oli seos, joka sisälsi otsikossa mainittua yhdistettä.

Esimerkki 25 N-metyyli-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/l,Vbentsodiatsepii-ni-ll-propaaniamiini, dihydrokloridi Iiiii^§§££i§§t§£ii}_Y§i5)±§tus /Menetelmä, jonka ovat esittäneet Crochet, T.A. & Blanton, C.D., Jr. Synthesis 1974 (1) 55-567 25 g (0,06 moolia) esimerkistä 22 saatua 6-fenyyli-llH-py-rido/2,3-b7/I >47bentsodiatsepiini-ll-propaaniamiini-dihyd-rokloridihemihydraattia muutettiin vapaaksi emäkseksi jakamalla laimean natriumhydroksidin ja metyleenikloridin kesken, kuivaamalla ja väkevöimällä metyleenikloridikerros kuiviin, lisäämällä kuivaa bentseeniä ja väkevöimällä jälleen bentsee-nin poistamiseksi. Saatu vapaa emäs liuotettiin 300 ml:an (267 g; 1,8 moolia) juuri tislattua trietyyliortoformaattia samalla palautusjäähdyttäen 9 h ajan. Seos väkevöitiin tyhjössä, lisättiin etanolia ja seos väkevöitiin jälleen.

Amidaatin muuttaminen amiiniksi 23,4 g (0,061 moolia) edellä valmistettua amidaattia liuotettiin 200 ml:an etanolia ja natriumboorihydraattia lisättiin samalla sekoittaen lämpötilassa 15-20°C siksi, kunnes ohutkerroskromatografiän perusteella todettiin, että reaktio 34 772 32 oli tapahtunut oleellisesti täydellisesti lähtöaineen puuttumisen perusteella. Sitten lisättiin hitaasti 50 ml vettä samalla sekoittaen ja jäähdyttämistä jatkettiin 15 min veden lisäämisen jälkeen. Seokseen kaadettiin sitten 2 1 vettä ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerrosta pestiin vedellä siksi, kunnes pesuvesi oli neutraalia ja kyllästettiin sitten natriumkloridilla. Saatu etyyliasetaat-tikerros kuivattiin ja väkevöitiin. Lisättiin dietyylieet-teriä ja seos jäähdytettiin. Jonkin verran liukenematonta materiaalia erotettiin suodattamalla ja heitettiin pois. Eetterikerros väkevöitiin ja tuotetta käsiteltiin kromato-graafisesti alumiinioksidipatsaassa (neutraali aktiivisuus 1), elutoitiin etyyliasetaatti + metanoli + trietyyliamiinin jäännösraäärällä. Ne fraktiot, jotka sisälsivät oleellisesti tuotetta (TLC), jaettiin etyyliasetaatin ja natriumhydroksi-din vesiliuoksen kesken. Etyyliasetaattikerrokseen lisättiin kloorivedyn eetteriliuosta ja kiteinen tuote kiteytettiin uudelleen asetonitriili-vesi-seoksesta. Tuotteen sp. oli 139-141°C.

Analyysi: laskettu yhdisteeelle C22H24N4C12: ^ 63,62; H 5,82; N 13,49 todettu : C 63,81; H 6,15; N 13,60

Esimerkki 26 N-{3-/6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/T»47bentsodiatsepiini-ll-yyli/propyyli}karbamiinihappoetyyliesteri Liuokseen, jossa oli 1,6 g (0,0045 moolia) 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b7/1^7bentsodiatsepiini-ll-propaaniamiinia kuivassa metyleenikloridissä, lisättiin 0,53 g (0,0052 moolia) trietyyliamiinia. Tähän liuokseen lisättiin tipottain samalla jäähdyttäen 0,54 g (0,0050 moolia) etyylikloroformaattia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h. Tuotteen mety-leenikloridiliuos (joka todettiin kemialliseen ionisoitumiseen perustuvan massaspektrin avulla) pestiin laimealla natrium-hydroksidi-natriumkloridillä, kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin ja väkevöitiin kuiviin. Jäännöstä hangattiin 35 77232 isopropyylieetterin kanssa. Saatiin 1,5 g otsikossa mainittua tuotetta.

Esimerkki 27 5,6-dihydro-N,N-dimetyyli-6-fenyyli-11H-pyrido/2,3-b/ [Λ ,4J-bentsodiatsepiini-11-propaaniamiini, dihydrokloridi-hemihyd- raatti_

Liuos, jossa oli 3,0 g (0,0064 moolia) N,N-dimetyyli-6-fenyyli-11H-pyrido/2,3-b7 /1,47 bentsodiatsepiini-11-propaaniamiinia absoluuttisessa metanolissa, säädettiin pH-arvoon 5,6 metanoli-pitoisella kloorivetyliuoksella. Tähän liuokseen lisättiin yhdellä kertaa 0,7 g (0,011 moolia) NaBH^CN ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 min. Etanoli poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin laimean natriumhydroksidin ja metyleenikloridin kesken. Metyleenikloridikerros kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin, jolloin saatiin jäännös, joka kiteytettiin kahdesti 2-propanolista ja isopro-pyylieetteristä. Saatiin keltainen kiinteä aine 1,6 g (57 %), joka menetti kiteisen rakenteensa kuumennettaessa alkaen lämpötilasta 156-160°C ja hajosi lämpötilassa 180-195°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gH^gNgOCl^: C 62,73; H 6,64; N 12,72 todettu : C 62,40; H 6,90; N 12,61

Esimerkki 28 N,N-dimetyyli-6- (2-nitrofenyyli) -11 H-pyrido/2,3-b7 /T'iTbentso- diatsepiini-11-propaaniamiini-hydrokloridi_

Noudattamalla esimerkin 14 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä ekvimolaarista määrää 6-(2-nitrofenyyli)-11H-pyrido/2,3-b7 /1,47 bentsodiatsepiinia saatiin otsikossa mainittu yhdiste vapaana emäksenä. Tämä emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin keltainen kiintoaine, sp. 239-240°C Kaava: C23H24N5°2C1.

77232 36

Esimerkki 29 5,6-dihydro-6-fenyyli-N-metyyli-11H-pyrido/2, 3-b7 /T,47bentso- diatsepiini-11-propaaniamiini_

Liuokseen, jossa on 1,4 g (0,0035 moolia) N-{ 3-_/6-fenyyli)-11H-pyrido/2,3-b/ [λ ,4/ bentsodiatsepiini-11-yyli/propyyli}-karbamiini-happo-etyyliesteriä (saatu esimerkistä 26) tetrahydrofuraanissa, lisätään typpikehässä 0,4 g (0,0105 moolia) litiumaluminiumhyd-ridiä, jolloin tapahtui lievästi eksoterminen reaktio. Seos jäähdytettiin ylikuumenemisen estämiseksi. Seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 h. Ohutkerroskromatografiässä ilmeni, että oli tapahtunut ainoastaan osittainen muuttuminen. Sitten lisättiin vielä 0,4 g (0,105 moolia) litiumaluminium-hydridiä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön. Ohutkerroskromatografia osoitti, että tuote oli pääasiallisesti otsikossa mainittua yhdistettä.

Esimerkit 30a-30c

Seurattaessa esimerkin 20 mukaista menetelmää, mutta käytettäessä seuraavia pyrido/T,47bentsodiatsepiineja 6-(4-fluorifenyyli)-11H-pyrido/2,3-b7 _/T,_47 bentsodiatsepiinin sijasta: 6 —(2— fluorifenyyli)-11H-pyrido/2,3-b/ /1,4/bentsodiatsepiini, 6-(2-kloorifenyyli)-11H-pyrido/2,3-b7 /T,4/bentsodiatsepiini, 6-(2-bromifenyyli)-11H-pyrido/2,3-b7 /2,3-b7bentsodiatsepiini, saadaan: a) 6- (2-fluorifenyyli)-N,N-dimetyyli-11 H-pyrido/2,3-b/ /.1/.4/-bentsodiatsepiini-11 -propaaniamiinia, sp. 92-94°C, uudelleenkitey-tysliuotin isopropyylialkoholi-isopropyylieetteri, 6-(2-kloorifenyyli)-N,N-dimetyyli-11H-pyrido/2,3/ /1,£/-bentsodiatsepiini-11 -propaaniamiini, sp. 104-1 05°C, uudelleen-kiteytysliuotin isopropyylieetteri ja c) 6-(2-bromifenyyli)-N,N-dimetyyli-1lH-pyrido/2,3-b/ /1,4/ bentsodiatsepiini-11-propaaniamiini, sp. 96-98°C, uudelleenkiteytys-liuotin isopropyylieetteri.

Esimerkit 31a-31c Käytettäessä esimerkin 16 mukaisessa menetelmässä seuraavia yhdisteitä 8-kloori-6-fenyyli-11H-pyrido/2,3-b7 /1,£/bentsodi-atsepiinin sijasta: 37 77232 8-kloori-6- (2-nitrofenyyli) -11 H-pyrido/2,3-b/ /1 , _4/bentsodi-atsepiini, 8-kloori-6- (2-kloorifenyyli )-11 H-pyrido/2,3-b/ /1 , 4/bentsodi-atsepiini ja 8-kloori-6-(2-bromifenyyli)-11H-pyrido/2,3-b7 /1,4/bentsodi-atsepiini, saadaan: a) 8-kloori-11-metyyli-6-(2-nitrofenyyli)-11H-pyrido/2,3-b/-/1,4/bentsodiatsepiini, sp. 165-166°C, uudelleenkiteytysliuotin etyylialkoholi, b) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-11-metyyli-11H-pyrido/2,3-b7-/1,£/bentsodiatsepiini, sp. 150-152°C, uudelleenkiteytysliuotin isopropyylialkoholi-isopropyylieetteri ja c) 6-(2-bromifenyyli)-8-kloori-11-metyyli-11H-pyrido/2,3-b7~ /T,/7bentsodiatsepiini, sp. 121-123°C, uudelleenkiteytysliuotin isopropyylieetteri.

38 7 7 2 3 2

Taulukko 2

Ar (H)

R

Esimerkki R Ar Z n Suola 1 H C H 9-C1 0 6 5 2 H 2-C1-C H - 8-C1 1 6 4 3 H 4-CH--C-H - H 0 - 3 6 4 4 H 4-OCH -C-H - H 0 364 5 H 3-C1-C H - H 0 - 6 4 6 H 4-F-C H - H 0 - 6 4 7 -(CH ) -N(CH ) C H - 8-C1 0 oksalaatti 2 3 3 2 6 5 8 -(CH ) —N(CH ) C H - H 0 fumaraatti 23 32 65 9 -(CH ) -N(CH ) C H - H 0 fumaraatti 2 3 3 2 6 5 10 -(CH ) -4- C H - H 0 fumaraatti 2 3 6 5 morfolinyyli 11 -(CH ) -N(C H ) C H - H 0 oksalaatti 2 3 2 5 2 6 5 12 -(CH ) -N(CH ) C H - 9-C1 0 fumaraatti 23 32 65 13 -(CH ) -1- C H - H 0 fumaraatti 2 3 6 5 piperidinyyli 14 -(CH ) -N(CH ) 4-C1-C H - H 0 fumaraatti 2 3 3 2 6 4 15 -CH -N(CH ) C H - 8-C1 0 oksalaatti 2 3 2 6 5 16 -CH C H - 8-C1 0 3 6 5 17 -(CH ) -N(CH ) 4-CH -C H - H 0 fumaraatti 2 3 3 2 3 6 4 18 -(CH ) -N(CH ) 4-OCH -C H - H 0 fumaraatti 2 3 3 2 3 6 4 19 -(CH ) -N(CH ) 3-C1-C H - H 0 fumaraatti 2 3 3 2 6 4

20 -(CH ) -N(CH ) 4-F-C H - H 0 HC1, 1/2 HO

2 3 3 2 6 4 2 21 -(CH ) -1- C H - H 0 - 2 3 6 5 ftalimidoyyli 39 77232

Taulukko 2 jatkuu

Ar .(H) \ / n Z 1^jj

R

Esimerkki R Ar Z n Suola

22 -(CH ) -NH C H - H 02 HC1, 2 HO

2 3 2 6 5 2 23 -(CH ) -NH C H - H 0 - 2 3 2 6 5 24 -(CH ) -N=CH- C H - H 0 - 2 3 6 5 OC H 2 5 25 -(CH ) -NHCH C H - H 02 HC1 2 3 3 6 5 26 -(CH ) -NHC(O)- C H - H 0 - 2 3 6 5

OC H

2 5 27 -(CH ) —N(CH ) C H - H 12 HC1, 23 3265 „ c TT „ 0,5 HO 2 28 -(CH ) -N(CH ) 2-NO -C H - H 0 HC1 23 32 264 29 -(CH ) NHCH C H - H 1 - 2 3 3 6 5 30 a) -(CH ) N(CH ) 2-F-C H - H 0 - 2 3 3 2 6 4 30 b) -(CH ) N(CH ) 2-C1-C H - H 0 - 2 3 3 2 6 4 30 c) -(CH ) N(CH ) 2-Br-C H H 0 - 2532 64 31 a) -CH 2-NO -C H - 8-C1 0 3 2 6 4 31 b) -CH 2-Cl-C^H^- 8-C1 0 31 c) -CH 2-Br-C H - 8-Cl 0 3 6 4

Claims (9)

1. 40 7 7 2 32
2. 1. Välituote, joka on käyttökelpoinen sellaisten anti depressiivisen vaikutuksen omaavien 6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-* 47bentsodiatsepiinien valmistuksessa, joilla on kaava Ar ÄH) \ / n Vrrr--N I XN XN—' t R jossa 112 12 R on vety, alempi alkyyli tai -alk -NR^R , jossa R ja R ovat kukin vety, alempi alkyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa heterosyklisen ryhmän, joka on 1-piperidinyyli tai 4-nvorfolino, Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai nitrolla, alk on alempi alkyleeni, edullisesti etyleeni tai propy-leeni, Z on vety tai halogeeni, n on 0 tai 1, ja kun n on 0, pilkkuviiva on kaksoissidos, ja näiden happoadditiosuolojen valmistuksessa, tunnettu siitä, että välituote on 2-£?3-amino-2-pyridinyyli)aming7fenyyliaryy-limetanonijohdannainen, jolla on kaava O Ar ^ / C H N II H jossa Ar ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen happo-additiosuola. 4, 7?232
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siltä, että se on ^2-£T3-ami no-2-py rl dl nyy 11) ami no7fenyy Ί i_7-fenyylimetanoni.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siltä, että se on ^2-Zl3-am1 no-2-pyri dl nyyl 1) ami no7-4-kl oori-fenyyl 1_7fenyyl Imetanoni.
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on Cl-β 3-ami no-2-py ri di nyy 1 i) ami no7fenyy 1 iJ7-(4-metyyl1fenyyliImetanoni.
6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on /2-j£l3-ami no-2-pyri di nyy 1 i) ami nq7-5-kl oori -fenyyl i_7(2-kloor1 fenyyl i) me ta non i.
7. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on Z2-£( 3-ami no-2-pyri di nyy 1 i) ami nq7 fenyyl i_7- (3-kl oorifenyyl11metanoni.
8. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on Z.2-Zj3-ami no-2-pyri dl nyy 1 i) ami no7fenyyl i7-(4-f1uorifenyyliImetanoni. 77232
9. 1. Mellanprodukt användbar vid framställning av 6-fenyl- llH-pyrido/2,3-b73^»4?bensodiazepiner med antidepressiv ver-kan och med formeln Ar An) \ / n .0¾°) ^N NN—J R vari 112 1 R betecknar väte, lägre alkyl eller -alk -NR R , väri R 2 12 och R betecknar envar väte, lägre alkyl, eller R och R bil- dar tillsammans med den närliggande kväveatomen en heterocyk- lisk grupp som utgörs av 1-piperidiny1 eller 4-morfolino, Ar betecknar fenyl som kan vara substituerad med halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller nitro, alk betecknar lägre alkylen, företrädesvis etylen eller propylen, Z betecknar väte eller halogen, n betecknar 0 eller 1, och när n betecknar 0, betecknar den prickade linjen en dubbelbindning, och syraadditionssalter därav, kännetecknad av att mellanprodukten utgörs av ett 2-jJ 3-amino-2-pyridinyl)amino7fenylarylmetanonderivat med formeln C) Ar % / C H N II H väri Ar och Z har ovan angiven betydelse, eller ett syraaddi-tionssalt därav.